WO2002032880A1 - Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparación y su aplicación como medicamentos - Google Patents

Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparación y su aplicación como medicamentos Download PDF

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Jordi Corbera-Arjona
David VAÑÓ-DOMENECH
María Neus MESQUIDA-ESTEVEZ
Jordi Frigola-Constansa
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Definitions

  • the present invention relates to new cyanoaryl (or cyanoheteroaryl) -carbonyl-piperazinyl-pyrimidines, of general formula (I), as well as to their physiologically acceptable salts, to the procedures for their preparation, to their application as medicaments in human therapy and / or veterinary and pharmaceutical compositions containing them.
  • the new compounds object of the present invention can be used in the pharmaceutical industry as intermediates and for the preparation of medicaments.
  • acyl-piperazinyl-pyrimidines among which are the compounds of general formula (I), such as products with sedative, anticonvulsant, hypnotic and general anesthetic activity.
  • Said patent describes derivatives of general formula (I) in which R 2 represents, among others, an aryl radical and a heteroaryl radical.
  • aryl represents a phenyl radical unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents such as fluorine, chlorine, bromine, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluoromethyl or methoxy.
  • heteroaryl represents a substituted or unsubstituted heteroaromatic ring of 5 or 6 members or substituted or unsubstituted fused heteroaromatic systems of 9 to 10 members consisting of 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur, the substituents being groups such as fluorine, chlorine, bromine, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluoromethyl or methoxy.
  • substituents being groups such as fluorine, chlorine, bromine, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluoromethyl or methoxy.
  • the present invention provides new compounds with sedative, anticonvulsant, analgesic, muscle relaxant, antitussive, anxiolytic, antipsychotic, antidepressant, cerebral antiischemic, antimlgrainous, sleep disorders, neurodegenerative diseases, cognitive disorders and disease Alzheimer's, hypnotic or general anesthetic, in mammals, including man.
  • the new compounds of the invention are capable of causing conscious sedation, of acting as hypnotic agents and agents capable of inducing or maintaining general anesthesia, according to the dose and route of administration.
  • R ⁇ represents an alkoxy radical and R 2 represents a cyanoaryl radical or a cyanoheteroaryl radical.
  • alkoxy represents an OR 3 radical, wherein
  • R 3 is C 1 -C 4 alkyl (ie, an alkyl radical derived from a saturated, straight or branched chain hydrocarbon of 1 to 4 carbon atoms), such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy , sec-butoxy or ferc-butoxy.
  • cyanoaryl represents a phenyl radical substituted at least by a cyano radical (-C ⁇ N).
  • cyanoheteroaryl represents a radical of a 5- or 6-membered heteroaromatic ring or of substituted or unsubstituted fused heteroaromatic systems of 9 to 10 members consisting of 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur, all substituted, as minimum, by a cyano radical (-C ⁇ N), such as, for example, 3-cyano-2-furyl, 3-cyano-2-thienyl, 5-cyano-2-thienyl, 3- cyano-2-pyrrolyl, 3 -cyano-2-pyridyl, 2-cyano-3-pyridyl, 2-cyano-4-pyridyl, 3-cyano-2- indolyl, 2-cyano-3-indolyl, 3-cyano-2-benzo [b] thienyl or 2-cyano-3-benzo [b] thienyl or
  • the present invention also relates to the physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I), in particular the addition salts of mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric acid and with organic acids such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric acid
  • organic acids such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
  • the compounds of the general formula (I) can be prepared by reacting the amine of the general formula (II) in which R- has the meaning indicated above with a carboxylic acid of the general formula R 2 COOH (III), in which R 2 has the meaning indicated above, either with a salt of this same acid or also with a reactive derivative R 2 COX (IV), (Scheme 1).
  • salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt, and salts of organic bases such as triethylamine, trimethylamine, pyridine and picoline.
  • Examples of reactive derivatives of the general formula R 2 COX (IV) include those in which X is a halogen atom preferably a chlorine atom or a bromine atom, an azido group (-N 3 ), a 1-imidazolyl group, a 0-CO-R 4 group , where R 4 can be an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms or aryl, optionally substituted by one or more halogen atoms, or an OR 5 group where R 5 represents an aromatic group of one or two rings substituted by one or several halogen atoms or nitro radicals, with 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, 1-benzotriazolyl or N-succinimide groups being preferred.
  • X is a halogen atom preferably a chlorine atom or a bromine atom, an azido group (-N 3 ), a 1-imidazolyl group,
  • the compounds of the general formula (I) can be prepared directly by reacting the amine (II) with the carboxylic acid of the general formula R 2 COOH (III), preferring in this case that the reaction proceed in the presence of carbonyl group activation reagents such as N, N'-dicyclohexylcarbodimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide or 3- (3-dimethylamino) propyl-1-ethylcarbodiimide.
  • This reaction can also be carried out using the carbodiimides mentioned in the presence of 1- benzotriazole or N-hydroxysuccinimide.
  • the acids of the general formula (III) and the amine of the general formula (II) also react directly in the presence of N, N'-carbonyldiimidazole or of the propanophosphonic acid anhydride.
  • the reaction is carried out in an organic solvent, such as a chlorinated organic hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, a linear or cyclic ether such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, an aprotic polar solvent such as pyridine, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or dimethylformamide or any other suitable solvent.
  • organic solvent such as a chlorinated organic hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, a linear or cyclic ether such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, an aprotic polar solvent such as pyridine, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or dimethylformamide or any other suitable solvent.
  • the reaction can be carried out in the presence of a mineral or organic base such as an aliphatic amine, preferably triethylamine or N-methylmorpholine and stirred
  • the reaction is carried out in an organic solvent, such as a chlorinated organic hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, a linear or cyclic ether such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, an aprotic polar solvent such as pyridine, dimethyl sulfoxide, acetonltrile, dimethylformamide or any other suitable solvent.
  • organic solvent such as a chlorinated organic hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, a linear or cyclic ether such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, an aprotic polar solvent such as pyridine, dimethyl sulfoxide, acetonltrile, dimethylformamide or any other suitable solvent.
  • the reaction can be carried out in the presence of a mineral or organic base such as an aliphatic amine, preferably triethylamine or N-methylmorpholine and
  • the oxime of the general formula (Vil) in which R has the meaning indicated above is obtained by reacting the aldehyde of the general formula (VI) with hydroxylamine or a hydroxylamine salt.
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as ethanol, or a mixture of ethanol and water or any other suitable solvent.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide, sodium carbonate or sodium acetate or an aliphatic amine, preferably pyridine, triethylamine or N-methylmorpholine and stirred at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent for a period between one hour and twenty four hours.
  • the reaction with the anhydride (VIII) is carried out in an organic solvent, such as a chlorinated organic hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, a linear or cyclic ether such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, an aprotic polar solvent such as pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile or any other suitable solvent.
  • the reaction can be carried out in the presence of a mineral or organic base such as an aliphatic amine, preferably triethylamine or N-methylmorpholine and stirred at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent for a period between ten minutes.
  • reaction with the acid of general formula (IX) is carried out in the presence of carbonyl group activation reagents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide or 3- (3-dimethylamino) propyl-1 - ethylcarbodiimide.
  • carbonyl group activation reagents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide or 3- (3-dimethylamino) propyl-1 - ethylcarbodiimide.
  • This reaction can also be carried out using the carbodiimides mentioned in the presence of 1-benzotriazole or N-hydroxysuccinimide or by reaction of the acid (IX) with reagents such as thionyl chloride, oxalyl chloride, ethyl chloroformate, pivaloyl chloroformate or methanesulfonyl chloride .
  • reagents such as thionyl chloride, oxalyl chloride, ethyl chloroformate, pivaloyl chloroformate or methanesulfonyl chloride .
  • the acid of the general formula (IX) and the amine of the general formula (II) also react directly in the presence of N, N'-carbonyldiimidazole or of the propanophosphonic acid anhydride.
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as methylene chloride, chloroform, pyridine or any other suitable solvent.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide, sodium carbonate or sodium acetate, an aliphatic amine, preferably pyridine, triethylamine or N-methylmorphol, and stirred at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent during a period between one hour and twenty four hours.
