RU2368599C2 - ДИАМИДЫ АМИНОКИСЛОТ ПО ПОЛОЖЕНИЮ, НЕ ЯВЛЯЮЩЕМУСЯ α-ПОЛОЖЕНИЕМ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АДЪЮВАНТОВ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АГЕНТОВ - Google Patents

ДИАМИДЫ АМИНОКИСЛОТ ПО ПОЛОЖЕНИЮ, НЕ ЯВЛЯЮЩЕМУСЯ α-ПОЛОЖЕНИЕМ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АДЪЮВАНТОВ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АГЕНТОВ Download PDF

Info

Publication number
RU2368599C2
RU2368599C2 RU2006101630/04A RU2006101630A RU2368599C2 RU 2368599 C2 RU2368599 C2 RU 2368599C2 RU 2006101630/04 A RU2006101630/04 A RU 2006101630/04A RU 2006101630 A RU2006101630 A RU 2006101630A RU 2368599 C2 RU2368599 C2 RU 2368599C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aromatic
mmol
added
dmso
nmr
Prior art date
Application number
RU2006101630/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006101630A (ru
Inventor
МАРДИГИАН Жан САРКИС (ES)
МАРДИГИАН Жан САРКИС
Original Assignee
Лабораториос Фармасеутикос Рови, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораториос Фармасеутикос Рови, С.А. filed Critical Лабораториос Фармасеутикос Рови, С.А.
Publication of RU2006101630A publication Critical patent/RU2006101630A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2368599C2 publication Critical patent/RU2368599C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Abstract

Изобретение относится к диамидам аминокислот по положению, не являющемуся α-положением, формулы (1), где R1 выбран из группы, состоящей из функциональных групп: алкил, галоген, NO2, ОН, ОСН3, присутствующих либо поодиночке, либо в сочетании, и R2 представляет собой Н, которые полезны в качестве адъювантов для введения активных биологических агентов, и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные диамиды формулы (1). 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым диамидам аминокислот по положению, не являющемуся α-положением, которые полезны в качестве адъювантов для введения биологических активных ингредиентов. Соединения по изобретению облегчают пероральное, интрадуоденальное, внутритолстокишечное и легочное введение гепарина, низкомолекулярных гепаринов, гепаринов очень низкой молекулярной массы и других гликозаминогликанов и производных.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Гепарин в настоящее время используют посредством парентерального введения для предупреждения и лечения тромбоза глубоких вен. Гепарин и родственные производные неэффективны в желудочно-кишечном тракте или разрушаются в нем посредством кислотного или ферментативного гидролиза. Кроме того, размер и ионный заряд молекул могут препятствовать их абсорбции.
Для улучшения пероральной абсорбции гепарина использовались различные адъюванты (например, неионогенные поверхностно-активные вещества). В последнее время для облегчения введения различных биологических агентов, в частности гепарина, использовали модифицированные аминокислоты (WO 98/34632, WO 01/51454, WO 97/36480).
Эти соединения по существу являются производными 4-аминофенилмасляной кислоты:
Figure 00000001
и различных амидов, таких как:
Figure 00000002
В частности, следующие производные:
Figure 00000003
Главным образом, те производные, которые относятся к n=2 и n=5 (WO 97/36480), заявлены в качестве агентов, которые облегчают пероральную абсорбцию биологических продуктов.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В рамках исследования пероральной абсорбции гепарина автор открыл новое семейство химических продуктов, которые облегчают и значительно увеличивают пероральную абсорбцию гепарина и его низкомолекулярных производных, особенно посредством внутритолстокишечного введения.
Эти продукты имеют следующую структуру:
Figure 00000004
где R1 выбран из группы, состоящей из функциональных групп: алкил, галоген, NO2, ОН, ОСН3, присутствующих либо поодиночке, либо в сочетании, и R2 выбран из группы, состоящей из функциональных групп: Н, алкил, галоген, NO2, ОН, ОСН3.
Эти продукты являются новыми. Исследование, проведенное автором, выявило новизну этой структуры. Фактически автор смог показать, что вышеуказанные продукты, а именно структура В, n=3 (пример 1) и n=5 (пример 2), синтезированные автором, не оказывают никакого влияния на абсорбцию в толстой кишке низкомолекулярного гепарина (бемипарина) у крыс. Аналогично, продукты, которые имеют структуру Г (пример 3)
Figure 00000005
синтезированные автором, не оказывают никакого эффекта на абсорбцию бемипарина в толстой кишке (смотри Таблицу).
Таблица показывает анти-Ха (фактор Ха) активность/мл в плазме после внутритолстокишечного введения крысам Бемипарина и комбинации Бемипарина с соединениями из примеров 1, 2 и 3, как показано ниже:
  Время после введения (ч)
Лечение Путь введения Дозировка, мг/кг 0,5 2 4
Бемипарин Внутритолстокишечный 30 0,103 0,222 0,345
Бемип. + прим.1 Внутритолстокишечный 30+30 0,299 0,196 0,147
Бемип. + прим.2 Внутритолстокишечный 30+30 0,367 0,193 0,111
Бемип. + прим.3 Внутритолстокишечный 30+30 0,512 0,316 0,240
Эти результаты демонстрируют важность водородной связи между атомами О и Н в продуктах по изобретению.
Figure 00000006
Другая характерная особенность изобретения касается важности природы и положения заместителя R1, а также длины цепи (значение n).
Автор также обнаружил, что производные, которые имеют заместители Сl или NO2 в положении 3, являются по меньшей мере такими же активными, как и производные, которые имеют ОН в положении 1.
Среди продуктов по изобретению предпочтительными соединениями являются соединения, которые соответствуют n=3 и заместителям ОН (пример 4), Cl (пример 17), NO2 (пример 11).
Продукты по изобретению применимы в форме кислоты или в форме растворимой соли, являющихся биологически приемлемыми, или в виде фармацевтической композиции, содержащей гепарин или производное гепарина (сложный эфир, амид, олигосахариды и так далее), а также адъювант, известный своим благоприятным действием (полиэтиленгликоль, альгинат, хитозан и производные, пропиленгликоль, карбопол и так далее).
Одна из предпочтительных композиций включает комбинацию одного из описанных выше продуктов с низкомолекулярным гепарином, таким как бемипарин, для перорального применения для предупреждения и лечения венозного и артериального тромбоза.
Другое применение продуктов по изобретению заключается в комбинировании их с любым неантикоагулянтным производным гепарина для перорального применения при таких состояниях, как воспаление, аллергия и рак.
В целом продукты по изобретению усиливают пероральную абсорбцию, особенно при внутритолстокишечном введении, гликозаминогликанов и гликозаминогликановых олигосахаридов.
Свойства продуктов по изобретению были исследованы на экспериментальной модели, описанной ниже, которая заключалась в измерении у крыс внутритолстокишечной абсорбции низкомолекулярного гепарина, бемипарина, со средней молекулярной массой приблизительно 3500 дальтон и анти-Ха активностью приблизительно 100 единиц/мг.
Полученные результаты показывают, в частности, для продуктов из примеров 4 (смотри Фиг.1), 11 и 17 (смотри Фиг.2) значительное увеличение абсорбции бемипарина, измеренное по анти-Ха активности в плазме.
Фиг.1 показывает внутритолстокишечную абсорбцию у крысы бемипарина и соединений из примеров 4, 5 и 9, которые показаны ниже.
Фиг.2 показывает внутритолстокишечную абсорбцию у крысы соединений из примеров 10, 11 и 17, которые показаны ниже.
Другое преимущество продуктов по изобретению и интерес к ним в качестве агентов, которые увеличивают пероральную абсорбцию олигосахаридов, имеющих происхождение от гепарина, было продемонстрировано исследованием внутритолстокишечной абсорбции гепарина очень низкой молекулярной массы, RO-14 (2500 дальтон, 80-100 единиц анти-Ха/мг). Фармацевтическая композиция RO-14 + продукт из примера 4 (смотри Фиг.3) показывает высокую длительную анти-Ха активность.
