DE602004007665T2 - Aminosäurediamide in nicht-alpha-stellung, die sich als adjuvantien für die verabreichung biologisch aktiver mittel eignen - Google Patents

Aminosäurediamide in nicht-alpha-stellung, die sich als adjuvantien für die verabreichung biologisch aktiver mittel eignen Download PDF

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Description

  • BEREICH DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminosäurendiamide in der non-α-Position, die als Hilfsmittel für die Verabreichung von biologisch aktiven Bestandteilen nützlich sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erleichtern die orale, intraduodenale, intrakolische und pulmonale Verabreichung von Heparin, niedermolekularen Heparinen, sehr niedermolekularen Heparinen und anderen Glycosaminoglycanen und Derivaten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Das Heparin wird gegenwärtig bei der parenteralen Verabreichung zur Vorbeugung und Behandlung von tiefen Venenthrombosen eingesetzt. Das Heparin und die entsprechenden Derivate sind unwirksam oder werden im Magen-Darm-Trakt durch saure oder enzymatische Hydrolyse zerstört. Zudem können die Größe und die ionische Ladung der Moleküle die Absorption verhindern.
  • Es sind bereits verschiedene Hilfsmittel (zum Beispiel nicht-ionische oberflächenaktive Mittel) zur Verbesserung der oralen Absorption von Heparin eingesetzt worden. Kürzlich sind modifizierte Aminosäuren eingesetzt worden, um die Verabreichung von verschiedenen biologischen Wirkstoffen, insbesondere von Heparin, zu erleichtern ( WO 98/34632 , WO 01/51454 , WO 97/36480 , WO 00/07979 ).
  • Diese Verbindungen leiten sich im Wesentlichen von der 4-Aminophenylbuttersäure:
    Figure 00010001
    und verschiedenen Amiden wie
    Figure 00010002
    Figure 00020001
    ab, insbesondere die folgenden Derivate
    Figure 00020002
  • In erster Linie sind als Wirkstoffe, die die orale Absorption von biologischen Produkten erleichtern, diejenigen Derivate beansprucht worden, bei denen n = 2 und n = 5 ist ( WO 97/36480 ).
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Rahmen der Untersuchung der oralen Absorption von Heparin hat der Anmelder eine neue Familie von chemischen Produkten entdeckt, die die orale Absorption von Heparin und dessen niedermolekularen Derivaten besonders bei der kolischen Verabreichung erleichtern und erheblich erhöhen. Diese Produkte haben folgende Struktur
    Figure 00020003
    wobei: n = 2 bis 8
    und wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus den funktionellen Gruppen Halogen, NO2, OH, OCH3, entweder allein oder in Verbindung, besteht, und R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus den funktionellen Gruppen H, Alkyl, Halogen, NO2, OH, OCH3 besteht.
  • Diese Produkte sind neu. Die vom Anmelder durchgeführte Untersuchung hat die Neuartigkeit der Struktur bewiesen. Tatsächlich konnte der Anmelder zeigen, dass die oben erwähnten, vom Anmelder hergestellten Produkte, Struktur C, n = 3 (Beispiel 1) und n = 5 (Beispiel 2), keine Wirkung auf die kolische Absorption eines niedermolekularen Heparins (Bemiparin) in der Ratte haben. Ebenso zeigen die vom Anmelder hergestellten Produkte, die die Struktur D, n = 3 (Beispiel 3)
    Figure 00030001
    aufweisen, keine Wirkung auf die kolische Absorption von Bemiparin (siehe Tabelle 1).
  • Tabelle 1 zeigt die anti-Xa-Aktivität/ml im Plasma nach der intrakolischen Verabreichung von Bemiparin und der Kombination von Bemiparin mit den Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3 in Ratten, wie darin gezeigt wird:
    Zeit nach Verabreichung (h)
    Behandlung Versbreichungsweg Dosierung (mg/kg) 0,5 2 4
    Bemiparin Intrakolisch 30 0,103 0,222 0,345
    Bemi. + Bsp. 1 Intrakolisch 30 + 30 0,299 0,196 0,147
    Bemi. + Bsp. 2 Intrakolisch 30 + 30 0,367 0,193 0,111
    Bemi. + Bsp. 3 Intrakolisch 30 + 30 0,520 0,316 0,240
    (Tabelle 1)
  • Diese Ergebnisse heben die Bedeutung der Wasserstoffbindung zwischen den O- und H-Atomen der erfindungsgemäßen Produkte hervor.
  • Figure 00030002
  • Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht in der Bedeutung, die der Beschaffenheit und Position des R1-Substituenten sowie der Kettenlänge (n-Wert) zugeschrieben werden.
  • Der Anmelder hat weiterhin gefunden, dass die Derivate, die Cl- oder NO2-Substituenten in Position 3 tragen, mindestens genauso aktiv sind wie die Derivate, die ein OH in Position 1 tragen.
  • Unter den erfindungsgemäßen Produkten werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen n = 3 und die die Substituenten OH (Beispiel 4), Cl (Beispiel 17), NO2 (Beispiel 11) tragen.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte sind in Form einer Säure oder in Form eines löslichen, biologisch akzeptablen Salzes oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Heparin oder ein Heparinderivat (Ester, Amide, Oligosaccharide, usw.) sowie ein durch seine vorteilhafte Wirkung bekanntes Hilfsmittel (Polyethylenglycol, Alginat, Chitosan und Derivate, Propylenglycol, Carbopol, usw.) enthält, einsetzbar.
  • Eine der bevorzugten Zusammensetzungen besteht in der Kombination eines der oben beschriebenen Produkte mit einem niedermolekularen Heparin wie Bemiparin zur oralen Anwendung bei der Vorbeugung und Behandlung von Venen- und Arterienthrombose.
  • Eine weitere Anwendung der erfindungsgemäßen Produkte besteht in deren Kombination mit einem beliebigen, nicht blutgerinnungshemmenden Derivaten des Heparins zur oralen Anwendung bei Zuständen wie Entzündung, Allergie und Krebs.
  • Im Allgemeinen fördern die erfindungsgemäßen Produkte die orale Absorption von Glycosaminoglycanen und Glycosaminoglycan-Oligosacchariden, insbesondere über den kolischen Weg.
  • Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte wurden in einem weiter unten beschriebenen Versuchsmodell an Ratten untersucht, das in der Messung der intrakolischen Absorption von Bemiparin, ein niedermolekulares Heparin mit einer mittleren Molekularmasse von ungefähr 3.500 Dalton und einer anti-Xa-Aktivität von ungefähr 100 Einheiten/mg, besteht.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere für die Produkte der Beispiele 4 (siehe 1), 11 und 17 (siehe 2) eine starke Erhöhung der über die anti-Xa-Aktivität im Plasma gemessene Absorption von Bemiparin.
  • 1 zeigt die intrakolische Absorption von Bemiparin und der weiter unten in den Beispielen 4, 5 und 9 aufgeführten Verbindungen in der Ratte.
  • 2 zeigt die intrakolische Absorption der weiter unten in den Beispielen 10, 11 und 17 aufgeführten Verbindungen in der Ratte.
  • Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Produkte und ihr Interesse als Wirkstoffe, die die orale Absorption der von Heparin abgeleiteten Oligosaccharide erhöhen, wurde anhand der Untersuchung der intrakolischen Absorption eines sehr niedermolekularen Heparins, RO-14 (2.500 Dalton, 80 bis 100 Einheiten anti-Xa/mg), bewiesen. Die pharmazeutische Zusammensetzung aus RO-14 + Produkt aus Beispiel 4 (siehe 3) zeigt eine hohe und anhaltende anti-Xa-Aktivität.
  • 3 zeigt die intrakolische Absorption der Kombination aus der pharmazeutischen Zusammensetzung RO-14 mit dem Produkt aus Beispiel 4 in der Ratte.
  • Nachfolgend wird eine Reihe von Beispielen aufgeführt, die die Erfindung erklären soll, ohne den Umfang der Erfindung einzuschränken. Diese Beispiele beschreiben das Verfahren zur Herstellung der unten angegebenen Verbindungen 1 bis 22 sowie ihre die intrakolische Absorption des niedermolekularen Heparins Bemiparin fördernde Wirkung. Beispiel 1 4-[4-(Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 1)
    Figure 00050001
  • Zu einer Lösung aus 4,41 g (18,69 mmol) Methyl-4-(4-aminobenzoylamino)-butanoat, gelöst in 80 ml Ethylacetat, werden sehr langsam 2,49 g (15,97 mmol) 2-Hydroxybenzoylchlorid, gelöst in 10 ml Ethylacetat, gegeben. Danach werden 1,61 g (15,97 mmol) Triethylamin zugegeben und die Reaktionsmischung wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 40 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Feststoffes gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 1,48 g (27%) 4-[4-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]butansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 211-213°C
    IR (KBr): ν 3360, 2970, 2680, 1700, 1665, 1620, 1540, 1510, 855, 770, 750, 695 cm-1.
    1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1,75 (m, 2H, -CH2-), 2,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz, -CH2-CO), 3,27 (m, 2H, -CH2-N-), 6,97 (m, 2H, aromatisch), 7,43 (m, 1H, aromatisch), 7,79 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromatisch), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromatisch), 7,94 (m, 1H, aromatisch), 8,39 (t, 1H, J = 5,3 Hz, -NH-CH2-), 10,51 (s, 1H, -NH-Ph) ppm.
    13C-NMR (DMSO, 100 MHz): 24,6, 31,6, 38,6, 117,2, 117,9, 119,1, 119,8, 127,9, 129,3, 129,9, 133,7, 140,7, 158,0, 165,6, 166,4, 174,2 ppm.
    MS m/z (%): 342 (M+, 4), 324 (5), 239 (19), 204 (18), 168 (21), 120 (100), 92 (19), 65 (33).
  • Elementaranalyse von C18H18N2O5
    Berechnet: % C = 63,15; % H = 5,30; % N = 8,18
    Gefunden: % C = 63,10; % H = 5,32; % N = 8,04 Beispiel 2 6-[4-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]hexansäure (Verbindung 2)
    Figure 00060001
  • Zu einer Lösung aus 2,81 g (10,64 mmol) Methyl-6-(4-aminobenzoylamino)-hexanoat, gelöst in 50 ml Acetonitril, werden sehr langsam 1,42 g (9,10 mmol) 2-Hydroxybenzoylchlorid, gelöst in 5 ml Acetonitril, gegeben. Danach werden 0,92 g (9,10 mmol) Triethylamin zugegeben und die Reaktionsmischung wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Feststoffes gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 1,11 g (33%) 6-[4-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]hexansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 201-203°C
    IR (KBr): ν 3330, 3050, 2950, 2680, 2570, 1700, 1675, 1600, 1540, 855, 770, 750 cm-1.
    1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1,32 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 1,51 (m, 4H, -CH 2-CH2-CH 2-), 2,20 (t, 2H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,23 (m, 2H, -CH2-N-), 6,97 (m, 2H, aromatisch), 7,43 (m, 1H, aromatisch), 7,78 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromatisch), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromatisch), 7,93 (m, 1H, aromatisch), 8,35 (t, 1H, J = 5,1 Hz, -NH-CH2-), 10,51 (s, 1H, -NH-Ph), 11,62 (s, 1H, -OH), 11,95 (s, 1H, -COOH) ppm.
    13C-NMR (DMSO, 100 MHz): δ 14,2, 24,5, 25,5, 28,6, 34,1, 60,3, 68,5, 114,3, 125,9, 164,1, 173,5 ppm.
    MS m/z (%): 263 (M-18, 3), 236 (4), 218 (2), 172 (5), 143 (20), 115 (16), 97 (49), 69 (100), 55 (49), 41 (65).
  • Elementaranalyse von C20H22N2O5
    Berechnet: % C = 64,85; % H = 5,99; % N = 7,56
    Gefunden: % C = 64,51; % H = 5,86; % N = 7,45 Beispiel 3 4-[3-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 3)
    Figure 00070001
  • Zu einer Lösung aus 2,60 g (11,00 mmol) Methyl-4-(3-aminobenzoylamino)-butanoat, gelöst in 25 ml Ethylacetat, werden sehr langsam 1,40 g (10,00 mmol) 2-Hydroxybenzoylchlorid, gelöst in 5 ml Ethylacetat, gegeben. Danach werden 1,00 g (10,00 mmol) Et3N (Triethylamin) zugegeben und die Reaktionsmischung wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 40 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 1,60 g (48%) 4-[3-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]butansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 172-174°C
    IR (ATR): ν 3291, 2940, 1714, 1611, 1551, 1455, 1335, 1232, 1214, 878, 817, 735 cm-1.
    1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1,77 (q, 2H, J = 7,0 Hz, -CH2-), 2,28 (t, 2H, J = 7,4 Hz, -CH2-CO-), 3,28 (m, 2H, -CH2-N-), 6,97 (m, 2H, aromatisch), 7,43 (m, 2H, aromatisch), 7,59 (m, 1H, aromatisch), 7,87 (m, 1H, aromatisch), 7,98 (m, 1H, aromatisch), 8,12 (m, 1H, aromatisch), 8,50 (t, 1H, J = 5,0 Hz, -NH-CH2-), 10,50 (s, 1H, -NH-) ppm.
    13C-NMR (DMSO, 100 MHz): δ 24,5, 31,2, 38,7, 117,3, 117,4, 119,1, 120,2, 122,7, 123,5, 128,6, 129,1, 133,8, 135,4, 138,2, 158,5, 166,1, 166,7, 174,2 ppm.
    MS m/z (%): 238 (M+-104, 61), 210 (3), 186 (2), 160 (3), 137 (9), 119 (100), 120 (30), 92 (50), 91 (12), 65 (31).
  • Elementaranalyse von C18H18N2O5
    Berechnet: % C = 63,14; % H = 5,31; % N = 8,18
    Gefunden: % C = 63,01; % H = 5,23; % N = 8,21 Beispiel 4 4-[2-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamina]butansäure (Verbindung 4)
    Figure 00080001
  • Zu einer Suspension aus 20,36 g (91,71 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 200 ml trockenem Methylenchlorid werden 42,33 g (391,92 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 11,87 g (117,57 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 15,52 g (78,38 mmol) Acetylsalicyloylchlorid, gelöst in 20 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 200 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 21,66 g (81%) 4-[2-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]-butansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 173-174°C
    IR (ATR): ν 3322, 2925, 2852, 1688, 1652, 1633, 1597, 1529, 1448, 1260, 1228, 756 cm-1.
