JPH03227928A - 血栓症予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はＮ−ピコリルスルホンアミド誘導体を含有する
新規な血栓症予防剤に関する。

［従来技術およびその問題点コ 心筋梗塞や脳梗塞といった血栓症は、近年増加の一途を
たどっており、これを有効に予防する抗血栓薬の出現が
強く望まれている。これらの疾患の原因としては、血小
板等の細胞より生じる強力な血小板凝集物質であるトロ
ンボキサンＡ　　（ＴＸＡ２）が重要な働きをしており
この作用を阻害することが血栓形成を阻止する上での有
効な手段であることが知られている。このような観点か
らＴ　Ｘ　Ａ　２の生成を阻害する合成阻害剤やＴＸＡ
、、拮抗剤等がすでに知られているが、いずれも問題点
を含んでいる。例えばダシキシベン（Ｄａｚｏｘｉｂｅ
ｎ）、オザグレール（Ｏｚａｇｒｅｌ）等の生合成阻害
剤は、トロンボキサン合成酵素を阻害するため、この酵
素の基質であるプロスタグランデインＨ２（ＰＧＥ２）
を蓄積することになる。

ＰＧＥ２自身もＴＸＡ２と同様に血小板凝集作用をもち
、さらにＰＧＥ２から生成されるＰＧＥ２等のプロスタ
グランデインも同様の作用をもっている。従って、ＴＸ
Ａ２の生成を阻害したにも拘らず、これに代わる凝集物
質を生み出すことになり、このことが、実際の薬剤の効
果を半減させてしまうことになっている。一方、Ｓ−１
４５やダルトロパン（Ｄａｌｔｒｏｂａｎ）等のＴＸＡ
２拮抗薬は、血小板に存在するＴＸＡ２リセプターに拮
抗するためＴＸＡ２の生成量が少ない場合にはこれに拮
抗して、有効な阻害作用を示すが、ＴＸＡ２の生成が過
剰になってくると、その有効性は減少する。

従って、このような場合には、ＴＸＡ２の生成そのもの
を阻害することが必要となってくる。

又、ＴＸＡ２拮抗薬は、抗血栓性を示すプロスタグラ′
ンディンであるＰＧＩ２の生成には関与していない。

本発明者等は、多くの新規なＮ−ピコリルスルホンアミ
ド誘導体を合成しそれらの薬理活性を鋭意研究した結果
、驚くべきことに特定の誘導体が、ＴＸＡ　　合成阻害
作用とともにＴＸＡ２拮抗作用を有することを見い出し
、このことにより、上述した合成阻害剤や拮抗剤が持つ
問題点を解決できることがわかった。つまり、本化合物
は、トロンボキサン合成阻害作用をもつためＴ　Ｘ　Ａ
　２の産生抑制とともに前述したＰＧＥ１の産生を増大
させ゛る。しかしながら本化合物はＴＸＡ２拮抗作用も
併せもつため、ＰＧＥ１の作用をリセプター部位におい
てＴＸＡ２÷同様に阻害する。さらに血小板内等に蓄積
したＰＧＥ１は血管壁においてＰＧＩ２に変換されこれ
が血栓形成を阻害することがわかっているため、本化合
物はより有効な予防薬となりつる。

従って、本発明はＮ−ピコリルスルホンアミド誘導体を
含有する新規な血栓症予防剤を提供することを目的とす
る。

上記目的に沿う本発明は式（Ｉ） （式中Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級アルキル
オキシ基を示し、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
示す）で示されるＮ−ピコリルスルホンアミド誘導体ま
たは薬学的に許容しうるその塩を含有する血栓症予防剤
である。

上記ＸおよびＲの定義において、ハロゲン原子の例とし
てはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素があげられ、低級
アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルのよう
な炭素数１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状のアル
キル基が好適である。

式（Ｉ）の化合物の塩の例としてはナトリウム塩等があ
げられる。

本発明の式（Ｉ）を有するＮ−ピコリルスルホンアミド
誘導体は式（ｎ） ／６＼ （式中Ｒは前述したものと同一である）を有するＮ−ピ
コリルアミン誘導体と式（ｍ）（式中Ｘは前述したもの
と同一である）を有するベンゼンスルホニルクロリド誘
導体を適当な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下
で反応させ、必要により得られた生成物を加水分解する
ことによって得られる。