Фиг.3 показывает внутритолстокишечную абсорбцию у крысы комбинации фармацевтической композиции RO-14 с продуктом из примера 4.
Серия примеров представлена ниже для того, чтобы разъяснять изобретение, не ограничивая его объем. Эти примеры описывают методику получения соединений 1-22, указанных ниже, а также их действие по увеличению внутритолстокишечной абсорбции низкомолекулярного гепарина, Бемипарина.
Пример 1
4-[4-(гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 1)
Figure 00000007
К раствору 4,41 г (18,69 ммоль) метил-4-(4-аминобензоиламино)бутаноата, растворенного в 80 мл этилацетата, очень медленно добавляют 2,49 г (15,97 ммоль) 2-гидроксибезоилхлорида, растворенного в 10 мл этилацетата. Затем добавляют 1,61 г (15,97 ммоль) триэтиламина и выдержавают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 40 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока твердая фаза полностью не растворится. Немедленно подкисляют концентрированной соляной кислотой, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H2O) с получением 1,48 г (27%) 4-[4-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 211-213°С
ИК (инфракрасная спектроскопия) (KBr): ν 3360, 2970, 2680, 1700, 1665, 1620, 1540, 1510, 855, 770, 750, 695 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.75 (m, 2H, -CH2-), 2.27 (t, 2H, J=7,2 Гц, -CH2-CO-), 3.27 (m, 2H, -CH2-N-), 6.97 (m, 2H, ароматический), 7.43 (m, 1H, ароматический), 7.79 (d, 2H, J=8,5 Гц, ароматический), 7.85 (d, 2H, J=8,5 Гц, ароматический), 7.94 (m, 1H, ароматический), 8.39 (t, 1H, J=5,3 Гц, -NH-CH2-), 10.51 (s, 1H, -NH-Ph) млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 100 МГц): δ 24.6, 31.6, 38.6, 117.2, 117.9, 119.1, 119.8, 127.9, 129.3, 129.9, 133.7, 140.7, 158.0, 165.6, 166.4, 174.2 млн-1
МС (масс-спектрометрия) m/z (%): 342 (M+, 4), 324 (5), 239 (19), 204 (18), 168 (21), 120 (100), 92 (19), 65 (33)
Элементный анализ C18H18N2O5
Рассчитано: % С=63,15; % H=5,30; % N=8,18
Найдено: % С=63,10; % H=5,32; % N=8,04
Пример 2
6-[4-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]гексановая кислота (соединение 2)
Figure 00000008
К раствору 2,81 г (10,64 ммоль) метил-6-(4-аминобензоил-амино)гексаноата, растворенного в 50 мл ацетонитрила, очень медленно добавляют 1,42 г (9,10 ммоль) 2-гидроксибензоилхлорида, растворенного в 5 мл ацетонитрила. Затем добавляют 0,92 г (9,10 ммоль) триэтиламина и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока твердая фаза полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной соляной кислотой, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н2О) с получением 1,11 г (33%) 6-[4-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]гексановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 201-203°С
ИК (КВr): ν 3330, 3050, 2950, 2680, 2570, 1700, 1675, 1600, 1540, 855, 770, 750 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.32 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 1.51 (m, 4H, -CH 2-CH2-CH 2-), 2.20 (t, 2H, J=7,3 Гц, -CH2-CO-), 3.23 (m, 2H, -CH2-N-), 6.97 (m, 2H, ароматический), 7.43 (m, 1H, ароматический), 7.78 (d, 2H, J=8,5 Гц, ароматический), 7.84 (d, 2H, J=8,5 Гц, ароматический), 7.93 (m, 1H, ароматический), 8.35 (t, 1H, J=5,1 Гц, -NH-CH2-), 10.51 (s, 1H, -NH-Ph), 11.62 (s, 1H, -ОН), 11.95 (s, 1H, -COOH) млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 100 МГц): δ 14.2, 24.5, 25.5, 28.6, 34.1, 60.3, 68.5, 114.3, 125.9, 164.1, 173.5 млн-1
MC m/z (%): 263 (M-18, 3), 236 (4), 218 (2), 172 (5), 143 (20), 115 (16), 97 (49), 69 (100), 55 (49), 41 (65)
Элементный анализ C20H22N2O5
Рассчитано: % С=64,85; % H=5,99; % N=7,56
Найдено: % С=64,51; % H=5,86; % N=7,45
Пример 3
4-[3-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 3)
Figure 00000009
К раствору 2,60 г (11,00 ммоль) метил-4-(3-аминобензоиламино)бутаноата, растворенного в 25 мл этилацетата, очень медленно добавляют 1,40 г (10,00 ммоль) 2-гидроксибензоилхлорида, растворенного в 5 мл этилацетата. Затем добавляют 1,00 г (10 ммоль) Et3N (триэтиламин) и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 40 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока твердая фаза полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н2О) с получением 1,60 г (48%) 4-[3-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 172-174°С
ИК (ATR) (инфракрасная спектроскопия ослабленного полного отражения): ν 3291, 2940, 1714, 1611, 1551, 1455, 1335, 1232, 1214, 878, 817, 735 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1,77 (q, 2H, J=7,0 Гц, -СН2-), 2.28 (t, 2H, J=7,4 Гц, -СН2-СО-), 3.28 (m, 2H, -CH2-N-), 6.97 (m, 2H, ароматический), 7.43 (m, 2H, ароматический), 7.59 (m, 1H, ароматический), 7.87 (m, 1H, ароматический), 7.98 (m, 1H; ароматический), 8.12 (m, 1H, ароматический), 8.50 (t, 1H, J=5,0 Гц, -NH-CH2-), 10.50 (s, 1H, -NH-) млн-1
13C ЯМР (ДМСО, 100 МГц): δ 24.5, 31.2, 38.7, 117.3, 117.4, 119.1, 120.2, 122.7, 123.5, 128.6, 129.1, 133.8, 135.4, 138.2, 158.5, 166.1, 166.7, 174.2 млн-1
MC m/z (%): 238 (M+-104, 61), 210 (3), 186 (2), 160 (3), 137 (9), 119 (100), 120 (30), 92 (50), 91 (12), 65 (31)
Элементный анализ C18H18N2O5
Рассчитано: % С=63,14; % H=5,31; % N=8,18
Найдено: % С=63,01; % H=5,23; % N=8,21
Пример 4
4-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 4)
Figure 00000010
К суспензии 20,36 г (91,71 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 200 мл сухого метиленхлорида добавляют 42,33 г (391,92 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 11,87 г (117,57 ммоль) триэтиламина и раствор 15,52 г (78,38 ммоль) ацетилсалицилоилхлорида, растворенного в 20 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 200 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H2O) с получением 21,66 г (81%) 4-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 173-174°С
ИК (ATR): ν 3322, 2925, 2852, 1688, 1652, 1633, 1597, 1529, 1448, 1260, 1228, 756 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.76 (q, 2H, J=7,0 Гц, -CH2-), 2.28 (t, 2H, J=7,3 Гц, -СН2-СО-), 3.27 (m, 2H, -CH2-N-), 6.96 (m, 2H, ароматический), 7.20 (m, 1H, ароматический), 7.42 (m, 1H, ароматический), 7.50 (m, 1H, ароматический), 7.68 (m, 1H, ароматический), 7.83 (m, 1H, ароматический), 8.48 (m, 1H, ароматический), 8.50 (t, 1H, J=5,0 Гц, -NH-CH2-), 11.62 (Sуширенный, 1H, -OH), 12.03 (Sуширенный, 1H, -COOH), 12.19 (s, 1H, -NH-Ph) млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.2, 31.1, 38.9, 117.2, 117.9, 119.3, 121.7, 123.1, 123.3, 128.1, 129.2, 131.3, 133.7, 137.8, 158.1, 165.5, 168.1, 174.2 млн-1
MC m/z (%): 342 (М+, 5), 265 (4), 239 (100), 222 (11), 121 (50), 120 (64), 119 (62), 92 (54), 77 (10), 65 (53), 39 (39)
Элементный анализ C18H18N2O5
Рассчитано; % С=63.15; % Н=5.30; % N=8.18
Найдено: % С=63.15; % Н=5.38; % N=8.15
Пример 5
