JPH03227972A - Ｎ―ピコリルスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規なＮ−ピコリルスルホンアミド誘導体に関
する。

［従来技術およびその問題点］ 心筋梗塞や脳梗塞といった血栓症は、近年増加の一途を
たどっており、これを有効に予防する抗血栓薬の出現が
強く望まれている。これらの疾患の原因としては、血小
板等の細胞より生じる強力な血小板凝集物質であるトロ
ンボキサンＡ　（ＴＸＡ２）が重要な働きをしておりこ
の作用を阻害することが血栓形成を阻止する上での有効
な手段であることが知られている。このような観点から
ＴＸＡ２の生成を阻害する合成阻害剤やＴＸＡ２拮抗剤
等がすでに知られているが、いずれも問題点を含んでい
る。例えばダシキシベン（Ｄａｚｏｘ　１ｂｅｎ）、オ
ザグレール（Ｏｚａｇｒｅｌ）等の生合成阻害剤は、ト
ロンボキサン合成酵素を阻害するため、逆にこの酵素の
基質であるプロスタグランデインＨ（ＰＧＨ２）を蓄積
することになる。

ＰＧＨ自身もＴＸＡ２と同様に血小板凝集作用をもち、
さらにＰＧＨ，、から生成されるＰＧＥ２等のプロスタ
グランデインも同様の作用をもっている。従って、ＴＸ
Ａ２の生成を阻害したにも拘らず、これに代わる凝集物
質を生み出すことになり、このことが、実際の薬剤の効
果を半減させてしまうことになっている。一方、Ｓ−１
４５やダルトロパン（Ｄａ　Ｉ　ｔ　ｒｏｂａｎ）等の
ＴＸＡ２拮抗薬は、血小板に存在するＴＸＡ２リセプタ
ーに拮抗するためＴＸＡ２の生成量が少ない場合にはこ
れに拮抗して、有効な阻害作用を示すが、ＴＸＡ２の生
成が過剰になってくると、その有効性は減少する。

従って、このような場合には、ＴＸＡ２の生成そのもの
を阻害することが必要となってくる。

又、ＴＸＡ２拮抗薬は、抗血栓性を示すプロスタグラン
デインであるＰＧＩ２の生成には関与していない。

本発明者等は、多くの新規なＮ−ピコリルスルホンアミ
ド誘導体を合成しそれらの薬理活性を鋭意研究した結果
、驚くべきことに特定の誘導体が、ＴＸＡ　　合成阻害
作用とともにＴＸＡ２拮抗作用を有することを見い出し
、このことにより、上述した合成阻害剤や拮抗剤が持つ
問題点を解決できることがわかった。つまり、本化合物
は、トロンボキサン合成阻害作用をもつためＴＸＡ２の
産生抑制とともに前述したＰＧＥ１の産生を増大させる
。しかしながら本化合物はＴＸＡ２拮抗作用も併せもつ
ため、ＰＧＥ１の作用をリセプター部位においてＴＸＡ
２と同様に阻害する。さらに血小板内等に蓄積したＰＧ
Ｅ１は血管壁においてＰＧＩ２に変換されこれが血栓形
成を阻害することがわかっているため、本化合物はより
有効な予防薬となりつる。

従って、本発明は新規なＮ−ピコリルスルホンアミド誘
導体を提供することを目的とする。

上記目的に沿う本発明は式（Ｉ） （式中Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、）１０ゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級アルキ
ルオキシ基を示し、Ｒは水素原子または低級アルキル基
を示す）で示されるＮ−ピコリルスルホンアミド誘導体
または薬学的に許容しうるその塩である。

上記ＸおよびＲの定義において、ノ１０ゲン原子の例と
してはフッ素、塩素、臭素があげられ、低級アルキル基
としては、メチル、エチル、ｎプロピル、ｉ−プロピル
、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルのような炭素数１〜
４個を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が好適
である。