    1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1,76 (q, 2H, J = 7,0 Hz, -CH2-), 2,28 (t, 2H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,27 (m, 2H, -CH2-N-), 6,96 (m, 2H, aromatisch), 7,20 (m, 1H, aromatisch), 7,42 (m, 1H, aromatisch), 7,50 (m, 1H, aromatisch), 7,68 (m, 1H, aromatisch), 7,83 (m, 1H, aromatisch), 8,48 (m, 1H, aromatisch), 8,50 (t, 1H, J = 5,0 Hz, -NH-CH2-), 11,62 (sbreit, 1H, -OH), 12,03 (sbreit, 1H, -COOH), 12,19 (s, 1H, -NH-Ph) ppm.
    13C-NMR (DMSO, 200 MHz): δ 24,2, 31,1, 38,9, 117,2, 117,9, 119,3, 121,7, 123,1, 123,3, 128,1, 129,2, 131,3, 133,7, 137,8, 158,1, 165,5, 168,1, 174,2 ppm.
    MS m/z (%): 342 (M+, 5), 265 (4), 239 (100), 222 (11), 121 (50), 120 (64), 119 (62), 92 (54), 77 (10), 65 (53), 39 (39).
  • Elementaranalyse von C18H18N2O5
    Berechnet: % C = 63,15; % H = 5,30; % N = 8,18
    Gefunden: % C = 63,15; % H = 5,38; % N = 8,15 Beispiel 5 5-[2-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]pentansäure (Verbindung 5)
    Figure 00090001
  • Zu einer Suspension aus 1,61 g (6,81 mmol) 5-(2-Aminobenzoylamino)-pentansäure in 20 ml trockenem Methylenchlorid werden 1,41 g (11,94 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 0,88 g (8,73 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 1,15 g (5,82 mmol) Acetylsalicyloylchlorid, gelöst in 5 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 20 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 1,26 g (61%) 5-[2-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]-pentansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 168-170°C
    IR (ATR): ν 3310, 1698, 1648, 1626, 1597, 1521, 1269, 1223, 1139, 746 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,54 (m, 4H, -CH2-CH 2 -CH 2-CH2-), 2,21 (t, 2H, J = 7,2 Hz, -CH2-CO-), 3,26 (m, 2H, -CH2-N-), 6,97 (m, 2H, aromatisch), 7,18 (m, 1H, aromatisch), 7,40 (m, 1H, aromatisch), 7,51 (m, 1H, aromatisch), 7,67 (m, 1H, aromatisch), 7,84 (m, 1H, aromatisch), 8,47 (m, 1H, aromatisch), 8,72 (t, 1H, J = 5,4 Hz, -NH-CH2-), 11,62 (s, 1H, -OH), 11,98 (s, 1H, -COOH), 12,18 (s, 1H, -NH-Ph) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 22,0, 28,3, 33,3, 38,9, 117,2, 118,0, 119,3, 121,74, 123,2, 123,5, 128,0, 129,3, 131,3, 133,7, 137,8, 158,0, 165,5, 168,0, 174,4 ppm.
    MS m/z (%): 356 (M+, 1), 337 (9), 239 (72), 119 (100), 99 (18), 92 (59), 77 (15), 65 (48), 41 (25).
  • Elementaranalyse von C19H20N2O5
    Berechnet: % C = 64,04; % H = 5,66; % N = 7,86
    Gefunden: % C = 63,90; % H = 5,69; % N = 7,75 Beispiel 6 8-[2-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]oktansäure (Verbindung 6)
    Figure 00100001
  • Zu einer Suspension aus 2,00 g (7,20 mmol) 8-(2-Aminobenzoylamino)-oktansäure in 25 ml trockenem Methylenchlorid werden 1,36 g (12,60 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 0,93 g (9,22 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 1,21 g (6,15 mmol) Acetylsalicyloylchlorid, gelöst in 5 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 20 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 1,41 g (58%) 8-[2-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]-oktansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 124-125°C
    IR (ATR): ν 3310, 2931, 2855, 1698, 1654, 1627, 1585, 1526, 1495, 1448, 1409, 1361, 1315, 1268, 1222, 1196, 1168 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,25 (m, 6H, -CH2-CH2-CH 2 -CH 2 -CH 2-CH2-CH2), 1,46 (m, 4H, -CH2-CH 2-CH2-CH2-CH2-CH 2-CH2-), 2,14 (t, 2H, J = 7,5 Hz, -CH2-CO), 3,23 (m, 2H, -CH2-N-), 6,95 (m, 2H, aromatisch), 7,18 (m, 1H, aromatisch), 7,41 (m, 1H, aromatisch), 7,50 (m, 1H, aromatisch), 7,65 (m, 1H, aromatisch), 7,84 (m, 1H, aromatisch), 8,44 (m, 1H, aromatisch), 8,67 (t, 1H, J = 5,7 Hz, -NH-CH2-), 11,61 (s, 1H, -OH), 11,90 (s, 1H, -COOH), 12,13 (s, 1H, -NH-Ph) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24,5, 26,4, 28,50, 28,52, 28,8, 33,6, 39,2, 117,2, 117,9, 119,3, 121,8, 123,2, 123,8, 128,0, 129,2, 131,2, 133,7, 137,7, 158,1, 165,5, 167,9, 174,5 ppm.
    MS m/z (%): 398 (M+, 1), 379 (3), 351 (2), 278 (5), 251 (6), 239 (94), 197 (9), 137 (11), 119 (100), 100 (17), 92 (51), 77 (8), 65 (37), 41 (20).
  • Elementaranalyse von C19H20N2O5
    Berechnet: % C = 66,32; % H = 6,58; % N = 7,03
    Gefunden: % C = 66,03; % H = 6,47; % N = 7,05 Beispiel 7 6-[2-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]hexansäure (Verbindung 7)
    Figure 00120001
  • Zu einer Suspension aus 0,30 g (1,20 mmol) 6-(2-Aminobenzoylamino)-hexansäure in 5 ml trockenem Methylenchlorid werden 0,23 g (2,10 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 0,15 g (1,53 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 0,20 g (2,05 mmol) 2-Acetylsalicyloylchlorid, gelöst in 5 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 10 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 0,24 g (62%) 6-[2-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]-hexansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 165-167°C
    IR (ATR): ν 3348, 2923, 2853, 1688, 1595, 1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815, 759 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,31 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 1,51 (m, 4H, -CH2-CH 2-CH2-CH 2-CH2-), 2,17 (t, 2H, J = 7,4 Hz, -CH2-CO-), 3,24 (m, 2H, -CH2-NH-), 6,96 (m, 2H, aromatisch), 7,18 (m, 1H, aromatisch), 7,41 (m, 1H, aromatisch), 7,50 (m, 1H, aromatisch), 7,66 (m, 1H, aromatisch), 7,84 (m, 1H, aromatisch), 8,46 (m, 1H, aromatisch), 8,69 (sbreit, 1H, -NH-CH2-), 11,61 (s, 1H, -OH), 11,93 (s, 1H, -COOH), 12,16 (s, 1H, -NH-Ph) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24,2, 26,0, 28,5, 33,6, 39,1, 117,2, 118,0, 119,3, 121,8, 123,2, 123,7, 128,0, 129,3, 131,2, 133,7, 137,7, 158,0, 165,4, 167,9, 174,4 ppm.