  • a base such as sodium hydroxide, sodium carbonate or sodium acetate, an aliphatic amine, preferably pyridine, triethylamine or N-methylmorphol
  • Activation of the carbonyl group of the acid of the general formula (X) is carried out by reacting (X) with reagents such as thionyl chloride, oxalyl chloride, ethyl chloroformate, pivaloyl chloroformate or methanesulfonyl chloride.
  • reagents such as thionyl chloride, oxalyl chloride, ethyl chloroformate, pivaloyl chloroformate or methanesulfonyl chloride.
  • the reaction of the acid (X) with ammonia can also be carried out in the presence of carbonyl group activation reagents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide or 3- (3-dimethylamino) propyl-1-ethylcarbodiimide. This reaction can also be performed.
  • the acid of general formula (X) and ammonia also react directly in the presence of N, N'-carbonyldiimidazole.
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as methylene chloride, chloroform, pyridine or any other suitable solvent.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide, sodium carbonate or sodium acetate, an aliphatic amine, preferably pyridine, triethylamine or N-methylmorpholine and stirred at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. for a period between one hour and twenty four hours.
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as dimethylformamide, methylene chloride, toluene and in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the solvent for a period between one hour and twenty four hours.
  • organic solvent such as dimethylformamide, methylene chloride, toluene
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • the reaction is carried out by treating the acid of general formula (XII) with carbonyl group activation reagents and subsequent treatment with the amine of general formula (II).
  • Activation of the carbonyl group of the acid of the general formula (XII) is carried out by treatment with reagents such as thionyl chloride, oxalyl chloride, ethyl chloroformate, pivaloyl chloroformate or methanesulfonyl chloride.
  • reaction of the acid (XII) with the amine of general formula (II) can also be carried out in the presence of carbonyl group activation reagents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide or 3- (3-dimethylamino ) propyl-1-ethylcarbodiimide.
  • carbonyl group activation reagents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide or 3- (3-dimethylamino ) propyl-1-ethylcarbodiimide.
  • This reaction can also be carried out using the carbodiimides mentioned in the presence of 1-benzotriazole or N-hydroxysuccinimide.
  • the acid of the general formula (XII) and the amine (II) also react directly in the presence of N, N'-carbonyldi
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as methylene chloride, chloroform or pyridine or any other suitable solvent.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium acetate or an aliphatic amine, preferably pyridine, triethylamine or N-methylmorpholine and stirred at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. for a period between one hour and twenty four hours.
  • a base such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium acetate or an aliphatic amine, preferably pyridine, triethylamine or N-methylmorpholine
  • the hydrolysis of the amide ester group of the general formula (XIII) in which R ⁇ R 6 and Y has the meaning indicated above leads to the formation of the acid of the general formula (XIV) where R, and Y has the meaning indicated above .
  • the hydrolysis is carried out by conventional methods such as saponification with sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate or by hydrolysis in an acid medium such as hydrochloric acid.
  • the reaction is carried out in a solvent such as methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran or a mixture thereof at a temperature between room temperature and the boiling temperature of the solution for a period between one hour and twenty four hours. .
  • the amide of the general formula (XV) in which R, and Y have the meaning indicated above is obtained by reacting the acid of the general formula (XIV) with carbonyl group activation reagents and subsequent treatment with ammonia. Activation of the carbonyl group of the acid of the general formula (XIV) is carried out with reagents such as thionyl chloride, oxalyl chloride, ethyl chloroformate, pivaloyl chloroformate or methanesulfonyl chloride.
  • reagents such as thionyl chloride, oxalyl chloride, ethyl chloroformate, pivaloyl chloroformate or methanesulfonyl chloride.
  • reaction of acid (XIV) with ammonia can also be carried out in the presence of activation reagents of carbonyl groups such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N.N'-diisopropylcarbodiimide or 3- (3-dimethylamino) propyl-1-ethylcarbodiimide.
  • activation reagents of carbonyl groups such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N.N'-diisopropylcarbodiimide or 3- (3-dimethylamino) propyl-1-ethylcarbodiimide.
  • This reaction can also be carried out using the carbodiimides mentioned in the presence of 1-benzotriazole or N-hydroxysuccinimide.
  • the acid of general formula (XIV) and ammonia also react directly in the presence of N, N'-carbonyldiimidazole.
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as methylene chloride, chloroform or pyridine or any other suitable solvent.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium acetate or an aliphatic amine, preferably pyridine, triethylamine or N-methylmorpholine and stirred at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. for a period between one hour and twenty four hours.
  • a base such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium acetate or an aliphatic amine, preferably pyridine, triethylamine or N-methylmorpholine
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as DMF, methylene chloride or toluene and in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the solvent for a period between one hour and twenty four hours.
  • organic solvent such as DMF, methylene chloride or toluene
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • METHOD F The new derivatives of general formula (I), in which R ⁇ and R 2 have the meaning indicated above, can be prepared by reacting the chloropyrimidine derivative of general formula (XVIII), where R., has the meaning indicated above, with a piperazine derivative of the general formula (XIX), where R 2 has the meaning indicated above, according to the method represented in scheme 6:
  • the reaction is carried out in an organic solvent, such as a chlorinated organic hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, a linear or cyclic ether such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, an aprotic polar solvent such as pyridine, dimethyl sulfoxide , dimethylformamide or acetonitrile, a protic polar solvent such as methanol, ethanol, sopropanol or n-butanol or any other suitable solvent to effect an aromatic nucleophilic substitution reaction.
  • an organic solvent such as a chlorinated organic hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, a linear or cyclic ether such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, an aprotic polar solvent such as pyridine, dimethyl sulfoxide , dimethylformamide or acetonitrile, a protic polar solvent such
  • the reaction can be carried out in the presence of a mineral base such as sodium carbonate or potassium or organic carbonate such as an aliphatic amine, preferably triethylamine or N-methylmorpholine and stirred at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. for a period between ten minutes and twenty four hours, being the period between thirty minutes and five hours preferred conditions.
  • a mineral base such as sodium carbonate or potassium or organic carbonate such as an aliphatic amine, preferably triethylamine or N-methylmorpholine
  • METHOD G The salts of the compounds of general formula (I) are prepared by reaction with a mineral acid such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric acid or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid in the within an appropriate solvent such as methanol, ethanol, ethyl ether, ethyl acetate or acetone, the corresponding salts being obtained by usual precipitation or crystallization techniques.
  • a mineral acid such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric acid or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid
  • an appropriate solvent such as methanol, ethanol, ethyl ether, ethyl acetate or acetone
  • Example 3 Preparation of 2- [4- (2-Cyanobenzoyl) -1-piperazinyl] -4-ethoxypyrimidine. To a solution of 2.08 g (10 mmol) of 4-ethoxy-2- (1-piperazinyl) pyrimidine and 5 mL of triethylamine in 60 mL of dry THF is added 2.15 g (10 mmol) of 3- bromoftalide and kept under stirring at room temperature for 4 hours.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure to obtain the acetylated oxime.
  • the acetylated oxime is dissolved in 20 mL of acetonitrile and excess K 2 C0 3 is added and left under stirring at room temperature for 78 hours.
  • the solid is filtered, the solvent is removed under reduced pressure, diluted in CH 2 CI 2 and washed with H 2 0.
  • Example 15 Preparation of 2- [4- (3-cyano-2-pyridylcarbonyl) -1-piperazinyl] -4-ethoxypyrimidine.
  • Example 19- Preparation of 2- [4- (2-Cyano-3-pyridylcarbonyl) -1-p'perazinyl] -4-ethoxypyrimidine.
  • To a solution of 1.33 g (7.45 mmol) of 2-methoxycarbonylnicotinic acid in 15 mL of ice-cold DMF is added 1.20 g (7.45 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole and Let it stir for 40 minutes.
  • To the reaction mixture is added 1.53 g (7.45 mmol) of 4-ethoxy-2- (1-piperazinyl) pyrimidine and left at room temperature for two hours.
  • the resulting crude is suspended in 30 mL of methylene chloride and 0.45 mL (3.3 mmol) of triethylamine is added and brought to 0 ° C and 0.3 g (2.76 mmol) of ethyl chloroformate keeping the solution at this temperature for 30 minutes.