式（Ｉ）の化合物の塩の例としてはナトリウム塩等があ
げられる。

本発明の式（Ｉ）を有するＮ−ピコリルスルホンアミド
誘導体は式（ＩＩ） ７／＼、 （式中Ｒは前述したものと同一である）を有するＮ−ピ
コリルアミン誘導体と式（ＩＩＩ）（式中Ｘは前述した
ものと同一である）を有するベンゼンスルホニルクロリ
ド誘導体を適当な塩基（例えばトルエチルアミン）の存
在下で反応させ、必要により得られた生成物を加水分解
することによって得られる。

上記反応はアセトン、塩化メチレンのような適当な有機
溶媒中、２０〜５０℃の温度で０．５〜４時間を撹拌す
ることによって実施される。

前述の式（ＩＩ）で示されるＮ−ピコリルアミン誘導体
は、公知（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、＋　１１．２．２０４
５（Ｉ９７９）である２−（３′−ピリジル）−２−（
＋−リメチルシロキシ）アセトニトリルをリチウムジイ
ソプロピルアミドで処理し、次いで４′−ブロモメチル
フェノオキシ酢酸エチルエステルと反応させ、生成物を
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで処理し
て４’−（２”　（３”　−ピリジル）２″−オキソエ
チル〕フェノオキシ酢酸エチルエステルを得、これをギ
酸アンモニウムを用いて還元的アミノ化（Ｌｅｕｃｋａ
ｒｔ反応）を行ない、次いて加水分解することによって
製造される。

本発明のＮ−ピコリルスルホンアミド誘導体はトロンボ
キサンＡ２拮抗剤及び合成阻害剤として使用され、投与
量は症状により異なるが、一般に成人１日量１０〜２０
０■、好ましくは２０〜６００ｍｇであり症状に応じて
必要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方
法は投与に適した任意の形態をとることができ、特に経
口投与が望ましいが静注も可能である。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分のひとつと
して単独または通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等
と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤
、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で
適用できる。担体あるいは賦形剤の例としては、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳
糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク
、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

［実施例１コ ■）ｐ−クレゾール５．００ｇおよびブロモ酢酸エチル
７．７２ｇ及び炭酸カリウム８．３９ｇをアセトン７０
ｍ１に懸濁して、１２時間、還流する。溶媒を減圧留去
した後、水を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を２規
定水酸化ナトリウム水溶液および、飽和食塩水で洗浄後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、
４′−メチルフェノオキシ酢酸エチルが８．６７ｇ得ら
れる。

２）このエステル１．００ｇとＮ−ブロモスクシンイミ
ド１．Ｏｌｇと過酸化ベンゾイル０．０１ｇを四塩化炭
素３０ｍ１に溶解し、３時間還流する。反応終了後、析
出した結晶を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、４′−（
ブロモメチル）フェノオキシ酢酸エチルがほぼ定量的に
得られる。このブロモ化合物はこれ以上精製せずに次の
反応に用いる。

３）アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン７．８０
ｇをテトロヒドロフランＩ００＋ｎｌに溶解し、２０℃
で１．５５Ｍ　　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４
８．４ｍｌを滴下し、同温で１５分間撹拌したのち一７
８℃に冷却し、１００ｍ１のテトラヒドロフランに溶解
した２−（３’−ピリジル）−２−０リメチルシロキシ
）アセトニトリル１５．４８ｇを１０分間かけて滴下し
、同温で３０分間撹拌したのち、３０ｍ１のテトロヒド
ロフランに溶解した４′−（ブロモメチル）フェノオキ
シ酢酸エチル２０．５０ｇを１０分間かけて滴下し、−
７８℃から室温に徐々に昇温した後、−夜撹拌する。■
、ＯＭのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
のテトラヒドロフラン溶液７５．１ｍｌを加え、５時間
撹拌する。反応混合物に、飽和食塩水を加え、有機層を
分離し、水層から酢酸エチルで抽出する。有機層をあわ
せて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム
（２：　９８ｖ／ｖ）溶出画分より４’−Ｃ２”（３′
−ピリジル）−２”−オキソエチル〕フェノオキシ酢酸
エチル１３．２０ｇが得られる。

