DE1670539B2 - Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

CH₃ CH₂CH₂OR'

in der einer der Reste R oder R' einen Nicotinoyirest und der andere einen Nicotinoyl- oder Benzoy!-15 rest oder einen Alkanoylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein anorganisches Säuresalz eines O-Acylthiamins der allgemeinen Formel II

N=C-NH₂- HX
CH₃-C C-CH₂-N⁺-V"

N—C — H

(N)

CH₂CH₂OR'

oder ein S-Acylthiamin der allgemeinen Formel III

N=C-NH₂ CHO

CH₃-C C-CH₂-N

Il Il \

N—C—H C=C

CH₃

S-R'

(IM)

CH₁CH₁OH

mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV

Y — R (IV)

in an sich bekannter Weise acyliert oder ein anorganisches Säuresalz des Thiamins mit einer äquimolaren Menge eines Acylierungsmittels der allgemeinen Formel V

Y' —R'

(V)

in Gegenwart einer starken Base in an sich bekannter Weise acyliert und das so gebildete S-Acylthiamin in situ mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV in Gegenwart einer «arken Base in an sich bekannter Weise acyliert, wobei in den vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln II bis V die Reste R und R' die im An-•pruch 1 genannte Bedeutung haben, X das Anion einer anorganischen Säure und Y und Y' die reaktiven Reste der Acylierungsmittel bedeuten, und gewünschtenfalIs das so erhaltene Diacylthiamin in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überfuhrt.

Die Erfindung bezieht sich auf DiacylthiamiLe d<a: allgemeinen Formel I

N=C-NH,

Il "

CH₃-C C-CH₂-N

Il Il

CHO

Il Il

N—C-H

CH₃

S-R

CH₂CH₂OR'

in welcher einer der Reste R oder V. ;inen Nicotinoylrest und der andere einen Nicotinoyl- oder Benzoylrest oder einen Alkanoylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Von Diacylthiaminen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I werden die folgenden bevorzugt: 0,S - Dinicotinoylthiamin, S - Nicotinoyl - O - benzoyl-, -O-propionyl-, -O-acetyl-, -O-isobutyroyl-, -O-butyroyl- und -O-valeryl-thiamin; O-Nicotinoyl-S-benzoyl-, -S-acetyl-. -S-propionyl-, -S-butyroyl-, -S-isobutyroyl- und -S-valerylthiamin. O.S-Dinicotino\lthiamin, O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin, S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin, S-Acetyl-O-nicotinoylthiamin. S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin und S-Isobutyroyl-O - nicotinoylthiamin sind als Verbindungen besonders bevorzugt.

Die Diacylthiamine der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zeigen bei oraler Verabreichung eine ausgezeichnete Absorption im Darmtrakt (entera) und einen sehr hohen Vitamin-B,-Spiegel im Blut. Während eine gesteigerte Dosis an Thiaminchloridhydrochlorid zu keiner erhöhten Absorption durch den Darmtrakt führt, nimmt im Gegensatz dazu du: Absorption der Verbindungen gemäß der Erfindung proportional zu der verabreichten Dosis zu, wobei ein hoher Vilamin-B,-Spiegel im Blut in vivo lange Zeit aufrechterhalten wird. Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen auch eine hohe Affinität zu den Zellen von lebenden Geweben und werden bei hohen Konzentrationen insbesondere zur Leber übergeführt, welche das Hauptorgan, das an der Bildung von Carboxylase teilnimmt, darstellt. Sie zeigen auch eine viel stärkere Beständigkeit gegenüber Aneurinase. Darüber hinaus ergeben sie ein hohes Verhältnis von Carboxylasespiegel im Blut zu Vitamin-B,-Spiegel im Blut. Demgemäß sind sie als aktive Vitamin-B,-Dcrivate mit rasch einsetzender und lang anhaltender ViUmin-B,-Aktivität besonders brauchbar. Es wurde ferner festgestellt, daß die erfindungsgemäße Vereinigung von Vitamin B] mit Nikotinsäure beachtlich die unerwünschten Nebenwirkungen der üblichen Nikolinsäurederivate hemmt. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist darin zu sehen, daß sie einen andauernden höheren Spiegel an NAD (Nicotinsäureamidadenindinucleotid) als die entsprechende Menge an Nicotinsäure ergeben. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind außerdem zur Verhinderung und medizinischen Behandlung von vasculären Störungen brauchbar, da sie Nicotinsäure in vivo freisetzen und die Blutzirkulation wie Nicotinsäure fördern.

Auf diese Weise sind sie auch als ein Nicotinsaurederivat mit den vorteilhaften Wirkungen der Nicotinsäure brauchbar.

Die Diacyldiamine der allgemeinen Formel I können aus einem O-Acylthiaminsalz einer anorganischen Säure der allgemeinen Formel II

N=C-NH₂HX
CH₃-C C-CH₂-N ⁺
Ν—C-H ^X

CH₃

(H)

CH₂CH₂OR'

oder einem S-Acylthiamin der allgemeinen Formel III N=C-NH₂ CHO

ü Ii

N-C-H C=C (III)

großer Menge als Nebenprodukt bewirkt Es wurde gefunden, daß S-Nicotinoylthiamin mühelos durch Umsetzung eines anorganischen Säuresalzes von Thiamin in Gegenwart einer starken Base mit einer äquimolaren Menge eines S-Nicoiinoyldihiocarbamats der allgemeinen Formel VI

C = C
CH₃ CH₂CH₂OH

durch Acylierung mit einem Acylierungsmittel der Formel

Y-R

in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

In den vorstehenden Formeln besitzen die Reste R und R' die gleiche Bedeutung wie vorstehend für die allgemeine Formel I angegeben, der Rest X stellt das Anion der anorganischen Säure und Y den reaktiven Rest des Acylierungsmittels dar.

O-Acylthiaminsalze von anorganischen Säuren der vorstehenden allgemeinen Formel II und S-Acylthiamine der allgemeinen Formel III, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können durch Acylierung von Thiaminsalzen anorganischer Säuren hergestellt werden; einige dieser Verbindungen sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der Literatur beschrieben.

Bezüglich S-Acylthiaminen ist in der japanischen Patentschrift 18 390/1963 beschrieben, daß z. B. S-Benzoylthiamin und S-p-Methylbenzoylthiamin, durch Acylierung von Thiaminchlorid-Hydrochlorid mit dem entsprechenden Natriumacylthiosulfat in Gegenwart einer starken Base erhalten werden können. Ferner beschreibt die japanische Patentschrift 21 373 1964, daß S-Alkanoylthiamine, z.B. S-Propionyl-, S-Butyroyl-, S-Hexanoyl- und S-Heptanoylthiamine durch Acylierung von anorganischen Säuresalzen des Thiamins mit dem entsprechenden Alkanoylchlorid in Gegenwart von Älhylacetat gebildet werden können. Das Herstellungsverfahren von S-Butyroylthiamin durch Acylierung mit einem Säureanhydrid ist in der USA.-Patentschrift 2 752 348 beschrieben, und in der japanischen Patentschrift 1396 1965 ist ein Verfahren zur Herstellung von S-Benzoylthiamin beschrieben, bei welchem das Natriumsalz des Thiamins vom Thioltyp mit Benzoylchlorid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel acyliert wird.