  • the resulting mixture is bubbled with NH 3 (gas) for 1 minute and the temperature is maintained at 0 ° C for 2 hours.
  • Table 1 describes some illustrative compounds of the invention, indicating their method of obtaining, melting point and spectroscopic characteristics thereof.
  • the anesthetic activity was determined after intravenous (i.v.) administration of the product under study at three different doses (15, 10, and 5 mg / kg) in the caudal vein of the mouse. The percentage of anesthetized animals was counted and the duration of anesthesia was averaged. The mice were considered anesthetized by losing all 3 reflexes: position reflex, response response to painful stimulation (pinching in the tail) and palpebral reflex.
  • a saline solution of the products under study was perfused at a concentration and rate of 5 mg / ml / minute, by means of an infusion pump through a cannula inserted into a vein of a front leg.
  • the iv infusion was interrupted when the animal was completely anesthetized (loss of motor coordination, sedation, loss of response a painful stimulus - prick in the fingers of the anterior leg - and loss of the eyelid reflex) and the anesthetic dose was determined (Table 3).
  • mice Convulsions by cardiazole
  • Sedative activity has been studied by observing the behavior of animals after administration of a dose of 80 mg / kg intraperitoneally (i.p.). This observation was made at different times, which allows to know the sedative effect and its duration. The results obtained show that the products under study had a sedative effect, being in some cases comparable to that of zolpidem and in other cases of longer duration (Table 6).
  • mice 80 mg / kg, i.p.
  • the relaxing muscle activity of the products object of the invention has been studied, assessing its effect on the body tone and abdominal tone of the rats, following the method described by S. IRWIN (Gordon Res.Conf. On Medicinal Chem., 1959 , p.133). Rats received the products under study at the dose of 80 mg / kg, via ip, and at different times after administration (1/2, 1, 2, 3, 4 and 5 hours) body tone and abdominal tone were evaluated assessing muscle tension compared to control animals. The results reported in Table 7 show that many products have a remarkable muscle relaxant activity, this effect being longer than propofol, taken as a reference product.
  • Propofol 100 100 70 0 0 0 0

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Abstract

Los nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas (I), donde R1 representa un radical OR3, donde R3 representa un radical que deriva de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 representa un radical fenilo substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C≡N), o un radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C≡N); y sus sales fisiológicamente aceptables, son útiles para su aplicación en terapéutica humana y/o veterinaria como sedantes, anticonvulsivantes, hipnóticos y anestésicos generales.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE CIANOARIL (O CIANOHETEROARIÜ-CARBONIL- PIPERAZiNIL-PIRIMIDINAS, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO
MEDICAMENTOS
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil- piperazinil-pirimidinas, de fórmula general (I), así como a sus sales fisiológicamente aceptables, a los procedimientos para su preparación, a su aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
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(I)
Los nuevos compuestos objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos.
Antecedentes de la invención
En nuestra solicitud de patente WO 99/05121 hemos descrito diversos derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, entre los cuales están comprendidos los compuestos de fórmula general (I), como productos con actividad sedante, anticonvulsivante, hipnótica y anestésica general. En dicha patente se describen derivados de fórmula general (I) en la cual R2 representa, entre otros, un radical arilo y un radical heteroarilo. El término "arilo" representa un radical fenilo no substituido o substituido por 1 , 2 ó 3 substituyentes iguales o diferentes tales como flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo o metoxi. El término "heteroarilo" representa un anillo heteroaromático substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros o sistemas heteroaromáticos fusionados substituidos o no substituidos de 9 a 10 miembros constituidos por 1 ó 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo los substituyentes grupos tales como flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo o metoxi. Nosotros hemos descubierto ahora que la introducción de un agrupamiento ciano (-C=N) en los radicales arilo o heteroarilo da lugar a nuevos compuestos de fórmula general (I) más potentes que los descritos anteriormente que presentan unas interesantes propiedades biológicas y que los hacen especialmente útiles para su utilización en terapéutica humana y/o veterinaria. Los compuestos objeto de esta invención son útiles como agentes con actividad en el sistema nervioso central en los mamíferos, incluido el hombre. En particular, los nuevos compuestos son útiles como sedantes, anticonvulsivantes, hipnóticos y anestésicos generales.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos con actividad sedante, anticonvulsivante, analgésica, relajante muscular, antitusígena, ansiolítica, antipsicótica, antidepresiva, antiisquémica cerebral, antimlgrañosa, en los desórdenes del sueño, en las enfermedades neurodegenerativas, en los desórdenes cognitivos y en la enfermedad de Alzheimer, hipnótica o anestésica general, en mamíferos, incluido el hombre. En particular, los nuevos compuestos de la invención son capaces de provocar sedación consciente, de actuar como agentes hipnóticos y agentes capaces de inducir o mantener anestesia general, atendiendo a la dosis y la vía de administración.
Los compuestos objeto de la presente invención responden a la fórmula general (I)
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fórmula en la cual R^ representa un radical alcoxi y R2 representa un radical cianoarilo o un radical cianoheteroarilo. En la presente invención el término "alcoxi" representa un radical OR3, donde
R3 es alquilo C1-C4 (es decir, un radical alquilo que deriva de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono), como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi o ferc-butoxi.
El término "cianoarilo" representa un radical fenilo substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C≡N). El término "cianoheteroarilo" representa un radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o de sistemas heteroaromáticos fusionados substituidos o no substituidos de 9 a 10 miembros constituidos por 1 ó 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, todos ellos substituidos, como mínimo, por un radical ciano (-C≡N), como por ejemplo, 3-ciano-2-furilo, 3-ciano-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 3- ciano-2-pirrolilo, 3-ciano-2-piridilo, 2-ciano-3-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 3-ciano-2- indolilo, 2-ciano-3-indolilo, 3-ciano-2-benzo[b]tienilo o 2-ciano-3-benzo[b]tienilo.
La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como el ácido p-toluensulfónico o metansulfónico.
Los nuevos derivados de fórmula general (I) pueden ser preparados según los métodos A-G que se indican a continuación:
MÉTODO A:
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por reacción de la amina de fórmula general (II) en la que R-, tiene el significado indicado anteriormente con un ácido carboxílico de fórmula general R2COOH (III), en la cual R2 tiene el significado indicado anteriormente, o bien con una sal de este mismo ácido o también con un derivado reactivo R2COX (IV), (Esquema 1).
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Esquemal
Ejemplos de sales incluyen las sales de metales alcalinos como la sal sódica y la sal potásica, sales alcalinotérreas como la sal calcica y la sal magnésica, la sal amónica, y sales de bases orgánicas como trietilamina, trimetilamina, piridina y picolina. Ejemplos de derivados reactivos de fórmula general R2COX (IV) incluyen aquellos en los que X es un átomo de halógeno preferentemente un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo azido (-N3), un grupo 1-imidazolilo, un grupo 0-CO-R4, pudiendo R4 ser un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo, opcionalmente substituidos por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo OR5 donde R5 representa un grupo aromático de uno o dos anillos substituidos por uno o varios átomos de halógeno o radicales nitro, siendo preferentes los grupos 4-nitrofeniio, 2,4- dinitrofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, 1-benzotriazolilo o N-succ¡nimida. Asimismo, en lugar de utilizar los derivados reactivos mencionados citados anteriormente, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse directamente por reacción de la amina (II) con el ácido carboxílico de fórmula general R2COOH (III), prefiriendo en este caso que la reacción proceda en presencia de reactivos de activación de grupos carbonilo tales como N,N'-diciciohexilcarbod¡imida, N,N'- diisopropilcarbodiimida o 3-(3-dimetilamino)propil-1-etilcarbodiimida. También puede efectuarse esta reacción utilizando las carbodiimidas citadas en presencia de 1- benzotriazol o N-hidroxisuccinimida. Los ácidos de fórmula general (III) y la amina de fórmula general (II) también reaccionan directamente en presencia de N,N'- carbonildiimidazol o del anhídrido del ácido propanofosfónico.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, como por ejemplo un hidrocarburo orgánico clorado tal como diclorometano o cloroformo, un éter lineal o cíclico como 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, un disolvente polar aprótico tal como piridina, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o dimetilformamida o cualquier otro disolvente adecuado. La reacción se puede efectuar en presencia de una base mineral u orgánica tal como una amina alifática, preferentemente trietilamina o N- metilmorfolina y se agita a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un período comprendido entre diez minutos y veinticuatro horas, siendo el período comprendido entre los treinta minutos y las cinco horas las condiciones preferidas.