４）４”　（２″−（３”−ピリジル）−２″−オキソ
エチル〕フェノオキシ酢酸エチル４．８０ｆとギ酸アン
モニウム９．８９ｇを１４０℃で、１時間３０分加熱撹
拌する。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出し
、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メ
チレン（２：　９８ｖ／ｖ）溶出画分より４”　［２”
　（Ｎ−ホルミルアミノ）２”−（３”−ピリジル）−
エチル〕フェノオキシ酢酸エチル１．３９ｇが得られる
。

４”　（２”　（Ｎ−ホルミルアミノ）−２”（３″−
ピリジル）エチル〕フェノオキシ酢酸エチル１．３９ｇ
の４０ｍ１エタノール溶液に４．３０ｍ１の２Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液を加えて室温で１時間撹拌する。反
応終了後、エタノールで共沸し、真空ポンプで減圧乾燥
する。得られたナトリウム塩を１０ｍ１の水と、１０ｍ
１のジオキサン混合溶媒に溶解し、６規定塩酸１０ｍ１
を加え、９０℃に加熱し、１２時間撹拌する。このアミ
ノ酸の反応混合物にエタノールで共沸を繰り返すと、再
びエチルエステル化される。反応が終わったら炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去すると、４’−［２”−アミノ−２″（３
′−ピリジル）エチル〕フェノオキシ酢酸エチル０．９
１ｇが得られる。

このアミノカルボン酸エチルエステル０．９１　ｇとト
リエチルアミン０．３７ｇの塩化メチレン溶液を０℃に
冷却して、クロロベンゼンスルホニルクロリド０．７７
ｇを加えた後、室温で１時間撹拌する。反応混合物に水
を加え、有機層を分離し、水層から１ 塩化メチレンで抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノール−塩化メチレン（４：　９６ｖ／
ｖ）溶出画分より４′−［２”（４″″−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノ２”−（３”−ピリジル）エチル
〕フェノオキシ酢酸エチル０．７２ｇが得られる。この
ものの分光学的データは下記式（ＩＶ）の構造を支持す
る。

ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：　１．２３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ
−７１１ｚ）、２．８８　（２１１，ｄ、Ｊ＝７．５１
（ｚ）　　、４．２１．　（２１１，ｑ、Ｊ−７１（ｚ
）　　、４．５１　（２１Ｌｓ）　　、［ｉ、４７〜７
．６０　（ＩＩＩ（、＋ｎ）、８．２２〜８．４７（２
Ｈ，ｍ） ２１２ シ〕ゴ ［実施例２コ ４′−（２”　（４””−クロロフェニルスルホニルア
ミノ）−２”　（３”−ピリジル）エチル〕フェノオキ
シ酢酸エチル１５０■をエタノール２ｍ１−テトラヒド
ロフラン２ｍｌの混合溶媒に溶解し、３．１６ｍ１の０
．２規定水酸化ナトリウムを加え、室温で１４時間撹拌
する。エタノールで共沸したのち、３ｍｌのエタノール
を加え１．０規定塩酸０．ｆｉ３ｍｌで中和し、再びエ
タノールで共沸する。得られた結晶をエタノール−水か
ら再結晶し、結晶を充分水洗すると、４’−（２″−（
４″″−クロロフェニル）スルホニルアミノ−２”−（
３”−ピリジル）エチル〕フェノオキシ酢酸１１７ｍｇ
が得られる。

このものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造を支持
する。

ＮＭＲ（ｐｙ−ｄ５）δ：　３．１３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８ｔ（ｚ）、４．５３〜５．２３（ＬＨ，ｍ）、４．
８２　（２８，ｓ）　、Ｂ、Ｉ３３〜８．８７（Ｉ３Ｈ
，ｍ）　、９．７８　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）［実施例３］ ４’−（２”−（４″″−クロロフェニルスルホニルア
ミノ）−２”　（３”−ピリジル）エチル〕フェノオキ
シ酢酸１０４ｍｇに、１；１Ｈｍｌの０，２規定水酸化
ナトリウムを加え、結晶が溶解するまで水浴で温める。

放冷して析出した結晶をろ取すると４′（２”−（４″
″−クロロフエニルスルホニルアミノ−２″−（３”−
ピリジル）エチル〕フェノオキシ酢酸ナトリウム８１ｍ
ｇが得られる。