上記反応はアセトン、塩化メチレンのような適当な有機
溶媒中、２０〜５０℃の温度で０．５〜４時間を撹拌す
ることによって実施される。

前述の式（ｎ）で示されるＮ−ピコリルアミン誘導体は
、公知（Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、、　１１２．２０４５（
Ｉ９７９）である２−（３’−ピリジル）　　−２−（
Ｉ−リメチルシロキシ）アセトニトリルをリチウムジイ
ソプロピルアミドで処理し、次いで４′−ブロモメチル
フェノオキシ酢酸エチルエステルと反応させ、生成物を
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで処理し
て４’−Ｃ２”　（３”−ピリジル）２″−オキソエチ
ル〕フェノオキシ酢酸エチルエステルを得、これをギ酸
アンモニウムを用いて還元的アミノ化（Ｌｅｕｃｋａｒ
ｔ反応）を行ない、次いで加水分解することによって製
造される。

本発明のＮ−ピコリルスルホンアミド誘導体はトロンボ
キサンＡ２拮抗剤及び合成阻害剤として使用され、投与
量は症状により異なるが、一般に成人１日量１０〜２０
０ｍｇ、好ましくは２０〜６００ｍｇであり症状に応じ
て必要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与
方法は投与に適した任意の形態をとることができ、特に
経口投与が望ましいが静注も可能である。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分のひとつと
して単独または通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等
と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤
、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で
適用できる。担体あるいは賦形剤の例としては、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳
糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク
、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。

次に製造例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

［製造例１］ １）ｐ−クレゾール５．００ｇおよびブロモ酢酸エチル
７．７２ｇ及び炭酸カリウム１３．３９ｇをアセトン７
０ｍ１に懸濁して、１２時間、還流する。溶媒を減圧留
去した後、水を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を２
規定水酸化ナトリウム水溶液および、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると
、４′−メチルフェノオキシ酢酸エチルが８．６７ｇ得
られる。

２）このエステル１．、ＯＯｇとＮ−ブロモスクシンイ
ミド１．ＱＬｇと過酸化ベンゾイル［１，０１ｇを四塩
化炭素３０ｍ１に溶解し、３時間還流する。反応終了後
、析出した結晶を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、４′
−（ブロモメチル）フェノオキシ酢酸エチルがほぼ定量
的に得られる。このブロモ化合物はこれ以上精製せずに
次の反応に用いる。

３）アルコン雰囲気下、ジイソプロピルアミン７、ｅｏ
ｇをテトロヒドロフラン１００ｍ１に溶解し、−２０℃
で１．５５Ｍ　　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４
８．４ｍｌを滴下し、同温で１５分間撹拌したのち一７
８℃に冷却し、１．５０ｍ１のテトラヒドロフランに溶
解した２−（３’−ピリジル）−２−（トリメチルシロ
キシ）アセトニトリル１５．４８ｇを１０分間かけて滴
下し、同温で２０分間撹拌したのち、１００ｍ１のテト
ロヒドロフランに溶解した４′−（ブロモメチル）フェ
ノオキシ酢酸エチル２０．５０ｇを１０分間かけて滴下
し、−７８℃から室温に徐々に昇温した後、−夜撹拌す
る。１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライドのテトラヒドロフラン溶液７５．１ｍｌを加え、
５時間撹拌する。反応混合物に、飽和食塩水を加え、有
機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出する。有機層
をあわせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロ
ホルム（２：　９８ｖ／ｖ）溶出画分より４”−Ｃ２”
〔３＃−ピリジル）−２”−オキソエチル〕フェノオキ
シ酢酸エチル１３．２０ｇが得られる。

４）４′−［２”−（３”−ピリジル）−２”−オキソ
エチル〕フェノオキシ酢酸エチル４．ＢＯｇとギ酸アン
モニウム９．８９ｇを１４０℃で、１時間３０分加熱撹
拌する。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し
、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メ
チレン（２：　９８ｖ／ｖ）溶出画分より４”　［２”
−（Ｎ−ホルミルアミノ）２”−（３”−ピリジル）−
エチル〕フェノオキシ酢酸エチル１．３９ｇが得られる
。