MÉTODO B:
Los nuevos derivados de fórmula general (I), donde R1 tiene el significado indicado anteriormente y R2 representa un radical cianoarilo, pueden ser preparados según el método representado en el esquema 2: Por reacción de la amina de fórmula general (II), en la que R., tiene el significado indicado anteriormente, con 3-bromoftalida (V) se obtiene el aldehido de fórmula general (VI) donde R^ tiene el significado indicado anteriormente (Alonso, R., Castedo, L., Domínguez, D.,J. Org. Chem. 1989, 54 (2), 424).
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, como por ejemplo un hidrocarburo orgánico clorado tal como diclorometano o cloroformo, un éter lineal o cíclico como 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, un disolvente polar aprótico tal como piridina, dimetilsulfóxido, acetonltrilo, dimetilformamida o cualquier otro disolvente adecuado. La reacción se puede efectuar en presencia de una base mineral u orgánica tal como una amina alifática, preferentemente trietilamina o N- metilmorfolina y se agita a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un período comprendido entre diez minutos y veinticuatro horas, siendo el periodo comprendido entre los treinta minutos y las cinco horas las condiciones preferidas.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
La oxima de fórmula general (Vil) en la que R, tiene el significado indicado anteriormente se obtiene por reacción del aldehido de fórmula general (VI) con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como etanol, o una mezcla de etanol y agua o cualquier otro disolvente adecuado. La reacción se puede efectuar en presencia de una base tal como hidróxido sódico, carbonato sódico o acetato sódico o una amina alifática, preferentemente piridina, trietilamina o N-metilmorfolina y se agita a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un período comprendido entre una hora y veinticuatro horas. La transformación de la oxima de fórmula general (Vil), en la que R^ tiene el significado indicado anteriormente, en el ciano derivado de fórmula general (I) donde R tiene el significado indicado anteriormente se obtiene por reacción de la oxima (Vil) con diferentes reactivos de deshidratación tales como (PhO)2PHO, p-CIC6H4OC(=S)Cl, N,N'-carbonildiimidazol, así como en presencia de iones Cu(II) tal como Cu(AcO)2, o por acilación de la aldoxima con anhídrido acético o anhídrido trifluoroacético y posterior formación del radical ciano con bases tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, piridina o trietilamina. La reacción se lleva a cabo a un temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un período comprendido entre una hora y 4 días.
MÉTODO C:
Los nuevos derivados de fórmula general (I), donde R., tiene el significado indicado anteriormente y R2 representa un radical cianoarilo o cianopiridilo, pueden ser preparados según el método representado en el esquema 3:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Esquema 3
Por reacción de la amina de fórmula general (II), en la que R., tiene el significado indicado anteriormente, con un anhídrido de fórmula general (VIII) donde Y representa un átomo de nitrógeno (N) o un átomo de carbono aromático unido a un átomo de hidrógeno (CH), o por reacción de la amina de fórmula general (II), en la que Rt tiene el significado indicado anteriormente, con un ácido de fórmula general (IX) donde Y representa un átomo de nitrógeno (N) o un átomo de carbono aromático unido a un átomo de hidrógeno (CH) se obtiene el ácido de fórmula general (X) donde R, e Y tienen el significado indicado anteriormente.
La reacción con el anhídrido (VIII) se lleva a cabo en un disolvente orgánico, como por ejemplo un hidrocarburo orgánico clorado tal como diclorometano o cloroformo, un éter lineal o cíclico como 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, un disolvente polar aprótico tal como piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo o cualquier otro disolvente adecuado. La reacción se puede efectuar en presencia de una base mineral u orgánica tal como una amina alifática, preferentemente trietilamina o N-metilmorfolina y se agita a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un período comprendido entre diez minutos y veinticuatro horas, siendo el periodo comprendido entre los treinta minutos y las cinco horas las condiciones preferidas. La reacción con el ácido de fórmula general (IX) se lleva a cabo en presencia de reactivos de activación de grupos carbonilo tales como N,N'- diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida o 3-(3-dimetilamino)propil-1- etilcarbodiimida. También puede efectuarse esta reacción utilizando las carbodiimidas citadas en presencia de 1-benzotriazol o N-hidroxisuccinimida o por reacción del ácido (IX) con reactivos tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de pivaloilo o cloruro de metansulfonilo . El ácido de fórmula general (IX) y la amina de fórmula general (II) también reaccionan directamente en presencia de N,N'-carbonildiimidazol o del anhídrido del ácido propanofosfónico. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo, piridina o cualquier otro disolvente adecuado. La reacción se efectúa en presencia de una base tal como hidróxido sódico, carbonato sódico o acetato sódico una amina alifática, preferentemente piridina, trietilamina o N-metilmorfollna y se agita a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un período comprendido entre una hora y veinticuatro horas. La amida de fórmula general (XI) en la que R^ e Y tienen el significado indicado anteriormente se obtiene por reacción del ácido de fórmula general (X) con reactivos de activación de grupos carbonilo y posterior tratamiento con amoníaco. La activación del grupo carbonilo del ácido de fórmula general (X) se lleva a cabo por reacción de (X) con reactivos tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de pivaloilo o cloruro de metansulfonilo. La reacción del ácido (X) con amoníaco también puede efectuarse en presencia de reactivos de activación de grupos carbonilo tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida o 3-(3-dimetilamino)propil-1-etilcarbodiimida. También puede efectuarse esta reacción utilizando las carbodiimidas citadas en presencia de 1-benzotriazol o N- hidroxisuccinimida. El ácido de fórmula general (X) y el amoníaco también reaccionan directamente en presencia de N,N'-carbonildiimidazol. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo, piridina o cualquier otro disolvente adecuado. La reacción se efectúa en presencia de una base tal como hidróxido sódico, carbonato sódico o acetato sódico, una amina alifática, preferentemente piridina, trietilamina o N-metilmorfolina y se agita a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un período comprendido entre una hora y veinticuatro horas. La transformación de la amida de fórmula general (XI), en la que R^ e Y tiene el significado indicado anteriormente, en el ciano derivado de fórmula general (I) donde RT e Y tiene el significado indicado anteriormente se obtiene por deshidratación de la amida (XI) con diferentes reactivos tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, anhídrido trifluoroacético, Bu2SnO catalítico o preferiblemente cloruro de metansulfonilo (A.D. Dunn, M.J. Mills and W. Henry, Org. Prep. Proced. Int., 1982 Vol. 14(6) 396-399) u otros reactivos de deshidratación. La reacción se efectúa en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida, cloruro de metileno, tolueno y en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del disolvente durante un período comprendido entre una hora y veinticuatro horas.
MÉTODO D:
Los nuevos derivados de fórmula general (I), donde R^ tiene el significado indicado anteriormente y R2 representa un radical cianoarilo o cianopiridilo, pueden ser preparados según el método representado en el esquema 4.
Por reacción de la amina de fórmula general (II), en la que R1 tiene el significado indicado anteriormente, con un ácido carboxílico de fórmula general (XII), donde R6 representa un radical alquilo tal como metilo o etilo e Y representa un átomo de nitrógeno (N) o un átomo de carbono aromático unido a un átomo de hidrógeno (CH), se obtiene la amida de fórmula general (XIII) en la cual R1 ; R6 e Y tienen el significado indicado anteriormente.