このものの分光学的データは下記式（Ｖｌ）の構造を支
持する。

ＮＭＲ（Ｄ　　Ｏ：メタノールｄ４１　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ
）δ：２ ２．９１（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、４．３９　（２Ｈ
，ｓ）　、６．５０〜７．７２　（Ｉ０ｔ（、ｍ）、１
１．（Ｉ９〜８．４２（２１（、ｍ）薬理試験例　１ 血小板凝集抑制作用 モルモット頚動脈より　１７１０容３．８％クエン酸ナ
トリウム採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血
漿（ＰＲＰ　：　６Ｘ１０５個／μＱ）を得る。

該Ｐ　ＲＰ　２００μＱおよび生食２３．７５μｇをキ
ュベツトに入れ、アブリボメーターにセットし３７°０
２分間加温し、試験するＮ−ピコリルスルホンアミド誘
導体のエタノール溶液１．２５μｇを加え３分間インキ
ュベートした後、ＰＧＧ２／Ｈ２の安定誘導体であり、
強力な血小板の凝集惹起作用を有する５ Ｕ　−４６６１９、アラキドン酸、またはコラーゲン溶
液を加え血小板凝集をアブリボメーター〔ヘマトレーサ
ー■二二光バイオサイエンス■〕で測定した。Ｕ　−４
６８１９（３，２ＨＭ）、アラキドン酸（Ｉ００μＭ）
またはコラーゲン（Ｉ０μｇ　／　ｍｌ　）によって惹
起される血小板凝集に対する５０％抑制濃度を表１に示
す。

表１に示す如く、本発明のＮ−ピコリルスルホンアミド
誘導体は顕著な抗血小板凝集活性を示した。また表１に
示さない本発明に係るＮ−ピコリルスルホンアミド誘導
体も同様な活性を有することが確認された。尚、表中５
０％阻害濃度とは本発明に係るＮ−ピコリルスルホンア
ミド誘導体を導入しない場合の血小板凝集能を１００％
とした場合、該Ｎ−ピコリルスルホンアミド誘導体の導
入により前記血小板の凝集能を５０％まで抑制するため
に要したＮ−ピコリルスルホンアミド誘導体溶液濃度を
意味する。

１〜 薬理試験例　２ トロンボキサン合成酵素阻害作用 市販ヒツジ精のう腺ミクロゾーム（ＨｉｌｒａｎＢ　ｉ
ｏｃｈｅｍ　ｔｅａ　Ｉ社、イスラエル、　Ｌｏｔ　５
Ｍ３Ｂ）　　２５０Ｒにアラキドン酸１０ｎｍｏｌを加
えて室温で９０秒反応させて、ＰＧＥ１を調製する。

トロンボキサン合成酵素源として市販ヒト血小板膜画分
（同上、　Ｌｏｔ　ＮＤＭ７７）　２００μｇ、検体と
上記のようにして調製したＰＧＨ２溶液を混合し、室温
で６０秒反応させる。ジエチルエーテル／メタノール１
０．２Ｍクエン酸（３０：　４　：　１）を加えて、生
成したトロンボキサンＢ２を抽出し、ＲＩＡ法（ＮＥＮ
社製キットを使用）で定量した。

表　２　　トロンボキサン合成酵素阻害活性−Ｃρ 一〇ｇ ＯＯＨ ０ＯＮａ ３．９Ｘ　１０’ ３．５Ｘ１０’ 急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投与によ
る急性毒性試験を行った。本発明のＮピコリルスルホン
アミド誘導体のしＤ５ｏ値はいずれも８００ｍｇ／ｋｇ
以上であり、高い安全性が確認された。

［発明の効果］ 本発明によれば新規なＮ−ピコリルスルホンアミド誘導
体が提供される。

本発明の上記化合物は、トロンボキサンＡ２拮抗剤であ
りしかもトロンボキサンＡ２の合成阻害剤でもあるため
、トロンボキサンＡ２が関与する疾患である血栓症に対
して有効な予防薬として使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニ
   トロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級アルキル
   オキシ基を示し、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
   示す） を有するＮ−ピコリルスルホンアミド誘導体または薬学
   的に許容しうるその塩。