S-Nicotinoylthiamin war bisher nicht beschrieben worden. Es ist anzunehmen, daß diese Verbindung nach bekannten Acylierungsmethoden, wie vorstehend beschrieben, gebildet werden kann, beispielsweise durch die Acylierung von Thiaminchlorid-hydrochlorid mit einer äquimolaren Menge an Nicotinsäureunhydrid in Gegenwart von Natriumhydroxyd, jedoch ist dies ungünstig und unvorteilhaft, da diese Arbeitsweise die Bildung von O,S-Dinicotinoylthiamin in beachtlich

CO —S-CS-N

4
\

(VI)

in welcher R_? und R₂ jeweils einen Alkyl- (vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Phenylrest darstellen oder die Reste R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, z. B. Pyrrolidin, Piperidin oder Piperazin bedeuten, oder mit einer äquimolaren Menge eines Alkyl-S-nicotinoylxanthogenats der allgemeinen Formel VII

CO — S — CS — OR₃

(VII)

in welcher R₃ einen Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, hergestellt werden können.

Die Reaktion wird vorzugsweise in solchen Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkohol oder einer Mischung von Wasser und Alkohol oder einer Mischung von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, ausgeführt. Beispiele für geeignete starke Basen umfassen Hydroxyde und Alkoholate von Alkalimetallen, z. B. Natrium und Kalium. Der Dithiocarbamat- oder Xanthogenatreaktionsteilnehmer kann als solcher zugesetzt werden, oder er kann als Lösungs in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthylacetat, zugetropft werden. Die Umsetzung wird vorteilhafterwebe bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis 10⁰C unter Aussalzen durch z. B. Natriumchlorid ausgeführt. Diese S-Acylierungsmethode ist ebenfalls mit Vorteil für die Herstellung von bekannten S-Acylthiaminen, z. B. S-Benzoylthiamin, anwendbar, wobei das entsprechende S-Acyldithiocarbamat oder S-Acylxanthogenat zur Anwendung gelangt. Besondere Beispiele für die Herstellung von als Ausgangsverbindungen benötigten S-Acyllhiaminen in dieser Weise sind nachstehend angegeben.

S-Nicotinoylthiamin

3,37 g Thiaminchlorid - hydrochlorid wurden in 15 ml Wasser gelöst, und nach Zusatz von 12 ml 10°/oigem, wäßrigem Natriumhydroxyd unter Eiskühlung wurde die Lösung 30 Minuten lang stehengelassen. Die Lösung wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt, worauf unter kräftigem Rühren im Verlaul von etwa 10 Minuten 10 ml einer 3 g rohes S-Nicolinoyl - N,N - dimethyldithiocarbamat enthaltenden Chloroformlösung zugesetzt wurden. Nach weiterem Rühren während einer Stunde wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit einer kleinen Menge Chloroform, und dann mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurden 2,8 g S-Nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 91 C erhalten. Das bei dem vorstehenden Verfahren verwendete S - Nicotinoy 1 - N. N -dimethyldithiocarbamat wurde in folgender Weise hergestellt:

1,8 g Nicotinoylchlorid wurden in 4 ml Tetrahydrofuran unter £iskühlung gelöst, und der erhaltenen Lösung wurden weiterhin 2 g Dimethylamnionium - N₁N - dimethyldithioca-bamat allmählich zugesetzt. Nach Zusatz von Eiswasser wurden die ausgefällten Kristalle filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 2 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 72° C erhalten wurden.

S-Benzoylthiamin

10

A. 3,37 g Thiaminchlorid - hydrochlorid wurden in 24 ml Wasser gelöst, und der erhaltenen Lösung wurden 12 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Stehen während 30 Minuten wurden der Lösung 2,2 g pulverisiertes S - BcToyl - N,N - dimethyldithiocarbamat unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung filtriert und die Ausfällung zuerst mit Eiswasser und dann mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 3.5 g S-Benzoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147 C erhalten wurden.

Das bei der vorstehenden Arbeitsweise verwendete S - Benzoyl - N,N - dimethyldithiocarbamat wurde in folgender Weise hergestellt: 6,0 g Dimethylammonium - Ν,Ν - dimethyldithiocarbamat wurden in 10 ml Wasser gelöst, und unter Kühlen der Losung mit Eis wurden 3 ml Triäthylamin unter Rühren und dann 5,0 g Benzoylchlorid langsam zugegeben. Dabei wurde eine kristalline Ausfällung erhalten, wobei nach Umkristallisation aus Chloroform-Hexan 7,0 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 57 bis 59 C erhalten wurden.

B. Zu 3,37 g Thiaminchlorid-hydrochlorid wurden

30 ml einer 1 n-NaOH-Lösung zugegeben, worauf während 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Unter Kühlen der Lösung mit Eis und Rühren wurden dann 2,7 g Äthyl-S-benzoylxanthogenat langsam zugegeben, wobei eine weiße kristalline Ausfällung gebildet wurde. Nach einer Stunde weiteren Rührens wurden die Kristalle abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 3,2 g S-Benzoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147 C erhalten wurden.

S-Isobutyroylthiamin

16g Thiaminchlorid-hydrochlorid wurden zu 56 ml 10%igem, wäßrigem Natriumhydroxyd gegeben, worauf 30 Minuten lang beim Raumtemperatur stehengelassen wurde. Anschließend wurden unter Ei<skühlung und Rühren 10,9 g Äthyl-S-isobutyroylxanthogenat langsam der Lösung zugegeben, wobei eine Ausfällung von weißen Kristallen erhalten wurde. Das Rühren wurde während weiterer 30 Minuten fortgesetzt, und die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit Wasser und dann mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurden 12 g S-Isobutyroylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 141⁰C (Zersetzung) erhalten.

Das in dem vorstehenden Verfahren verwendete Äthyl-S-isobutyroylxanthogenat wurde in folgender Weise hergestellt: 11,5 g Kaliumxanthogenat wurden in 50 ml Äther suspendiert, und der Suspension wurden 7,64 g Isobutyroylchlorid bei 5 bis 10°C zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde einige Stunden gerührt, worauf die Ätherschicht mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der Äther wurde entfernt, und es wurden 11 g öliges Äthyl-S-isobutyroylxanthogenat erhalten.

Für die Herstellung der anorganischen Säuresalze der O-Acylthiamine ist ein Verfahren bekannt, bei welchem ein anorganisches Säuresalz des Thiamins unmittelbar mit einem reaktionsfähigen Derivat einei Carbonsäure (ζ. B. Säureanhydrid oder Säurechlorid] umgesetzt wird. Beispielsweise sind in der japanischen Patentschrift 15 147/1964 O-Acetyl-, O-Propionyl-, O-Butyroyl- und O-Benzoylthiamin beschrieben. Ir ähnlicher Weise sind O-Benzoyl- und O-Isovalerylthiamin in Yakugaku Zasshi (J. Pharm. Soc. Japan) 84 (1964), S. 782 beschrieben.

Das anorganische Säuresalz von Q-Nicotinoylthiamin ist in der Literatur bisher nie beschrieben worden. Es wurde gefunden, daß man das anorganische Säuresalz von O-Nicotinoylthiamin mühelos und in besserer Ausbeute als nach bekannten Reaktionsweisen erhalten kann, indem man S-Nicotinoylthiamin mit einer anorganischen Säure in einem organischen Lösungsmittel behandelt. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel umfassen Pyridin, Chloroform, Äthylacetat, Aceton, Benzol od. dgl. Zweckmäßig wird die anorganische Säure, z. B. Salzsäure oder Salpetersäure, in wasserfreiem Zustand, z. B. in Form einer Lösung der anorganischen Säure in Alkohol, verwendet. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 70 C ausgeführt, wobei eine Temperatur von 0 bis 10 C während der Anfangsstufe der Reaktion bevorzugt wird. Diese Arbeitsweise kann allgemein zur Herstellung der als Ausgangsmaterial benötigten anorganischen Säuresalze von O-Acylthiaminen aus S-Acylthiaminen angewendet werden. Besonders Beispiele für die Herstellung von O-Acylthiamin-Ausgangsverbindungen nach dieser Verfahrensweise sind nachstehend angegeben:

O-Nicotinoylthiamin

4,1 g S-Nicotinoylthiamin wurden in 60 ml Pyridin suspendiert. Der Suspension wurden 16 ml einer 30%igen äthanolischen Salzsäure tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren zugegeben, worauf die Reaktionsmischung homogen wurde. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und die kristalline Ausfällung wurde abfiltriert und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Es wurden dabei 4,4 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209° C (Zersetzung) erhalten.

