ES2289534T3 - Diamidas de aminoacidos en posicion no alfa que son utiles como adyuvantes para la administracion de agentes biologicamente activos. - Google Patents
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Abstract
Diamidas de aminoácidos en posición no alfa de fórmula (1) n = 2 a 8 (1) en la que R1 se selecciona del grupo constituido por los grupos funcionales halógeno, NO2, OH, OCH3, bien solos o asociados, y R2 se selecciona del grupo constituido por los grupos funcionales H, alquilo, halógeno, NO2, OH, OCH3, que son útiles como adyuvantes para la administración de agentes biológicamente activos.
Description
Diamidas de aminoácidos en posición no \alpha
que son útiles como adyuvantes para la administración de agentes
biológicamente activos.
La presente invención se refiere a nuevas
diamidas de aminoácidos en posición no \alpha que son útiles como
adyuvantes para la administración de ingredientes biológicamente
activos. Los compuestos de la invención facilitan la administración
por vía oral, intraduodenal, intracolónica y pulmonar de heparina,
heparinas de bajo peso molecular, heparinas de muy bajo peso
molecular y de otros glucosaminoglucanos y derivados.
La heparina se usa actualmente en administración
parenteral para prevenir y tratar flebotrombosis profundas. La
heparina y los derivados relacionados son ineficaces o son
destruidos en el tracto gastrointestinal por hidrólisis ácida o
enzimática. Además, el tamaño y la carga iónica de las moléculas
pueden impedir la absorción.
Se han usado diversos adyuvantes (por ejemplo,
agentes tensioactivos no iónicos) para mejorar la absorción oral de
la heparina. Recientemente se han usado aminoácidos modificados para
facilitar la administración de diversos agentes biológicos, en
particular de heparina (documentos WO 98/34632, WO 01/51454, WO
97/36480, WO 00/07979).
Estos compuestos derivan esencialmente del ácido
4-amino-fenilbutírico:
\vskip1.000000\baselineskip
así como de diversas amidas, tales
como:
\vskip1.000000\baselineskip
en particular los siguientes
derivados:
Principalmente se han reivindicado como agentes
que facilitan la absorción oral de productos biológicos aquellos
derivados en los que n = 2 y n = 5 (documento WO 97/36480).
En el marco de sus investigaciones sobre la
absorción oral de heparina el solicitante ha descubierto una nueva
familia de productos químicos que facilitan y aumentan
considerablemente la absorción oral de heparina y de sus derivados
de bajo peso molecular, en particular por administración
colónica.
Estos productos presentan la siguiente
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n = 2 a
8
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que R_{1} se selecciona
del grupo constituido por los grupos funcionales halógeno, NO_{2},
OH, OCH_{3}, bien solos o asociados, y R_{2} se selecciona del
grupo constituido por los grupos funcionales H, alquilo, halógeno,
NO_{2}, OH,
OCH_{3}.
Estos productos son nuevos. Las investigaciones
realizadas por el solicitante han demostrado la originalidad de la
estructura. De hecho, el solicitante ha podido mostrar que los
productos antes mencionados con la estructura C, n = 3 (ejemplo 1)
y n = 5 (ejemplo 2), sintetizados por el solicitante, no ejercen
ningún efecto en la absorción colónica de una heparina de bajo peso
molecular (bemiparina) en ratas. Igualmente, los productos que
presentan la estructura D, n = 3 (ejemplo 3),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sintetizados por el solicitante,
tampoco presentan efecto alguno en la absorción colónica de
bemiparina (véase la
Tabla 1).
Tabla 1).
La Tabla 1 muestra la actividad
anti-Xa/ml en plasma tras la administración
intracolónica de bemiparina y de la combinación de bemiparina con
los compuestos de los ejemplos 1, 2 y 3 en ratas, como se muestra en
ellos:
Estos resultados destacan la importancia del
enlace de hidrógeno entre los átomos de O y H de los productos de la
invención.
Otra característica de la invención radica en la
importancia que tienen la naturaleza y la posición del sustituyente
R_{1}, así como la longitud de cadena (valor de n).
El solicitante también ha descubierto que los
derivados que presentan los sustituyentes Cl o NO_{2} en la
posición 3 son al menos tan activos como los derivados que presentan
un OH en la posición 1.
Entre los productos de la invención se prefieren
aquellos compuestos en los que n = 3 y que llevan los sustituyentes
OH (ejemplo 4), Cl (ejemplo 17), NO_{2} (ejemplo 11).
Los productos de la invención se pueden usar en
forma de ácido o en forma de una sal soluble biológicamente
aceptable o de una composición farmacéutica que contiene una
heparina o un derivado de heparina (éster, amida, oligosacáridos,
etc.), así como un adyuvante conocido por su acción favorable
(polietilenglicol, alginato, quitosano y sus derivados,
propilenglicol, carbopol, etc.).
Una de las composiciones preferidas comprende la
asociación de uno de los productos antes descritos con una heparina
de bajo peso molecular, tal como bemiparina, para uso oral en la
prevención y el tratamiento de la flebo- y aterotrombosis.
Otra aplicación de los productos de la invención
consiste en la asociación de éstos con cualquier derivado de
heparina no anticoagulante para uso oral en estados tales como
inflamación, alergia y cáncer.
En general, los productos de la invención
potencian la absorción oral, en particular por la vía colónica, de
glucosaminoglucanos y oligosacáridos de glucosaminoglucanos.
Las propiedades de los productos de la invención
se han investigado en un modelo experimental descrito más adelante,
que consiste en medir en ratas la absorción intracolónica de la
bemiparina, una heparina de bajo peso molecular con una masa
molecular media de aproximadamente 3.500 daltons y una actividad
anti-Xa de aproximadamente 100 unidades/mg.
Los resultados obtenidos muestran, en particular
para los productos de los ejemplos 4 (véase la Figura 1), 11 y 17
(véase la Figura 2), un fuerte aumento de la absorción de bemiparina
medida a través de la actividad anti-Xa en
plasma.
La Figura 1 muestra la absorción intracolónica
de bemiparina y de los compuestos de los ejemplos 4, 5 y 9,
mostrados más adelante, en ratas.
La Figura 2 muestra la absorción intracolónica
de los compuestos de los ejemplos 10, 11 y 17, mostrados más
adelante, en ratas.
Otra ventaja de los productos de la invención y
su interés como agentes que aumentan la absorción oral de
oligosacáridos derivados de heparina se ha demostrado mediante el
estudio de la absorción intracolónica de una heparina de muy bajo
peso molecular, RO-14 (2.500 daltons, 80 a 100
unidades de anti-Xa/mg). La composición
farmacéutica RO-14 + producto del ejemplo 4 (véase
la Figura 3) muestra una actividad anti-Xa alta y
duradera.
La Figura 3 muestra la absorción intracolónica
de la asociación de la composición farmacéutica
RO-14 con el producto del ejemplo 4 en ratas.
A continuación se proporciona una serie de
ejemplos con el fin de aclarar la invención sin limitar el alcance
de la misma. Estos ejemplos describen el procedimiento para la
preparación de los compuestos 1 a 22 indicados más adelante, así
como su efecto potenciador de la absorción intracolónica de la
heparina de bajo peso molecular bemiparina.