5-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]пентановая кислота (соединение 5)
Figure 00000011
К суспензии 1,61 г (6,81 ммоль) 5-(2-аминобензоиламино)пентановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 1,41 г (11,94 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,88 г (8,73 ммоль) триэтиламина и раствор 1,15 г (5,82 ммоль) ацетилсалицилоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 20 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H2O) с получением 1,26 г (61%) 5-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]пентановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 168-170°С
MK (ATR): ν 3310, 1698, 1648, 1626, 1597, 1521, 1269, 1223; 1139, 746 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.54 (m, 4Н, -CH2-CH 2 -CH 2-CH2-), 2.21 (t, 2H, J=7,2 Гц, -СН2-СО), 3.26 (m, 2H, -CH2-N-), 6.97 (m, 2H, ароматический), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.40 (m, 1Н, ароматический), 7.51 (m, 1H, ароматический), 7.67 (m, 1Н, ароматический), 7.84 (m, 1H, ароматический), 8.47 (m, 1Н, ароматический), 8.72 (t,
1 H, J=5,4 Гц, -NH-СН2-), 11.62 (s, 1H, -ОН), 11.98 (s, 1H, -COOH), 12.18 (s, 1 H, -NH-Ph)
млн-1
13C ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 22.0, 28.3, 33.3, 38.9, 117.2, 118.0, 119.3, 121.74, 123.2, 123.5, 128.0, 129.3, 131.3, 133.7, 137.8, 158.0, 165.5, 168.0, 174.4 млн-1
MC m/z (%): 356 (M+, 1), 337 (9), 239 (72), 119 (100), 99 (18), 92 (59), 77 (15), 65 (48), 41 (25)
Элементный анализ C19H20N2O5
Рассчитано: % С=64,04; % Н=5,66; % N=7,86
Найдено: % С=63.90; % Н=5,69; % N=7,75
Пример 6
8-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]октановая кислота (соединение 6)
Figure 00000012
К суспензии 2,00 г (7,20 ммоль) 8-(2-аминобензоиламино)октановой кислоты в 25 мл сухого метиленхлорида добавляют 1,36 г (12,60 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,93 г (9,22 ммоль) триэтиламина и раствор 1,21 г (6,15 ммоль) ацетилсалицилоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 20 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H2O) с получением 1,41 г (58%) 8-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]октановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 124-125°С
ИK (ATR): ν 3110, 2931, 2855, 1698, 1654, 1627, 1585, 1526, 1495, 1448, 1409, 1361, 1315, 1268, 1222, 1196, 1168 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.25 (m, 6Н, -СН2-СН2-СН 2 -СН 2 -СН 2-СН2-СН2-), 1.46 (m, 4Н, -CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-CH 2-CH2-), 2.14 (t, 2Н, J=7,5 Гц, -СН2-СО), 3.23 (m, 2Н, -CH2-N-), 6.95 (m, 2Н, ароматический), 7.18 (m, 1Н, ароматический), 7.41 (m, 1Н, ароматический), 7.50 (m, 1Н, ароматический), 7.65 (m, 1Н, ароматический), 7.84 (m, 1Н, ароматический), 8.44 (m, 1Н, ароматический), 8.67 (t, 1Н, J=5,7 Гц, -NH-CH2-), 11.61 (s, 1Н, -ОН), 11.90 (s, 1Н, -СООН), 12.13 (s, 1Н, -NH-Ph) млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.5, 26.4, 28.50, 28.52, 28.8, 33.6, 39.2, 117.2, 117.9, 119.3, 121.8, 123.2, 123.8, 128.0, 129.2, 131.2, 133.7, 137.7, 158.1, 165.5, 167.9, 174.5 млн-1
MC m/z (%): 398 (M+, 1), 379 (3), 351 (2), 278 (5), 251 (6), 239 (94), 197 (9), 137 (11), 119 (100), 100 (17), 92 (51), 77 (8), 65 (37), 41 (20)
Элементный анализ C19H20N2O5
Рассчитано: % С=66,32; % Н=6,58, % N=7,03
Найдено: % С=66,03; % Н=6,47; % N=7,05
Пример 7
6-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]гексановая кислота (соединение 7)
Figure 00000013
К суспензии 0,30 г (1,20 ммоль) 6-(2-аминобензоиламино)гексановой кислоты в 5 мл сухого метиленхлорида добавляют 0,23 г (2,10 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,15 г (1,53 ммоль) триэтиламина и раствор 0,20 г (2,05 ммоль) 2-ацетилсалицилоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 10 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (ЕtOН/Н2O) с получением 0,24 г (62%) 6-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]гексановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 165-167°С
ИК (ATR): ν 3348, 2923, 2853, 1688, 1595, 1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815, 759 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.31 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 1.51 (m, 4H,
-СН2-СН 2-СН2-СН 2-СН2-), 2.17 (t, 2H, J=7,4 Гц, -СН2-СО-), 3.24 (m, 2H, -CH2-NH-), 6.96 (m, 2H, ароматический), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.41 (m, 1H, ароматический), 7.50 (m, 1H, ароматический), 7.66 (m, 1H, ароматический), 7.84 (m, 1H, ароматический), 8.46 (m, 1H, ароматический), 8.69 (Sуширенный, 1H, -NH-CH2-), 11.61 (s, 1H, -ОН), 11.93 (s, 1H, -COOH), 12.16 (s, 1H, -NH-Ph) млн-1
13C ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.2, 26.0, 28.5, 33.6, 39.1, 117.2, 118.0, 119.3, 121.8, 123.2, 123.7, 128.0, 129.3, 131.2, 133.7, 137.7, 158.0, 165.4, 167.9, 174.4 млн-1
MC m/z (%): 352 (М+-18,3), 351 (4), 265 (3), 251 (9), 239 (56), 211 (6), 132 (7), 119 (100), 102 (5), 92 (62), 77 (15), 65 (52), 41 (26)
Элементный анализ C20H22N2O5
Рассчитано: % С=64,85; % H=5,99; % N=7,56
Найдено: % С=64,57; % H=5,93; % N=7,57
Пример 8
4-[2-(2-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 8)
Figure 00000014
К суспензии 3,90 г (17,50 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 40 мл сухого этилацетата добавляют 3,26 г (17,56 ммоль) 2-нитробезоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого этилацетата и 1,76 г триэтиламина. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 24 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока твердая фаза полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl и экстрагируют продукт этилацетатом. Растворитель удаляют при низком давлении и рекомбинируют неочищенный продукт сухим эфиром с получением белого твердого вещества. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н2O) с получением 3,34 г (51%) 4-[2-(2-нитробензоиламино)бензоил-амино]бутановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 142-144°С
ИК (ATR): ν 3348, 2923, 2853, 1688, 1595, 1523, 1493, 1414, 1360, 1272, 903, 815, 759 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.73 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2.26 (t, 2H, J=7,0 Гц, -CH2-CO-), 3.24 (m, 2H, -CH2-NH-), 7.24 (m, 1H, ароматический), 7.56 (m, 1H, ароматический), 7.80 (m, 4H, ароматический), 8.10 (m, 1H, ароматический), 8.38 (m, 1H, ароматический), 8.82 (Sуширенный, 1H, -NH-СН2-), 12.02 (s, 1H, -COOH), 12.06 (s, 1H, -NH-Ph) млн-1
13C ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.1, 31.0, 38.6, 120.8, 121.6, 123.6. 124.6, 128.2, 128.3, 131.5, 131.98, 132.02, 134.1, 138.3, 147.1, 163.3, 168.1, 174.1 млн-1
MC m/z (%): 371 (M+, 4), 353 (6), 268 (26), 236 (49), 208 (36), 150 (54), 134 (100), 120 (55), 119 (55), 104 (39), 90 (47), 76 (57), 44 (58)
Элементный анализ C18H17N3O6
