KR100970216B1 - 생물학적 활성제 투여용 보조제로서 유용한 비-α위치의 아미노산 디아미드 - Google Patents

생물학적 활성제 투여용 보조제로서 유용한 비-α위치의 아미노산 디아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생물학적 활성제 투여용 보조제로서 유용한, 화학식(1)의 비 α위치의 아미노산 디아미드에 관한 것이다.
Figure 112010018757733-pct00074
위의 화학식(1)에서,
R1은 관능기인 알킬, 할로겐, NO2, OH, OCH3의 단독 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
R2는 관능기인 H, 알킬, 할로겐, NO2, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식(1)의 디아미드를 함유하는 약제학적 조성물과 염증, 암 및 알러지로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병 치료용 의약 제조용으로의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
생물학적 활성제, 보조제

Description

생물학적 활성제 투여용 보조제로서 유용한 비-α위치의 아미노산 디아미드{AMINO ACID DIAMIDES IN NON ALPHA POSITION USEFUL AS ADJUVANTS FOR THE ADMINISTRATION OF ACTIVE BIOLOGICAL AGENTS}
본 발명은 생물학적 활성 성분들의 투여 보조제로서 유용한 비-α위치의 신규한 아미노산 디아미드에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 헤파린(heparin), 저분자량 헤파린, 극저분자량 헤파린 및 다른 글리코스아미노글리칸 및 이의 유도체들의 경구, 십이지장내, 결장내 및 폐에의 투여를 용이하게 해준다.
헤파린은 심한 정맥 혈전증의 방지 및 치료를 위하여 비경구 투여에 자주 사용된다. 헤파린 및 관련 유도체들은 산 또는 효소분해에 의해 위장관내에서 효과가 없게 되거나 파괴된다. 더욱이, 분자들의 크기나 이온 전하가 흡수를 방해할 수 있다.
예를 들면, 비이온성 계면활성제와 같은 여러 보조제들을 사용하여 헤파린의 경구 흡수를 개선하여 왔다. 최근에는, 개질 아미노산들이 여러 가지 생물학적 제제, 특히 헤파린의 투여를 용이하게 하는 데 사용되었다(참고: WO 98/34632, WO 01/51454, WO 97/36480).
이러한 화합물들은 기본적으로 아래 구조식 A의 4-아미노-페닐부티르산과 아래 구조식 B와 같은 여러 가지 아미드로부터 유도된다:
Figure 112006006049571-pct00001
구조식 A
삭제
Figure 112006006049571-pct00002
구조식 B
특히, 아래 구조식 C와 같은 유도체들이 유도된다.
Figure 112006006049571-pct00003
구조식 C
이들 유도체는 주로 n이 2 및 5에 대한 것이며(WO 97/36480), 생물학적 생성물의 경구 흡수를 용이하게 하는 제제로서 청구된다.
헤파린의 경구 흡수에 대한 연구에 기초하여, 본 출원인은 결장 투여에 의해 헤파린 및 특히 헤파린의 저분자량 유도체들의 경구 흡수를 상당히 증가시키는 새로운 계열의 화학적 생성물을 발견하였다.
이러한 화학적 생성물은 아래와 같은 구조식을 갖는다:
Figure 112006006049571-pct00004
위의 구조식에서,
n은 2 내지 8이고,
R1은 관능기인 알킬, 할로겐, NO2, OH, OCH3의 단독 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
R2는 관능기인 H, 알킬, 할로겐, NO2, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이들 화학적 생성물은 새로운 것이다. 본 출원인에 의한 연구에 의하면 독창적인 구조인 것으로 나타났다. 본 출원인에 의한 연구에 따르면, 출원인에 의해 합성된, 위의 구조식(C), n=3(실시예 1), n=5(실시예 2)의 화학적 생성물은 쥐에서 저분자량 헤파린(베미파린:bemiparin)의 결장 흡수에 영향을 주지 않는 것으로 밝혀졌다. 마찬가지로 본 출원인에 의해 합성된 아래 구조식(D), n=3(실시예 3)의 화학적 생성물은 베미파린의 결장내 흡수에 대하여 영향을 주지 않는 것으로 밝혀졌다(표 1 참조).