O-Benzoylthiamin

10 g S-Benzoylthiamin wurden in 100 ml Pyridin suspendiert, und 20 ml einer 30%igen äthanolischen Salzsäure wurden der Suspension unter Eiskühlung und Rühren zugegeben, worauf die Reaktionsmischung homogen wurde. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, und die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit Äthanol gewaschen und aus Äthanol—Wasser umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 10,8 g O-Benzoylthiaminchlorid-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 228°C (Zersetzung) erhalten wurde.

Der Rest Y des Acylierungsmittels der allgemeinen Formel IV kann ein Halogenatom, den Rest —OR, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, den Rest — OCOO—R4, worin R₄ eine Alkylgruppe vorzugsweise mit I bis 4 Kohlenstoffatomen,

ζ. Β. -OCOOC₂H₅, darstellt, den Rest

(NQ₂).
— O-

iri welchem η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, z. B. p-Nitrophenyloxy oder 2,4-DinitrophenyIoxy, den Rest

- S CS — N

J
\

R,

IO

>5

in welchem R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen oder den Rest -S-CS-OR₃, in welchem R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen. Der Rest Y ist jedoch nicht auf die vorstehend aufgerührten Reste beschränkt, sondern kann einen beliebigen Rest darstellen der die Acylierung fordert.

Die Acylierungsreaktion kann in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer starken Base ausgeführt werden. Als geeignete starke Base können Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, und Alkalialkoxydc, wie Natriummethoxyd, Kaliummethoxyd, Natriumäthoxyd und Kaliumäthoxyd, verwendet werden.

Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, z. B. Methanol und Äthanol, einem Gemisch aus Wasser und einem Alkoho! oder einem Gemisch aus einem organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dioxan, und Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 10° C ausgeführt werden. Das Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV kann dem Reaktionssystem als solches oder in Form einer Lösung in einem organisehen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Chloroform, zugegeben werden.

Gemäß dieser Arbeitsweise reagieren bekanntlich sowohl das anorganische Säuresalz des O-Acylthiamins der allgemeinen Formel II und die S-Acylthiamme der allgemeinen Formel III zuerst mit der starken Base unter Bildung eines O-Acylthiamins der Thiolan der allgemeinen Formel VIII

N-C NH,

CHO

CH₃-C C—CH,-N

ü Jl C

N-

C = C

CH₃

SMe
(VIII)

55

CH₂CH₂OR

in welcher R' die vorstehend angegebene Bedeutung te besitzt und Me ein Alkairmetall darstellt, das anschließend durch das Acylierungsmittel der allgemeinen Forme! IV in S-Stellung acyiiert wird.

Andererseits können die Diacylthiamine der allgemeinen Formel I hergestellt werden, indem man auf ein S-Acylthiamin der allgemeinen Forme¹. III ein Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV, in welcher Y ein Halogenatom, omen Rest —OR, worin

R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einen Rest

(NO₂),

-O

worin η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einen anderen, die O-Acylierungsreaktion fördernden Rest darstellt, in Abwesenheit einer starken Base einwirken läßt, um die Acylierung des ersteren zu bewirken. Diese Umsetzung kann gegebenenfalls unter Zusatz einer organischen Base z. B. Pyridin. Triäthylamin, od. dgl., in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Äthylacetat, Dioxan od. dgl., ausgeführt werden. In diesem Fall kann die organische Base auch als Lösungsmittel dienen. Die optimale Reaktionstemperatur wird in Abhängigkeit von den zur Anwendung gelangenden Reaktionsteilnehmern und dem Lösungsmittel bestimmt. Obgleich normalerweise die Umsetzung bei O bis 70⁰C ausgeführt wird, soll die Reaktion bei Verwendung einer organischen Base vorzugsweise bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen, beispielsweise im Bereich von O bis 10⁰C, ausgeführt werden.

Gemäß dieser Arbeitsweise bleibt der Acylrest R' an der S-Stellung des S-Acylthiamins der allgemeinen Formel III in dem Reaktionsprodukt als solcher zurück, ohne irgendeine innermolekulare Umlagerung, so daß ein Diacylthiamin der allgemeinen Formell'

N=C-NH,

CH₃-C C-CH₂-N

CHO

R'

N-C-H

rf-t f~*

(I)

CH₃

CH₇CH₇OR

erhalten wird.

Die Diacylthiamine der allgemeinen Formel I können auch nach einem Verfahren erhalten werden, bei welchem ein anorganisches Säuresalz des Thiamins mit einer äquimolaren Menge eines Acylierungsmittels der allgemeinen Formel V

Y'- R'

(V)

in welcher R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Y' den Rest des Acylierungsmittels darstellt, in Gegenwart einer starken Base acyliert, ferner das System ohne Abtrennung des so gebildeten S-Acylthiamins mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer starken Base acyliert. Wenn das anorganische Säuresalz des Thiamins mit einer äquimolaren Menge des Acylierungsmittels der allgemeinen Formel V in Gegenwart einer starken Base acyliert wird, wird ein S-Acylthiamin der allgemeinen Formel IH gebildet. Dieses kann in die Struktur der allgemeinen Formel VIII durch weiteren Zusatz einer starken Base zu dem System ohne Zwischenisolierung des Produkts übergeführt werden und kann außerdem in der zweiten Stufe mit dem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel IV acyliert werden.

Der Rest Y' in dem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel V kann irgendeine der Restgruppen des Acylierungsmittels, die vorstehend mit Bezug auf Y angegeben wurden, sein. Wenn jedoch ein derartiges

509509/386

685

KJf

10

Acylierungsmittel, in welchem Y' ein Halogenatom, den Rest —OR, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, den Rest —OCOOR₄, worin R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt oder den Rest

Base mit einem Acylierungsmittel der Formel

-O-

worin π die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zur Anwendung gelangt, wird während des Acylierungsvorgangs die Bildung einer beachtlichen Menge an OS-Diacylthiamin, in welchem beide Acylreste aus R' bestehen, als Nebenprodukt beobachtet. Dies ist nachteilig, so daß als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel VIII, S-Acyldithiocarbamate der allgemeinen Formel IX

R'— S—CS- N

(IX)

in welcher R', R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Alkyl-S-acylxanthogenate der allgemeinen Formel

R' —S-CS-OR₃

in welcher R' und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, besonders bevorzugt werden. Bei Verwendung dieser Acylierungsmittel kann die Bildung von O,S-Diacylthiaminen, in welchen beide der zwei Acylreste R' darstellen, als Nebenprodukt in der ersten Acylierungsstufe gehemmt werden.

O,S-Dinicotinoylthiamin kann mühelos durch Acylierung eines anorganischen Säuresalzes des Thiamins in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer starken in welcher Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der

ίο allgemeinen Formel I können mühelos durch Behandlung der Verbindungen mit Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Alkohol, hergestellt werden.
Pharmazeutisch annehmbare Additionssalze uinfassen z. B. Monohydrochlorid. Dihydrochlorid, Monohydrobromid, Dihydrobromid, Monohydrojodid, Dihydrojodid, Mononitrat, Dinitrat, Sulfat, Phosphat, Maleat, Succinat, Amsonat, Embonat od. dgl. Falls das Diacylthiamin der allgemeinen Formel I durch

ze Acylierung eines S-Acylthiamins der allgemeinen Formel III mit einem Acylhalogenid in Abwesenheit einer starken Base, jedoch in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, erhalten wurde, kann unter bestimmten Bedingungen O.S-Diacylthiaminhydro-

halogenid erhalten werden. Beispielsweise wird bei Verwendung eines Lösungsmittels, wie Pyridin oder Chloroform, wobei der Zusatz während oder bei der Endstufe der Reaktion von einem organischen Lösungsmittel, in welchem O,S-Diacylthiaminhydrochk>-

rid sehr schwer löslich oder unlöslich ist, z. B. von Äther, Petroläther oder Hexan, gegebenenfalls ausgeführt werden kann, das kristalline Hydrohalogenid mühelos isoliert.