Рассчитано: % С=58,22; % Н=4,61; % N=11,32
Найдено: % С=58,15; % Н=4,55; % N=11,35
Пример 9
3-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]пропановая кислота (соединение 9)
Figure 00000015
К суспензии 0,5 г (2,40 ммоль) 3-(2-аминобензоиламино)пропановой кислоты в 10 мл сухого метиленхлорида, добавляют 0,45 г (4,20 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником под аргоном в течение 2 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,31 г (3,07 ммоль) триэтиламина и раствор 0,40 г (2,05 ммоль) 2-ацетилсалицилоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н2O) с получением 0,37 г (56%) 3-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]пропановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 200-202°С
ИК (ATR): ν 3331, 3051, 2657, 1718, 1649, 1626, 1593, 1523, 1269, 1225, 904, 853, 749 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 2.52 (t, 2H, J=7,4 Гц, -СН2-СО-), 3.46 (m, 2H, -CH2-NH-), 6.97 (m, 2H, ароматический), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.41 (m, 1H, ароматический), 7.51 (m, 1H, ароматический), 7.65 (m, 1H, ароматический), 7.85 (m, 1H, ароматический), 8.45 (m, 1H, ароматический), 8.79 (Sуширенный, 1H, -NH-CH2-), 11.61 (s, 1H, -ОН), 12.15 (s, 1H, -COOH), 12.25 (s, 1H, -NH-Ph) млн-1
13C ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 35.4, 35.5, 117.2, 118,02, 119.3, 121.7, 123.1, 123.2, 128.0, 129.4, 131.4, 131.7, 137.8, 157.9, 165.3, 168.1, 172.7 млн-1
MC m/z (%): 328 (M+, 6), 293 (3), 250 (5), 239 (100), 208 (20), 119 (65), 92 (50), 65 (60), 44 (42)
Элементный анализ C17H16N2O5
Рассчитано: % С=62,19; % H=4,91; % N=8,53
Найдено: % С=61,82; % H=4,72; % N=8,39
Пример 10
2-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]этановая кислота (соединение 10)
Figure 00000016
К суспензии 4,74 г (24,44 ммоль) 2-(2-аминобензоиламино)этановой кислоты в 40 мл сухого метиленхлорида добавляют 5,05 г (4,28 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 3,16 г (31,32 ммоль) триэтиламина и раствор 4,13 г (20,88 ммоль) ацетилсалицилоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 40 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H2O) с получением 3,54 г (54%) 2-[2-(2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]этановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 222-224°С
ИК (АТР): ν 3286, 2978, 1730, 1650, 1627, 1598, 1584, 1526, 1242, 900, 835, 752 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 3.95 (d, 2H, J=4,9 Гц, -СН2-), 6.97 (m, 2Н, ароматический), 7.21 (m, 1H, ароматический), 7.41 (m, 1H, ароматический), 7.55 (m, 1H, ароматический), 7,80 (m, 2Н, ароматический), 8.52 (m, 2Н, ароматический), 9.07 (Sуширенный, 1H, -NH-CH2-), 11.58 (s, 1H, -ОН), 12.18 (s, 1Н, -СООН), 12.70 (s, 1H, -NH-Ph) млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 41.2, 117.2, 118.0, 119.3, 121.8, 122.3, 123.2, 128.1, 129.3, 131.8, 133.7, 138.1, 157.9, 165.4, 168.4, 171.0 млн-1
MC m/z(%): 278 (М+-36, 16), 239 (37), 234 (17), 195 (14), 107 (9), 119 (100), 92 (36), 77 (22), 65 (28), 50 (19)
Элементный анализ C20H22N2O5
Рассчитано: % С=61,14; % Н=4,49; % N=8,91
Найдено: % С=60.90; % Н=4,42; % N=8,98
Пример 11
4-[2-(2-гидрокси-4-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 11)
Figure 00000017
К суспензии 1,00 г (4,50 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 4,50 г (38,50 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,58 г (5,70 ммоль) триэтиламина и раствор 0,77 г (38,50 ммоль) 2-гидрокси-4-нитробензоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывпают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H2O) с получением 0,50 г (34%) 4-[2-(2-гидрокси-4-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде желтого твердого вещества.
Т.пл.: 209-211°С
ИК (ATR): ν 3378, 2939, 1702, 1592, 1520, 1449, 1420, 1347, 1326, 1300, 1259, 1232, 1215, 1162, 813, 748, 737 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.75 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2.28 (t, 1H, J=7,3 Гц, -СН2-СО-), 3.26 (m, 2H, -CH2-N-), 7.20 (m, 1H, ароматический), 7.52 (m, 1H, ароматический), 7.66 (m, 1H, ароматический), 7.74 (m, 2H, ароматический), 8.10 (m, 1H, ароматический), 8.49 (m, 1H, ароматический), 8.71 (t, J=5,4 Гц, -NH-CH2-), 12.12 (s, 2H, -ОН, -СООН), 12.30 (s, 1H, -NH) млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.2, 31.1, 38.7, 111.4, 113.6, 121.1, 123.5, 124.0, 125.4, 128.1, 131,2, 132.1, 137.4, 149.9, 156.8, 162.5, 167.8, 174.2 млн-1
MC m/z (%): 284 (М+-103, 55), 253 (4), 238 (16), 222 (1), 211 (2), 182 (8), 154 (9), 146 (13), 119 (90), 92 (47), 63 (48), 53 (21), 30 (100)
Элементный анализ С18Н17N3О7
Рассчитано: % С=55,81; % H=4,42; % N=10.85
Найдено: % С=55,79; % H=4,44; % N=10,74
Пример 12
4-[2-(2-гидрокси-5-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 12)
Figure 00000018
К суспензии 1,00 г (4,50 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 4,50 г (38,50 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,58 г (5,70 ммоль) триэтиламина и раствор 0,77 г (38,50 ммоль) 2-гидрокси-5-нитробензоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (диоксан/Н2O) с получением 0,99 г (67%) 4-[2-(2-гидрокси-5-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.
Т.пл.: 239-241°С
ИК (ATR): ν 3315, 3079, 2626, 1695, 1651, 1631, 1584, 1373, 1334, 1218, 831, 756, 746 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.75 (m, 2 H, -CH2-CH 2-CH2-), 2.28 (t, 1H, J=6,8 Гц, -СН2-СО-), 3.26 (m, 2H, -CH2-N-), 7.15 (m, 1H, ароматический), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.53 (m, 1H, ароматический), 7.65 (m, 1H, ароматический), 7.26 (m, 1H, ароматический), 8.45 (m, 1H, ароматический), 8.70 (m, J=5,4 Гц, -NH-CH2-), 8.76 (m, 1Н, ароматический), 12.09 (s, 2H, -ОН, -СООН), 12.90 (s, 1Н, -NH) млн-1
13C ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.2, 31.1, 38.7, 117.9, 119.8, 122.2, 123.5, 124.3, 127.2, 128.1, 128.5, 131.1, 137.3, 139.7, 162.0, 162.3, 167.8, 174.2 млн-1
MC m/z (%): 369 (M+-18, 1), 352 (10), 335 (1), 311 (3), 296 (3), 284 (31), 253 (11), 237 (3), 209 (6), 166 (6), 137 (8), 119 (74), 92 (55), 63 (43), 42 (56), 41 (72), 30 (100)
Элементный анализ C18H17N3O7
Рассчитано: % С=55,81; % Н=4,42; % N=10,85
Найдено: % С=55.89; % Н=4.50; % N=10.80
Пример 13
4-[2-(2-гидрокси-4-метоксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 13)
Figure 00000019
К суспензии 1,00 г (4,50 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 4,50 г (38,50 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,58 г (5,70 ммоль) триэтиламина и раствор 0,71 г (38,5 ммоль) 2-гидрокси-4-метоксибензоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (ЕtOН/Н2O) с получением 0,54 г (38%) 4-[2-(2-гидрокси-4-метоксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого белого вещества.