    MS m/z (%): 352 (M+-18, 3), 351 (4), 265 (3), 251 (9), 239 (56), 211 (6), 132 (7), 119 (100), 102 (5), 92 (62), 77 (15), 65 (52), 41 (26).
  • Elementaranalyse von C20H22N2O5
    Berechnet: % C = 64,85; % H = 5,99; % N = 7,56
    Gefunden: % C = 64,57; % H = 5,93; % N = 7,57 Beispiel 8 4-[2-(2-Nitrobenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 8)
    Figure 00130001
  • Zu einer Suspension aus 3,90 g (17,50 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 40 ml trockenem Ethylacetat werden 3,26 g (17,56 mmol) 2-Nitrobenzoylchlorid, gelöst in 5 ml trockenem Ethylacetat, und 1,76 g Triethylamin gegeben. Man lässt die Reaktionsmischung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Feststoffes gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt mit trockenem Ether vermischt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 3,34 g (51%) 4-[2-(2-Nitrobenzoylamino)benzoylamino]-butansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 142-144°C
    IR (ATR): ν 3348, 2923, 2853, 1688, 1595, 1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815, 759 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,73 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2,26 (t, 2H, J = 7,0 Hz, -CH2-CO-), 3,24 (m, 2H, -CH2-NH-), 7,24 (m, 1H, aromatisch), 7,56 (m, 1H, aromatisch), 7,80 (m, 4H, aromatisch), 8,10 (m, 1H, aromatisch), 8,38 (m, 1H, aromatisch), 8,82 (sbreit, 1H, -NH-CH2-), 12,02 (s, 1H, -COOH), 12,06 (s, 1H, -NH-Ph) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24,1, 31,0, 38,6, 120,8, 121,6, 123,6, 124,6, 128,2, 128,3, 131,5, 131,98, 132,02, 134,1, 138,3, 147,1, 163,3, 168,1, 174,1 ppm.
    MS m/z (%): 371 (M+, 4), 353 (6), 268 (26), 236 (49), 208 (36), 150 (54), 134 (100), 120 (55), 119 (55), 104 (39), 90 (47), 76 (57), 44 (58).
  • Elementaranalyse von C18H17N3O6
    Berechnet: % C = 58,22; % H = 4,61; % N = 11,32
    Gefunden: % C = 58,15; % H = 4,55; % N = 11,35 Beispiel 9 3-[2-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]propansäure (Verbindung 9)
    Figure 00140001
  • Zu einer Suspension aus 0,5 g (2,40 mmol) 3-(2-Aminobenzoylamino)-propansäure in 10 ml trockenem Methylenchlorid werden 0,45 g (4,20 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 2 Stunden lang unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 0,31 g (3,07 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 0,40 g (2,05 mmol) 2-Acetylsalicyloylchlorid, gelöst in 5 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 0,37 g (56%) 3-[2-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]-propansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 200-202°C
    IR (ATR): ν 3331, 3051, 2657, 1718, 1649, 1626, 1593, 1523, 1269, 1225, 904, 853, 749 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz, -CH2-CO-), 3,46 (m, 2H, -CH2-NH-), 6,97 (m, 2H, aromatisch), 7,18 (m, 1H, aromatisch), 7,41 (m, 1H, aromatisch), 7,51 (m, 1H, aromatisch), 7,65 (m, 1H, aromatisch), 7,85 (m, 1H, aromatisch), 8,45 (m, 1H, aromatisch), 8,79 (sbreit, 1H, -NH-CH2-), 11,61 (s, 1H, -OH), 12,15 (s, 1H, -COOH), 12,25 (s, 1H, -NH-Ph) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 35,4, 35,5, 117,2, 118,02, 119,3, 121,7, 123,1, 123,2, 128,0, 129,4, 131,4, 131,7, 137,8, 157,9, 165,3, 168,1, 172,7 ppm.
    MS m/z (%): 328 (M+, 6), 293 (3), 250 (5), 239 (100), 208 (20), 119 (65), 92 (50), 65 (60), 44 (42).
  • Elementaranalyse von C17H16N2O5
    Berechnet: % C = 62,19; % H = 4,91; % N = 8,53
    Gefunden: % C = 61,82; % H = 4,72; % N = 8,39 Beispiel 10 2-[2-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]ethansäure (Verbindung 10)
    Figure 00150001
  • Zu einer Suspension aus 4,74 g (24,44 mmol) 2-(2-Aminobenzoylamino)-ethansäure in 40 ml trockenem Methylenchlorid werden 5,05 g (4,28 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 3,16 g (31,32 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 4,13 g (20,88 mmol) Acetylsalicyloylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 40 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 3,54 g (54%) 2-[2-(2-Hydroxybenzoylamino)benzoylamino]-ethansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 222-224°C
    IR (ATR): ν 3286, 2978, 1730, 1650, 1627, 1598, 1584, 1526, 1242, 900, 835, 752 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 3,95 (d, 2H, J = 4,9 Hz, -CH2-), 6,97 (m, 2H, aromatisch), 7,21 (m, 1H, aromatisch), 7,41 (m, 1H, aromatisch), 7,55 (m, 1H, aromatisch), 7,80 (m, 2H, aromatisch), 8,52 (m, 2H, aromatisch), 9,07 (sbreit, 1H, -NH-CH2-), 11,58 (s, 1H, -OH), 12,18 (s, 1H, -COOH), 12,70 (s, 1H, -NH-Ph) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 41,2, 117,2, 118,0, 119,3, 121,8, 122,3, 123,2, 128,1, 129,3, 131,8, 133,7, 138,1, 157,9, 165,4, 168,4, 171,0 ppm.
    MS m/z (%): 278 (M+-36, 16), 239 (37), 234 (17), 195 (14), 107 (9), 119 (100), 92 (36), 77 (22), 65 (28), 50 (19).
  • Elementaranalyse von C20H22N2O5
    Berechnet: % C = 61,14; % H = 4,49; % N = 8,91
    Gefunden: % C = 60,90; % H = 4,42; % N = 8,98 Beispiel 11 4-[2-(2-Hydroxy-4-nitrobenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 11)
    Figure 00160001
  • Zu einer Suspension aus 1,00 g (4,50 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 20 ml trockenem Methylenchlorid werden 4,50 g (38,50 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 0,58 g (5,70 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 0,77 g (38,50 mmol) 2-Hydroxy-4-nitrobenzoylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 0,50 g (34%) 4-[2-(2-Hydroxy-4-nitrobenzoylamino)-benzoylamino]butansäure als gelben Feststoff.
    Schmelzp.: 209-211 °C
    IR (ATR): ν 3378, 2939, 1702, 1592, 1520, 1449, 1420, 1347, 1326, 1300, 1259, 1232, 1215, 1162, 813, 748, 737 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,75 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2,28 (t, 1H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,26 (m, 2H, -CH2-N-), 7,20 (m, 1H, aromatisch), 7,52 (m, 1H, aromatisch), 7,66 (m, 1H, aromatisch), 7,74 (m, 2H, aromatisch), 8,10 (m, 1H, aromatisch), 8,49 (m, 1H, aromatisch), 8,71 (t, J = 5,4 Hz, -NH-CH2-), 12,12 (s, 2H, -OH, -COOH), 12,30 (s, 1H, -NH) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24,2, 31,1, 38,7, 111,4, 113,6, 121,1, 123,5, 124,0, 125,4, 128,1, 131,2, 132,1, 137,4, 149,9, 156,8, 162,5, 167,8, 174,2 ppm.