In den nachstehenden Tabellen I bis X sind die

35" Ergebnisse von Tierversuchen mit einigen der Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich mit Thiaminchloridhydrochlorid, einem im Handel erhaltlichen, aktiven Vitamin-B,-Mittel, Thiaminpropyldisulfid, einem bekanntem Diacylthiamin und

Nicotinsäure aufgeführt.

Tabelle I Gastrointestinale Absorption (Verteilung von Vitamin B₁ in Prozent. 30 Minuten nach der Injektion)

Thiaminchloridhydrochlorid

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin

S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin

84.7
69,0
67,8

Magen B

6.6
11.6
12.4

62.1
25.0
18.3

Jejunum B	Γ	A	Ileus B
8,3	29.6	84.4	9.3
30.8	43.4	37.2	13.4
28,9	52,8	28.6	17,0

6.3
49.4
54,4

Art der Verabreichung: Eine Menge äquivalent zu 50Or des Thiamtnchloridhvrlm ki„,,A ι λ Versuchstiere: Ratten. nwmmimoridn>dr<H.nlonds wurde in das oben aufgeführte Organ injiziert

A-Im Inhalt des Organs. B - Im Gewebe des Organs. C = Absorbiert.

Tabelle II Vitamin-B,-Spiegel im Blut nach oraler Verabreichung (,xg/dl)

Thiaminchloridhydrochlorid...
S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin.

27,3
22,1

Vitarnin-B,-Spiegel nach Stunden 1

29.7 37,6 40,1

69.2 68.3 62,6

39,7
50,7

11

Fortsetzung

12

O.S-Dinicotinoylthiamin

O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin....

S-Acetyl-O-nicotinoylthiamin

O-Nicotinoyl-S-propionylthiamin . S-Nicotinoyl-O-propionylthiamin . S-Butyroyl-O-nicotinoyllhiamin ... S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin

O-Nicotinoyl-S-valerylthiamin

O-Acetyl-S-nicotinoylthiamin

O-lsobutyroyl-S-nicotinoylthiamin O-Butyroyl-S-nicotinoylthiamin...

S-Nicotinoyl-O-valerylthiamin

Thiaminpropyldisulfid

O,S-Dibenzoylthiamin

24,8 21,8 21,0 19,4 21,5 24,4 22,6 24,9 21,6 24,7 23,0 22,1 24,6 19,2

Vitamin-B,-Spiegel nach Stunden 2

52,4 66,8 81,5 79,6 87,6 76,6 95,6 82,5 92,8 63,1 65,7 61,0 61,4 51,4

53,8 64,6 66,7 66,8 62,2 81,7 74,2 72,5 77,3 58,7 59,7 60,5 70,1 42,5

54,2 62,6 63,6 60,9 60,8 72,1 72,0 69,9 73,0 55,3 52,1 54,8 67,2 45,9

Versuchstiere: Kaninchen.

Dosierung: Menge äquivalent 5 mg Thiaminchloridhydrochlorid je 1 kg Körpergewicht.

Tabelle III Vitamin-B,-Spiegel im Blut nach oraler Verabreichung

Thiaminchloridhydrochlorid

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin....

O.S-Dinicotinoylthiamin

O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin....

S-Acetyl-O-nicotinoylthiamin

O-Nicotinoyl-S-propionyUhiamin . S-Nicotinoyl-O-propionyllhiamin . S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin ... S-isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin O-Nicotinoyl-S-valerylthiamin

O-Acetyl-S-nicotinoylthiamin

Thiaminpropyldisulfid

O,S-Dibenzoylthiamin

Versuchstiere: Kaninchen.

Dosierung: Menge äquivalent 20 mg Thiaminchloridhydrochlorid je I kg Körpergewicht.

Tabelle IV Vitatnin-B,-Spiegel im Blut nach oraler Verabreichung

47,7 51,6 56,2 57,5 60,5 60,1 53,0 55,5 56,6 49,3 47,6 46,7 62,9 43,1

	Vitamin-Β,-Spiegel nach Stunden	2	3
0	1	41,0	39,1
20,6	37,5	193	173
23,8	235	158	139
21,6	206	167	137
2<5,3	178	189	161
22,6	228	223	199
21,4	174	194	177
20,9	234	224	201
23,5	267	314	248
22.7	359	207	191
19,3	238	171	143
20,4	215	150	147
19.2	165	133	113
18.8	150

Thiaminchloridhydrochlorid

S-Benzoyl-O-mcotinoylthiamin

O-S-Dinicotinoyi-thiamm

O-Benzoyi-S-aicotinthiamin

S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin ... S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin Thiaminpropyldisulfid

Vitamin-B,-Spiegel nach Stunden

21.4 20.3 17.4 20,2 21.3 2Z5 202

I	2
38,1	41,5
441	432
357	303
368	366
458	409
706	569
567	481

39,1 128 114 110 143 129 123 155 180 152 115 103 iO6

3	6
41,3	39.6
382	313
256	229
313	241
341	284
573	423
425	313

Versuchstiere: Kaninchen Dosierung. Menge äquivalent 50 mg ThiamnrchtoriÄydrochlorid je 1 kg Kdrpetgewicht.

685

13

Tabelle V

14

Vitamin-B,-Spiegel in der Leber nach oraler Verabreichung

Normal 13,9

Thiaminchloridhydrochlorid 14,9

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin 24,2

O.S-Dinicotinoylthiamin 20,5

O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin 20,5

S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin 26,1

Thiaminpropyldisulfid 17,1

Versuchstiere: Ratten.

Dosierung: Menge äquivalent 10 mg Thiaminchloridhydrochlorid je 1 kg Körpergewicht.

Tabelle VI Resistenz gegenüber Aneurinasen (verbleibender Prozentsatz nach einer Stunde Züchtung)

Vitamin-B,-Spiegel nach Stunden

2	4
16,4	15,0
21,2	—
20,4	—
20,4	—
24,6	17,4
20,4	17,6

Thiaminchlorid-hydrochlorid

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin....

CS-Dinicotinoylthiamin

O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin

S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin ... S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin O.S-Dibenzoylthiamin

Aneurinasen

An I (Bacillus Thiaminoyllicus) MM	An II (Bacillus Aneurinoylticus) KA
9,8	25,3
95,1	46,0
75,5	81,1
66,7	52,0
99,9	100,0
100,0	92,9
94,5	28,4

Tabelle VlI Carboxylasespiegel im Blut nach oraler Verabreichung (μ&'αΐ, berechnet als Vitamin B₁)

Thiaminchlorid-hydrochlorid 19,3 20,7

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin 15.4 35,9

O.S-Dinicotinoylthiamin 1*7.6 37,5

O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin 17,9 37,2

S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin 19,0 37,8

S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin 19,0 39.9

Thiaminpropyldisulfid 20.6 38,8

Versuchstiere: Kaninchen.

Dosierung: Menge äquivalent 5 mg Thiaminchloridhydrochlorid je 1 kg Körpergewicht.