Т.пл.: 201-203°С
ИК (ATR): ν 3306, 2939, 1711, 1643, 1622, 1582, 1524, 1508, 1438, 1383, 1244, 1208, 1178, 1144, 964, 830, 751, 671 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.76 (m, 2H, -СН2-СН 2-СН2-), 2.29 (t, 1H, J=7,3 Гц, -СН2-СО-), 3.29 (m, 2H, -CH2-N-), 3.78 (s 3H, -СН3), 6.48 (m, 1H, ароматический), 6.58 (m, 1H, ароматический), 7.17 (m, 1H, ароматический), 7.50 (m, 1H, ароматический), 7.71 (m, 1H, ароматический), 7.76 (m, 1H, ароматический), 8.45 (m, 1H, ароматический), 8.77 (t, J=5,4 Гц, -NH-СН2-), 12.05 (s, 2H, -OH, -NH), 12.22 (s, 1 H, -COOH) млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.2, 31.1, 38.7, 55.4, 101.3, 106.7, 109.9, 121.5, 122.6, 122.9, 128.1, 129.9, 131.5, 138.1, 160.9, 163.8, 166.0, 168.2, 174.2 млн-1
MC m/z (%): 372 (M+, 3), 353 (2), 269 (84), 228 (16), 222 (17), 182 (4), 151 (100), 120 (58), 119 (59), 92 (47), 65 (24), 52 (12), 30 (53)
Элементный анализ C19H20N2O6
Рассчитано: % С=61,28; % H=5,41; % N=7,52
Найдено: % С=60,89; % H=5,37; % N=7,40
Пример 14
4-[2-(2-гидрокси-5-метоксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 14)
Figure 00000020
К суспензии 1,00 г (4,50 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 4,50 г (38,50 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 0,58 г (5,70 ммоль) триэтиламина и раствор 0,71 г (38,5 ммоль) 2-гидрокси-5-метоксибензоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н2О) с получением 0,791 г (56%) 4-[2-(2-гидрокси-5-метоксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.
Т.пл.: 191-193°С
ИК (ATR): ν 3330, 2877, 1702, 1593, 1523, 1494, 1473, 1449, 1419, 1356, 1328, 1306, 1266, 1205, 1188, 1174, 1047, 931, 792, 746, 687 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.76 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2.28 (t, 1H, J=7,3 Гц, -CH2-CO-), 3.27 (m, 2H, -CH2-N-), 3.73 (s, 3H, -СН3), 6.91 (m, 1H, ароматический), 7.04 (m, 1H, ароматический), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.38 (m, 1H, ароматический), 7.50 (m, 1H, ароматический), 7.76 (m, 1H, ароматический), 8.46 (m, 1H, ароматический), 8.70 (t, J=5,4 Гц, -NH-CH2-), 11.10 (s, 1 H, -ОН), 12.03 (s, 1 H, -NH), 12.09 (s, 1H, -COOH) млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.2, 31.1, 38.7, 55.4, 112.8, 118.1, 118.3, 120.5, 121.7, 123.1, 123.8, 128.0, 131.2, 137.7, 151.6, 151.9, 164.8, 168.0, 174.2 млн-1
MC m/z (%): 372 (M+, 5), 353 (3), 269 (100), 254 (88), 198 (11), 150 (20), 120 (55), 119 (45), 92 (50), 79 (33), 65 (29), 52 (21), 30 (51)
Элементный анализ C19H20N2O6
Рассчитано: % С=61,28; % H=5,41; % N=7,52
Найдено: % С=61,21; % H=5,40; % N=7,47
Пример 15
4-[2-(4-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 15)
Figure 00000021
К суспензии 2,14 г (9,63 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 40 мл сухого метиленхлорида добавляют 1,83 г (16,87 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,24 г (12,33 ммоль) триэтиламина и суспензию 1,53 г (8,22 ммоль) 4-нитробензоилхлорида в 10 мл сухого этилацетата. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (диоксан/Н2О) с получением 1,33 г (43%) 4-[2-(4-нитробензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.
Т.пл.: 206-208°С
ИК (ATR): ν 3282, 3090, 1731, 1655, 1626, 1597, 1558, 1517, 1444, 1417, 1399, 1350, 1326, 1297, 1258, 1227, 1166, 854, 836, 766, 715 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.77 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2.29 (t, 1H, J=7,3 Гц, -СН2-СО-), 3.31 (m, 2H, -CH2-N-), 7.24 (m, 1H, ароматический), 7.58 (m, 1H, ароматический), 7.85 (m, 1H, ароматический), 8.14 (d, 2H, J=8.7 Гц, ароматический), 8.42 (d, 2H, J=8,7 Гц, ароматический), 8.58 (m, 1H, ароматический), 8.46 (m, 1H, ароматический), 8.91 (t, J=5,4 Гц, -NH-CH2-), 12.06 (s, 1H, -NH), 12.72 (s, 1H, -COOH)
млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.1, 31.0, 38.9, 120.5, 120.8, 123.4, 124.1, 128.2, 128.5, 132.2, 138.8, 140.1, 149.4, 162.7, 168.5, 174.2 млн-1
MC m/z (%): 371 (M+, 5), 353 (3), 334 (1), 269 (22), 268 (29), 253 (6), 238 (59), 224 (9), 150 (23), 146 (23), 120 (50), 119 (100), 104 (39), 92 (69), 76 (48), 64 (29), 50 (27), 30 (50)
Элементный анализ C18H17N3O6
Рассчитано: % С=58,22; % Н=4,61; % N=11,32
Найдено: % С=58,15; % Н=4,65; % N=11,10
Пример 16
4-[2-(4-метоксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 16)
Figure 00000022
К суспензии 2,14 г (9,63 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 8,90 г (82,39 ммоль) триметилсилилхлорида и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,25 г (12,36 ммоль) триэтиламина и раствор 1,40 г (8,24 ммоль) 4-метоксибензоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H2O) с получением 2,32 г (79%) 4-[2-(4-метоксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.