    MS m/z (%): 284 (M+-103, 55), 253 (4), 238 (16), 222 (1), 211 (2), 182 (8), 154 (9), 146 (13), 119 (90), 92 (47), 63 (48), 53 (21), 30 (100).
  • Elementaranalyse von C18H17N3O7
    Berechnet: % C = 55,81; % H = 4,42; % N = 10,85
    Gefunden: % C = 55,79; % H = 4,44; % N = 10,74 Beispiel 12 4-[2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 12)
    Figure 00170001
  • Zu einer Suspension aus 1,00 g (4,50 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 20 ml trockenem Methylenchlorid werden 4,50 g (38,50 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 0,58 g (5,70 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 0,77 g (38,50 mmol) 2-Hydroxy-5-nitrobenzoylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation in Dioxan/H2O gereinigt. Man erhält 0,99 g (67%) 4-[2-(2-Hydroxy-5-nitrobenzoylamino)-benzoylamino]butansäure als cremefarbenen Feststoff.
    Schmelzp.: 239-241°C
    IR (ATR): ν 3315, 3079, 2626, 1695, 1651, 1631, 1584, 1373, 1334, 1218, 831, 756, 746 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,75 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2,28 (t, 1H, J = 6,8 Hz, -CH2-CO-), 3,26 (m, 2H, -CH2-N-), 7,15 (m, 1H, aromatisch), 7,18 (m, 1H, aromatisch), 7,53 (m, 1H, aromatisch), 7,65 (m, 1H, aromatisch), 7,26 (m, 1H, aromatisch), 8,45 (m, 1H, aromatisch), 8,70 (m, J = 5,4 Hz, -NH-CH2-), 8,76 (m, 1H, aromatisch), 12,09 (s, 2H, -OH, -COOH), 12,90 (s, 1H, -NH) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24,2, 31,1, 38,7, 117,9, 119,8, 122,2, 123,5, 124,3, 127,2, 128,1, 128,5, 131,1, 137,3, 139,7, 162,0, 162,3, 167,8, 174,2 ppm.
    MS m/z (%): 369 (M+-18, 1), 352 (10), 335 (1), 311 (3), 296 (3), 284 (31), 253 (11), 237 (3), 209 (6), 166 (6), 137 (8), 119 (74), 92 (55), 63 (43), 42 (56), 41 (72), 30 (100).
  • Elementaranalyse von C18H17N3O7
    Berechnet: % C = 55,81; % H = 4,42; % N = 10,85
    Gefunden: % C = 55,89; % H = 4,50; % N = 10,80 Beispiel 13 4-[2-(2-Hydroxy-4-methoxybenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 13)
    Figure 00180001
  • Zu einer Suspension aus 1,00 g (4,50 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 20 ml trockenem Methylenchlorid werden 4,50 g (38,50 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 0,58 g (5,70 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 0,71 g (38,5 mmol) 2-Hydroxy-4-methoxybenzoylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 0,54 g (38%) 4-[2-(2-Hydroxy-4-methoxybenzoylamino)-benzoylamino]butansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 201-203°C
    IR (ATR): ν 3306, 2939, 1711, 1643, 1622, 1582, 1524, 1508, 1438, 1383, 1244, 1208, 1178, 1144, 964, 830, 751, 671 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,76 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2,29 (t, 1H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,29 (m, 2H, -CH2-N-), 3,78 (s, 3H, -CH3), 6,48 (m, 1H, aromatisch), 6,58 (m, 1H, aromatisch), 7,17 (m, 1H, aromatisch), 7,50 (m, 1H, aromatisch), 7,71 (m, 1H, aromatisch), 7,76 (m, 1H, aromatisch), 8,45 (m, 1H, aromatisch), 8,77 (m, J = 5,4 Hz, -NH-CH2-), 12,05 (s, 2H, -OH, -NH), 12,22 (s, 1H, -COOH) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24,2, 31,1, 38,7, 55,4, 101,3, 106,7, 109,9, 121,5, 122,6, 122,9, 128,1, 129,9, 131,5, 138,1, 160,9, 163,8, 166,0, 168,2, 174,2 ppm.
    MS m/z (%): 372 (M+, 3), 353 (2), 269 (84), 228 (16), 222 (17), 182 (4), 151 (100), 120 (58), 119 (59), 92 (47), 65 (24), 52 (12), 30 (53).
  • Elementaranalyse von C19H20N2O6
    Berechnet: % C = 61,28; % H = 5,41; % N = 7,52
    Gefunden: % C = 60,89; % H = 5,37; % N = 7,40 Beispiel 14 4-[2-(2-Hydroxy-5-methaxybenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 14)
    Figure 00190001
  • Zu einer Suspension aus 1,00 g (4,50 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 20 ml trockenem Methylenchlorid werden 4,50 g (38,50 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 0,58 g (5,70 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 0,71 g (38,5 mmol) 2-Hydroxy-5-methoxybenzoylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 0,791 g (56%) 4-[2-(2-Hydroxy-5-methoxybenzoylamino)-benzoylamino]butansäure als cremefarbenen Feststoff.
    Schmelzp.: 191-193°C
    IR (ATR): ν 3330, 2877, 1702, 1593, 1523, 1494, 1473, 1449, 1419, 1356, 1328, 1306, 1266, 1205, 1188, 1174, 1047, 931, 792, 746, 687 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,76 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2,28 (t, 1H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,27 (m, 2H, -CH2-N-), 3,73 (s, 3H, -CH3), 6,91 (m, 1H, aromatisch), 7,04 (m, 1H, aromatisch), 7,18 (m, 1H, aromatisch), 7,38 (m, 1H, aromatisch), 7,50 (m, 1H, aromatisch), 7,76 (m, 1H, aromatisch), 8,46 (m, 1H, aromatisch), 8,70 (t, J = 5,4 Hz, -NH-CH2-), 11,10 (s, 1H, -OH), 12,03 (s, 1H, -NH), 12,09 (s, 1H, -COOH) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24,2, 31,1, 38,7, 55,4, 112,8, 118,1, 118,3, 120,5, 121,7, 123,1, 123,8, 128,0, 131,2, 137,7, 151,6, 151,9, 164,8, 168,0, 174,2 ppm.
    MS m/z (%): 372 (M+, 5), 353 (3), 269 (100), 254 (88), 198 (11), 150 (20), 120 (55), 119 (45), 92 (50), 79 (33), 65 (29), 52 (21), 30 (51).