Figure 112006006049571-pct00005
구조식 D
아래 표 1은 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3의 화합물들과 함께 베미파린 및 유사 베미파린을 쥐의 결장내 투여 후 혈장의 항-Xa 활성도/ml를 보여준다.
처방 투여 경로 투여량(mg/kg) 투여후
경과시간(h)
0.5		 투여후
경과시간(h)
2		 투여후
경과시간(h) 4
Bemi
(베미파린)		 결장내 30 0.103 0.222 0.345
Bemi. + 예1 결장내 30 + 30 0.299 0.196 0.147
Bemi. + 예2 결장내 30 + 30 0.367 0.193 0.111
Bemi. + 예3 결장내 30 + 30 0.520 0.316 0.240
삭제
위의 결과들은 본 발명의 화학적 생성물들의 산소원자와 수소원자 사이의 수소 결합의 중요성을 보여준다.
삭제
Figure 112006006049571-pct00006
본 발명의 다른 특징은 사슬 길이와 함께 R1 치환체의 위치와 (n가) 특성의 중요성과 관련된다.
본 출원인은 3위치에 Cl 또는 NO2 치환체를 갖는 유도체들은 1위치에 OH를 갖는 유도체와 적어도 같은 활성인 것을 발견하였다.
본 발명의 생성물은 바람직한 작용을 위하여 알려진 보조제(예: 폴리에틸렌 글리콜, 알기네이트, 키토산 및 이의 유도체들, 폴리프로필렌 글리콜, 카보폴 등) 와 함께 헤파린 또는 헤파린 유도체(예: 에스테르, 아미드, 올리고사카라이드 등)를 함유하는 약제학적 조성물 또는 생물학적으로 허용가능한 용해성 염의 형태로 또는 산의 형태로 사용가능하다.
바람직한 조성물들 중의 하나는 정맥 및 동맥 혈전증의 예방 및 치료를 위한 경구용 베미파린과 같은 저분자 헤파린과, 이와 관련하여 위에서 설명한 조성물들중 하나로 구성되는 것이다.
본 발명의 생성물의 다른 용도는 염증, 알러지 및 암과 같은 조건들에서 경구용의 비-항응고성 헤파린 유도체들과 함께 생성물을 사용하는 것이다.
일반적으로, 본 발명의 생성물은 글리코스아미노글리칸 및 글리코스아미노글리칸 올리고사카라이드들의, 특히 결장 경로에 의한 경구 흡수를 향상시킨다.
본 발명의 생성물의 특성들은 100유닛/mg 정도의 항-Xa 활성과 3500달톤의 평균 분자량을 갖는 저분자량 헤파린의 결장내 흡수를 측정함으로써 후술하는 실험 모델에서 조사되었다.
얻어진 실험 결과는 실시예 4(도 1 참조), 실시예 11 및 실시예 17(도 2 참조)의 생성물들에 대하여 혈장 항-Xa 활성으로 측정한 베미파린 흡수의 강한 증가를 보여주고 있다.
본 발명의 생성물과 헤파린으로부터 유도된 올리고사카라이드의 경구 흡수를 향상시키는 제제의 다른 장점들은 극저분자량 헤파린 RO-14(2500달톤, 80 내지 100유닛 항-Xa/mg)의 결장내 흡수에 대한 연구에 의해 밝혀졌다. 실시예 4의 생성물과 약제학적 생성물 RO-14은 장기 지속의 큰 항-Xa 활성을 나타낸다(도 3 참조).
본 발명의 범위를 제한하지 않고, 단지 본 발명을 명확히 하기 위하여 일련의 예들이 아래에 제공된다. 이들 예는 아래의 화합물 1 내지 22의 제조방법과 함께 저분자량 헤파린인 베미파린의 결장내 흡수 개선 효과를 설명한다.
도 1은 베미파린과 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 9의 화합물들의 쥐에서의 결장내 흡수를 보여준다.
도 2는 실시예 10, 실시예 11 및 실시예 17의 화합물들의 쥐에서의 결장내 흡수를 보여준다.
도 3은 실시예 4의 생성물과 약제학적 생성물 RO-14을 혼합물의 쥐에서의 결장내 흡수를 보여준다.