A una solución de 4,41 g (18,69 mmoles) de
4-(4-aminobenzoilamino)-butanoato de
metilo disueltos en 80 ml de acetato de etilo se añaden muy
lentamente 2,49 g (15,97 mmoles) de cloruro de
2-hidroxibenzoílo disueltos en 10 ml de acetato de
etilo. Después se añaden 1,61 g (15,97 mmoles) de trietilamina y la
mezcla de reacción se mantiene durante 24 horas a temperatura
ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida, se añaden al
producto en bruto 40 ml de NaOH al 10% y la mezcla se sigue agitando
hasta que el sólido haya desaparecido por completo. Se acidifica
inmediatamente con ácido clorhídrico concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua. El producto
de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H_{2}O). Ésta
proporciona 1,48 g (27%) de ácido
4-[4-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico
en forma de sólido blanco.
P.f.: 211-213ºC.
IR (KBr): \nu 3360, 2970, 2680, 1700, 1665,
1620, 1540, 1510, 855, 770, 750, 695 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO, 400 MHz):
\delta 1,75 (m, 2H, -CH_{2}-), 2,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz,
-CH_{2}-CO-), 3,27 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 6,97 (m, 2H, aromático), 7,43 (m, 1H,
aromático), 7,79 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromático), 7,85 (d, 2H, J =
8,5 Hz, aromático), 7,94 (m, 1H, aromático), 8,39 (t, 1H, J = 5,3
Hz, -NH-CH_{2}-), 10,51 (s, 1H, -NH-Ph)
ppm.
RMN-^{13}C (DMSO, 100 MHz):
24,6, 31,6, 38,6, 117,2, 117,9, 119,1, 119,8, 127,9, 129,3, 129,9,
133,7, 140,7, 158,0, 165,6, 166,4, 174,2 ppm.
EM m/z (%): 342 (M^{+}, 4), 324 (5), 239 (19),
204 (18), 168 (21), 120 (100), 92 (19), 65 (33).
Análisis elemental de
C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}
| Calculado: | % C = 63,15; | % H = 5,30; | % N = 8,18 | |
| Encontrado: | % C = 63,10; | % H = 5,32; | % N = 8,04 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,81 g (10,64 mmoles) de
6-(4-aminobenzoilamino)-hexanoato de
metilo disueltos en 50 ml de acetonitrilo se añaden muy lentamente
1,42 g (9,10 mmoles) de cloruro de 2-hidroxibenzoílo
disueltos en 5 ml de acetonitrilo. Después se añaden 0,92 g (9,10
mmoles) de trietilamina y la mezcla de reacción se mantiene durante
24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión
reducida, se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la
mezcla se sigue agitando hasta que el sólido haya desaparecido por
completo. Se acidifica inmediatamente con ácido clorhídrico
concentrado, el sólido resultante se filtra y se lava varias veces
con agua. El producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 1,11 g (33%) de ácido
6-[4-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]hexanoico
en forma de un sólido blanco.
P.f.: 201-203ºC.
IR (KBr): \nu 3330, 3050, 2950, 2680, 2570,
1700, 1675, 1600, 1540, 855, 770, 750 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO, 400 MHz):
\delta 1,32 (m, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 1,51 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,20
(t, 2H, J = 7,3 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,23 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 6,97 (m, 2H, aromático), 7,43 (m, 1H,
aromático), 7,78 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromático), 7,84 (d, 2H, J =
8,5 Hz, aromático), 7,93 (m, 1H, aromático), 8,35 (t, 1H, J = 5,1
Hz, -NH-CH_{2}-), 10,51 (s, 1H, -NH-Ph), 11,62 (s,
1H, -OH), 11,95 (s, 1H, -COOH) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO, 100 MHz):
\delta 14,2, 24,5, 25,5, 28,6, 34,1, 60,3, 68,5, 114,3, 125,9,
164,1, 173,5 ppm.
EM m/z (%): 263 (M-18, 3), 236
(4), 218 (2), 172 (5), 143 (20), 115 (16), 97 (49), 69 (100), 55
(49), 41 (65).
Análisis elemental de
C_{20}H_{22}N_{2}O_{5}
| Calculado: | % C = 64,85; | % H = 5,99; | % N = 7,56 | |
| Encontrado: | % C = 64,51; | % H = 5,86; | % N = 7,45 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,60 g (11,00 mmoles) de
4-(3-aminobenzoilamino)-butanoato de
metilo disueltos en 25 ml de acetato de etilo se añaden muy
lentamente 1,40 g (10,00 mmoles) de cloruro de
2-hidroxibenzoílo disueltos en 5 ml de acetato de
etilo. Después se añade 1,00 g (10,00 mmoles) de Et_{3}N
(trietilamina) y la mezcla de reacción se mantiene durante 24 horas
a temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 40 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua. El producto
de reacción se purifica por recristalización (EtOH/H_{2}O). Ésta
proporciona 1,60 g (48%) de ácido
4-[3-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico
en forma de un sólido blanco.
P.f.: 172-174ºC.
IR (ATR): \nu 3291, 2940, 1714, 1611, 1551,
1455, 1335, 1232, 1214, 878, 817, 735 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO, 400 MHz):
\delta 1,77 (c, 2H, J = 7,0 Hz, -CH_{2}-), 2,28 (t, 2H, J = 7,4
Hz, -CH_{2}-CO-), 3,28 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 6,97 (m, 2H, aromático), 7,43 (m, 2H,
aromático), 7,59 (m, 1H, aromático), 7,87 (m, 1H, aromático), 7,98
(m, 1H, aromático), 8,12 (m, 1H, aromático), 8,50 (t, 1H, J = 5,0
Hz, -NH-CH_{2}-), 10,50 (s, 1H, -NH-) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO, 100 MHz):
\delta 24,5, 31,2, 38,7, 117,3, 117,4, 119,1, 120,2, 122,7, 123,5,
128,6, 129,1, 133,8, 135,4, 138,2, 158,5, 166,1, 166,7, 174,2
ppm.
EM m/z (%): 238 (M^{+}-104,
61), 210 (3), 186 (2), 160 (3), 137 (9), 119 (100), 120 (30), 92
(50), 91 (12), 65 (31).
Análisis elemental de
C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}
| Calculado: | % C = 63,14; | % H = 5,31; | % N = 8,18 | |
| Encontrado: | % C = 63,01; | % H = 5,23; | % N = 8,21 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 20,36 g (91,71 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 200
ml de cloruro de metileno seco se añaden 42,33 g (391,92 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 11,87 g (117,57 mmoles) de trietilamina y una solución de
15,52 g (78,38 mmoles) de cloruro de acetilsaliciloílo disueltos en
20 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando
durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 200 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 21,66 g (81%) de ácido
4-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]butanoico
en forma de un sólido blanco.
P.f.: 173-174ºC.
IR (ATR): \nu 3322, 2925, 2852, 1688, 1652,
1633, 1597, 1529, 1448, 1260, 1228, 756 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (DMSO, 400 MHz):
\delta 1,76 (c, 2H, J = 7,0 Hz, -CH_{2}-), 2,28 (t, 2H, J = 7,3
Hz, -CH_{2}-CO-), 3,27 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 6,96 (m, 2H, aromático), 7,20 (m, 1H,
aromático), 7,42 (m, 1H, aromático), 7,50 (m, 1H, aromático), 7,68
(m, 1H, aromático), 7,83 (m, 1H, aromático), 8,48 (m, 1H,
aromático), 8,50 (t, 1H, J = 5,0 Hz, -NH-CH_{2}-), 11,62
(s_{ancho}, 1H, -OH), 12,03 (s_{ancho}, 1H, -COOH), 12,19 (s,
1H, -NH-Ph) ppm.