La reacción se efectúa por tratamiento del ácido de fórmula general (XII) con reactivos de activación de grupos carbonilo y posterior tratamiento con la amina de fórmula general (II). La activación del grupo carbonilo del ácido de fórmula general (XII) se lleva a cabo por tratamiento con reactivos tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de pivaloilo o cloruro de metansulfonilo. La reacción del ácido (XII) con la amina de fórmula general (II) también puede efectuarse en presencia de reactivos de activación de grupos carbonilo tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida o 3-(3-dimetilamino)propil- 1-etilcarbodiimida. También puede efectuarse esta reacción utilizando las carbodiimidas citadas en presencia de 1-benzotriazol o N-hidroxisuccinimida. El ácido de fórmula general (XII) y la amina (II) también reaccionan directamente en presencia de N,N'-carbonildiimidazol o del anhídrido del ácido propanofosfónico. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo o piridina o cualquier otro disolvente adecuado. La reacción se efectúa en presencia de una base tal como hidróxido sódico, carbonato sódico, acetato sódico o una amina alifática, preferentemente piridina, trietilamina o N-metilmorfolina y se agita a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un período comprendido entre una hora y veinticuatro horas.
La hidrólisis del grupo éster de la amida de fórmula general (XIII) en la cual R^ R6 e Y tiene el significado indicado anteriormente conduce a la fomación del ácido de fórmula general (XIV) donde R, e Y tiene el significado indicado anteriormente. La hidrólisis se efectúa mediante métodos convencionales tales como la saponificación con hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato sódico o carbonato potásico o por hidrólisis en medio ácido como por ejemplo ácido clorhídrico. La reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la solución durante un período comprendido entre una hora y veinticuatro horas.
La amida de fórmula general (XV) en la que R, e Y tienen el significado indicado anteriormente se obtiene por reacción del ácido de fórmula general (XIV) con reactivos de activación de grupos carbonilo y posterior tratamiento con amoníaco. La activación del grupo carbonllo del ácido de fórmula general (XIV) se lleva a cabo con reactivos tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de pivaloilo o cloruro de metansulfonilo. La reacción del ácido (XIV) con amoníaco también puede efectuarse en presencia de reactivos de activación de grupos carbonilo tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N.N'-diisopropilcarbodiimida o 3-(3-dimetilamino)propil-1-etilcarbodiimida. También puede efectuarse esta reacción utilizando las carbodiimidas citadas en presencia de 1-benzotriazol o N- hidroxisuccinimida. El ácido de fórmula general (XIV) y el amoníaco también reaccionan directamente en presencia de N,N'-carbonildiimidazol. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo o piridina o cualquier otro disolvente adecuado. La reacción se efectúa en presencia de una base tal como hidróxido sódico, carbonato sódico, acetato sódico o una amina alifática, preferentemente piridina, trietilamina o N-metilmorfolina y se agita a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un período comprendido entre una hora y veinticuatro horas.
Figure imgf000012_0001
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Figure imgf000012_0003
Esquema 4
La transformación de la amida de fórmula general (XV), en la que R., e Y tiene el significado indicado anteriormente, en el ciano derivado de fórmula general (I), donde R., e Y tiene el significado indicado anteriormente, se obtiene por deshidratación de la amida (XV) con diferentes reactivos tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, anhídrido trifluoroacético, Bu2SnO catalítico o preferiblemente cloruro de metansulfonilo (A.D. Dunn, M.J. Mills and W. Henry, Org. Prep. Proced. Int., 1982 Vol. > 14(6) 396-399) u otros reactivos de deshidratación. La reacción se efectúa en un disolvente orgánico tal como DMF, cloruro de metileno o tolueno y en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del disolvente durante un período comprendido entre una hora y veinticuatro horas.
MÉTODO E:
Los nuevos derivados de fórmula general (I), donde R., tiene el significado indicado anteriormente y R2 representa un radical cianotienilo o cianofurilo, pueden ser preparados según el método representado en el esquema 5:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Esquema 5
Por reacción de la amina de fórmula general (II), en la que R., tiene el significado indicado anteriormente, con N,N'-carbonildiimidazol se obtiene el compuesto de fórmula general (XVI). La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico anhidro como por ejemplo tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura que oscila entre 0°C y la temperatura ambiente y durante un período de tiempo que oscila entre una hora y veinticuatro horas.
Por metalación de un compuesto de fórmula general (XVII) en la que Z representa un átomo de azufre (S) o un átomo de oxígeno (O) con n-BuLi, sec-BuLi o ¡ferc-BuLi en un disolvente anhidro tal como tetrahidrofurano y a una temperatura de -
78°C y posterior adición del compuesto (XVI) se obtiene el ciano derivado de fórmula general (I) en la que R., y Z tienen el significado indicado anteriormente.
MÉTODO F: Los nuevos derivados de fórmula general (I), en la cual R^ y R2 tienen el significado indicado anteriormente, pueden ser preparados por reacción del derivado de cloropirimidina de fórmula general (XVIII), donde R., tiene el significado indicado anteriormente, con un derivado de piperazina de fórmula general (XIX), donde R2 tiene el significado indicado anteriormente, según el método representado en el esquema 6:
Figure imgf000014_0001
Esquema 6
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, como por ejemplo un hidrocarburo orgánico clorado tal como diclorometano o cloroformo, un éter lineal o cíclico tal como 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, un disolvente polar aprótico tal como piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o acetonitrilo, un disolvente polar prótico tal como metanol, etanol, ¡sopropanol o n-butanol o cualquier otro disolvente adecuado para efectuar una reacción de substitución nucleofílica aromática. La reacción se puede efectuar en presencia de una base mineral tal como carbonato sódico o carbonato potásico u orgánica tal como una amina alifática, preferentemente trietilamina o N-metilmorfolina y se agita a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un período comprendido entre diez minutos y veinticuatro horas, siendo el período comprendido entre los treinta minutos y las cinco horas las condiciones preferidas.
MÉTODO G: Las sales de los compuestos de fórmula general (I) se preparan por reacción con un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o un ácido orgánico tal como el ácido p-toluensulfónico o metansulfónico en el seno de un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éter etílico, acetato de etilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización las sales correspondientes.
Los ácidos carboxílicos empleados en la preparación de los ciano derivados de fórmula general (I), donde R^ y R2 tienen el significado indicado anteriormente, según los métodos descritos en la presente invención están disponibles comercialmente o han sido preparados según diversos procedimientos descritos en la literatura científica
(Kenneth A. Hold and Phillip Shadbolt, Br. Polym. J., 1983, 15 (4), 201-207; Carol K.
Sauers and Robert J. Cotter, J. Org. Chem., 1961 , 26, 6-10; Louis A. Carpino, J. Am.
Chem. Soc, 1962, 84, 2196-2201 ; A.D. Dunn, M.J. Mills and W. Henry, Org. Prep.
Proced. Int., 1982, 14(6), 396-399; Pierre Dubus, Bernard Decroix, Jean Morel et Paul Pastour, Bull. Soc. Chim. Fr., 1976, (3-4, Pt. 2), 628-634; William M. Murray and J.
Edward Semple, Synthesis, 1996, 1180-1182; Luc I. M. Spiessens and Marc J. O.
Anteunis, Bull. Soc. Chim. Belg., 1980, 89 (3), 205-231 ; I. Thunus et M. Dejardin-
Duchéne, J. Pharm. Belg., 1969, 51 , 3-21 ; S. Fallab und H. Erlenmeyer, Heiv. Chim.
Acta, 1951 , 34, 488-496). En los ejemplos siguientes se indica la preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se describen también algunas formas de empleo típicas para los diferentes campos de aplicación, así como fórmulas galénicas aplicables a los compuestos objeto de la Invención.
Los ejemplos que se indican a continuación, dados a simple título de ilustración, no deben de ningún modo limitar la extensión de la invención.
MÉTODO A: Ejemplo 1.- Preparación de 2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4- metoxipirimidina.
A una suspensión de 2,0 g (14 mmol) de ácido 2-cianobenzoico en 100 mL de CH2CI2 se le adicionan 1 ,5 mL (17,5 mmol) de cloruro de oxaiilo y una cantidad catalítica de piridina. La suspensión se deja en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evapora el disolvente a presión reducida resultando un crudo que se suspende en 100 mL de CH2CI2 y que se adiciona lentamente sobre una solución de 2,45 g (12,6 mmol) de 4-metoxi-2-(1-piperazinil)pirimidina y 4 mL (28 mmol) de trietilamina en 50 mL de CH2CI2 enfriada a 0°C en baño de hielo. La solución se mantiene a 0°C durante una hora y se deja subir a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con H20, se seca con Na2S04 y se elimina el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo obteniéndose 2,06 g (6,4 mmol) de 2-[4-(2- cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina de p.f. = 166-168°C.