실시예 1
4-[4-(하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 1)
Figure 112006006049571-pct00007
에틸 아세테이트 80ml에 용해된 메틸 4-(4-아미노벤조일아미노)부타노에이트 4.41g(18.69mmol)의 용액에, 에틸 아세테이트 10ml에 용해된 2-하이드록시벤조일 클로라이드 2.49g(15.97mmol)을 매우 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민 1.61g(15.97mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 반응 혼합물을 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 40ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 고형물이 완전히 사라질 때까지 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[4-(하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 흰색 고형물로서 1.48g(27%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00008
C18H18N2O5의 성분 분석
계산값 : % C = 63.15; % H = 5.30; % N = 8.18
실제값 : % C = 63.10; % H = 5.32; % N = 8.04
실시예 2
6-[4-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]헥산산(화합물 2)
Figure 112006006049571-pct00009
아세토니트릴 50ml에 용해된 메틸 6-(4-아미노벤조일아미노)헥사노에이트 2.81g(10.64mmol)의 용액에, 아세토니트릴 5ml에 용해된 2-하이드록시벤조일 클로라이드 1.42g(9.10mmol)을 매우 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민 0.92g(9.10mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 반응 혼합물을 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 고형물이 완전히 사라질 때까지 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 6-[4-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]헥산산을 흰색 고형물로서 1.11g(33%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00010
C20H22N2O5의 성분 분석
계산값 : % C = 64.85; % H = 5.99; % N = 7.56
실제값 : % C = 64.51; % H = 5.86; % N = 7.45
실시예 3
4-[3-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 3)
Figure 112006006049571-pct00011
에틸 아세테이트 25ml에 용해된 메틸 4-(3-아미노벤조일아미노)부타노에이트 2.60g(11.00mmol)의 용액에, 에틸 아세테이트 5ml에 용해된 2-하이드록시벤조일 클로라이드 1.40g(10.00mmol)을 매우 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸아민 1.00g(10.00mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 반응 혼합물을 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 40ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[3-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 흰색 고형물로서 1.60g(48%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00012
C18H18N2O5의 성분 분석
계산값 : % C = 63.14; % H = 5.31; % N = 8.18
실제값 : % C = 63.01; % H = 5.23; % N = 8.21
실시예 4
4-[2-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 4)
Figure 112006006049571-pct00013
무수 메틸렌 클로라이드 200ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 20.36g(91.71mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 42.33g(391.92mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 11.87g(117.57mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 20ml에 용해된 아세틸살리실로일 클로라이드 15.5g(78.38mmol) 용액을 첨가하였다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 200ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 흰색 고형물로서 21.66g(81%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00014
C18H18N2O5의 성분 분석
계산값 : % C = 63.15; % H = 5.30; % N = 8.18
실제값 : % C = 63.15; % H = 5.38; % N = 8.15
실시예 5
5-[2-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]펜탄산(화합물 5)
Figure 112006006049571-pct00015
무수 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 5-(2-아미노벤조일아미노)펜탄산 1.61g(6.81mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 1.41g(11.94mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 0.88g(8.73mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해된 아세틸살리실로일 클로라이드 1.15g(5.82mmol) 용액을 첨가하였다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 20ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 5-[2-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]펜탄산을 흰색 고형물로서 1.26g(61%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00016
C19H20N2O5의 성분 분석
계산값 : % C = 64.04; % H = 5.66; % N = 7.86
실제값 : % C = 63.90; % H = 5.69; % N = 7.75
실시예 6
8-[2-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]옥탄산(화합물 6)
Figure 112006006049571-pct00017
무수 메틸렌 클로라이드 25ml 중의 8-(2-아미노벤조일아미노)옥탄산 2.00g(7.20mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 1.36g(12.60mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 0.93g(9.22mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해된 아세틸살리실로일 클로라이드 1.21g(6.15mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 20ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 8-[2-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]옥탄산을 흰색 고형물로서 1.41g(58%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00018