RMN-^{13}C (DMSO, 200 MHz):
\delta 24,2, 31,1, 38,9, 117,2, 117,9, 119,3, 121,7, 123,1, 123,3,
128,1, 129,2, 131,3, 133,7, 137,8, 158,1, 165,5, 168,1, 174,2
ppm.
EM m/z (%): 342 (M^{+}, 5), 265 (4), 239
(100), 222 (11), 121 (50), 120 (64), 119 (62), 92 (54), 77 (10), 65
(53), 39 (39).
Análisis elemental de
C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}
| Calculado: | % C = 63,15; | % H = 5,30; | % N = 8,18 | |
| Encontrado: | % C = 63,15; | % H = 5,38; | % N = 8,15 |
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\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 1,61 g (6,81 mmoles) de
ácido 5-(2-aminobenzoilamino)pentanoico en 20
ml de cloruro de metileno seco se añaden 1,41 g (11,94 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 0,88 g (8,73 mmoles) de trietilamina y una solución de
1,15 g (5,82 mmoles) de cloruro de acetilsaliciloílo disueltos en 5
ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando
durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 20 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 1,26 g (61%) de ácido
5-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]-pentanoico
en forma de un sólido blanco.
P.f.: 168-170ºC.
IR (ATR): \nu 3310, 1698, 1648, 1626, 1597,
1521, 1269, 1223, 1139, 746 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,54 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,21
(t, 2H, J = 7,2 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,26 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 6,97 (m, 2H, aromático), 7,18 (m, 1H,
aromático), 7,40 (m, 1H, aromático), 7,51 (m, 1H, aromático), 7,67
(m, 1H, aromático), 7,84 (m, 1H, aromático), 8,47 (m, 1H,
aromático), 8,72 (t, 1H, J = 5,4 Hz, -NH-CH_{2}-), 11,62
(s, 1H, -OH), 11,98 (s, 1H, -COOH), 12,18 (s, 1H,
-NH-Ph) ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 22,0, 28,3, 33,3, 38,9, 117,2, 118,0, 119,3, 121,74, 123,2,
123,5, 128,0, 129,3, 131,3, 133,7, 137,8, 158,0, 165,5, 168,0, 174,4
ppm.
EM m/z (%): 356 (M^{+}, 1), 337 (9), 239 (72),
119 (100), 99 (18), 92 (59), 77 (15), 65 (48), 41 (25).
Análisis elemental de
C_{19}H_{20}N_{2}O_{5}
| Calculado: | % C = 64,04; | % H = 5,66; | % N = 7,86 | |
| Encontrado: | % C = 63,90; | % H = 5,69; | % N = 7,75 |
A una suspensión de 2,00 g (7,20 mmoles) de
ácido 8-(2-aminobenzoilamino)octanoico en 25
ml de cloruro de metileno seco se añaden 1,36 g (12,60 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 0,93 g (9,22 mmoles) de trietilamina y una solución de
1,21 g (6,15 mmoles) de cloruro de acetilsaliciloílo disueltos en 5
ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando
durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 20 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 1,41 g (58%) de ácido
8-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]-octanoico
en forma de un sólido blanco.
P.f.: 124-125ºC.
IR (ATR): \nu 3310, 2931, 2855, 1698, 1654,
1627, 1585, 1526, 1495, 1448, 1409, 1361, 1315, 1268, 1222, 1196,
1168 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,25 (m, 6H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}),
1,46 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-),
2,14 (t, 2H, J = 7,5 Hz, -CH_{2}-CO), 3,23 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 6,95 (m, 2H, aromático), 7,18 (m, 1H,
aromático), 7,41 (m, 1H, aromático), 7,50 (m, 1H, aromático), 7,65
(m, 1H, aromático), 7,84 (m, 1H, aromático), 8,44 (m, 1H,
aromático), 8,67 (t, 1H, J = 5,7 Hz, -NH-CH_{2}-), 11,61
(s, 1H, -OH), 11,90 (s, 1H, -COOH), 12,13 (s, 1H,
-NH-Ph) ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 24,5, 26,4, 28,50, 28,52, 28,8, 33,6, 39,2, 117,2, 117,9,
119,3, 121,8, 123,2, 123,8, 128,0, 129,2, 131,2, 133,7, 137,7,
158,1, 165,5, 167,9, 174,5 ppm.
EM m/z (%): 398 (M^{+}, 1), 379 (3), 351 (2),
278 (5), 251 (6), 239 (94), 197 (9), 137 (11), 119 (100), 100 (17),
92 (51), 77 (8), 65 (37), 41 (20).
Análisis elemental de
C_{19}H_{20}N_{2}O_{5}
| Calculado: | % C = 66,32; | % H = 6,58; | % N = 7,03 | |
| Encontrado: | % C = 66,03; | % H = 6,47; | % N = 7,05 |
A una suspensión de 0,30 g (1,20 mmoles) de
ácido 6-(2-aminobenzoilamino)hexanoico en 5
ml de cloruro de metileno seco se añaden 0,23 g (2,10 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 0,15 g (1,53 mmoles) de trietilamina y una solución de
0,20 g (2,05 mmoles) de cloruro de
2-acetilsaliciloílo disueltos en 5 ml de cloruro de
metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en
un baño de hielo y durante 24 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se elimina a presión reducida, se añaden al producto en
bruto 10 ml de NaOH al 10% y la mezcla se sigue agitando hasta que
el aceite haya desaparecido por completo. Se acidifica
inmediatamente con HCl concentrado, el sólido resultante se filtra
y se lava varias veces con agua y con éter. El producto de reacción
se purifica por recristalización (EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona
0,24 g (62%) de ácido
6-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]-hexanoico
en forma de un sólido blanco.
P.f.: 165-167ºC.
IR (ATR): \nu 3348, 2923, 2853, 1688, 1595,
1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815, 759 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,31 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 1,51 (m,
4H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-),
2,17 (t, 2H, J = 7,4 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,24 (m,
2H, -CH_{2}-NH-), 6,96 (m, 2H, aromático), 7,18
(m, 1H, aromático), 7,41 (m, 1H, aromático), 7,50 (m, 1H,
aromático), 7,66 (m, 1H, aromático), 7,84 (m, 1H, aromático), 8,46
(m, 1H, aromático), 8,69 (s_{ancho}, 1H, -NH-CH_{2}-),
11,61 (s, 1H, -OH), 11,93 (s, 1H, -COOH), 12,16 (s, 1H,
-NH-Ph) ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 24,2, 26,0, 28,5, 33,6, 39,1, 117,2, 118,0, 119,3, 121,8,
123,2, 123,7, 128,0, 129,3, 131,2, 133,7, 137,7, 158,0, 165,4,
167,9, 174,4 ppm.
EM m/z (%): 352 (M^{+}-18, 3),
351 (4), 265 (3), 251 (9), 239 (56), 211 (6), 132 (7), 119 (100),
102 (5), 92 (62), 77 (15), 65 (52), 41 (26).