MÉTODO B:
Ejemplo 3: Preparación de 2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina. A una solución de 2,08 g (10 mmol) de 4-etoxi-2-(1-piperazinil)pirimidina y 5 mL de trietilamina en 60 mL de THF seco se le añade 2,15 g (10 mmol) de 3-bromoftalida y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtra el hidrobromuro de trietilamina y se lava con THF, y el disolvente se elimina a presión reducida obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo rindiendo 2,45 g (7,20 mmol) de 4-etoxi-2-[4- (2-formilbenzoil)-1-piperazinil]pirimidina de p.f.= 134-136°C. A una solución de 2,45 g (7,2 mmol) de 4-etoxi-2-[4-(2-formilbenzoil)-1- piperaziniljpirimidina en etanol-H20 (80:20) se le añaden 2,5 g (18,4 mmol) de AcONax3H20 y 0,75 g (8,6 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina. La mezcla de reacción se lleva a reflujo y su evolución se sigue por TLC. El disolvente se elimina a presión reducida, se diluye en CH2CI2 y se lava con H20. El disolvente orgánico se evapora a presión reducida obteniéndose un aceite que se cristaliza de éter etílico rindiendo 0,5 g (1 ,40 mmol) de 4-etoxi-2-{4-[2-(hidroxiiminometil)benzoil]-1- piperazinil}pirimidina de p.f.= 136-140°C. A una solución de 0,5 g (1 ,40 mmol) de 4-etoxi-2-{4-[2- (hidroxiiminometil)benzoil3-1-p¡perazinil}pirimidina en 30 mL de acetato de etilo se le añaden 0,15 mL de anhídrido acético y se llena a reflujo durante 2 horas. Se evapora el disolvente a presión reducida obteniéndose la oxima acetilada. La oxima acetilada se disuelve en 20 mL de acetonitrilo y se le añade exceso de K2C03 y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 78 horas. El sólido se filtra, se elimina el disolvente a presión reducida, se diluye en CH2CI2 y se lava con H20. El disolvente se evapora a presión reducida obteniéndose un crudo que cristaliza en éter etílico rindiendo 0,2 g (0,60 mmol) de 2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4- etoxipirimidina de p.f. = 151-154°C.
MÉTODO C:
Ejemplo 15.- Preparación de 2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4- etoxipirimidina. A una suspensión de 0,75 g (5,04 mmol) de anhídrido quinolínico en 25 mL de acetonitrilo se le añaden 1 ,05 g (5,04 mmol) de 4-etoxi-2-(1-piperaz¡nil)pirimidina y 0,8 mL (5,07 mmol) de trietilamina y se lleva a reflujo durante 18 horas. El disolvente se evapora a presión reducida y el crudo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyentes CHCI3:MeOH 3:2 obteniéndose 0,6 g (1 ,68 mmol) de 2-[4-(3-carboxi-2-piridiicarbonii)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina de p.f.= 186- 189°C.
A una suspensión de 0,3 g (0,8 mmol) de 2-[4-(3-carboxi-2-piridilcarbonil)-1- piperazinil]-4-etoxipirimidina en 20 mL de cloruro de metileno se le añaden 0,5 mL (3,6 mmol) de trietilamina, se lleva a 0°C y se le adicionan 0,1 g (0,92 mmol) de cloroformiato de etilo manteniendo la solución a esta temperatura durante 30 minutos. A la mezcla resultante se le burbujea NH3 (gas) durante 1 minuto y se mantiene la temperatura a 0°C durante 2 horas. La solución se deja subir a temperatura ambiente y se lava con H20, se elimina el cloruro de metileno a presión reducida obteniéndose una pasta que solidifica rindiendo 184 mg (0,51 mmol) de 2-[4-(3-carbamoil-2- piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina de p.f.= 161-163°C.
A una solución de 84 mg (0,23 mmol) de 2-[4-(3-carbamoil-2-piridilcarbonil)-1- piperazínil]-4-etoxipirimidina en 15 mL de cloruro de metileno se le añaden 0,2 mL de trietilamina y 0,1 mL de cloruro de metansulfonilo. La mezcla resultante se deja en agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución orgánica se lava con una solución de C03Na2, se elimina el disolvente a presión reducida obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo rindiendo 42 mg (0,12 mmol) de 2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1- piperazinil]-4-etoxipirimidina de p.f.=137-140°C.
MÉTODO D:
Ejemplo 19.- Preparación de 2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-p¡perazinil]-4- etoxipirimidina. A una solución de 1 ,33 g (7,45 mmol) de ácido 2-metoxicarbonilnicotínico en 15 mL de DMF enfriada en baño de hielo se le añaden 1 ,20 g (7,45 mmol) de N,N'- carbonildiimidazol y se deja en agitación durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se le añaden 1 ,53 g (7,45 mmol) de 4-etoxi-2-(1-piperazinil)pirimidina y se deja a temperatura ambiente durante dos horas. Posteriormente la solución se diluye con acetato de etilo y se lava con H20, se seca con Na2S04 y se elimina el disolvente a presión reducida obteniéndose un aceite que cristaliza en éter etílico rindiendo 1 ,5 g (4,04 mmol) de 4-etoxi-2-[4-(2-metoxicarbonil-3-p¡rid¡lcarbonii)-1-piperazinil]pirimidina de p.f.= 126-128°C.
A una solución de 1 ,4 g (3,77 mmol) de 4-etoxi-2-[4-(2-metoxicarbonil-3- piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina en 25 mL de THF y 10 mL de MeOH se le añade 0,158 g (3,77 mmol) de LiOHxH20 y se deja en agitación a temperatura ambiente durante dos horas. A la solución se le burbujea S02 y se elimina el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se suspende en 30 mL de cloruro de metileno y se le añaden 0,45 mL (3,3 mmol) de trietilamina y se lleva a 0°C y se le adicionan 0,3 g (2,76 mmol) de cloroformiato de etilo manteniendo la solución a esta temperatura durante 30 minutos. A la mezcla resultante se le burbujea NH3 (gas) durante 1 minuto y se mantiene la temperatura a 0°C durante 2 horas. La solución se deja subir a temperatura ambiente y se lava con H20, se elimina el cloruro de metileno a presión reducida obteniéndose una pasta que solidifica rindiendo un crudo que se cristaliza en acetato de etilo rindiendo 0,12 g (0,34 mmol) de 2-[4-(2-carbamoil-3-piridilcarbonil)-1- piperazinil]-4-etox¡pir¡midina de p.f.= 152-156°C.
A una solución de 100 mg (0,28 mmol) de 2-[4-(2-carbamoil-3-piridilcarbonil)-1- piperazinil]-4-etoxipir¡midina en 5 mL de piridina se le añade 1 ,0 mL de cloruro de metansulfonilo. La mezcla resultante se deja en agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a sequedad, se distribuye en cloruro de metileno y agua, se lava con NaHC03, se elimina el disolvente a presión reducida obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo rindiendo 60 mg (0,18 mmol) de 2-[4-(2-ciano-3- piridilcarbonil)-1 -piperazinil]-4-etoxipirimidina de p.f.=177-178°C.
MÉTODO E:
Ejemplo 9.- Preparación de 2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4- metoxipirimidina.
A una solución de 1 ,5 g (7,7 mmol) de 4-metoxi-2-(1-piperazinil)pirimidina en 20 mL de THF enfriada a 0°C se le añaden 1 ,25 g (7,7 mmol) de N,N'- carbonildiimidazol. La mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida y se le añade H20 formándose un precipitado que se filtra obteniéndose 1 ,8 g (6,24 mmol) de 2-[4-(1-imidazolilcarbonii)- 1-piperazinil]-4-metoxipirimidina de p.f.= 125-126°C.