Tabelle VIII Außmaß der Phosphorylierung im Blut nach der oralen Verabreichung

Carboxylasespiegel nach Stunden
3

]7,9

47,3
44,2
46,6
45,3
59,8
45,1

14.4 36.8 29.0 37,2 39.4 47.3 35,5

Thiaminchlorid-hydrochlorid

S-Benzoyl-O-nicotmoylthiamin

S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin

S-isobuiyroyl-O-nicotinoylthiamin

Thiammpropyldisnlfid

Carbox ylasespiegel Ausmaß der Phosphorylierung -

Vitanrin-B,-Spiegel Versuchstiere: Kaninchen. Dosierung: Menge äquivalent 5 mg Thiaminchloridhydrochlorid ic I kg Körpergewicht.

Ausmaß der Phosphorylierung nach Stunden	I	3	6
69.7	44.6	36,3
51.9	75.6	72.6
49.3	62,8	65,6
41.7	83,1	89,2
63.2	67,1	56,4

685

Tabelle IX

NAD-Spiegel in der Leber nach oraler Verabreichung

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin

(XS-Dinicotinoylthiamin

O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin

S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin

S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin

Nicotinsäure

Thiaminchlorid-hydrochlorid + Nicotinsäure
Normal

	NAD-Spiegel	nach Stunden	15
45	6	9	771
1117	1065	1212	703
1057	1080	987	908
1167	1140	1228	800
918	933	965	679
1006	947	1081	679
831	757	741	597
889	727	651	—
(595)	—	—

NAD: Nicotinsäureamidadenindinucleoüd.
Versuchstiere: Männliche Ratten.

Dosierung: Mange äquivalent ICX) mg Nicotinsäure je 1 kg Körpergewicht

Tabelle X
Akute Toxizität (LD₅₀ in mg/kg)

Thiaminchlorid-hydrochlorid 315

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin 595

O.S-Dinicotinoylthiamin 375

O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin 500

S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin 505

S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin 490

Thiaminpropyldisulfid 390

Versuchstiere: Männliche ICR-Mäuse.

i ρ : Verabreicht in Form einer Lösung in Salzsäure mil einem pH-Wert von 4,5 bis 5.0.

ρ o.: Verabreicht in Korm einer Suspension in wäßriger Carboxymethylcellulose.

LD₅₀

8500
>9000
>9000
>9000
>9000
>90(X)

3300

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Einer Lösung von 6 g Thiaminchlorid-hydrochlorid in 18 ml Wasser wurden 21 ml 10%iges wäßriges Natriumhydroxyd unter Eiskühlung zugesetzt, worauf 30 Minuten lang gerührt wurde. Anschließend wurden langsam 9 g Nicotinsäureanhydrid zugegeben. Während der Umsetzung wurde gelegentlich 10%iges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, um die Reaktionsmischung alkalisch zu halten. Nach Vervollständigung der Zugabe von Nicotinsäureanhydrid wurde das Rühren während 20 Minuten fortgesetzt, und die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde zuerst mit wäßrigem Natriumdicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde entfernt, und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 6.5 g O,S-Dinicotinoylthiamin mh einem Schmelzpunkt von 158 bis 159°C erhalten wurde.

Beispiel 2

Einer Lösung von 6 g Thiaminchlorid-hydrochlorid in 40 ml Wasser wurden 21ml 10%iges, wäßriges Natriumhydroxyd unter Eiskühlung zugegeben, worauf 30 Minuten lang stehengelassen wurde. Danach wurden langsam 10,6 g Nicotinoyläthylcarbonat unter Rühren zugegeben, wobei 10%iges wäßriges Natriumhydroxyd zugesetzt wurde, um die Reaktionsmischung alkalisch zu halten. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde während weiterer 20 Minuten gerührt, worauf die Reaktionsmischung mit Chlorofoim extrahiert wurde. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert, und der Rückstand wurde aus Alkohol umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 5,8 g O,S-Dinicotinoylthiamin in Form von farblosen, prismatischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159⁰C erhalten wurde. Das in diesem Beispiel verwendete Nicotinoyläthylcarbonat wurde in folgender Weise hergestellt: 7,26g Nicotinsäure wurden in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert, und der Suspension wurden 6 g Triäthylamin unter Kühlen bei - 2 bis — 5° C mittels einer Gefriermischung zugegeben. Dann wur* den 20 ml einer 6,43 g Chloräthylcarbonat enthaltenden wasserfreien Tetrahydrofuranlösung tropfenweise der Lösung unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren während einer weiteren Stunde bei der gleichen Temperatur fortgesetzt, worauf filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei 10,33 g eines breiartigen

509509/386

Produkts erhalten wurde, das in zufriedenstellender Weise für die Nicotinoylierung ohne Reinigung zur Anwendung gelangen kann.

Bei spiel 3

Einer Suspension ν >n 4 g S-Nicotinoylthiamin in 40 ml wasserfreiem Pyridin wurden 2,2 g Nicotinoylchloridhydrochlorid unter Rühren zugegeben, worauf über Nacht stehengelassen wurde. Die Reaktionstnischung wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Dem Rückstand wurde Wasser zugegeben; die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformtchicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol wurden 2 g O,S - Dinicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159° C erhalten.

Beispiel 4

20

Einer Lösung von 3 g O-Nicotinoylthiaminchlr^>"iJ-hydroehlorid in 20 ml Wasser wurden 7.9 ml Kv ._:;es wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, wo· .1 >> >· Minuten lang stehengelassen wurde. Wahrem >' ■ nsetzung wurde die Reaktionsmischung alkalis,.' . ihalten. Der Lösung wurden 2,24 g Nicotinsäureanhydrid in Teilen zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol wurde 2,1 g O,S-DinicotinoyIthiamin mit einem Schmelzpunkt von 158 C erhalten.

Beispiel 5

Einer Suspension von 10 g S-Benzoylthiamin in 100 ml Pyridin wurden 7,2 g Nicotinsäureanhydrid zugegeben, worauf über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Das Pyridin wurde unter verringertem Druck entfernt, der verbleibende ölige Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die dabei abgetrennte ölige Substanz wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol wurden 9,5 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158 C erhalten.

Beispiel 6

Einer Suspension von 4 g S-Benzoylthiamin in . ml Pyridin wurden 2,2 g Nicotinoylchloridhydrochlorid unter Rühren zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht stehengelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck 55 konzentriert, dem Rückstand Wasser zugegeben, die erhaltene Lösung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und kon- 60 zentriert. Bei Umkristallisation des Rückstands aus Alkohol wurden 3 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis I58°C erhalten.

B e i s ρ i e 1 7

Einer Mischung von 1,93 g S-Benzoylthiamin, 2 g Pyridin und 20 ml Chloroform wurden 1,07 g Nicotinoylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß während etwa 2 Stunden erhitzt und ai schließend über Nacht bei Raumtemperatur steher gelassen. Die Reaktionsmischung wurde filtriert um das Filtrat mit Salzsäure extrahiert Nach Neutrali sieren der Salzsäurelösung mit Natriumbicarbona wurde die gebildete Ausfällung mit Chloroform extra hiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet un< konzentriert. Bei Umkristallisation des erhaltenei Rückstandes aus Äthanol wurden 1,5 g S-Benzoyl O-nicotinoylthiamin mit einem Schi. 'Izpunkt vor 157 bis 158° C erhalten.

Beispiel 8

Einer Lösung von 5 g O-Nicotinoylthiaminchloridhydrochlorid in 35 ml Wasser wurden 13 ml 10%iges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, worauf 30 Minuten lang stehengelassen wurde. Die Lösung wurde alkalisch gehalten, und dabei wurden der Reaktionsmischung 15 ml einer Ätherlösung mit einem Gehalt von 1,7 g Benzoylchlorid tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei sich eine ölige Substanz abtrennte, die allmählich kristallisierte. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Bei Umkristallisation aus Äthanol wurden 4 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158 C erhalten.