Análisis elemental de
C_{20}H_{22}N_{2}O_{5}
| Calculado: | % C = 64,85; | % H = 5,99; | % N = 7,56 | |
| Encontrado: | % C = 64,57; | % H = 5,93; | % N = 7,57 |
A una suspensión de 3,90 g (17,50 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 40
ml de acetato de etilo seco se añaden 3,26 g (17,56 mmoles) de
cloruro de 2-nitrobenzoílo disueltos en 5 ml de
acetato de etilo seco y 1,76 g de trietilamina. La mezcla de
reacción se deja agitando durante 24 horas a temperatura ambiente.
El disolvente se elimina a presión reducida, se añaden al producto
en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se sigue agitando hasta
que el sólido haya desaparecido por completo. Se acidifica
inmediatamente con HCl concentrado y el producto se extrae con
acetato de etilo. El disolvente se elimina a presión reducida y el
producto en bruto se combina con éter seco, obteniéndose un sólido
blanco. El producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 3,34 g (51%) de ácido
4-[2-(2-nitrobenzoilamino)benzoilamino]butanoico
en forma de un sólido blanco.
P.f.: 142-144ºC.
IR (ATR): \nu 3348, 2923, 2853, 1688, 1595,
1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815, 759 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,73 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,26 (t,
2H, J = 7,0 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,24 (m, 2H,
-CH_{2}-NH-), 7,24 (m, 1H, aromático), 7,56 (m,
1H, aromático), 7,80 (m, 4H, aromático), 8,10 (m, 1H, aromático),
8,38 (m, 1H, aromático), 8,82 (s_{ancho}, 1H,
-NH-CH_{2}-), 12,02 (s, 1H, -COOH), 12,06 (s, 1H,
-NH-Ph) ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 24,1, 31,0, 38,6, 120,8, 121,6, 123,6, 124,6, 128,2, 128,3,
131,5, 131,98, 132,02, 134,1, 138,3, 147,1, 163,3, 168,1, 174,1
ppm.
EM m/z (%): 371 (M^{+}, 4), 353 (6), 268 (26),
236 (49), 208 (36), 150 (54), 134 (100), 120 (55), 119 (55), 104
(39), 90 (47), 76 (57), 44 (58).
Análisis elemental de
C_{18}H_{17}N_{3}O_{6}
| Calculado: | % C = 58,22; | % H = 4,61; | % N = 11,32 | |
| Encontrado: | % C = 58,15; | % H = 4,55; | % N = 11,35 |
A una suspensión de 0,5 g (2,40 mmoles) de ácido
3-(2-aminobenzoilamino)propanoico en 10 ml de
cloruro de metileno seco se añaden 0,45 g (4,20 mmoles) de cloruro
de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo bajo argón
durante 2 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 0,31 g (3,07 mmoles) de trietilamina y una solución de
0,40 g (2,05 mmoles) de cloruro de
2-acetilsaliciloílo disueltos en 5 ml de cloruro de
metileno seco. La reacción se deja agitando durante 30 minutos en un
baño de hielo y durante 24 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se elimina a presión reducida, se añaden al producto en
bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se sigue agitando hasta que
el aceite haya desaparecido por completo. Se acidifica
inmediatamente con HCl concentrado, el sólido resultante se filtra y
se lava varias veces con agua y éter. El producto de reacción se
purifica por recristalización (EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 0,37
g (56%) de ácido
3-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]-propanoico
en forma de un sólido blanco.
P.f.: 200-202ºC.
IR (ATR): \nu 3331, 3051, 2657, 1718, 1649,
1626, 1593, 1523, 1269, 1225, 904, 853, 749 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 2,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz, -CH_{2}-CO-),
3,46 (m, 2H, -CH_{2}-NH-), 6,97 (m, 2H,
aromático), 7,18 (m, 1H, aromático), 7,41 (m, 1H, aromático), 7,51
(m, 1H, aromático), 7,65 (m, 1H, aromático), 7,85 (m, 1H,
aromático), 8,45 (m, 1H, aromático), 8,79 (s_{ancho}, 1H,
-NH-CH_{2}-), 11,61 (s, 1H, -OH), 12,15 (s, 1H, -COOH),
12,25 (s, 1H, -NH-Ph) ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 35,4, 35,5, 117,2, 118,02, 119,3, 121,7, 123,1, 123,2,
128,0, 129,4, 131,4, 131,7, 137,8, 157,9, 165,3, 168,1, 172,7
ppm.
EM m/z (%): 328 (M^{+}, 6), 293 (3), 250 (5),
239 (100), 208 (20), 119 (65), 92 (50), 65 (60), 44 (42).
Análisis elemental de
C_{17}H_{16}N_{2}O_{5}
| Calculado: | % C = 62,19; | % H = 4,91; | % N = 8,53 | |
| Encontrado: | % C = 61,82; | % H = 4,72; | % N = 8,39 |
A una suspensión de 4,74 g (24,44 mmoles) de
ácido 2-(2-aminobenzoilamino)etanoico en 40
ml de cloruro de metileno seco se añaden 5,05 g (4,28 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 3,16 g (31,32 mmoles) de trietilamina y una solución de
4,13 g (20,88 mmoles) de cloruro de acetilsaliciloílo disueltos en
10 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja agitando
durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 40 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 3,54 g (54%) de ácido
2-[2-(2-hidroxibenzoilamino)benzoilamino]-etanoico
en forma de un sólido blanco.
P.f.: 222-224ºC.
IR (ATR): \nu 3286, 2978, 1730, 1650, 1627,
1598, 1584, 1526, 1242, 900, 835, 752 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 3,95 (d, 2H, J = 4,9 Hz, -CH_{2}-), 6,97 (m, 2H,
aromático), 7,21 (m, 1H, aromático), 7,41 (m, 1H, aromático), 7,55
(m, 1H, aromático), 7,80 (m, 2H, aromático), 8,52 (m, 2H,
aromático), 9,07 (s_{ancho}, 1H, -NH-CH_{2}-), 11,58 (s,
1H, -OH), 12,18 (s, 1H, -COOH), 12,70 (s, 1H,
-NH-Ph) ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 41,2, 117,2, 118,0, 119,3, 121,8, 122,3, 123,2, 128,1,
129,3, 131,8, 133,7, 138,1, 157,9, 165,4, 168,4, 171,0 ppm.
EM m/z (%): 278 (M^{+}-36,
16), 239 (37), 234 (17), 195 (14), 107 (9), 119 (100), 92 (36), 77
(22), 65 (28), 50 (19).
Análisis elemental de
C_{20}H_{22}N_{2}O_{5}
| Calculado: | % C = 61,14; | % H = 4,49; | % N = 8,91 | |
| Encontrado: | % C = 60,90; | % H = 4,42; | % N = 8,98 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 1,00 g (4,50 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 20
ml de cloruro de metileno seco se añaden 4,50 g (38,50 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 0,58 g (5,70 mmoles) de trietilamina y una solución de
0,77 g (38,50 mmoles) de cloruro de
2-hidroxi-4-nitrobenzoílo
disueltos en 10 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja
agitando durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 0,50 g (34%) de ácido
4-[2-(2-hidroxi-4-nitrobenzoilamino)-benzoilamino]butanoico
en forma de un sólido amarillo.