A una solución de 0,62 mL (6,8 mmol) de 3-cianotiofeno en 25 mL de THF anhidro enfriada a -78°C y bajo atmósfera de argón se le añaden lentamente 4,26 mL (6,8 mmol) de n-BuLi 1 ,6M en hexano. La mezcla se mantiene a -78°C durante 30 minutos y posteriormente se le añade lentamente una solución de 1 ,8 g (6,2 mmol) de 2-[4-(1-imidazolilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimid¡na en 25 mL de THF anhidro. La mezcla se deja subir lentamente hasta temperatura ambiente y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas. La solución se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo:hexano 7:3 rindiendo 1 ,0 g (3,0 mmol) de 2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinilj-4-metoxipirimidina de p.f.= 140-142°C.
MÉTODO F: Ejemplo 1.- Preparación de 2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4- metoxipirimidina.
A una solución de 1 ,0 g (6,8 mmol) de ácido 2-cianobenzoico en 20 mL de DMF anhidra enfriada a 0°C se le añaden 1 ,1 g (6,8 mmol) de N,N'-carbonildiimidazol y se mantiene en agitación durante 40 minutos. Posteriormente se le añaden 1 ,26 g (6,8 mmol) de 1-(íerc-butoxicarbonil)piperazina y se deja a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vierte sobre agua y se extrae con éter etílico. La fase orgánica se seca y se evapora a presión reducida obteniéndose un crudo que solidifica en éter de petróleo rindiendo 1 ,24 g (3,94 mmol) de 4-(terc-butoxicarbonil)-1-(2- cianobenzoil)piperazina de p.f.= 126-128°C.
A una solución de 1 ,2 g (3,81 mmol) de 4-(terc-butoxicarbonil)-1-(2- cianobenzoil)piperaz¡na en 10 mL de cloruro de metileno enfriada a 0°C se le añaden 10 mL de ácido trifluoroacético y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el crudo resultante se cristaliza en cloruro de metileno:éter etílico obteniéndose 1 ,04 g (3,16 mmol) de trifluoroacetato de 1-(2-cianobenzoil)piperazina de p.f.= 136-141 °C.
Una mezcla de 1 ,0 g (3,04 mmol) de trifluoroacetato de 1-(2- cianobenzoil)piperazina, 0,5 g (3,35 mmol) de 2-cloro-4-metoxipirimidina y 1 ,0 g (6,68 mmol) de carbonato potásico en 20 mL de DMF se calienta a 100°C durante 1 hora. Se elimina el disolvente a presión reducida y se añade agua. El sólido resultante se filtra, se lava con agua y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo rindiendo 0,51 g (1 ,58 mmol) de 2-[4-(2-cianobenzoil)- 1-piperazinil]-4-metoxipirimidina.
MÉTODO G:
Ejemplo 4.- Preparación del hidrocloruro de 2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]- 4-etoxipirimidina.
Se disuelven 4,76 g (14,12 mmol) de 2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4- etoxipirimidina en acetona, se le adicionan unas gotas de éter etílico/HCI y éter etílico formándose un precipitado que se filtra y seca, obteniéndose 3,85 g (10,31 mmol) de hidrocloruro de 2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina p.f.= 147-151 °C.
En la Tabla 1 se describen algunos compuestos ilustrativos de la invención, indicando su método de obtención, punto de fusión y características espectroscópicas de los mismos.
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N e
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N O
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N -
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N 0
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N C
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Actividad anestésica general
Se ha estudiado en tres especies diferentes: ratón, rata y perro, siguiendo los protocolos que se describen a continuación:
a) Actividad anestésica en ratón.
Se determinó la actividad anestésica tras la administración intravenosa (i.v.) del producto en estudio a tres dosis diferentes (15, 10, y 5 mg/kg) en la vena caudal del ratón. Se contabilizó el porcentaje de animales anestesiados y se promedió el tiempo de duración de la anestesia. Los ratones se consideraron anestesiados al perder los 3 reflejos: reflejo de posición, reflejo de respuesta a estímulo doloroso (pellizco en la cola) y reflejo palpebral.
Los resultados obtenidos en esta prueba demuestran que los productos objeto de la invención son potentes anestésicos al compararlos con uno de los anestésicos más utilizados en clínica humana, el propofol (tabla 2).
TABLA 2.- Actividad anestésica en ratón
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b) Actividad anestésica en perro
Se perfundió una solución salina de los productos en estudio a una concentración y velocidad de 5 mg/ml/minuto, mediante una bomba de perfusión a través de una cánula insertada en una vena de una pata delantera. La infusión i.v. se interrumpió cuando el animal estaba completamente anestesiado (pérdida de coordinación motora, sedación, pérdida de respuesta a estímulo doloroso - pinchazo en los dedos de la pata anterior - y pérdida del reflejo palpebral) y se determinó la dosis anestésica (Tabla 3).
TABLA 3.- Actividad anestésica en perro (infusión i.v.)
Figure imgf000032_0001
*Los animales tratados con propofol solamente se durmieron, ya que mantenían los reflejos palpebral y al dolor.
Los resultados obtenidos en perros demuestran que los productos de la invención son claramente superiores al Propofol puesto que consiguen anestesia total.
c) Actividad anestésica en rata.
En esta prueba se perfundió, a través de la venal caudal canulada de la rata, una solución de concentración 10 mg/kg de los productos en estudio, variando la velocidad de perfusión para mantener las ratas anestesiadas durante 1 hora. Se determinó la dosis total administrada, siendo los productos de la invención más activos que el Propofol (Tabla 4).
TABLA 4.- Actividad anestésica en rata: Infusión i.v. para mantener la anestesia total durante 1 hora
Figure imgf000032_0002
Actividad anticonvulsivante
En esta prueba se determinó la capacidad de los productos para antagonizar las convulsiones inducidas por inyección i.v. de pentametilentetrazol (cardiazol) a una dosis de 45 mg/kg en la vena caudal de ratón. Los resultados obtenidos demuestran que los productos en estudio tuvieron una actividad anticonvulsivante mayor que propofol (Tabla 5).
TABLA 5.- Actividad anticonvulsivante en ratón (Convulsiones por cardiazol)
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Actividad sedante
Se ha estudiado la actividad sedante mediante la observación del comportamiento de los animales tras la administración de una dosis de 80 mg/kg por vía intraperitoneal (i.p.). Esta observación se realizó a distintos tiempos, lo que permite conocer el efecto sedante y su duración. Los resultados obtenidos demuestran que los productos en estudio tuvieron efecto sedante, siendo en algunos casos comparable al del zolpidem y en otros casos de mayor duración (Tabla 6).
TABLA 6.- Actividad sedante en ratón (80 mg/kg, i.p.)
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Actividad relajante muscular
Se ha estudiado la actividad relajante muscular de los productos objeto de la invención, valorando su efecto sobre el tono corporal y el tono abdominal de las ratas, siguiendo el método descrito por S. IRWIN (Gordon Res.Conf. on Medicinal Chem. ,1959, p.133). Las ratas recibieron los productos en estudio a la dosis de 80 mg/kg, vía ip, y a diferentes tiempos después de la administración (1/2, 1 , 2, 3, 4 y 5 horas) se evaluó el tono corporal y el tono abdominal valorando la tensión muscular en comparación con los animales control. Los resultados reseñados en la tabla 7 demuestran que muchos productos tienen una notable actividad relajante muscular, siendo este efecto de mayor duración que la de propofol, tomado como producto de referencia.
TABLA 7.- Actividad miorelajante en el test de IRWIN en rata (80 mg/kg, ip)
Ejemplo % de relajación muscular a un tiempo de 1/2 h. 1 h. 2 h. 3 h. 4 h. 5 h.
4 100 100 100 70 33 0
8 100 100 100 0 0 0
16 100 100 100 66 44 0
Propofol 100 100 70 0 0 0
Formulaciones farmacéuticas
1. Vía inyectable intramuscular/intravenosa (im/iv):
Ejemplo 4 5 mg
Cloruro sódico es.
HCI 0,1 N ó NaOH 0,1 N es.