C19H20N2O5의 성분 분석
계산값 : % C = 66.32; % H = 6.58; % N = 7.03
실제값 : % C = 66.03; % H = 6.47; % N = 7.05
실시예 7
6-[2-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]헥산산(화합물 7)
Figure 112006006049571-pct00019
무수 메틸렌 클로라이드 5ml 중의 6-(2-아미노벤조일아미노)헥산산 0.30g(1.20mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 0.23g(2.10mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 0.15g(1.53mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해된 2-아세틸살리실로일 클로라이드 0.20g(2.05mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 20ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 6-[2-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]헥산산을 흰색 고형물로서 0.24g(62%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00020
C20H22N2O5의 성분 분석
계산값 : % C = 64.85; % H = 5.99; % N = 7.56
실제값 : % C = 64.57; % H = 5.93; % N = 7.57
실시예 8
4-[2-(2-니트로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 8)
Figure 112006006049571-pct00021
무수 에틸 아세테이트 40ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 3.90g(17.50mmol)의 현탁액에, 무수 에틸 아세테이트 5ml에 용해된 2-니트로벤조일 클로라이드 3.26g(17.56mmol)과 트리에틸아민 1.76g을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하면서 반응시켰다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 고형물이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 생성물을 추출한다. 저압에서 용매를 제거하고, 초기 생성물을 무수 에테르와 다시 혼합시켜서 흰색 고형물을 얻는다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(2-니트로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 흰색 고형물로서 3.34g(51%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00022
C18H17N3O6의 성분 분석
계산값 : % C = 58.22; % H = 4.61; % N = 11.32
실제값 : % C = 58.15; % H = 4.55; % N = 11.35
실시예 9
3-[2-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]프로판산(화합물 9)
Figure 112006006049571-pct00023
무수 메틸렌 클로라이드 10ml 중의 3-(2-아미노벤조일아미노)프로판산 0.5g(2.40mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 0.45g(4.20mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 아르곤하에서 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 0.31g(3.07mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해된 2-아세틸살리실로일 클로라이드 0.40g(2.05mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 3-[2-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]프로판산을 흰색 고형물로서 0.37g(56%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00024
C17H16N2O5의 성분 분석
계산값 : % C = 62.19; % H = 4.91; % N = 8.53
실제값 : % C = 61.82; % H = 4.72; % N = 8.39
실시예 10
2-[2-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]에탄산(화합물 10)
Figure 112006006049571-pct00025
무수 메틸렌 클로라이드 40ml 중의 2-(2-아미노벤조일아미노)에탄산 4.74g(24.44mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 5.05g(4.28mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 3.16g(31.32mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해된 아세틸살리실로일 클로라이드 4.13g(20.88mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 40ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 2-[2-(2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]에탄산을 흰색 고형물로서 3.54g(54%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00026
C20H22N2O5의 성분 분석
계산값 : % C = 61.14; % H = 4.49; % N = 8.91
실제값 : % C = 60.90; % H = 4.42; % N = 8.98
실시예 11
4-[2-(2-하이드록시-4-니트로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 11)
Figure 112006006049571-pct00027
무수 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 1.00g(4.50mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 4.50g(38.50mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 0.58g(5.70mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해된 2-하이드록시-4-니트로벤조일 클로라이드 0.77g(38.50mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(2-하이드록시-4-니트로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 황색 고형물로서 0.50g(34%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00028
C18H17N3O7의 성분 분석
계산값 : % C = 55.81; % H = 4.42; % N = 10.85
실제값 : % C = 55.79; % H = 4.44; % N = 10.74
실시예 12
4-[2-(2-하이드록시-5-니트로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 12)
삭제
Figure 112006006049571-pct00029
무수 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 1.00g(4.50mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 4.50g(38.50mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 0.58g(5.70mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해된 2-하이드록시-5-니트로벤조일 클로라이드 0.77g(38.50mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(2-하이드록시-5-니트로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 크림색 고형물로서 0.99g(67%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00030