P.f.: 209-211ºC
IR (ATR): \nu 3378, 2939, 1702, 1592, 1520,
1449, 1420, 1347, 1326, 1300, 1259, 1232, 1215, 1162, 813, 748, 737
cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,75 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,28 (t,
1H, J = 7,3 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,26 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 7,20 (m, 1H, aromático), 7,52 (m, 1H,
aromático), 7,66 (m, 1H, aromático), 7,74 (m, 2H, aromático), 8,10
(m, 1H, aromático), 8,49 (m, 1H, aromático), 8,71 (t, J = 5,4 Hz,
-NH-CH_{2}-), 12,12 (s, 2H, -OH, -COOH), 12,30 (s, 1H, -NH)
ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 24,2, 31,1, 38,7, 111,4, 113,6, 121,1, 123,5, 124,0, 125,4,
128,1, 131,2, 132,1, 137,4, 149,9, 156,8, 162,5, 167,8, 174,2
ppm.
EM m/z (%): 284 (M^{+}-103,
55), 253 (4), 238 (16), 222 (1), 211 (2), 182 (8), 154 (9), 146
(13), 119 (90), 92 (47), 63 (48), 53 (21), 30 (100).
Análisis elemental de
C_{18}H_{17}N_{3}O_{7}
| Calculado: | % C = 55,81; | % H = 4,42; | % N = 10,85 | |
| Encontrado: | % C = 55,79; | % H = 4,44; | % N = 10,74 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 1,00 g (4,50 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 20
ml de cloruro de metileno seco se añaden 4,50 g (38,50 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 0,58 g (5,70 mmoles) de trietilamina y una solución de
0,77 g (38,50 mmoles) de cloruro de
2-hidroxi-5-nitrobenzoílo
disueltos en 10 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja
agitando durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización en
dioxano/H_{2}O. Ésta proporciona 0,99 g (67%) de ácido
4-[2-(2-hidroxi-5-nitrobenzoilamino)-benzoilamino]butanoico
en forma de un sólido color crema.
P.f.: 239-241ºC.
IR (ATR): \nu 3315, 3079, 2626, 1695, 1651,
1631, 1584, 1373, 1334, 1218, 831, 756, 746 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,75 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,28 (t,
1H, J = 6,8 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,26 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 7,15 (m, 1H, aromático), 7,18 (m, 1H,
aromático), 7,53 (m, 1H, aromático), 7,65 (m, 1H, aromático), 7,26
(m, 1H, aromático), 8,45 (m, 1H, aromático), 8,70 (m, J = 5,4 Hz,
-NH-CH_{2}-), 8,76 (m, 1H, aromático), 12,09 (s, 2H, -OH,
-COOH), 12,90 (s, 1H, -NH) ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 24,2, 31,1, 38,7, 117,9, 119,8, 122,2, 123,5, 124,3, 127,2,
128,1, 128,5, 131,1, 137,3, 139,7, 162,0, 162,3, 167,8, 174,2
ppm.
EM m/z (%): 369 (M^{+}-18, 1),
352 (10), 335 (1), 311 (3), 296 (3), 284 (31), 253 (11), 237 (3),
209 (6), 166 (6), 137 (8), 119 (74), 92 (55), 63 (43), 42 (56), 41
(72), 30 (100).
Análisis elemental de
C_{18}H_{17}N_{3}O_{7}
| Calculado: | % C = 55,81; | % H = 4,42; | % N = 10,85 | |
| Encontrado: | % C = 55,89; | % H = 4,50; | % N = 10,80 |
A una suspensión de 1,00 g (4,50 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 20
ml de cloruro de metileno seco se añaden 4,50 g (38,50 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 0,58 g (5,70 mmoles) de trietilamina y una solución de
0,71 g (38,50 mmoles) de cloruro de
2-hidroxi-4-metoxibenzoílo
disueltos en 10 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja
agitando durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 0,54 g (38%) de ácido
4-[2-(2-hidroxi-4-metoxibenzoilamino)-benzoilamino]butanoico
en forma de un sólido blanco.
P.f.: 201-203ºC.
IR (ATR): \nu 3306, 2939, 1711, 1643, 1622,
1582, 1524, 1508, 1438, 1383, 1244, 1208, 1178, 1144, 964, 830, 751,
671 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,76 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,29 (t,
1H, J = 7,3 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,29 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 3,78 (s, 3H, -CH_{3}), 6,48 (m, 1H,
aromático), 6,58 (m, 1H, aromático), 7,17 (m, 1H, aromático), 7,50
(m, 1H, aromático), 7,71 (m, 1H, aromático), 7,76 (m, 1H,
aromático), 8,45 (m, 1H, aromático), 8,77 (m, J = 5,4 Hz,
-NH-CH_{2}-), 12,05 (s, 2H, -OH, -NH), 12,22 (s, 1H, -COOH)
ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 24,2, 31,1, 38,7, 55,4, 101,3, 106,7, 109,9, 121,5, 122,6,
122,9, 128,1, 129,9, 131,5, 138,1, 160,9, 163,8, 166,0, 168,2, 174,2
ppm.
EM m/z (%): 372 (M^{+}, 3), 353 (2), 269 (84),
228 (16), 222 (17), 182 (4), 151 (100), 120 (58), 119 (59), 92 (47),
65 (24), 52 (12), 30 (53).
Análisis elemental de
C_{19}H_{20}N_{2}O_{6}
| Calculado: | % C = 61,28; | % H = 5,41; | % N = 7,52 | |
| Encontrado: | % C = 60,89; | % H = 5,37; | % N = 7,40 |
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una suspensión de 1,00 g (4,50 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 20
ml de cloruro de metileno seco se añaden 4,50 g (38,50 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 0,58 g (5,70 mmoles) de trietilamina y una solución de
0,71 g (38,5 mmoles) de cloruro de
2-hidroxi-5-metoxibenzoílo
disueltos en 10 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja
agitando durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 0,791 g (56%) de ácido
4-[2-(2-hidroxi-5-metoxibenzoilamino)-benzoilamino]butanoico
en forma de un sólido color crema.
P.f.: 191-193ºC.
IR (ATR): \nu 3330, 2877, 1702, 1593, 1523,
1494, 1473, 1449, 1419, 1356, 1328, 1306, 1266, 1205, 1188, 1174,
1047, 931, 792, 746, 687 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,76 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,28 (t,
1H, J = 7,3 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,27 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 3,73 (s, 3H, -CH_{3}), 6,91 (m, 1H,
aromático), 7,04 (m, 1H, aromático), 7,18 (m, 1H, aromático), 7,38
(m, 1H, aromático), 7,50 (m, 1H, aromático), 7,76 (m, 1H,
aromático), 8,46 (m, 1H, aromático), 8,70 (t, J = 5,4 Hz,
-NH-CH_{2}-), 11,10 (s, 1H, -OH), 12,03 (s, 1H, -NH), 12,09
(s, 1H, -COOH) ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 24,2, 31,1, 38,7, 55,4, 112,8, 118,1, 118,3, 120,5, 121,7,
123,1, 123,8, 128,0, 131,2, 137,7, 151,6, 151,9, 164,8, 168,0, 174,2
ppm.
EM m/z (%): 372 (M^{+}, 5), 353 (3), 269
(100), 254 (88), 198 (11), 150 (20), 120 (55), 119 (45), 92 (50), 79
(33), 65 (29), 52 (21), 30 (51).