Т.пл.: 172-174°С
ИК (ATR): ν 3320, 2960, 2837, 1720, 1630, 1592, 1532, 1509, 1446, 1301, 1254, 1167, 1096, 1025, 841, 748 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.79 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2.31 (t, 1H, J=7,4 Гц, -CH2-CO-), 3.33 (m, 2H, -CH2-N-), 3.83 (s, 3H, -CH3), 7.11 (d, 2H, J=8,8 Гц, ароматический), 7.16 (m, 1H, ароматический), 7.53 (m, 1H, ароматический), 7,82 (m, 1H, ароматический), 7.89 (d, 2H, J=8,8 Гц, ароматический), 8.65 (m, 1H, ароматический), 8.87 (t, J=5,4 Гц, -NН-СН2-), 12.08 (s, 1H, -NH), 12.49 (s, 1H, -COOH) млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.2, 31.1, 38.7, 55.5, 114.2, 120.0, 120.1, 122.4, 126.7, 128.2, 128.8, 132.1, 139.7, 162.2, 163.9, 168.7, 174.2 млн-1
MC m/z (%): 356 (M+, 4), 338 (9), 319 (3), 253 (19), 252 (18), 238 (5), 209 (5), 135 (100), 119 (35), 107 (7), 92 (22), 74 (28), 64 (11), 50 (7), 41 (10)
Элементный анализ C19H20N2O5
Рассчитано: % С=64,04; % H=5,66; % N=7,86
Найдено: % С=63,97; % H=5,63; % N=7,79
Пример 17
4-[2-(4-хлорбензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 17)
Figure 00000023
К суспензии 2,00 г (9,01 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 8,36 г (77,00 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,17 г (11,55 ммоль) триэтиламина и раствор 1,35 г (7,70 ммоль) 4-метоксибензоилхлорида, растворенного в 10 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной НСl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/H2O) с получением 1,79 г (65%) 4-[2-(4-хлорбензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.
Т.пл.: 182-184°С
ИК (ATR): ν 3069, 2939, 1692, 1672, 1628, 1592, 1525, 1491, 1444, 1332, 1310, 1284, 1259, 1222, 1180, 1110, 1096, 1011, 902, 845, 756, 745 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.79 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2.31 (t, 1H, J=7,4 Гц, -СН2-СО-), 3.32 (m, 2H, -СН2-N-), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.54 (m, 1H, ароматический), 7.64 (d, 2H, J=8,5 Гц, ароматический), 7.83 (m, 1H, ароматический), 7.92 (d, 2H, J=8,5 Гц, ароматический), 8.61 (m, 1H, ароматический), 8.89 (t, J=5,4 Гц, -NН-СН2-), 12.07 (s, 1H, -NH), 12.61 (s, 1H, -COOH) млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.2, 31.1, 38.7, 55.5, 114.2, 120.3, 120.4, 122.9, 128.2, 128.8, 129.0, 132.2, 133.3, 136.9, 139.3, 163.3, 168.6, 174.2 млн-1
MC m/z (%): 360 (M+, 11), 342 (4), 323 (1), 258 (30), 238 (15), 213 (6), 187 (8), 162 (6), 141 (33), 139 (100), 119 (38), 111 (56), 92 (25), 75 (20), 65 (11), 41 (11)
Элементный анализ C18H17ClN2O4
Рассчитано: % С=59,92; % H=4,75; % N=7,76
Найдено: % С=59,71; % H=4,77; % N=7,72
Пример 18
4-[2-(4-хлор-2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 18)
Figure 00000024
К суспензии 2,00 г (9,00 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 40 мл сухого метиленхлорида добавляют 8,36 г (77,00 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,17 г (11,50 ммоль) триэтиламина и раствор 1,45 г (7,70 ммоль) 4-хлор-2-гидроксибензоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н2O) с получением 1,35 г (47%) 4-[2-(4-хлор-2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 205-206°С
ИК (ATR): ν 3319, 3067, 2936, 1688, 1583, 1525, 1494, 1447, 1408, 1350, 1330, 1302, 1261, 1214, 919, 796, 755 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.75 (m, 2Н, -СН2-СН 2-СH2-), 2.28 (t, 2H, J=7,3 Гц, -СН2-СО-), 3.26 (m, 2H, -CH2-N-), 7.01 (m, 2Н, ароматический), 7.18 (m, 1H, ароматический), 7.50 (m, 1Н, ароматический), 7.65 (m, 1H, ароматический), 7.87 (m, 1Н, ароматический), 8.46 (m, 1H, ароматический), 8.69 (t, 1H, J=5,12 Гц, -NH-CH2-), 12.07 (Sуширенный, 3Н, -ОН, -СООН, -NH-Ph) млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.3, 31.1, 38.6, 116.6, 117.8, 119.3, 121.9, 123.2, 123.9, 128.0, 131.1, 131.7, 137.3, 137.6, 158.4, 163.9, 167.9, 174.2 млн-1
MC m/z (%): 376 (M+, 2), 273 (65), 238 (17), 222 (7), 155 (25), 146 (5), 120 (39), 119 (100), 99 (13), 92 (43), 63 (27), 30 (45)
Элементный анализ C18H17ClN2O5
Рассчитано: % С=57,38; % Н=4,59; % N=7,43
Найдено: % С=57,19; % Н=4,57; % N=7,41
Пример 19
4-[2-(5-хлор-2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 19)
Figure 00000025
К суспензии 2,30 г (10,4 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 40 мл сухого метиленхлорида добавляют 9,56 г (88,50 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,34 г (13,30 ммоль) триэтиламина и раствор 1,67 г (8,85 ммоль) 5-хлор-2-гидроксибензоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Продукт реакции очищают перекристаллизацией (EtOH/Н2O) с получением 0,95 г (29%) 4-[2-(5-хлор-2-гидроксибензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 222-223°С
ИК (ATR): ν 3315, 2958, 1693, 1657, 1594, 1524, 1479, 1447, 1360, 1325, 1303, 1272, 1213, 914, 812, 749 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.75 (m, 2Н, -СН2-СН 2-СH2-), 2.28 (t, 2H, J=7,3 Гц, -СН2-СО-), 3.26 (m, 2H, -CH2-N-), 7.01 (m, 2Н, ароматический), 7.18 (m, 1Н, ароматический), 7.50 (m, 1Н, ароматический), 7.50 (m, 1H, ароматический), 7.63 (m, 1Н, ароматический), 7.83 (m, 1Н, ароматический), 8.43 (m, 1Н, ароматический), 8.67 (t, 1H, J=5,5 Гц, -NH-CH2-), 11.99 (Sуширенный, 3Н, -ОН, -СООН, -NH-Ph) млн-1
13С ЯМР (ДМСО, 200 МГц): δ 24.2, 31.1, 38.6, 118.9, 120.5, 122,3, 122.8, 123.3, 124.3, 128.0, 129.4, 131.6, 132.9, 137.4, 155.8, 163.1, 167.8, 174.2 млн-1
MC m/z (%): 376 (M+, 3), 273 (100), 238 (22), 155 (18), 120 (40), 119 (80), 99 (13), 92 (46), 63 (26), 30 (35)
Элементный анализ C18H17ClN2O5
Рассчитано: % С=57,38; % Н=4,59; % N=7,43
Найдено: % С=57,27; % Н=4,58; % N=7,41
Пример 20
4-[2-(2-хлорбензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 20)
Figure 00000026
К суспензии 2,00 г (9,01 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 8,36 г (77,00 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,17 г (11,55 ммоль) триэтиламина и раствор 1,35 г (7,70 ммоль) 2-хлорбензоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl и экстрагируют несколько раз этилацетатом. Органическую фазу высушивают безводным MgSO4 и удаляют при низком давлении. Неочищенный продукт промывают несколько раз эфиром и, наконец, очищают перекристаллизацией (EtOH/Н2О) с получением 1,27 г (36%) 4-[2-(2-хлорбензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде коричневого твердого вещества.