４’−Ｃ２”−（Ｎ−ホルミルアミノ）−２”１．０ （３′″−ピリジル）エチル〕フェノオキシ酢酸エチル
１．３９ｇの４０ｍ１エタノール溶液に４．３０ｍ１の
２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で１時間撹
拌する。反応終了後、エタノールで共沸し、真空ポンプ
で減圧乾燥する。得られたナトリウム塩をｌＯｍ＋の水
と、］Ｏｍ１のジオキザン混合溶媒に溶解し、６規定塩
酸１．０ｍｌを加え、９０℃に加熱し、１２時間撹拌す
る。このアミノ酸の反応混合物にエタノールで共沸を繰
り返すと、再びエチルエステル化される。反応が終わっ
たら炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去すると、４’−［２”−アミ
ノ−２″−（３“−ピリジル）エチル〕フェノオキシ酢
酸エチル０．９１　ｇが得られる。

このアミノカルボン酸エチルエステル０．９１　ｇとト
リエチルアミン０．３７ｇの塩化メチレン溶液を０℃に
冷却して、クロロベンゼンスルホニルクロリド０．７７
ｇを加えた後、室温で１時間撹拌する。反応混合物に水
を加え、有機層を分離し、水層から１ 塩化メチレンで抽出し、あイつせた有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、メタノール−塩化メチレン（４＋　９８ｖ
／ｖ）溶出画分より４’−Ｃ２”（４ｎ″−クロロフェ
ニル）スルホニルアミノ２″−（３”−ピリジル）エチ
ル〕フェノオキシ酢酸エチル０．７２ｇが得られる。こ
のものの分光学的データは下記式（ＩＶ）の構造を支持
する。

ＮＭＲ（ＣＤＣ，Ｑ　３）δ：　１．２３　（３）１．
ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、２．８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７，５
Ｈｚ）　、４．２１　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７ｔ（ｚ）、４
．５１　（２Ｈ，ｓ）　、６．４７−７．６０　（ＬＩ
Ｈ，ｍ）、８．２２−８．４７（２１１，ｍ） ］　２ ［製造例２］ ４’−［２″−（４″”−クロロフェニルスルホニルア
ミノ）−２”　（３”−ピリジル）エチル〕フェノオキ
シ酢酸エチル１５０ｍｇをエタノール２ｍ１−テトラヒ
ドロフラン２ｍｌの混合溶媒に溶解し、３．１６ｍ１の
０．２規定水酸化すトリウムを加え、室温で１４時間撹
拌する。エタノールで共沸したのち、３ｍｌのエタノー
ルを加え１．０規定塩酸０．６３ｍ１で中和し、再びエ
タノールで共沸する。得られた結晶をエタノール−水か
ら再結晶し、結晶を充分水洗すると、４”　Ｃ２”　（
４”″−クロロフェニル）スルホニルアミノ−２”−（
３’−ピリジル）エチル〕フェノオキシ酢酸１１７ｍｇ
が得られる。

このものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造を支持
する。

ＮＭＲ（ｐｙ−ｄ５）δ：　３．１３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
−８Ｈｚ）、４．５：ｌ　〜５．２３（Ｉ１（、ｍ）、
４．８２　（２Ｈ，ｓ）　、８．６３〜８．８７（Ｉ，
３Ｈ，ｍ）　、９．７８　（ＩＩＩ、ｂｒ、ｓ）［製造
例３］ ４’−Ｃ２”　（４″″−クロロフェニルスルホニルア
ミノ）−２”−（３”−ピリジル）エチル〕フェノオキ
シ酢酸１０４ｍｇに、１．１６ｍ１の０，２規定水酸化
ナトリウムを加え、結晶が溶解するまで水浴で温める。

放冷して析出した結晶をろ取すると４′−〔２″−（４
″″−クロロフェニルスルホニルアミノ）−２”　（３
”−ピリジル）エチル〕フェノオキシ酢酸すトリウム６
１ｍｇが得られる。