Análisis elemental de
C_{19}H_{20}N_{2}O_{6}
| Calculado: | % C = 61,28; | % H = 5,41; | % N = 7,52 | |
| Encontrado: | % C = 61,21; | % H = 5,40; | % N = 7,47 |
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 2,14 g (9,63 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 40
ml de cloruro de metileno seco se añaden 1,83 g (16,87 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 1,24 g (12,33 mmoles) de trietilamina y una suspensión de
1,53 g (8,22 mmoles) de cloruro de 4-nitrobenzoílo
en 10 ml de acetato de etilo seco. La reacción se deja agitando
durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización en
dioxano/H_{2}O. Ésta proporciona 1,3 g (43%) de ácido
4-[2-(4-nitrobenzoilamino)-benzoilamino]butanoico
en forma de un sólido color crema.
P.f.: 206-208ºC.
IR (ATR): \nu 3282, 3090, 1731, 1655, 1626,
1597, 1558, 1517, 1444, 1417, 1399, 1350, 1326, 1297, 1258, 1227,
1166, 854, 836, 766, 715 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,77 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,29 (t,
1H, J = 7,3 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,31 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 7,24 (m, 1H, aromático), 7,58 (m, 1H,
aromático), 7,85 (m, 1H, aromático), 8,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz,
aromático), 8,42 (d, 2H, J = 8,7 Hz, aromático), 8,58 (m, 1H,
aromático), 8,46 (m, 1H, aromático), 8,91 (t, J = 5,4 Hz,
-NH-CH_{2}-), 12,06 (s, 1H, -NH), 12,72 (s, 1H, -COOH)
ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 24,1, 31,0, 38,9, 120,5, 120,8, 123,4, 124,1, 128,2, 128,5,
132,2, 138,8, 140,1, 149,4, 162,7, 168,5, 174,2 ppm.
EM m/z (%): 371 (M^{+}, 5), 353 (3), 334 (1),
269 (22), 268 (29), 253 (6), 238 (59), 224 (9), 150 (23), 146 (23),
120 (50), 119 (100), 104 (39), 92 (69), 76 (48), 64 (29), 50 (27),
30 (50).
Análisis elemental de
C_{18}H_{17}N_{3}O_{6}
| Calculado: | % C = 58,22; | % H = 4,61; | % N = 11,32 | |
| Encontrado: | % C = 58,15; | % H = 4,65; | % N = 11,10 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 2,14 g (9,63 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 20
ml de cloruro de metileno seco se añaden 8,90 g (82,39 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 1,25 g (12,36 mmoles) de trietilamina y una solución de
1,40 g (8,24 mmoles) de cloruro de 4-metoxibenzoílo
disueltos en 10 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja
agitando durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 2,32 g (79%) de ácido
4-[2-(4-metoxibenzoilamino)benzoilamino]-butanoico
en forma de un sólido color crema.
P.f.: 172-174ºC.
IR (ATR): \nu 3320, 2960, 2837, 1720, 1630,
1592, 1532, 1509, 1446, 1301, 1254, 1167, 1096, 1025, 841, 748
cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,79 (m, 1H, -CH_{1}-CH2_{1}-CH2_{1}-), 2,31
(t, 0H, J = 7,4 Hz, -CH2_{1}-CO-), 3,33 (m, 1H,
-CH2_{1}-N-), 3,83 (s, 2H, -CH2_{2}), 7,11 (d,
1H, J = 8,8 Hz, aromático), 7,16 (m, 0H, aromático), 7,53 (m, 0H,
aromático), 9 (m, 1H, aromático), 7,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz,
aromático), 8,65 (m, 1H, aromático), 8,87 (t, J = 5,4 Hz,
-NH-CH3_{2}-), 12,08 (s, 1H, -NH), 12,49 (s, 1H, -COOH)
ppm.
RMN-^{13}C (100 MHz, DMSO):
\delta 24,2, 31,1, 38,7, 55,5, 114,2, 120,0, 120,1, 122,4, 126,7,
128,2, 128,8, 132,1, 139,7, 162,2, 163,9, 168,7, 174,2 ppm.
EM m/z (%): 356 (M^{+}, 4), 338 (9), 319 (3),
253 (19), 252 (18), 238 (5), 209 (5), 135 (100), 119 (35), 107 (7),
92 (22), 74 (28), 64 (11), 50 (7), 41 (10).
Análisis elemental de
C_{19}H_{20}N_{2}O_{5}
| Calculado: | % C = 64,04; | % H = 5,66; | % N = 7,86 | |
| Encontrado: | % C = 63,97; | % H = 5,63; | % N = 7,79 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 2,00 g (9,01 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 20
ml de cloruro de metileno seco se añaden 8,36 g (77,00 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 1,17 g (11,55 mmoles) de trietilamina y una solución de
1,35 g (7,70 mmoles) de cloruro de 4-metoxibenzoílo
disueltos en 10 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja
agitando durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 1,79 g (65%) de ácido
4-[2-(4-clorobenzoilamino)benzoilamino]-butanoico
en forma de un sólido color crema.
P.f.: 182-184ºC.
IR (ATR): \nu 3069, 2939, 1692, 1672, 1628,
1592, 1525, 1491, 1444, 1332, 1310, 1284, 1259, 1222, 1180, 1110,
1096, 1011, 902, 845, 756, 745 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,79 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,31 (t,
1H, J = 7,4 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,32 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 7,18 (m, 1H, aromático), 7,54 (m, 1H,
aromático), 7,64 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromático), 7,83 (m, 1H,
aromático), 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz, aromático), 8,61 (m, 1H,
aromático), 8,89 (t, J = 5,4 Hz, -NH-CH_{2}-), 12,07 (s,
1H, -NH), 12,61 (s, 1H, -COOH) ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 24,2, 31,1, 38,7, 55,5, 114,2, 120,3, 120,4, 122,9, 128,2,
128,8, 129,0, 132,2, 133,3, 136,9, 139,3, 163,3, 168,6, 174,2
ppm.
EM m/z (%): 360 (M^{+}, 11), 342 (4), 323 (1),
258 (30), 238 (15), 213 (6), 187 (8), 162 (6), 141 (33), 139 (100),
119 (38), 111 (56), 92 (25), 75 (20), 65 (11), 41 (11).
Análisis elemental de
C_{18}H_{17}ClN_{2}O_{4}
| Calculado: | % C = 59,92; | % H = 4,75; | % N = 7,76 | |
| Encontrado: | % C = 59,71; | % H = 4,77; | % N = 7,72 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 2,00 g (9,00 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 40
ml de cloruro de metileno seco se añaden 8,36 g (77,00 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 1,17 g (11,50 mmoles) de trietilamina y una solución de
1,45 g (7,70 mmoles) de cloruro de
4-cloro-2-hidroxibenzoílo
disueltos en 5 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja
agitando durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 1,35 g (47%) de ácido
4-[2-(4-cloro-2-hidroxibenzoilamino)-benzoilamino]butanoico
en forma de un sólido blanco.
P.f.: 205-206ºC.