C18H17N3O7의 성분 분석
계산값 : % C = 55.81; % H = 4.42; % N = 10.85
실제값 : % C = 55.89; % H = 4.50; % N = 10.80
실시예 13
4-[2-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 13)
삭제
Figure 112006006049571-pct00031
무수 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 1.00g(4.50mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 4.50g(38.50mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 0.58g(5.70mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해된 2-하이드록시-4-메톡시벤조일 클로라이드 0.71g(38.50mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 백색 고형물로서 0.54g(38%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00032
C19H20N2O6의 성분 분석
계산값 : % C = 61.28; % H = 5.41; % N = 7.52
실제값 : % C = 60.89; % H = 5.37; % N = 7.40
실시예 14
4-[2-(2-하이드록시-5-메톡시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 14)
삭제
Figure 112006006049571-pct00033
무수 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 1.00g(4.50mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 4.50g(38.50mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 0.58g(5.70mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해된 2-하이드록시-5-메톡시벤조일 클로라이드 0.71g(38.50mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(2-하이드록시-5-메톡시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 크림색 고형물로서 0.791g(56%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00034
C19H20N2O6의 성분 분석
계산값 : % C = 61.28; % H = 5.41; % N = 7.52
실제값 : % C = 61.21; % H = 5.40; % N = 7.47
실시예 15
4-[2-(4-니트로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 15)
Figure 112006006049571-pct00035
무수 메틸렌 클로라이드 40ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 2.14g(9.63mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 1.83g(16.87mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 1.24g(12.33mmol)과, 무수 에틸 아세테이트 10ml에 용해된 4-니트로벤조일 클로라이드 1.53g(8.22mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기내에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(4-니트로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 크림색 고형물로서 1.33g(43%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00036
C18H17N3O6의 성분 분석
계산값 : % C = 58.22; % H = 4.61; % N = 11.32
실제값 : % C = 58.15; % H = 4.65; % N = 11.10
실시예 16
4-[2-(4-메톡시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 16)
Figure 112006006049571-pct00037
무수 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 2.14g(9.63mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 8.90g(82.39mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 1.25g(12.36mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해된 4-메톡시벤조일 클로라이드 1.40g(8.24mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(4-메톡시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 크림색 고형물로서 2.32g(79%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00038
C19H20N2O5의 성분 분석
계산값 : % C = 64.04; % H = 5.66; % N = 7.86
실제값 : % C = 63.97; % H = 5.63; % N = 7.79
실시예 17
4-[2-(4-클로로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 17)
Figure 112006006049571-pct00039
무수 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 2.00g(9.01mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 8.36g(77.00mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 1.25g(12.36mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해된 4-메톡시벤조일 클로라이드 1.35g(7.70mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(4-클로로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 크림색 고형물로서 1.79g(65%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00040
C18H17CIN2O4의 성분 분석
계산값 : % C = 59.92; % H = 4.75; % N = 7.76
실제값 : % C = 59.71; % H = 4.77; % N = 7.72
실시예 18
4-[2-(4-클로로-2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 18)
삭제
Figure 112006006049571-pct00041
무수 메틸렌 클로라이드 40ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 2.00g(9.00mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 8.36g(77.00mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 1.17g(11.50mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해된 4-클로로-2-하이드록시벤조일 클로라이드 용액 1.45g(7.70mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(4-클로로-2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 흰색 고형물로서 1.35g(47%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00042