Beispiel 9

Einer Suspension von 1 g S-Nicotinoylthiamin in 10 ml Wasser wurden 10 ml! %iges wäßriges Natriumhydroxyd unter Eiskühlung zugegeben, worauf die Kristalle gelöst wurden. 5 Minuten später wurden 0.36 g Benzoylchlorid der Lösung zugegeben, wobei sich ein viskoses, öliges Produkt abschied. Die Reaktionsmischung wurde mn Natriumhydroxyd schwachalkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, die wäßrige Schicht mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und konzentriert. Die sich ergebende ölige Substanz kristallisierte allmählich aus. Es wurden 0,5 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158 C erhalten.

Beispiel 10

Einer Suspension von 1,9 g S-Nicotinoylthiamin in 20 ml Pyridin wurden 0,84 g Benzoylchlorid unter Eiskühlung zugegeben, worauf gelegentlich geschüttelt wurde. Nach etwa 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung homogen. Diese Reaktionsmischung wurde über Nacht stehengelassen, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol wurden 0,88 g O-Benzoyl-S-nicotinoykhiamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140⁰C erhalten.

Beispiel 11

Eine Mischung aus 1 g S-Nicotinoylthiamin, 0,6 g Benzoesäureanhydrid und 0,5 ml Pyridin in 20 ml Chloroform wurde über Nacht stehengelassen. Ungelöste Materialien wurden abfiltriert. unH Ha« Pütra.

35

wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, worauf ,die nachfolgenden Behandlungen in ähnlicher Weise wie im Beispiel 10 be-ichaieben ausgeführt wurden. Dabei wurden 0,8 g O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin erhalten.

Beispiel 12

10 g O-Benzoylthiaminchlorid-hydrochlorid wurden in 25 ml einer wäßrigen, 2,61 g Natriumhydroxyd enthaltenden Lösung gelöst, worauf 30 Minuten lang gerührt und dann 5,9 g Nicotinsäureanhydrid der Lösung in Teilen zugegeben und erneut 30 Minuten lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform und die Chloroformschicht mil 10%iger Salzsäure extrahiert Die wäßrige Schicht wurde mit Aktivkohle entfärbt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die abgetrennte Substanz wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert. Bei Umkristallisation aus Äthanol wurden 6,5 g O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140⁰C erhalten.

Beispiel 13

zs

Einer Suspension von 1,29 g S-Benzoylthiamin in 50 ml Wasser wurden 2 ml einer wäßrigen Losung mit einem Gehalt von 0,13 g Natriumhydroxyd unter Eiskühlung zugesetzt, worauf 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung nitriert wurde. Dann wurden 0,76 g Nicotinsäureanhydrid dem Filtrat in Teilmengen zugegeben, worauf 20 Minuten lang gerührt wurde. Dabei trennte sich ein viskoses öliges Produkt ab, das mit Chloroform extrahiert wurde. Nach den nachfolgenden Behändlungen. nämlich Extraktion der Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure, Neutralisation der sich ergebenden wäßrigen Schicht mit Natriumbicarbonat. Rückextraktion dieser Schicht mit Chloroform, Waschen mit Wasser und Trocknen der Chloroformschicht. Abdestillation des Chloroforms. Kristallisation des öligen Rückstands durch Zusatz einer geringen Menge Äthanol und Umkristallisation aus Äthanol wurden 0,7 g O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140 C erhalten.

Beispiel 14

Einer Lösung von 3 g O-Benzoylthiaminchloridhydrochlorid in 20 ml Wasser wurden 7,9 ml einer l6%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung zugegeben, worauf 30 Minuten lang stehengelassen wurde. Der Lösung wurden dann 1,9 g Nicotinoyläthylcarbonat in Teilmengen zugegeben, wobei die Reaktionsmischung alkalisch gehalten wurde; anschließend wurde während weiterer 30 Minuten gerührt. Die sich ergebende ölige Substanz wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform entfernt wurde. Bei Umkristallisution des Rückstands aus Alkohol wurden 2,1 g O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140 C erhalten.

Beispiel 15

Einer Lösung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid in 30 ml Wasser wurden 6 ml einer wäßrigen, 0,6 g Natriumhydroxyd enthaltenden Lösung unter Eiskühlung zugegeben, worauf 30 Minuten

lang gerührt und dann 0,95 g Buttersäureaohydrid zugegeben wurden, wobei die Lösung durch gelegentlichen Zusatz von Natriumhydroxyd alkalisch gehalten wurde. 30 Minuten später wurde die abgeschiedene ölige Substanz mit Chloroform extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Schütteln der Chloroformschicht mit 30 ml 10%iger Salzsäure, Neutralisation der Salzsäureschicht mit Natnumbicarbonat, Rückextraktion dieser Schicht mit Chloroform, Waschen der Chloroformschicht mit Wasser, Trocknen derselben über wasserfreiem Natriumsulfat, Konzentrierung, und Umkristallisation des eihaltenen Rückstandes aus Äthanol—Äther, wurden 0,63 g S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99° C erhalten.

Beispiel 16

Unter Verwendung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochiorid und 0,61 g Essigsäureanhydrid wurden die im Beispiel 15 beschriebenen Behandlungen wiederholt wobei 0,82 g S-Acetyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 136 C erhalten wurden.

Beispiel 17

Untc Verwendung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid und 0,78 g Propionsäureanhydrid wurden die im Beispiel 15 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0,68 g O-Nicotinoyl-S-propionyUhiamin mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132 C erhalten wurden.

Beispiel 18

Unter Verwendung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid und 0,95 g Isobuttersäureanhydrid wurden die im Beispiel 15 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0,68 g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis lire erhalten wurden.

Beispiel 19

Unter Verwendung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid und 0,72 g n-Valerylchlorid wurden die im Beispiel 15 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0.4 g O-Nicotinoyl-S-valerylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 95 C erhalten wurden.

Beispiel 20

Einer Suspension von 5,9 g S-Nicotinoylthiamin in 50 ml Wasser wurden 6 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 0,6 g Natriumhydroxyd zugegeben, und nach anschließendem Rühren während 15 Minuten wurden 2,34 g Propionsäureanhydrid in Teilmengen zugesetzt. Während der Reaktion wurde die Reaktionsmischung durch gelegentliche Zugaben von wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann 20 Minuten lang gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Salzsäure geschüttelt und die wäßrige Schicht erneut mit Chloroform nach Neutralisation mit Natriumbicarbonat extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und von Chloroform durch Destillation befreit. Bei Umkristallisalion des erhaltenen Rückstands aus Äthanol—Äther wurden

4,1 g O-Nicotinoyl-S-propionyllhiamin mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132" C erhalten.

Beispiel 21

Einer Suspension von 3,66 g S-Vaierylthiamin in 19 ml Pyridin wurden 1,8 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid langsam unter Eidcühlung und Rühren zugegeben. Nach etwa .^ständigem Stehen bei Raumtemperatur wurde der Reaktionsmischung Hexan zugesetzt. Das unlösliche Material wurde abültriert, in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und erneut mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Chloroform durch Destillation entfernt und der zurückbleibende rote kristalline Rückstand aus Äthanol—Äther umkristallisiert. Es wurden dabei 3 g farbloses, kristallines O-Nicoiinoyl-S-v-!erylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 95°C erhalten.

Beispiel 22

Einer Suspension von 3,52 g S-Butyroylthiamin in 18 ml Pyridin wurden 1,8 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid allmählich unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Die nachfolgenden Behandlungen wurden in gleicher Weise, wie vorstehend im Beispiel 21 beschrieben, ausgeführt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt wurde. Es wurden dabei 2,5 g farbloses kristallines S - Butyroyl - O - nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99 C erhalten.