Т.пл.: 110-112°С
ИК (ATR): ν 3308, 1730, 1659, 1627, 1598, 1560, 1513, 1445, 1433, 1310, 1287, 1255, 1168 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.73 (m, 2H, -СН2-СН 2-СН2-), 2.26 (t, 2H, J=7,0 Гц, -СН2-СО-), 3.24 (m, 2H, -CH2-N-), 7.21 (m, 1H, ароматический), 7.51 (m, 4H, ароматический), 7.65 (m, 1H, ароматический), 7.79 (m, 1H, ароматический), 8.53 (m, 1H, ароматический), 8.82 (Sуширенный, 1H, -NH-CH2-), 11.89 (s, 1H, -COOH), 12.05 (s, 1H, -NH) млн-1
13C ЯМР (ДМСО, 100 МГц): δ 24.1, 31.1, 38.6, 120.4, 121.1, 123.3, 127.6, 128.2, 128.9, 129.8, 130.2, 131.7, 132.0, 136.3, 138.5, 164.3, 168.2, 174.1 млн-1
MC m/z (%): 360 (M+, 1), 342 (7), 289 (9), 269 (8), 257 (50), 213 (57), 178 (16), 139 (97) 120 (22), 119 (100), 111 (60), 85 (67), 75 (81), 63 (32), 50 (63), 30 (76)
Элементный анализ C18H17ClN2O4
Рассчитано: % С=59,92; % H=4,75; % N=7,76
Найдено: % С=59,95; % H=4,77; % N=7,68
Пример 21
4-[2-(2-бромбензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 21)
Figure 00000027
К суспензии 2,00 г (9,01 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 8,36 г (77,00 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,17 г (11,55 ммоль) триэтиламина и раствор 1,68 г (7,70 ммоль) 2-бромбензоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной НСl, полученную в результате твердую фазу отфильтровывают и промывают несколько раз водой и эфиром. Наконец, очищают перекристаллизацией (EtOH/Н2O) с получением 1,95 г (63%) 4-[2-(2-бромбензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.
Т.пл.: 117-118°С
ИК (ATR): ν 3280, 3176, 1731, 1654, 1628, 1598, 1557, 1510, 1444, 1428, 1312, 1286, 1251, 1166, 743, 664 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.74 (m, 2H, -CH2-CH 2-CH2-), 2.26 (t, 2H, J=7,3 Гц, -СН2-СО-), 3.23 (m, 2H, -CH2-N-), 7.21 (m, 1H, ароматический), 7.45 (m, 1H, ароматический), 7.53 (m, 2H, ароматический), 7.61 (m, 1H, ароматический), 8.53 (m, 1H, ароматический), 8.81 (t, 1H, J=5,28 Гц, -NH-СН2-), 11.84 (s, 1H, -COOH), 12.03 (s, 1H, -NH) млн-1
13C ЯМР (ДМСО, 100 МГц): δ 24.1, 31.1, 38.6, 118.6, 120.4, 121.1, 123.3, 128.1, 128.2, 128.7, 131.7, 132.0, 133.2, 138.5, 138.6, 165.2, 168.1, 174.2 млн-1
MC C18H17N2O4 79Br m/z (%): 404 (M+, 1), 303 (32), 257 (20), 238 (20), 221 (22), 185 (100), 178 (12), 157 (31) 143 (26), 119 (60), 90 (31), 76 (41), 50 (39)
Элементный анализ C18H17BrN2O4
Рассчитано: % С=53,35; % H=4,23; % N=6,91
Найдено: % С=53,32; % H=4,26; % N=6,89
Пример 22
4-[2-(3-хлорбензоиламино)бензоиламино]бутановая кислота (соединение 22)
Figure 00000028
К суспензии 2,00 г (9,01 ммоль) 4-(2-аминобензоиламино)бутановой кислоты в 20 мл сухого метиленхлорида добавляют 8,36 г (77,00 ммоль) триметилсилилхлорида и оставляют реакционную смесь кипеть с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем колбу помещают на ледяную баню и добавляют 1,17 г (11,55 ммоль) триэтиламина и раствор 1,35 г (7,70 ммоль) 3-хлорбензоилхлорида, растворенного в 5 мл сухого метиленхлорида. Оставляют реакционную смесь перемешиваться в течение 30 минут на ледяной бане и 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при низком давлении, добавляют 30 мл 10%-ного NaOH к неочищенному продукту и продолжают перемешивание смеси до тех пор, пока масло полностью не исчезнет. Немедленно подкисляют концентрированной HCl и экстрагируют несколько раз этилацетатом. Органическую фазу высушивают безводным MgSO4 и удаляют при низком давлении. Неочищенный продукт промывают несколько раз эфиром и, наконец, очищают перекристаллизацией (EtOH/Н2O) с получением 0,83 г (30%) 4-[2-(3-хлорбензоиламино)бензоиламино]бутановой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета.
Т.пл.: 165-166°С
ИК (ATR): ν 3307, 3159, 1741, 1721, 1669, 1626, 1589, 1523, 1447, 1419, 1326, 1308, 1256, 1180, 759 см-1
1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 1.78 (m, 2Н, -СН2-СН 2-СН2-), 2.30 (t, 2H, J=7,0 Гц, -CH2-CO-), 3.30 (m, 2H, -CH2-N-), 7.21 (m, 1H, ароматический), 7.56 (m, 1H, ароматический), 7.65 (m, 2Н, ароматический), 7.71 (m, 1H, ароматический), 7.84 (m, 2Н, ароматический), 7.91 (m, 1H, ароматический), 8.57 (m, 1Н, ароматический), 8.88 (t, 1H, J=5,3 Гц, -NH-CH2-), 12.05 (s, 1H, -COOH), 12.57 (s, 1H, -NH) млн-1
13C ЯМР (ДМСО, 100 МГц): δ 24.1, 31.1, 38.6, 120.4, 121.1, 123.3, 127.6, 128.2, 128.9, 129.8, 130.2, 131.7, 132.0, 136.3, 138.5, 164.3, 168.2, 174.1 млн-1
MC m/z (%): 360 (M+, 8), 323 (5), 258 (38), 238 (41), 213 (19), 139 (100), 120 (64), 119 (95), 111 (96), 92 (55), 75 (40), 65 (32), 50 (28), 39 (39)
Элементный анализ C18H17ClN2O4
Рассчитано: % С=59,92; % Н=4,75, % N=7,76
Найдено: % С=59,87; % Н=4,78; % N=7,76
Активность всех соединений из примеров, описанных выше, исследовали на животных в соответствии со следующей экспериментальной моделью.
1. Цель и обоснование
Проанализировать абсорбцию тестируемого продукта при введении крысам внутритолстокишечным путем в присутствии и в отсутствие адъювантов. Концентрацию в плазме измеряют с помощью количественного анализа способности к ингибированию фактора Ха. Используют крыс, поскольку они являются одним из видов, обычно используемых в тестах такого типа.
2. Описание способа тестирования
2.1 Экспериментальная система
- Описание: самцы крыс Wistar, приобретенные от аккредитованного поставщика
- Масса: 200-250 г
- Возраст: 9-11 недель
2.2 Способ введения
Одно внутритолстокишечное введение
2.3 Уровни дозировок и объем введения
- Уровень дозировки: 30 мг/кг тестируемого продукта + 30 мг/кг адъюванта
- Объем введения: 1 мл/кг
2.4 Носитель
25% (об./об.) пропиленгликоля в бидистиллированной воде. После растворения тестируемого продукта вместе с адъювантом, если это применимо, рН подводят приблизительно до 7,4 с помощью NaOH.
2.5 План эксперимента
Животных содержат в голодном состоянии со свободным доступом к воде в течение приблизительно 18 ч.
Животных случайным образом распределяют в разные экспериментальные группы, с одним оставленным в качестве резерва животным на группу.
В день тестирования после анестезии кетамином осуществляют обработки посредством введения внутритолстокишечным путем. Введение осуществляют с помощью катетера приблизительно 8 см, присоединенного к шприцу на 1 мл. Катетер целиком вводят в толстую кишку через анус и тестируемый продукт медленно вводят в толстую кишку.
После введения тестируемого продукта в моменты времени, установленные графиком, с помощью внутрисердечной пункции под анестезией кетамином отбирают образец цитратной крови (3,8% в соотношении 1:9).
Центрифугирование крови: 3000 об/мин, 10 минут, 4°С. Плазму замораживают (-20±5°С) до момента определения анти-фактор Ха активности.