  • Elementaranalyse von C19H20N2O6
    Berechnet: % C = 61,28; % H = 5,41; % N = 7,52
    Gefunden: % C = 61,21; % H = 5,40; % N = 7,47 Beispiel 15 4-[2-(4-Nitrobenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 15)
    Figure 00200001
    Figure 00210001
  • Zu einer Suspension aus 2,14 g (9,63 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 40 ml trockenem Methylenchlorid werden 1,83 g (16,87 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 1,24 g (12,33 mmol) Triethylamin und einer Suspension aus 1,53 g (8,22 mmol) 4-Nitrobenzoylchlorid in 10 ml trockenem Ethylacetat versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation in Dioxan/H2O gereinigt. Man erhält 1,33 g (43%) 4-[2-(4-nitrobenzoylamino)-benzoylamino]butansäure als cremefarbenen Feststoff.
    Schmelzp.: 206-208°C
    IR (ATR): ν 3282, 3090, 1731, 1655, 1626, 1597, 1558, 1517, 1444, 1417, 1399, 1350, 1326, 1297, 1258, 1227, 1166, 854, 836, 766, 715 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,77 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2,29 (t, 1H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,31 (m, 2H, -CH2-N-), 7,24 (m, 1H, aromatisch), 7,58 (m, 1H, aromatisch), 7,85 (m, 1H, aromatisch), 8,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatisch), 8,42 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromatisch), 8,58 (m, 1H, aromatisch), 8,46 (m, 1H, aromatisch), 8,91 (t, J = 5,4 Hz, -NH-CH2-), 12,06 (s, 1H, -NH), 12,72 (s, 1H, -COOH) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24,1, 31,0, 38,9, 120,5, 120,8, 123,4, 124,1, 128,2, 128,5, 132,2, 138,8, 140,1, 149,4, 162,7, 168,5, 174,2 ppm.
    MS m/z (%): 371 (M+, 5), 353 (3), 334 (1), 269 (22), 268 (29), 253 (6), 238 (59), 224 (9), 150 (23), 146 (23), 120 (50), 119 (100), 104 (39), 92 (69), 76 (48), 64 (29), 50 (27), 30 (50).
  • Elementaranalyse von C18H17N3O6
    Berechnet: % C = 58,22; % H = 4,61; % N = 11,32
    Gefunden: % C = 58,15; % H = 4,65; % N = 11,10 Beispiel 16 4-[2-(Methoxybenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 16)
    Figure 00220001
  • Zu einer Suspension aus 2,14 g (9,63 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 20 ml trockenem Methylenchlorid werden 8,90 g (82,39 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 1,25 g (12,36 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 1,40 g (8,24 mmol) 4-Methoxybenzoylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 2,32 g (79%) 4-[2-(4-Methoxybenzoylamino)-benzoylamino]butansäure als cremefarbenen Feststoff.
    Schmelzp.: 172-174°C
    IR (ATR): ν 3320, 2960, 2837, 1720, 1630, 1592, 1532, 1509, 1446, 1301, 1254, 1167, 1096, 1025, 841, 748 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,79 (m, 1H, -CH1-CH2 1-CH21-), 2,31 (t, 0H, J = 7,4 Hz, -CH21-CO-), 3,33 (m, 1H, -CH21-N-), 3,83 (s, 2H, -CH22), 7,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz, aromatisch), 7,16 (m, 0H, aromatisch), 7,53 (m, 0H, aromatisch), 9 (m, 1H, aromatisch), 7,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz, aromatisch), 8,65 (m, 1H, aromatisch), 8,87 (t, J = 5,4 Hz, -NH-CH32-), 12,08 (s, 1H, -NH), 12,49 (s, 1H, -COOH) ppm.
    13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ 24,2, 31,1, 38,7, 55,5, 114,2, 120,0, 120,1, 122,4, 126,7, 128,2, 128,8, 132,1, 139,7, 162,2, 163,9, 168,7, 174,2 ppm.
    MS m/z (%): 356 (M+, 4), 338 (9), 319 (3), 253 (19), 252 (18), 238 (5), 209 (5), 135 (100), 119 (35), 107 (7), 92 (22), 74 (28), 64 (11), 50 (7), 41 (10).
  • Elementaranalyse von C19H20N2O5
    Berechnet: % C = 64,04; % H = 5,66; % N = 7,86
    Gefunden: % C = 63,97; % H = 5,63; % N = 7,79 Beispiel 17 4-[2-(4-Chlorbenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 17)
    Figure 00230001
  • Zu einer Suspension aus 2,00 g (9,01 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 20 ml trockenem Methylenchlorid werden 8,36 g (77,00 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 1,17 g (11,55 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 1,35 g (7,70 mmol) 4-Methoxybenzoylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 1,79 g (65%) 4-[2-(4-Chlorbenzoylamino)-benzoylamino]butansäure als cremefarbenen Feststoff.
    Schmelzp.: 182-184°C
    IR (ATR): ν 3069, 2939, 1692, 1672, 1628, 1592, 1525, 1491, 1444, 1332, 1310, 1284, 1259, 1222, 1180, 1110, 1096, 1011, 902, 845, 756, 745 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,79 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2,31 (t, 1H, J = 7,4 Hz, -CH2-CO-), 3,32 (m, 2H, -CH2-N-), 7,18 (m, 1H, aromatisch), 7,54 (m, 1H, aromatisch), 7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromatisch), 7,83 (m, 1H, aromatisch), 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromatisch), 8,61 (m, 1H, aromatisch), 8,89 (t, J = 5,4 Hz, -NH-CH2-), 12,07 (s, 1H, -NH), 12,61 (s, 1H, -COOH) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24,2, 31,1, 38,7, 55,5, 114,2, 120,3, 120,4, 122,9, 128,2, 128,8, 129,0, 132,2, 133,3, 136,9, 139,3, 163,3, 168,6, 174,2 ppm.
    MS m/z (%): 360 (M+, 11), 342 (4), 323 (1), 258 (30), 238 (15), 213 (6), 187 (8), 162 (6), 141 (33), 139 (100), 119 (38), 111 (56), 92 (25), 75 (20), 65 (11), 41 (11).
  • Elementaranalyse von C18H17ClN2O4
    Berechnet: % C = 59,92; % H = 4,75; % N = 7,76
    Gefunden: % C = 59,71; % H = 4,77; % N = 7,72 Beispiel 18 4-[2-(4-Chlor-2-hydroxybenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 18)
    Figure 00240001
  • Zu einer Suspension aus 2,00 g (9,00 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 40 ml trockenem Methylenchlorid werden 8,36 g (77,00 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 1,17 g (11,55 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 1,45 g (7,70 mmol) 4-Chlor-2-hydroxibenzoylchlorid, gelöst in 5 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 1,35 g (47%) 4-[2-(4-Chlor-2-hydroxybenzoylamino)-benzoylamino]butansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 205-206°C
    IR (ATR): ν 3319, 3067, 2936, 1688, 1583, 1525, 1494, 1447, 1408, 1350, 1330, 1302, 1261, 1214, 919, 796, 755 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,75 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2,28 (t, 2H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,26 (m, 2H, -CH2-N-), 7,01 (m, 2H, aromatisch), 7,18 (m, 1H, aromatisch), 7,50 (m, 1H, aromatisch), 7,65 (m, 1H, aromatisch), 7,87 (m, 1H, aromatisch), 8,46 (m, 1H, aromatisch), 8,69 (t, 1H, J = 5,12 Hz, -NH-CH2-), 12,07 (sbreit, 3H, -OH, -COOH, -NH-Ph) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24,3, 31,1, 38,6, 116,6, 117,8, 119,3, 121,9, 123,2, 123,9, 128,0, 131,1, 131,7, 137,3, 137,6, 158,4, 163,9, 167,9, 174,2 ppm.