Beispiel 23

Unter Verwendung von 3,52 g S-Isobuiyroyfthiamin und 1,8 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid wurden die im Beispiel 22 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 2,8 g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111 C erhalten wurden.

Beispiel 24

Unter Verwendung von 3,24 g S-Acetylthiamin und 1,8 g Nicofinoylchlorid-hydrochlorid wurden die im Beispiel 22 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0,8 g S- Acetyl - O - nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 136 C erhalten wurden.

Beispiel 25

Einer Suspension von 3,52 g S-lsobutyroylthiamin in 18 ml Pyridin wurden 2,3 g Nicotinsäureanhydrid allmählich unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Anschließend wurde das Pyridin bei tiefer Temperatur entfernt, und die durch Auflösen des Rückstands in Wasser gebildete Lösung wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, worauf mit Chloroform extrahiert wurde. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformschicht konzentriert, und der Rückstand wurde aus Äthanol — Äther umkristallisiert, wobei 2 g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111 C erhalten wurden.

Beispiel 26

Einer Lösung von 3,5 g O-Acetylthiaminhydrochlorid in 20 ml Wasser wurden 10 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 1,1 g Natriumhydroxyd zugesetzt, worauf 30 Minuten lang gerührt wurde. Der Lösung wurde Nicotinsäureanhydrid zugegeben, wobei die Reaktionsmischung durch gelegentlichen Zusatz einei wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gehalten wurde. Das Rühren wurde während weiterer 30 Minuten fortgesetzt, und die Reaktionsmischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit CWoroform extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Schütteln der Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure, Neutralisation der salzsauren Base mit Natriumbicarbonat, Rückextraktion mit Chloroform, Trocknen der Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat, Abdestillation des Lösungsmittels, Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie auf Kieselsäuregel und Uinkristallisation des Produkts aus Äthanol—Äther wurden 1,2 g O - Acetyl - S - nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107° C erhalten.

Beispiel 27

Einer Lösung von 8,23 g O-Propionylthiaminchloridhydrochlorid in 30 ml Wasser wurden 10 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 2,4 g Natrium-

hydroxyd unter Kühlung zugegeben, worauf nach Sättigung mit Natriumchlorid Nicotinsäureanhydrid und dann 20 ml Chloroform unter Kühlen und Rühren zugesetzt wurden. Nach 15 Minuten langem Rühren wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert.

Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Extraktion der Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure, Zusatz von Natriumbicarbonat zu der Salzsäureschicht, um sie alkalisch zu machen, Chloroformextraktion der dabei abgeschiedenen öligen Substanz. Trocknen der Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat, Abdestillation des Chloroforms und Reinigen des Rückstands durch Chromotographie auf Kieselsäuregel, wurden 3,2 g S-Nicotinoyl-O-propionylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115 C erhalten.

Beispiel 28

Einer Lösung von 4,4 g O-Valerylthiaminchloridhydrochlorid in 10 ml Wasser wurden 20 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 1,2 g Natriumhydroxyd unter Kühlen mit Eis zugegeben, worauf während 15 Minuten stehengelassen wurde. Nach Sättigung mit Natriumchlorid wurden zuerst 20 ml

Chloroform und dann langsam 2,4 g Nicotinsäureanhydrid unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde während weiterer 30 Minuten fortgesetzt, und danach wurde die Chloroformscbicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde weiter mit Chloroform extrahiert, und die erhaltene Chloroformschicht wurde mit der zuerst abgetrennten Chloroformschicht vereinigt. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Schütteln der Chloroformschicht mit 5%iger Salzsäure, Rückextraktion der Salzsäureschicht, die mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht worden war. mit Chloroform, Trocknen der Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat, Abdestillation des Chloroforms, Reinigen von 3,5 g des erhaltenen Rückstands durch Chromatographie auf Kieselsäuregel und anschließende Umkristallisation aus Äther—Hexan, wurden 1,2 g weißes kristallines S-Nicotinoyl-O-valerylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 8I⁰C erhalten.

Beispiel 29

Unter Verwendung von 4,3 g O-Butyroylthiaminchlorid-hydrochlorid und 2,4 g Nicotinsäureanhydrid wurden die im Beispiel 28 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 1,5 g weißes, kristallines O-Butyroyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94° C erhalten wurden.

Beispiel 30

^K

Einer Lösung von 4,07 g O-Butyroylthiaminchloridhydrochlorid in 50 ml Wasser wurden 12 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 1,2 g Natriumhydroxyd unter Kühlen mit Eis zugegeben, worauf während 30 Minuten gerührt und 2,13 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid in Teilmengen zugegeben wurden. Während der Umsetzung wurde der Reaktionsmischung wäßriges Natriumhydroxyd zugesetzt, um sie alkalisch zu halten. Die Lösung wurde während weiterer 20 Minuten gerührt mit Natriumchlorid ausgesalzen und mit Chloroform extrahiert. Bei Behandlung der Chloroformschicht in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 26 beschrieben, wurden 1,5 g O-Butyroyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94 C erhalten.

Beispiel 31

Einer Suspension von 5,28 g S-Butyroylthiamin in 50 ml Wasser wurden 6 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 0,6 g Natriumhydroxyd zügesetzt, worauf 20 Minuten gerührt und 4.1 g Nicotinsäureanhydrid in Teilmengen zugegeben wurden, während die Reaktionsmischung alkalisch gehalten wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung während 20 Minuten gerührt, mit Natriumchlorid ausgesalzen und mit Chloroform extrahiert. Bei Behandlung des Chloroformextrakts in ähnlicher Weise, wie vorstehend im Beispiel 28 beschrieben, wurden 1,8 g O - Butyroyl - S - nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94 C erhalten.

Beispiel 32

40

Liner Suspension von 4 g S-Nicotinoylthiamin in 30 ml Pyridin wurden 1.3 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatür wurde das unlösliche Material abfiltrieri und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und die wäßrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Behandlung der wäßrigen Schicht mit Kohlenstoff-Entfärbungsmittel. Neutralisation derselben mit Natriumbicarbonat. Extraktion mit Chloroform, Waschen der Chloroformschicht mit Wasser. Trocknen derselben über wasserfreiem Natriumsulfat. Konzentrierung und Reinigung des sich ergebenden Rückstands von 2,6 g durch Chromatographie auf Kieselsäuregel und nachfolgender Umknstailisation aus Äthanol—Äther wurden 1.5 g O-Acetyl-S-nicotmoylthiamm mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107 C erhalten. .

Beispiel 33

Unter Verwendung von 4 g S-Nicotinoylthiamin und 1.5 g Propionsäureanhydrid wurde die im Beispiel 32 beschriebene Arbeitsweise wiederholt, wobei 1.2 g S-NJcotincyl-O-propionylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115 C erhalten wurden.

Beispiel 34

Unter Verwendung von 3,94 g S-Nicotinoylthiamin und 1,1 g Propionylchlorid wurde die im Beispiel 32 beschriebene Arbeitsweise wiederholt, wobei 0,9 g S-Nicotinoyl-O-propionylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115° C erhalten wurden.

Beispiel 35

Unter Verwendung von 4 g S-Nicotinoylthiamin und 1,9 g Buttersäureanhydrid wurde die im Beispiel 32 beschriebene Arbeitsweise wiederholt, wobei 1,5 g O - Butyroyl - S - nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94° C erhalten wurde.