IR (ATR): \nu 3319, 3067, 2936, 1688, 1583,
1525, 1494, 1447, 1408, 1350, 1330, 1302, 1261, 1214, 919, 796, 755
cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,75 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,28 (t,
2H, J = 7,3 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,26 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 7,01 (m, 2H, aromático), 7,18 (m, 1H,
aromático), 7,50 (m, 1H, aromático), 7,65 (m, 1H, aromático), 7,87
(m, 1H, aromático), 8,46 (m, 1H, aromático), 8,69 (t, 1H, J = 5,12
Hz, -NH-CH_{2}-), 12,07 (s_{ancho}, 3H, -OH, -COOH,
-NH-Ph) ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 24,3, 31,1, 38,6, 116,6, 117,8, 119,3, 121,9, 123,2, 123,9,
128,0, 131,1, 131,7, 137,3, 137,6, 158,4, 163,9, 167,9, 174,2
ppm.
EM m/z (%): 376 (M^{+}, 2), 273 (65), 238
(17), 222 (7), 155 (25), 146 (5), 120 (39), 119 (100), 99 (13), 92
(43), 63 (27), 30 (45).
Análisis elemental de
C_{18}H_{17}ClN_{2}O_{5}
| Calculado: | % C = 57,38; | % H = 4,59; | % N = 7,43 | |
| Encontrado: | % C = 57,19; | % H = 4,57; | % N = 7,41 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 2,30 g (10,4 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 40
ml de cloruro de metileno seco se añaden 9,56 g (88,50 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 1,34 g (13,30 mmoles) de trietilamina y una solución de
1,67 g (8,85 mmoles) de cloruro de
5-cloro-2-hidroxibenzoílo
disueltos en 5 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja
agitando durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter. El
producto de reacción se purifica por recristalización
(EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 0,95 g (29%) de ácido
4-[2-(5-cloro-2-hidroxibenzoilamino)-benzoilamino]butanoico
en forma de un sólido blanco.
P.f.: 222-223ºC.
IR (ATR): \nu 3315, 2958, 1693, 1657, 1594,
1524, 1479, 1447, 1360, 1325, 1303, 1272, 1213, 914, 812, 749
cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,75 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,28 (t,
2H, J = 7,3 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,26 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 7,01 (m, 2H, aromático), 7,18 (m, 1H,
aromático), 7,50 (m, 1H, aromático), 7,50 (m, 1H, aromático), 7,63
(m, 1H, aromático), 7,83 (m, 1H, aromático), 8,43 (m, 1H,
aromático), 8,67 (t, 1H, J = 5,5 Hz, -NH-CH_{2}-), 11,99
(s_{ancho}, 3H, -OH, -COOH, -NH-Ph) ppm.
RMN-^{13}C (200 MHz, DMSO):
\delta 24,2, 31,1, 38,6, 118,9, 120,5, 122,3, 122,8, 123,3, 124,3,
128,0, 129,4, 131,6, 132,9, 137,4, 155,8, 163,1, 167,8, 174,2
ppm.
EM m/z (%): 376 (M^{+}, 3), 273 (100), 238
(22), 155 (18), 120 (40), 119 (80), 99 (13), 92 (46), 63 (26), 30
(35).
Análisis elemental de
C_{18}H_{17}ClN_{2}O_{5}
| Calculado: | % C = 57,38; | % H = 4,59; | % N = 7,43 | |
| Encontrado: | % C = 57,27; | % H = 4,58; | % N = 7,41 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 2,00 g (9,01 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 20
ml de cloruro de metileno seco se añaden 8,36 g (77,00 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 1,17 g (11,55 mmoles) de trietilamina y una solución de
1,35 g (7,70 mmoles) de cloruro de 2-clorobenzoílo
disueltos en 5 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja
agitando durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado y se extrae varias
veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con MgSO_{4}
anhidro y se elimina a presión reducida. El producto en bruto se
lava varias veces con éter y finalmente se purifica por
recristalización (EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 1,27 g (36%) de
ácido
4-[2-(2-clorobenzoilamino)benzoilamino]-butanoico
en forma de un sólido marrón.
P.f.: 110-112ºC.
IR (ATR): \nu 3308, 1730, 1659, 1627, 1598,
1560, 1513, 1445, 1433, 1310, 1287, 1255, 1168 cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,73 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,26 (t,
2H, J = 7,0 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,24 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 7,21 (m, 1H, aromático), 7,51 (m, 4H,
aromático), 7,65 (m, 1H, aromático), 7,79 (m, 1H, aromático), 8,53
(m, 1H, aromático), 8,82 (s_{ancho}, 1H, -NH-CH_{2}-),
11,89 (s, 1H, -COOH), 12,05 (s, 1H, -NH) ppm.
RMN-^{13}C (100 MHz, DMSO):
\delta 24,1, 31,1, 38,6, 120,4, 121,1, 123,3, 127,6, 128,2, 128,9,
129,8, 130,2, 131,7, 132,0, 136,3, 138,5, 164,3, 168,2, 174,1
ppm.
EM m/z (%): 360 (M^{+}, 1), 342 (7), 289 (9),
269 (8), 257 (50), 213 (57), 178 (16), 139 (97), 120 (22), 119
(100), 111 (60), 85 (67), 75 (81), 63 (32), 50 (63), 30 (76).
Análisis elemental de
C_{18}H_{17}ClN_{2}O_{4}
| Calculado: | % C = 59,92; | % H = 4,75; | % N = 7,76 | |
| Encontrado: | % C = 59,95; | % H = 4,77; | % N = 7,68 |
A una suspensión de 2,00 g (9,01 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 20
ml de cloruro de metileno seco se añaden 8,36 g (77,00 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 1,17 g (11,55 mmoles) de trietilamina y una solución de
1,68 g (7,70 mmoles) de cloruro de 2-bromobenzoílo
disueltos en 5 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja
agitando durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado, el sólido
resultante se filtra y se lava varias veces con agua y con éter.
Finalmente se purifica por recristalización (EtOH/H_{2}O). Ésta
proporciona 1,95 g (63%) de ácido
4-[2-(2-bromobenzoilamino)benzoilamino]butanoico
en forma de un sólido color crema.
P.f.: 117-118ºC.
IR (ATR): \nu 3280, 3176, 1731, 1654, 1628,
1598, 1557, 1510, 1444, 1428, 1312, 1286, 1251, 1166, 743, 664
cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,74 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,26 (t,
2H, J = 7,3 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,23 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 7,21 (m, 1H, aromático), 7,45 (m, 1H,
aromático), 7,53 (m, 2H, aromático), 7,61 (m, 1H, aromático), 8,53
(m, 1H, aromático), 8,81 (t, 1H, J = 5,28 Hz, -NH-CH_{2}-),
11,84 (s, 1H, -COOH), 12,03 (s, 1H, -NH) ppm.
RMN-^{13}C (100 MHz, DMSO):
\delta 24,1, 31,1, 38,6, 118,6, 120,4, 121,1, 123,3, 128,1, 128,2,
128,7, 131,7, 132,0, 133,2, 138,5, 138,6, 165,2, 168,1, 174,2
ppm.
EM C_{18}H_{17}N_{2}O_{4}^{79}Br m/z
(%): 404 (M^{+}, 1), 303 (32), 257 (20), 238 (20), 221 (22), 185
(100), 178 (12), 157 (31), 143 (26), 119 (60), 90 (31), 76 (41), 63
(32), 50 (39).