C18H17CIN2O5의 성분 분석
계산값 : % C = 57.38; % H = 4.95; % N = 7.43
실제값 : % C = 57.19; % H = 4.57; % N = 7.41
실시예 19
4-[2-(5-클로로-2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 19)
삭제
Figure 112006006049571-pct00043
무수 메틸렌 클로라이드 40ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 2.30g(10.4mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 9.56g(88.50mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 1.34g(13.30mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해된 5-클로로-2-하이드록시벤조일 클로라이드 용액 1.67g(8.85mmol) 용액을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 여과한 다음, 물과 에테르로 수회 세정하였다. 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(5-클로로-2-하이드록시벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 흰색 고형물로서 0.95g(29%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00044
C18H17CIN2O5의 성분 분석
계산값 : % C = 57.38; % H = 4.95; % N = 7.43
실제값 : % C = 57.27; % H = 4.58; % N = 7.41
실시예 20
4-[2-(2-클로로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 20)
Figure 112006006049571-pct00045
무수 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 2.00g(9.01mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 8.36g(77.00mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 1.17g(11.55mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해된 2-클로로벤조일 클로라이드 용액 1.35g(7.70mmol)을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 수회에 걸쳐 추출한다. 무수 MgSO4로 유기상을 건조시키고, 저압에서 제거한다. 초기 생성물을 에테르로 수회 세정하고, 최종적으로 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(2-클로로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 갈색 고형물로서 1.27g(36%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00046
C18H17CIN2O4의 성분 분석
계산값 : % C = 59.92; % H = 4.75; % N = 7.76
실제값 : % C = 59.95; % H = 4.77; % N = 7.68
실시예 21
4-[2-(2-브로모벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 21)
Figure 112006006049571-pct00047
무수 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 2.00g(9.01mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 8.36g(77.00mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 1.17g(11.55mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해된 2-브로모벤조일 클로라이드 용액 1.68g(7.70mmol)을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 생성된 고형물을 물과 에테르로 수회 세정하였다. 최종적으로, 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(2-브로모벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 크림색 고형물로서 1.95g(63%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00048
C18H17BrN2O4의 성분 분석
계산값 : % C = 53.35; % H = 4.23; % N = 6.91
실제값 : % C = 53.32; % H = 4.26; % N = 6.89
실시예 22
4-[2-(3-클로로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산(화합물 22)
Figure 112006006049571-pct00049
무수 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 4-(2-아미노벤조일아미노)부탄산 2.00g(9.01mmol)의 현탁액에, 트리메틸실릴 클로라이드 8.36g(77.00mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 환류하에 반응시켰다. 그런 다음, 얼음 용기에 플라스크를 배치하고, 트리에틸아민 1.17g(11.55mmol)과, 무수 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해된 3-클로로벤조일 클로라이드 용액 1.35g(7.70mmol)을 첨가한다. 얼음 용기에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 유지하였다. 저압에서 용매를 제거하고, 10% NaOH 30ml를 초기 생성물에 첨가한 다음, 오일이 완전히 사라질 때까지 혼합물을 계속 교반하였다. 농축된 염산으로 즉시 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 수회에 걸쳐 추출한다. 무수 MgSO4로 유기상을 건조시키고, 저압에서 제거한다. 초기 생성물을 에테르로 수회 세정하고, 최종적으로 반응 생성물(EtOH/H2O)을 재결정화로 정제하였다. 이로써, 4-[2-(3-클로로벤조일아미노)벤조일아미노]부탄산을 크림색 고형물로서 0.83g(30%) 얻었다.
Figure 112006006049571-pct00050
C18H17CIN2O4의 성분 분석
계산값 : % C = 59.92; % H = 4.75; % N = 7.76
실제값 : % C = 59.87; % H = 4.78; % N = 7.76
상기한 실시예들의 모든 화합물들의 활성은 아래의 실험 모델에 따른 동물 실험에서 연구되었다.
1. 목적과 고찰
보조제의 존재 여부에 따라 쥐의 결장내 경로를 통해 흡수될 때 시험 생성물(화합물)의 흡수를 평가한다. 혈장 농도는 Xa 인자-억제능을 분석함으로써 측정된다. 시험에 쥐를 사용한 것은 쥐가 이러한 시험에서 흔히 사용되는 종들중 하나이기 때문이다.
2. 시험 방법의 설명
2.1. 실험 체계(system)
* 대상 : 인가된 공급자로부터 취득한 위스타(Wista) 숫 쥐
* 중량 : 200 내지 250 g
* 연령 : 9 내지 11주
2.2. 투여 방법
한번의 결장내 투여
2.3. 투여 레벨 및 투여량
* 투여 레벨 시험 화합물 30mg/kg + 보조제 30mg/kg
* 투여량 1ml/kg
2.4. 전달매체
이중 증류된 물에의 25%(v/v) 프로필렌 글리콜 용액. 이용가능한 보조제에 따라 시험 화합물을 용해한 다음, NaOH로 pH를 7.4 정도로 조정한다.
3.5 실험계획
동물들은 약 18시간 동안 물에 자유로이 접근할 수 있게 금식된 상태로 한다.
동물들을 여러 실험군들로 분류하고, 각 실험군마다 한 마리씩 예비용으로 남겨둔다.
실험 당일날, 케타민으로 마취시킨 다음, 치료제를 결장내 경로로 투여한다. 투여는 1ml 주사기에 연결된 약 8cm의 카테테르(catheter)를 사용하여 수행한다. 카테테르는 항문을 통하여 결장 속으로 전체적으로 삽입되며, 시험 화합물이 결장 속으로 천천히 투여된다.