В исследование включают контрольную группу, которая не подвергается обработке, просто в ней от каждого животного в тех же условиях, что и для обрабатываемой группы, отбирают один образец крови, который считается базовым значением анти-Ха активности.
Анти-Ха активность оценивают количественно хромогенным способом (набор для определения анти-FXa активности).
3. Анализ результатов
Для каждого параметра рассчитывают среднее значение, среднее квадратичное отклонение (СКО) и среднеквадратическую ошибку среднего значения для каждой экспериментальной группы. Признанные адекватными значения, полученные для разных экспериментальных групп, сравнивают с помощью статистического анализа.

Claims (9)

1. Диамид аминокислот по положению, не являющемуся α-положением, формулы (1)
Figure 00000029

где R1 выбран из группы, состоящей из функциональных групп: галоген, NO2, ОН, ОСН3, присутствующих либо поодиночке, либо в сочетании, и R2 представляет собой H.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой следующую структуру:
Figure 00000030
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой следующую структуру:
Figure 00000031
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой следующую структуру:
Figure 00000032
5. Фармацевтическая композиция, усиливающая абсорбцию гепариновых олигосахаридов, отличающаяся тем, что она содержит гепариновые олигосахариды и по меньшей мере одно соединение формулы (1) по любому из пп.1-4.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение структуры
Figure 00000033

и Бемипарин.
7. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение структуры
Figure 00000034

и Бемипарин.
8. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение структуры
Figure 00000035

и Бемипарин.
9. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве адъюванта для введения гепариновых олигосахаридов.
RU2006101630/04A 2003-07-28 2004-07-23 ДИАМИДЫ АМИНОКИСЛОТ ПО ПОЛОЖЕНИЮ, НЕ ЯВЛЯЮЩЕМУСЯ α-ПОЛОЖЕНИЕМ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АДЪЮВАНТОВ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АГЕНТОВ RU2368599C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200301781A ES2222822B1 (es) 2003-07-28 2003-07-28 Diamidas de aminoacidos en posicion no alfa utiles como adyuvantes para la administracion de agentes biologicos activos.
ESP200301781 2003-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006101630A RU2006101630A (ru) 2007-09-10
RU2368599C2 true RU2368599C2 (ru) 2009-09-27

Family

ID=34112519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006101630/04A RU2368599C2 (ru) 2003-07-28 2004-07-23 ДИАМИДЫ АМИНОКИСЛОТ ПО ПОЛОЖЕНИЮ, НЕ ЯВЛЯЮЩЕМУСЯ α-ПОЛОЖЕНИЕМ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АДЪЮВАНТОВ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АГЕНТОВ

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7462735B2 (ru)
EP (1) EP1652836B1 (ru)
JP (1) JP4343227B2 (ru)
KR (1) KR100970216B1 (ru)
CN (1) CN100475776C (ru)
AT (1) ATE367373T1 (ru)
AU (1) AU2004261417C1 (ru)
BR (1) BRPI0413032A (ru)
CA (1) CA2533639A1 (ru)
DE (1) DE602004007665T2 (ru)
DK (1) DK1652836T3 (ru)
ES (2) ES2222822B1 (ru)
PL (1) PL1652836T3 (ru)
PT (1) PT1652836E (ru)
RU (1) RU2368599C2 (ru)
WO (1) WO2005012230A1 (ru)
ZA (1) ZA200600165B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2060253A1 (en) 2007-11-14 2009-05-20 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
ES2296529B1 (es) * 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
US8802156B2 (en) 2007-11-14 2014-08-12 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
EP2213282A1 (en) 2009-01-30 2010-08-04 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
CN104230745B (zh) * 2014-07-10 2016-06-22 南京医科大学 一类n-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) * 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ATE329897T1 (de) * 1998-08-07 2006-07-15 Emisphere Tech Inc Verbindungen und zusammensetzungen zur verabreichung aktiven substanzen
WO2000031536A2 (en) * 1998-11-23 2000-06-02 President And Fellows Of Harvard College Detecting structural or synthetic information about chemical compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1829682A (zh) 2006-09-06
US7462735B2 (en) 2008-12-09
WO2005012230A1 (es) 2005-02-10
US20070191302A1 (en) 2007-08-16
ES2222822A1 (es) 2005-02-01
PL1652836T3 (pl) 2007-12-31
ZA200600165B (en) 2007-03-28
EP1652836B1 (en) 2007-07-18
DE602004007665D1 (de) 2007-08-30
AU2004261417B2 (en) 2010-07-01
BRPI0413032A (pt) 2006-10-03
AU2004261417C1 (en) 2011-02-24
JP4343227B2 (ja) 2009-10-14
DE602004007665T2 (de) 2008-05-15
CA2533639A1 (en) 2005-02-10
PT1652836E (pt) 2007-10-23
RU2006101630A (ru) 2007-09-10
DK1652836T3 (da) 2007-11-05
JP2007533600A (ja) 2007-11-22
KR100970216B1 (ko) 2010-07-16
ES2222822B1 (es) 2005-12-16
ES2289534T3 (es) 2008-02-01
CN100475776C (zh) 2009-04-08
KR20060079184A (ko) 2006-07-05
AU2004261417A1 (en) 2005-02-10
ATE367373T1 (de) 2007-08-15
EP1652836A1 (en) 2006-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2099453A1 (en) N-benzoylamino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
RU2368599C2 (ru) ДИАМИДЫ АМИНОКИСЛОТ ПО ПОЛОЖЕНИЮ, НЕ ЯВЛЯЮЩЕМУСЯ α-ПОЛОЖЕНИЕМ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АДЪЮВАНТОВ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АГЕНТОВ
CN110845425B (zh) 一种酞嗪衍生物及其制备方法和应用
JPS62238259A (ja) フエノキシアルキルカルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する、血小板凝固阻止及び／又は脂質低下作用を有する医薬
RU2499790C2 (ru) Производное аминокислоты
US9809546B2 (en) Process for producing diamine derivative
SI9210142A (en) 3-substituted 1,2,3,4-oxitriazole-5-imin compounds, procedure for their preparation and preparations comprising them
WO2023097386A1 (pt) Compostos n-acilidrazônicos inibidores seletivos de hdac6, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento e kits
MXPA06001025A (en) Amino acid diamides in non alpha position useful as adjuvants for the administration of active biological agents
MXPA05006730A (es) Farmacos para dolor cronico.
WO2012091625A1 (ru) N, ν&#39;-замещенные пиперазины, обладающие сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью и способ их получения
EP4065117A1 (en) Isoquinoline derivatives for use in treating glut1 deficiency syndrome
CN101172958A (zh) 4-甲氧基-1,3-苯二酰胺的n,n’-二(2-取代苯基)衍生物与用途
CN104610258B (zh) 一类含酰胺和甲氧苯结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN101172959B (zh) 4-甲氧基-1,3-苯二酰胺的n,n’-二[三氟甲(氧)基]取代苯基衍生物与用途
CN104672234B (zh) 一类含双酰胺结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104672236B (zh) 一类含双酰胺基和卤代苯结构的FXa抑制剂及其用途
JP2005516062A (ja) Ｘａ因子活性を阻害する新規化合物
CN104592227A (zh) 一类含酰胺和卤代苯结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104672235A (zh) 一类含双酰胺基和烷氧苯基结构的FXa抑制剂及其用途
CN1075960A (zh) 氨基取代的苯甲酰胍、其制备方法，作为药物的用途和含有它的药剂
CN104693097A (zh) 一类含双酰肼和烷氧萘基结构的化合物、制备方法及其用途
CN104710341A (zh) 一类含双酰肼和萘基结构的化合物、制备方法及其用途
CS266792B1 (cs) Sulfonamidy na bázi aminokyselin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120724