Análisis elemental de
C_{18}H_{17}BrN_{2}O_{4}
| Calculado: | % C = 53,35; | % H = 4,23; | % N = 6,91 | |
| Encontrado: | % C = 53,32; | % H = 4,26; | % N = 6,89 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 2,00 g (9,01 mmoles) de
ácido 4-(2-aminobenzoilamino)butanoico en 20
ml de cloruro de metileno seco se añaden 8,36 g (77,00 mmoles) de
cloruro de trimetilsililo y la reacción se mantiene a reflujo
durante 5 horas. Después se coloca el matraz en un baño de hielo y
se añaden 1,17 g (11,55 mmoles) de trietilamina y una solución de
1,35 g (7,70 mmoles) de cloruro de 3-clorobenzoílo
disueltos en 5 ml de cloruro de metileno seco. La reacción se deja
agitando durante 30 minutos en un baño de hielo y durante 24 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida,
se añaden al producto en bruto 30 ml de NaOH al 10% y la mezcla se
sigue agitando hasta que el aceite haya desaparecido por completo.
Se acidifica inmediatamente con HCl concentrado y se extrae varias
veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con MgSO_{4}
anhidro y se elimina a presión reducida. El producto en bruto se
lava varias veces con éter y finalmente se purifica por
recristalización (EtOH/H_{2}O). Ésta proporciona 0,83 g (30%) de
ácido
4-[2-(3-clorobenzoilamino)benzoilamino]-butanoico
en forma de un sólido color crema.
P.f.: 165-166ºC
IR (ATR): \nu 3307, 3159, 1741, 1721, 1669,
1626, 1589, 1523, 1447, 1419, 1326, 1308, 1256, 1180, 759
cm^{-1}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO):
\delta 1,78 (m, 2H, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,30 (t,
2H, J = 7,0 Hz, -CH_{2}-CO-), 3,30 (m, 2H,
-CH_{2}-N-), 7,21 (m, 1H, aromático), 7,56 (m, 1H,
aromático), 7,65 (m, 1H, aromático), 7,71 (m, 1H, aromático), 7,84
(m, 2H, aromático), 7,91 (m, 1H, aromático), 8,57 (m, 1H,
aromático), 8,88 (t, 1H, J = 5,3 Hz, -NH-CH_{2}-), 12,05
(s, 1H, -COOH), 12,57 (s, 1H, -Ph-NH) ppm.
RMN-^{13}C (100 MHz, DMSO):
\delta 24,1, 31,1, 38,6, 120,4, 121,1, 123,3, 127,6, 128,2, 128,9,
129,8, 130,2, 131,7, 132,0, 136,3, 138,5, 164,3, 168,2, 174,1
ppm.
EM m/z (%): 360 (M^{+}, 8), 323 (5), 258 (38),
238 (41), 213 (19), 139 (100), 120 (64), 119 (95), 111 (96), 92
(55), 75 (40), 65 (32), 50 (28), 39 (39).
Análisis elemental de
C_{18}H_{17}ClN_{2}O_{4}
| Calculado: | % C = 59,92; | % H = 4,75; | % N = 7,76 | |
| Encontrado: | % C = 59,87; | % H = 4,78; | % N = 7,76 |
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de los compuestos de los ejemplos
antes descritos se estudió en animales de acuerdo con el siguiente
modelo experimental:
Evaluación de la absorción del producto de
ensayo cuando se administra a ratas por vía intracolónica en
presencia o ausencia de adyuvantes. La concentración en plasma se
mide determinando la capacidad de inhibición del factor Xa. Se usa
la rata puesto que constituye una de las especies comúnmente usadas
en este tipo de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
- \blacklozenge
- Descripción: Ratas Wistar macho adquiridas de un proveedor acreditado
- \blacklozenge
- Peso 200-250 g
- \blacklozenge
- Edad 9 a 11 semanas
\vskip1.000000\baselineskip
Una administración intracolónica.
\vskip1.000000\baselineskip
- \blacklozenge
- Nivel de dosificación 30 mg/kg de producto de ensayo + 30 mg/kg de adyuvante
- \blacklozenge
- Volumen de administración 1 ml/kg
\vskip1.000000\baselineskip
Propilenglicol al 25% (v/v) en agua bidestilada.
Después de disolver el producto de ensayo junto con el adyuvante, si
procede, se ajusta el pH a aproximadamente 7,4 con NaOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Los animales permanecen en ayudas durante
aproximadamente 18 h con libre acceso a agua.
Los animales se distribuyen aleatoriamente en
los diferentes grupos experimentales, dejando un animal de reserva
por grupo:
El día del ensayo se administran los
tratamientos por vía intracolónica tras anestesia con cetamina. La
administración se realiza usando un catéter de aproximadamente 8 cm
conectado a una jeringuilla de 1 ml. El catéter se introduce
completamente en el colon a través del ano y el producto de ensayo
se administra lentamente en el colon.
Una vez administrado el producto de ensayo se
extrae en los tiempos establecidos en la tabla una muestra de
sangre citrada (3,8% en una relación de 1:9) mediante punción
intracardiaca bajo anestesia con cetamina.
Centrifugación de la sangre: 3.000 rpm, 10
minutos, 4ºC. El plasma se congela (-20 \pm 5ºC) hasta que se
determine la actividad anti-factor X.
Se incluye un grupo control que no recibe
tratamiento, únicamente se extrae una muestra de sangre por animal
en las mismas condiciones que en el grupo de tratamiento, que se
considera el valor inicial de la actividad
anti-Xa.
La actividad anti-Xa se ensaya
mediante el procedimiento cromogénico (kit de ensayo de la actividad
anti-FXa).
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada parámetro se calcula la media, la
desviación típica relativa (RSD) y el error típico de la media de
cada grupo experimental. Si se considera adecuado se pueden comparar
los valores obtenidos en los diferentes grupos experimentales
mediante un análisis estadístico.
Claims (14)
1. Diamidas de aminoácidos en posición no
\alpha de fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} se selecciona del
grupo constituido por los grupos funcionales halógeno, NO_{2}, OH,
OCH_{3}, bien solos o asociados, y R_{2} se selecciona del grupo
constituido por los grupos funcionales H, alquilo, halógeno,
NO_{2}, OH, OCH_{3}, que son útiles como adyuvantes para la
administración de agentes biológicamente
activos.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque presentan la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque presentan la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque presentan la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizadas porque comprenden oligosacáridos de heparina y
al menos un compuesto de fórmula (1).
6. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizadas porque comprenden compuestos
de fórmula (2) y oligosacáridos de glucosaminoglucanos.
7. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizadas porque comprenden compuestos
de fórmula (3) y oligosacáridos de glucosaminoglucanos.
8. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizadas porque comprenden compuestos
de fórmula (4) y oligosacáridos de glucosaminoglucanos.
9. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 5 y 6, caracterizadas porque comprenden
al menos un compuesto de estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
bemiparina.
10. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 5 y 7, caracterizadas porque comprenden
al menos un compuesto de estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
bemiparina.
\newpage
11. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 5 y 8, caracterizadas porque comprenden
al menos un compuesto de estructura
y
bemiparina.
12. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes 5 a 11,
caracterizadas porque comprenden compuestos de fórmula (1) y
al menos un agente activo seleccionado del grupo constituido por
heparina, dermatán sulfato, condroitín sulfato, heparán sulfato y
derivados de oligosacáridos.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un
medicamento antitrombótico.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada del
grupo constituido por inflamación, cáncer y alergia.
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