このものの分光学的データは下記式（ＶＩ）の構造を支
持する。

　　１４ ＮＭＲ（Ｄ２０　：メタノールｄ４１　：　ｌｖ／ｖ）
δ：２．旧（２Ｈ，ｄ、Ｊ’８Ｈｚ）、４．３９　（２
＋（、ｓ）　、ｆｉ、５０〜７．７２　（Ｉ，ＯＨ，ｍ
）、８．０９〜８．４２（２Ｈ，ｍ）薬理試験例　］ 血小板凝集抑制作用 モルモット頚動脈より　１／１０容３．８％クエン酸ナ
トリウム採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血
漿（ＰＲＰ　：　６Ｘ１．Ｏ”個／μＱ）を得る。

該Ｐ　ＲＰ　２［１０μｇおよび生食２３．７５μｇを
キュベツトに入れ、アブリボメーターにセットし３７６
Ｃ２分間加温し、試験するＮ−ピコリルスルホンアミド
誘導体のエタノール溶液１．２５μＱを加え３分間イン
キュベートした後、Ｐ　Ｇ　Ｇ　２　／　Ｈ２の安定誘
導体であり、強力な血小板の凝集惹起作用を有する５ Ｕ　−４８８１９、及びアラキドン酸、コラーゲン溶液
を加え血小板凝集をアブリボメーター〔ヘマトレーサー
■二二光バイオサイエンス■〕で測定した。Ｕ　−４６
６１９（３，２ｎＭ）、アラキドン酸（Ｉ００μＭ）ま
たはコラーゲン（Ｉ０μｇ／ｍｌ）によって惹起される
血小板凝集に対する５０％抑制濃度を表１に示す。

表１に示す如く、本発明のＮ−ピコリルスルホンアミド
誘導体は顕著な抗血小板凝集活性を示した。また表１に
示さない本発明に係るＮ−ピコリルスルホンアミド誘導
体も同様な活性を有することが確認された。尚、表中５
０％阻害濃度とは本発明に係るＮ−ピコリルスルホンア
ミド誘導体を導入しない場合の血小板凝集能を１００％
とした場合、該Ｎ−ピコリルスルホンアミド誘導体の導
入により前記血小板の凝集能を５０％まで抑制するため
に要したＮ−ピコリルスルホンアミド誘導体溶液濃度を
意味する。

し６ 薬理試験例　２ トロンボキサン合成酵素阻害作用 市販ヒツジ精のう腺ミクロゾーム（ＨｉｌｒａｎＢｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａ１社、イスラエル、　Ｌｏｔ　５Ｍ３Ｂ
）　　２５０％ｇにアラキドン酸１０ｒ＋ｍｏ！を加え
て室温で９０秒反応させて、ＰＧＨ２を調製する。

トロンボキサン合成酵素源として市販ヒト血小板膜画分
（同上、　Ｌｏｔ　Ｎ０Ｍ７７）　２００μｇ、検体と
上記のようにして調製したＰＧＨ２溶液を混合し、室温
で６０秒反応させる。ジエチルエーテル／メタノール１
０．２Ｍクエン酸（３０：４：１−）を加えて、生成し
たトロンボキサンＢ２を抽出し、ＲＩＡ法（ＮＥＮ社製
キットを使用）で定量した。

表　２　　トロンボキサン合成酵素阻害活性Ｃｊ７ −ＣΩ Ｃ０ＯＨ ０ＯＮａ ３．９ＸＩＯ”” ３．５ＸＬＯ’ 急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投与によ
る急性毒性試験を行った。本発明のＮピコリルスルホン
アミド誘導体のＬ　Ｄ　５ｏ値はいずれも３００ｍｇ／
ｋｇ以上であり、高い安全性が確認された。

［発明の効果］ 本発明によれば新規なＮ−ピコリルスルホンアミド誘導
体を含有する医薬製剤が提供される。

本発明の上記化合物は、トロンボキサンＡ２拮抗剤であ
りしかもトロンボキサンＡ２の合成阻害剤でもあるため
、トロンボキサンＡ２が関与、する疾患である血栓症に
対して有効な予防薬として使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニ
   トロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級アルキル
   オキシ基を示し、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
   示す） を有するＮ−ピコリルスルホンアミド誘導体または薬学
   的に許容しうるその塩を含有する血栓症予防剤。