Agua para inyección c.s.p. 3 mL
2. Cápsulas
Ejemplo 4 0,5 a 4,0 mg
Dióxido silicio coloidal 0,5 mg
Estearato magnésico 1 ,0 mg
Lactosa c.s.p. 100 mg
3. Comprimidos
Fórmula A (compresión directa)
Ejemplo 4 0,5 a 4,0 mg
Dióxido silicio coloidal 0,5 mg Estearato magnésico 1 ,0 mg
Croscarmelosa sódica 3,0 mg
Celulosa microcristalina 60 mg
Lactosa c.s.p. 100 mg
Fórmula B (granulación húmeda)
Ejemplo 4 0,5 a 4,0 mg
Dióxido silicio coloidal 0,5 mg Estearato magnésico 1 ,0 mg
Povidona K-30 5,0 mg
Carboximetilalmidón sódico 5,0 mg
Celulosa microcristalina 20 mg
Lactosa c.s.p. 100 mg

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidina de fórmula general (I)
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(I)
en la cual Ri representa un radical OR3, donde R3 representa un radical que deriva de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 representa un radical fenilo substituido, como mínimo, por un radical ciano (- C≡N), o un radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C=N); y sus sales fisiológicamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , seleccionado entre el siguiente grupo: [1] 2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina
[2] Hidrocloruro de 2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimid¡na [3] 2-[4-(2-cianobenzoil)-1 -piperazin¡l]-4-etoxip¡r¡midina [4] Hidrocloruro de 2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-etoxipihmidina [5] 2-[4-(2-cianobenzoil)-1 -piperazinil]-4-propoxipirimidina [6] Hidrocloruro de 2-[4-(2-cianobenzoiI)-1-piperazinil]-4-propoxipirimidina [7] 4-butoxi-2-[4-(2-cianobenzoil)-1 -piperaziniljpirimidina [8] Hidrocloruro de 4-butoxi-2-[4-(2-cianobenzoil)-1-piperazinil]pirimidina [9] 2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina [10] Hidrocloruro de 2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina [11] 2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1 -piperazinil]-4-etoxipirimid¡na
[12] Hidrocloruro de 2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina [13] 2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1 -piperazinil]-4-propoxipirimidina [14] Hidrocloruro de 2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-propoxipirimidina [15] 2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1 -piperazinil]-4-etoxipirimidina [16] Monohidrocloruro de 2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazin¡l]-4-etoxipirimidina [17] 2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1 -piperazinil]-4-propoxipirimidina [18] Monohidrocloruro de 2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4- propoxipirimidina [19] 2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1 -piperazinil]-4-etoxipirimid¡na
[20] Monohidrocloruro de 2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[21] 2-[4-(4-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[22] Hidrocloruro de 2-[4-(4-cianobenzoil)-1-piperazinil]-4-etoxipirimidina
[23] 2-[4-(3-ciano-2-furilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina [24] Hidrocloruro de 2-[4-(3-ciano-2-furilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina [25] 2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina [26] Monohidrocloruro de 2-[4-(2-c¡ano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4- metoxipirimidina [27] 2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]-4-propoxipirimidina [28] Monohidrocloruro de 2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperaz¡nil]-4- propoxipirimidina
[29] 4-butoxi-2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidina [30] Monohidrocloruro de 4-butoxi-2-[4-(2-ciano-3-piridilcarbonil)-1- piperazinil]pirimidina [31] 2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazin¡l]-4-metoxipirimidina
[32] Monohidrocloruro de 2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonll)-1-piperazinil]-4- metoxipirimidina
[33] 4-butoxi-2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]p¡rimidina
[34] Monohidrocloruro de 4-butoxi-2-[4-(3-ciano-2-piridilcarbonil)-1- piperazinil]pirimidina
[35] 4-butoxi-2-[4-(3-ciano-2-tienilcarbon¡l)-1-piperaz¡nil]pihmidina [36] 4-butoxi-2-[4-(4-ciano-3-piridilcarbonil)-1-piperazin¡l]pirimidina [37] 4-butoxi-2-[4-(3-ciano-4-piridilcarbonil)-1-piperazin¡l]p¡rimidina [38] Monohidrocloruro de 4-butoxi-2-[4-(3-ciano-4-piridilcarbonil)-1- piperazinirjpirimidina
3. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar una amina de fórmula general (II)
Figure imgf000038_0001
en la cual Ri representa un radical 0R3, donde R3 representa un radical que deriva de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono; con un ácido carboxílico de fórmula general (III) o bien con una sal de este mismo ácido,
R2C02H (III)
en la cual R2 representa un radical fenilo substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C≡N), o un radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C≡N).
4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar una amina de fórmula general (II)
Figure imgf000038_0002
en la cual Ri representa un radical OR3, donde R3 representa un radical que deriva de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono; con un derivado del ácido carboxílico de fórmula general (IV)
R2COX (IV) en la cual R2 representa un radical fenilo substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C≡N), o un radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C≡N); y
X representa un átomo de halógeno, un grupo azido (-N3), un grupo 1-imidazolilo, un grupo 0-CO-R , donde R representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo, opcionalmente substituidos por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo OR5 donde R5 representa un grupo aromático de uno o dos anillos substituidos por uno o varios átomos de halógeno o radicales nitro, o N-succinimida.
5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R2 representa un radical fenilo substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C=N), que comprende hacer reaccionar una amina de fórmula general (II)
Figure imgf000039_0001
en la cual R1 representa un radical OR3, donde R3 representa un radical que deriva de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono; con 3-bromoftalida para obtener un aldehido que se hace reaccionar con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina para dar una oxima que (i) se hace reaccionar con un reactivo de deshidratación en presencia de iones Cu(ll), o bien, (ii) se acila con anhídrido acético o anhídrido trifluoroacético, y se trata con una base orgánica o inorgánica.
6. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R2 representa un radical fenilo substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C≡N), o un radical piridilo substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C=N), que comprende hacer reaccionar una amina de fórmula general (II)
Figure imgf000040_0001
en la cual R^ representa un radical 0R3, donde R3 representa un radical que deriva de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono; con anhídrido itálico, ácido itálico, anhídrido 2,3-piridindicarboxílico o ácido 2,3- piridindicarboxílico para obtener un ácido que se hace reaccionar con un reactivo de activación de grupos carbonilo y, posteriormente con amoníaco, para obtener una amida que se hace reaccionar con un reactivo de deshidratación.
7. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R2 representa un radical fenilo substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C≡N), o un radical piridilo substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C=N), que comprende hacer reaccionar una amina de fórmula general (II)
Figure imgf000040_0002
en la cual R representa un radical OR3, donde R3 representa un radical que deriva de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono; con ftalato de monometilo o con ácido 2-metoxicarbonilnicotínico, seguido de hidrólisis del éster previamente formado para obtener un ácido que se hace reaccionar con un reactivo de activación de grupos carbonilo y posteriormente con amoníaco para obtener una amida que se hace reaccionar con un reactivo de deshidratación.
8. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , en la cual R2 representa un radical cianotíenilo o cianofurilo, que comprende hacer reaccionar una amina de fórmula general (II)
Figure imgf000041_0001
en la cual Ri representa un radical 0R3, donde R3 representa un radical que deriva de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono; con 1 ,1'-carbonildiimidazol y el producto obtenido se hace reaccionar con el derivado litiado de 3-cianotiofeno o 3-cianofurano.
9. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (l), según la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un derivado de cloropirimidina de fórmula general (XVIII) con un derivado de piperazina de fórmula general (XIX),
Figure imgf000041_0002
(XVIII) (XIX)
en las cuales Ri representa un radical OR3, donde R3 representa un radical que deriva de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 representa un radical fenilo substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C≡N), o un radical de un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros substituido, como mínimo, por un radical ciano (-C≡N).
10. Procedimiento para la preparación de las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) con un ácido mineral o con un ácido orgánico en el seno de un disolvente apropiado.
11. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
12. Empleo de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la elaboración de un medicamento con actividad sobre el sistema nervioso central en mamíferos, incluido el hombre.
13. Empleo de un compuesto de fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la elaboración de un medicamento con actividad sedante, anticonvulsivante, analgésica, relajante muscular, antitusígena, ansiolítica, antipsicótica, antidepresiva, antiisquémica cerebral, antimigrañosa, en los desórdenes del sueño, en las enfermedades neurodegenerativas, en los desórdenes cognitivos y en la enfermedad de Alzheimer, hipnótica o anestésica general, en mamíferos, incluido el hombre.
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