    MS m/z (%): 376 (M+, 2), 273 (65), 238 (17), 222 (7), 155 (25), 146 (5), 120 (39), 119 (100), 99 (13), 92 (43), 63 (27), 30 (45).
  • Elementaranalyse von C18H17ClN2O5
    Berechnet: % C = 57,38; % H = 4,59; % N = 7,43
    Gefunden: % C = 57,19; % H = 4,57; % N = 7,41 Beispiel 19 4-[2-(5-Chlor-2-hydroxybenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 19)
    Figure 00250001
  • Zu einer Suspension aus 2,30 g (10,4 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 40 ml trockenem Methylenchlorid werden 9,56 g (88,50 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 1,34 g (13,30 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 1,67 g (8,85 mmol) 5-Chlor-2-hydroxibenzoylchlorid, gelöst in 5 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 0,95 g (29%) 4-[2-(5-Chlor-2-hydroxybenzoylamino)-benzoylamino]butansäure als weißen Feststoff.
    Schmelzp.: 222-223°C
    IR (ATR): ν 3315, 2958, 1693, 1657, 1594, 1524, 1479, 1447, 1360, 1325, 1303, 1272, 1213, 914, 812, 749 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,75 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2,28 (t, 2H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,26 (m, 2H, -CH2-N-), 7,01 (m, 2H, aromatisch), 7,18 (m, 1H, aromatisch), 7,50 (m, 1H, aromatisch), 7,50 (m, 1H, aromatisch), 7,63 (m, 1H, aromatisch), 7,83 (m, 1H, aromatisch), 8,43 (m, 1H, aromatisch), 8,67 (t, 1H, J = 5,5 Hz, -NH-CH2-), 11,99 (sbreit, 3H, -OH, -COOH, -NH-Ph) ppm.
    13C-NMR (200 MHz, DMSO): δ 24,2, 31,1, 38,6, 118,9, 120,5, 122,3, 122,8, 123,3, 124,3, 128,0, 129,4, 131,6, 132,9, 137,4, 155,8, 163,1, 167,8, 174,2 ppm.
    MS m/z (%): 376 (M+, 3), 273 (100), 238 (22), 155 (18), 120 (40), 119 (80), 99 (13), 92 (46), 63 (26), 30 (35).
  • Elementaranalyse von C18H17ClN2O5
    Berechnet: % C = 57,38; % H = 4,59; % N = 7,43
    Gefunden: % C = 57,27; % H = 4,58; % N = 7,41 Beispiel 20 4-[2-(2-Chlorbenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 20)
    Figure 00260001
  • Zu einer Suspension aus 2,00 g (9,01 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 20 ml trockenem Methylenchlorid werden 8,36 g (77,00 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 1,17 g (11,55 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 1,35 g (7,70 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid, gelöst in 5 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird mehrere Male mit Ether gewaschen und schließlich durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 1,27 g (36%) 4-[2-(2-Chlorbenzoylamino)benzoylamino]-butansäure als braunen Feststoff.
    Schmelzp.: 110-112°C
    IR (ATR): ν 3308, 1730, 1659, 1627, 1598, 1560, 1513, 1445, 1433, 1310, 1287, 1255, 1168 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,73 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2,26 (t, 2H, J = 7,0 Hz, -CH2-CO-), 3,24 (m, 2H, -CH2-N-), 7,21 (m, 1H, aromatisch), 7,51 (m, 4H, aromatisch), 7,65 (m, 1H, aromatisch), 7,79 (m, 1H, aromatisch), 8,53 (m, 1H, aromatisch), 8,82 (sbreit, 1H, -NH-CH2-), 11,89 (s, 1H, -COOH), 12,05 (s, 1H, -NH) ppm.
    13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ 24,1, 31,1, 38,6, 120,4, 121,1, 123,3, 127,6, 128,2, 128,9, 129,8, 130,2, 131,7, 132,0, 136,3, 138,5, 164,3, 168,2, 174,1 ppm.
    MS m/z (%): 360 (M+, 1), 342 (7), 289 (9), 269 (8), 257 (50), 213 (57), 178 (16), 139 (97), 120 (22), 119 (100), 111 (60), 85 (67), 75 (81), 63 (32), 50 (63), 30 (76).
  • Elementaranalyse von C18H17ClN2O4
    Berechnet: % C = 59,92; % H = 4,75; % N = 7,76
    Gefunden: % C = 59,95; % H = 4,77; % N = 7,68 Beispiel 21 4-[2-(2-Brombenzoylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 21)
    Figure 00270001
  • Zu einer Suspension aus 2,00 g (9,01 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 20 ml trockenem Methylenchlorid werden 8,36 g (77,00 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 1,17 g (11,55 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 1,68 g (7,70 mmol) 2-Brombenzoylchlorid, gelöst in 5 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert, und der resultierende Feststoff wird filtriert und mehrere Male mit Wasser und mit Ether gewaschen. Schließlich wird durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 1,95 g (63%) 4-[2-(2-Brombenzoylamino)benzoylamino]-butansäure als cremefarbenen Feststoff.
    Schmelzp.: 117-118°C
    IR (ATR): ν 3280, 3176, 1731, 1654, 1628, 1598, 1557, 1510, 1444, 1428, 1312, 1286, 1251, 1166, 743, 664 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,74 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2,26 (t, 2H, J = 7,3 Hz, -CH2-CO-), 3,23 (m, 2H, -CH2-N-), 7,21 (m, 1H, aromatisch), 7,45 (m, 1H, aromatisch), 7,53 (m, 2H, aromatisch), 7,61 (m, 1H, aromatisch), 8,53 (m, 1H, aromatisch), 8,81 (t, 1H, J = 5,28 Hz, -NH-CH2-), 11,84 (s, 1H, -COOH), 12,03 (s, 1H, -NH) ppm.
    13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ 24,1, 31,1, 38,6, 118,6, 120,4, 121,1, 123,3, 128,1, 128,2, 128,7, 131,7, 132,0, 133,2, 138,5, 138,6, 165,2, 168,1, 174,2 ppm.
    MS C18H17N2O4 79 Br m/z (%): 404 (M+, 1), 303 (32), 257 (20), 238 (20), 221 (22), 185 (100), 178 (12), 157 (31), 143 (26), 119 (60), 90 (31), 76 (41), 63 (32), 50 (39).
  • Elementaranalyse von C18H17BrN2O4
    Berechnet: % C = 53,35; % H = 4,23; % N = 6,91
    Gefunden: % C = 53,32; % H = 4,26; % N = 6,89 Beispiel 22 4-(2-(3-Chlorbenzaylamino)benzoylamino]butansäure (Verbindung 22)
    Figure 00280001
  • Zu einer Suspension aus 2,00 g (9,01 mmol) 4-(2-Aminobenzoylamino)-butansäure in 20 ml trockenem Methylenchlorid werden 8,36 g (77,00 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben und die Reaktion wird 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und mit 1,17 g (11,55 mmol) Triethylamin und einer Lösung aus 1,35 g (7,70 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid, gelöst in 5 ml trockenem Methylenchlorid, versetzt. Man lässt die Reaktion 30 Minuten lang im Eisbad und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, das Rohprodukt mit 30 ml 10%iger NaOH versetzt und die Mischung weiter bis zum vollständigen Verschwinden des Öls gerührt. Es wird sofort mit konzentrierter HCl angesäuert und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird mehrere Male mit Ether gewaschen und schließlich durch Umkristallisation (EtOH/H2O) gereinigt. Man erhält 0,83 g (30%) 4-[2-(3-Chlorbenzoylamino)benzoylamino]-butansäure als cremefarbenen Feststoff.