시험 화합물의 투여에 이어서, 위의 표에 설정한 시간 내에, 케타민으로 마취된 상태에서 구연산염화된 혈액 샘플(1:9의 비율로 3.8%)을 심장내 구멍을 통하여 채취한다.
혈액 원심분리: 3000rpm, 10분, 4℃. 항-Factor Xa 활성도를 결정할 때까지 혈장 냉동함(-20±5℃).
치료제가 투여되지 않은 제어군에서 치료제 투여된 치료군과 같은 조건하에서 동물당 하나의 혈액 샘플을 채취하여 항-Xa 활성도의 기준값으로 정한다.
항-Factor Xa 활성도는 크로모제닉 방법(항-FXa 활성도 분석 키트)에 의해 분석된다.
3. 결과의 평가
평균, 표준편차(RSD) 및 각 실험군의 평균 표준 오차 등을 각 변수에 대하여 산정한다. 적절하다고 판단되면, 다른 실험군들에서 얻어진 값들을 통계적 분석법으로 비교한다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 결장 투여에 의해 헤파린 및 특히 헤파린의 저분자량 유도체의 경구 흡수를 상당히 증가시키는 효과를 갖는다.

Claims (18)

  1. 생물학적 활성제 투여용 보조제로서 유용한, 다음 화학식(1)의 비 α위치의 아미노산 디아미드.
    Figure 112010018757733-pct00062
    위의 화학식(1)에서,
    R1은 관능기인 할로겐, NO2, OH, OCH3의 단독 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    R2는 관능기인 H, 알킬, 할로겐, NO2, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    단, 화합물 4-[[2-[(4-메톡시벤조일)아미노]벤조일]아미노]부탄산은 제외된다
  2. 제1항에 있어서, 아래와 같은 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112010018757733-pct00063
  3. 제1항에 있어서, 아래와 같은 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112010018757733-pct00064
  4. 제1항에 있어서, 아래와 같은 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112010018757733-pct00065
  5. 제1항에 있어서, 아래와 같은 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112010018757733-pct00066
  6. 제1항에 있어서, 아래와 같은 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112010018757733-pct00067
  7. 제1항에 있어서, 아래와 같은 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112010018757733-pct00068
  8. 제1항에 있어서, 아래와 같은 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112010018757733-pct00069
  9. 제1항에 있어서, 아래와 같은 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112010018757733-pct00070
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 정의한 하나 이상의 화학식(1)의 화합물을 포함함을 특징으로 하는, 혈전증, 염증, 암 및 알러지로 구성된 그룹으로부터 선택된 질환 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 헤파린 올리고삭카라이드와 하나 이상의 화학식(1)의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 화학식(2)에 따르는 화합물과 글리코스아미노글리칸 올리고사카라이드를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 화학식(3)의 화합물과 글리코스아미노글리칸 올리고사카라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 화학식(4)의 화합물과 글리코스아미노글리칸 올리고사카라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 아래 화학식의 화합물과 베미파린(Bemiparin)을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    Figure 112010018757733-pct00071
  16. 제10항에 있어서, 아래 화학식의 화합물과 베미파린을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    Figure 112010018757733-pct00072
  17. 제10항에 있어서, 아래 화학식의 화합물과 베미파린을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    Figure 112010018757733-pct00073
  18. 제10항에 있어서, 화학식(1)에 따르는 화합물과 헤파린, 더마탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트 및 헤파란 설페이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2060253A1 (en) 2007-11-14 2009-05-20 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
ES2296529B1 (es) * 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
US8802156B2 (en) 2007-11-14 2014-08-12 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
EP2213282A1 (en) 2009-01-30 2010-08-04 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
CN104230745B (zh) * 2014-07-10 2016-06-22 南京医科大学 一类n-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031536A2 (en) * 1998-11-23 2000-06-02 President And Fellows Of Harvard College Detecting structural or synthetic information about chemical compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) * 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ATE329897T1 (de) * 1998-08-07 2006-07-15 Emisphere Tech Inc Verbindungen und zusammensetzungen zur verabreichung aktiven substanzen
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031536A2 (en) * 1998-11-23 2000-06-02 President And Fellows Of Harvard College Detecting structural or synthetic information about chemical compounds

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