Beispiel 36

Einer Suspension von 53,5 g S-Benzoylthiamin in 268 ml Pyridin wurden 27,12 g Nicotinoylchloridhydrochlorid unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zuerst homogen, und unmittelbar danach begannen sich Kristalle abzuscheiden. Nach Stehen über Nacht wurden die Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei 37 g S - Benzoyl - O - nicotinoylthiamin - monohydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 180" C (Zersetzung) erhalten wurden.

Danach wurde die Mutterlauge der Umkristallisation konzentriert, der erhaltene Rückstand mit Chloroform gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei 18 g des gleichen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 180'C (Zersetzung) erhalten wurde. Die Gesamtausbeute betrug 55 g.

Beispiel 37

Einer Suspension von 3.5 g S-lsobutyroylthiamin in 7 ml Pyridin wurden 1.78 g Nicotinoylchlondhydrochlorid langsam unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Nach Stehen während etwa 2 Stunden wurde eine große Menge an Hexan der Reaktionsmischung zugesetzt, und das dabei gebildete unlösliche, ölige Material wurde gründlich mit Hexan gewaschen, wobei es allmählich kristallisierte. Bei Umkristallisation der so erhaltenen Kristalle aus Äthanol- Wasser wurden 4,1 g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiaminmonohydrochlorid (Monohydrat) mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 158'C erhalten.

Beispiel 38

hiner Lösung von 2.29 g S-lsobutyroyl-O-nicotinoyltheamin in 25 ml Äthanol wurden 0.42 ml (1 Mol-Äquivalent) 37%iger Salzsäure zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde abgestilliert. Der Rückstand war kristallisiert und ergab bei Umkristallisation au; Isopropanol eine Ausbeute von 2,47 g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin - monohydrochlorid (Monohydrat) mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 158 C

Bei Verwendung von 0.84 ml (2 Mol-Äquivalent der 37%igen Salzsäure bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren ergab sich S-lsobutyroyl-O-nicotinoylthiamin-dihydrochlorid-(monohvdrat) mit cinenr Schmelzpunkt von 138 bis 139 C.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Sal/i unter Verwendung der jeweils entsprechenden Säur« erhallen:

509509/386

685

25 ' 26

Monohydrobromid- Beispiel 41

(monohydrat) F. = 138—140 C

(Zersetzung) Einer Lösung von 5 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-

Dihydrobromid F.= 186—187 C hydrochlorid in 35 ml Wasser wurden 13 ml einer

(Zersetzung) 5 wäßrigen, 10%igen Natriumhydroxydlösung zuge-

Mononitrat F. = 124—128°C setzt, worauf während 30 Minuten stehengelassen

Dinitrat F. = 151—153 C wurde. In diese Lösung wurde eine Chloroformlösung

(Zersetzung) mit einem Gehalt von 2,7 g S-Benzoyl-N.N-dimethyl-

Monohydrojodid F.= 150—152"C dithiocarbamat tropfenweise unter Rühren einge-

Dihydrojodid-(mono- io bracht, wobei das Rühren während einer weiteren

hydrat) F. = 157—158,5 C Stunde fortgesetzt wurde. Die Chloroformschicht

(Zersetzung) wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloro-

Maleat F. = 130—132'C form extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten

Succinat F. = 122—125C wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und kon-

15 zentriert. Bei Umkristallisation des Rückstands aus

Äthanol wurden 4,5 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin

Beispiel 39 mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158^r C erhalten.

Eine Lösung von 229 g S-Isobutyroyl-O-nicotin- ^ ' ^e

oylthiamin in 5 ml 1 η-Salzsäure wurde tropfenweise 20 hiner aus 5 g O-Benzoylthiaminchlorid-hydrochloeiner anderen Lösung von 0,93 g Amsonsäure in rid in 20 ml Wasser gebildeten Lösung wurden 13 ml 5 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung unter Rühren zur einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung zuBildung einer kristallinen Ausfällung zugesetzt. Die gegeben, worauf während 30 Minuten stehengelassen Ausfällung wurde abfiltriert, wobei 3,22 g S-Isobutyr- wird. Anschließend wurde der Lösung 2,7 g S-Nicooyl-O-nicotinoylthiaminamsonat - (monohydrat) mit 25 tinoyl-tyN-dimethyldithiocarbamat in Teilmengen einem Schmelzpunkt von 130 bis 140⁰C (Zersetzung) und unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde erhalten wurden. während einer Stunde bei Raumtemperatur fortge-

Bei Ersatz der Amsonsäure durch Embonsäure in setzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natrium-

dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde S-1so hydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform

butyroyl - O - nicotinoylthiaminembonat mit einem 30 extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen,

Schmelzpunkt von 8O⁰C erhalten. nämlich Schütteln der Chloroformschicht mit 10%iger

Salzsä ure, Entfärbungsbehandlung der erhaltenen wäßrigen Schicht mit Aktivkohle, Neutralisation mit

Beispiel 40 Natriumbicarbonat, erneute Chloroformextraktion der

35 so ausgefällten Substanz, Trocknen der Chloroform-

fciner Lösung von 4.3 g O-Isobutyroylthiaminchlo- schicht, Entfernung des Chloroforms durch Destillaridhydrochlorid in 10 ml Wasser wurden 20 ml einer tion und Umkristallisation des Rückstands aus Äthawäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 1,2 g Natrium- nol wurden 4 g O- Benzoyl - S - nicotinoylthiamin hydroxyd unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140' C erhalten. Nach wenigen Minuten Rühren wurde die Lösung 40 » . .
mit Natriumchlorid gesättigt, worauf zuerst 20 ml e 1 s ρ 1 e l 4.<
Chloroform und dann langsam 2,4 g Nicotinsäure- Einer Lösung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchloanhydrid unter Rühren zugegeben wurde. Nach rid-hydrochlorid in einem Lösungsmittelgenmch aus 30 Minuten wurde die Chloroformschicht abgetrennt 30 ml Wasser und 20 ml Äthanol wurden 6 ml einer und die verbleibende wäßrige Schicht erneut mit 45 wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 0,6 g Natrium-Chloroform extrahiert. Beide Chloroformschichten hydroxyd unter Eiskühlung zugegeben worauf wähwurden vereinigt und mit 5%iger Salzsäure extrahiert. rend 30 Minuten gerührt wurde. Der Lösung wurden Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich dann 1,3 g 2,4 - Dinitrophenylisobutyrat zugesetzt. Neutralisation der erhaltenen wäßrigen Schicht mit Nach 30 Minuten wurde Wasser der Reaktionsmi-Natriumbicarbonat, Extraktion mit Chloroform, 50 schung zugesetzt, und die so abgetrennte ölige SubTrocknen über wasserfreiem Natriumsulfat. Abde- stanz wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chlorostillation des Lösungsmittels, wurde der Rückstand formschicht wurde mit 30 ml 10%iger Salzsäure geüber Kieselsäuregel Chromatographien und die EIu- schüttelt, die sich ergebende Salzsäureschicht mit ierung mit 2% Methanol enthaltendem Chloroform Natriumbicarbonat neutralisiert, erneut mit Chloroausgeführt. Das Eluat wurde konzentriert, und die 55 form extrahiert und die Chloroformschicht mit Wasser erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol—Äther gewaschen, getrocknet und konzentriert. Bei Um-UDtCT Bildung von 1,0 g O-Isobutyroyl-S-BicGtinoyl- kristallisation des Rückstands aus Äthanol—Äther thiamin mit einem Schmelzpunkt voa 90 bis 9PC wurden 1,5 g S - Isobutyroyl - O - nicotinoylthiamin umkristallisiert. mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99⁰C erhakea.

fifiS

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Diacylthiamine der allgemeinen Formel

5 N=C-NH, CHO

Il " /

CH₃-C C-CH₂-N S-R

Il Il \ / (D

N—C—H C = C ίο