    Schmelzp.: 165-166°C
    IR (ATR): ν 3307, 3159, 1741, 1721, 1669, 1626, 1589, 1523, 1447, 1419, 1326, 1308, 1256, 1180, 759 cm-1.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,78 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2,30 (t, 2H, J = 7,0 Hz, -CH2-CO-), 3,30 (m, 2H, -CH2-N-), 7,21 (m, 1H, aromatisch), 7,56 (m, 1H, aromatisch), 7,65 (m, 1H, aromatisch), 7,71 (m, 1H, aromatisch), 7,84 (m, 2H, aromatisch), 7,91 (m, 1H, aromatisch), 8,57 (m, 1H, aromatisch), 8,88 (t, 1H, J = 5,3 Hz, -NH-CH2-), 12,05 (s, 1H, -COOH), 12,57 (s, 1H, -Ph-NH) ppm.
    13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ 24,1, 31,1, 38,6, 120,4, 121,1, 123,3, 127,6, 128,2, 128,9, 129,8, 130,2, 131,7, 132,0, 136,3, 138,5, 164,3, 168,2, 174,1 ppm.
    MS m/z (%): 360 (M+, 8), 323 (5), 258 (38), 238 (41), 213 (19), 139 (100), 120 (64), 119 (95), 111 (96), 92 (55), 75 (40), 65 (32), 50 (28), 39 (39).
  • Elementaranalyse von C18H17ClN2O4
    Berechnet: % C = 59,92; % H = 4,75; % N = 7,76
    Gefunden: % C = 59,87; % H = 4,78; % N = 7,76
  • Die Aktivität aller Verbindungen der oben beschriebenen Beispiele wurde gemäß folgendem experimentellen Tiermodell untersucht:
  • 1. Ziel und Begründung
  • Bewertung der Absorption des Testprodukts bei intrakolischer Verabreichung in Ratten in Anwesenheit oder Abwesenheit von Hilfsmitteln. Die Plasmakonzentration wird anhand der Fähigkeit, den Faktor Xa zu hemmen, gemessen. Es wird die Ratte verwendet, da sie eine der üblicherweise in derartigen Tests eingesetzten Spezies ist.
  • 2. Beschreibung der Testmethode
  • 2.1. Experimentelles System
    • • Beschreibung: – männliche Wistar-Ratten, bezogen von einem anerkannten Lieferanten.
    • • Gewicht: – 200 bis 250 g
    • • Alter: – 9 bis 11 Wochen
  • 2.2. Art der Verabreichung
  • Eine intrakolische Verabreichung.
  • 2.3. Dosierung und verabreichtes Volumen
    • • Dosierung: – 30 mg/kg Testprodukt + 30 mg/kg Hilfsmittel
    • • Verabreichtes Volumen: – 1 ml/kg
  • 2.4. Träger
  • 25% (v/v) Propylenglycol in bidestilliertem Wasser. Nach dem Lösen des Testprodukts, gegebenenfalls zusammen mit dem Hilfsmittel, wird der pH-Wert mit NaOH auf etwa 7,4 eingestellt.
  • 3.5. Versuchsablauf
  • Die Tiere werden etwa 18 h lang in nüchternem Zustand mit freiem Zugang zu Wasser gehalten.
  • Die Tiere werden willkürlich in verschiedene Versuchsgruppen eingeteilt, wobei ein Tier pro Gruppe als Reserve zurückbehalten wird.
  • Am Tag des Versuchs werden die Behandlungen nach Narkose mit Ketamin intrakolisch verabreicht. Die Verabreichung wird unter Verwendung eines ungefähr 8 cm langen Katheters, der an eine 1 ml-Spritze angeschlossen ist, durchgeführt. Der Katheter wird vollständig über den Anus in den Dickdarm geführt und das Testprodukt langsam im Dickdarm freigelassen.
  • Nach der Verabreichung des Testprodukts wird zu den in der Tabelle festgelegten Zeitpunkten durch intrakardiale Punktion unter Narkose mit Ketamin eine Citrat-Blutprobe (3,8% im Verhältnis 1:9) entnommen.
  • Zentrifugation des Bluts: 3.000 Umdrehungen/min, 10 Minuten, 4°C. Das Plasma wird bis zur Bestimmung der anti-Faktor Xa-Aktivität eingefroren (–20 ± 5°C).
  • Es wird eine Kontrollgruppe miteinbezogen, die keine Behandlung erhält, es wird lediglich eine Blutprobe pro Tier unter den gleichen Bedingungen entnommen wie in der Behandlungsgruppe, die den Basiswert der anti-Xa-Aktivität darstellt.
  • Die anti-Xa-Aktivität wird mittels der chromogenen Methode (Kit zum Testen der anti-Xa-Aktivität) untersucht.
  • 3. Auswertung der Ergebnisse
  • Für jede Versuchsgruppe werden der Mittelwert, die relative Standardabweichung (RSD) und der Standardfehler für jeden Parameter berechnet. Falls angemessen werden die in den verschiedenen Versuchsgruppen erhaltenen Werte mittels einer statistischen Analyse verglichen.

Claims (14)

1) Aminosäurendiamide in der Non-α-Positon der Formel (1)
Figure 00320001
wobei R1 aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus funktionalen Gruppen Halogen, NO2, OH, OCH3, entweder alleine oder in Verbindung, besteht, und R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus den funktionalen Gruppen H, Alkyl, Halogen, NO2, OH, OCH3 besteht, die als Hilfsmittel für die Verabreichung von biologisch aktiven Wirkstoffen nützlich sind.
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgende Struktur aufweisen:
Figure 00320002
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgende Struktur aufweisen:
Figure 00320003
Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgende Struktur aufweisen:
Figure 00330001
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass sie Heparin-Oligosaccharide und zumindest eine Verbindung der Formel (1) umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen gemäß der Formel (2) und Glycosaminoglycan-Oligosaccharide umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen gemäß der Formel (3) und Glycosaminoglycan-Oligosaccharide umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen gemäß der Formel (4) und Glycosaminoglycan-Oligosaccharide umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest eine Verbindung der Struktur
Figure 00330002
und Bemiparin umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest eine Verbindung der Struktur
Figure 00330003
und Bemiparin umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 5 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest eine Verbindung der Struktur
Figure 00340001
und Bemiparin umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche 5-11, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen gemäß der Formel (1) und zumindest einen aktiven Wirkstoff umfassen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Heparin, Dermatansulfat, Condroitinsulfat, Heparansulfat und Oligosaccharidderivaten besteht.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung einer antithrombotischen Medikation.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung einer Medikation zur Behandlung einer Krankheit, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Entzündung, Krebs und Allergie besteht.
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