DE1670539A1 - Verfahren zur Herstellung von Diacylthiaminen - Google Patents

Description

MTENTANWXLTE

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG

telefon: 55 54 7« 8000 MÖNCHEN is, 18. Februar 1970

TELEGRAMME: KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

W. 12871/66 13/Nie

Dainippon Pharmaceutical Co.,Ltd.

Osaka (Japan) "

Verfahren zur Herstellung von Diacylthiaminen

Die Erfindung bezieht sich auf neuartige Diacylthiamine, in welchen wenigstens eine der Acylgruppen von Nicotinoyl gebildet ist, und deren N-Oxyde sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, und insbesondere auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen Diacylthiamine gemäß der Erfindung werden durch die nachstehende Formel

009052/2172 BAD ORIGINAL

N = C - NH₂

Il ^CHO

C C -CH₂ -N^ ^/S -R (I)

N-C

dargestellt, in welcher einer der Reste von R und R¹ Nicotinoyl bedeutet und der andere Nicoti'noyl, Benzoyl, Alkyl- (vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) und/oder Alkoxy- (vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) substituiertes Benzoyl, Alkanoyl (vasugsweise mit 1 bisi8 Kohlenstoffatomen) , Alkoxy-(vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Halogen-(vorzugsweise Clior, Brom oder Jod) und/oder Phenyl-substituiertes Alkanoyl (wobei die Älkanoyleinheit vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist) oder Puroyl darstellt.

Unter dem neuartigen Diacylthiaminen der vorstehend angegebenen Formel (I) werden die folgenden bevorzugt: OiS-Dinicotinoylthiamin, S-Nicotinoyl-O-benzoyl-, -0-steary3r> -0-myristoyl-5 -0-lauroyl-, -Q-palmitoyl·, -O-propionyl·* -0-acetyl"> -0-isobutyroyl-> -O-butyrolyl- oder -O-valeryl-ltaarninej O-Nicotinoyl-S-benzoyl-, -S-p-methylbenzoyl-, -S-p-methoxybenzoyl-, -S-stearoyl-, -S-lauroyl-, -S-palmitoyl-, -S-capryl-, -S-myristoyl-, -S-acetyl-, -3-propionyl-, -S-butyroyl-, -S-isobutyroyl-, -S-valeryl-, -S-furoyl-, -S-metho::yacetyl- oder -S-chloracetyl-thiaminei u.a. 0,S-Dinicotir-üylthiarnin, O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin, S-Benzoyi-0-nicotinoyl-

009852/2172 BAD ORIGINAL

thiamin, S-Acetyl-O-nicbtinoylthiamin, S-Butyroyl-O-nioctino- •ylthiamin und. S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin sind als Verbindungen besonders bevorzugt·

Die Diacylthiamine der allgemeinen Formel (I), deren N-Oxyde und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zeigen bei oraler Verabreichung eine ausgezeichnete Absorption im Darmtrakt (entera) und einen sehr hohen Vitamin Bl-Spiegel im Blut. Während eine gesteigerte Dosis an Thiarainchloridhydrochlorid zu keinem erhöhten Ausmaß der Absorption von dem Darmtrakt führt, nimmt im Gegensatz dazu die Absorption der Verbindungen gemäß der Erfindung proportional zu der verabreichten Dosis zu, um den hohen Vitamin Bl-Spiegel im Blut in vivo über eine lange Heitdauer aufrechtzuerhalten. Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen auch eine hohe Affinität zu den Zellen von lebenden Geweben und werden bei hohen Konzentrationen insbesondere zur Leber überführt, welche das Hauptinnenorgan, das an der Bildung von Carboxylase teilnimmt, darstellt. Sie zeigen auch eine viel stärkere Beständigkeit gegenüber Aneurinase. Darüber hinaus ergeben sie KtBtefcXHHr ein hohes Verhältnis von Carboxylasespiegel im Blut zu Vitamin Bl-Spiegel im Blut. Demgemäß sind sie als ein aktives Vitamin 31-Ilittel mit raschsn und lang anhaltenden Vitamin Bl-Aktivitäten besonders brauchbe.:?. Es wurde ferner festgestellt, daß die Kupplung von Vitamin Bl mit Nikotinsäure in Übereinstimmung mit der Erfindung beachtlich die unerwünschte Nebenwirkung des üblichen Nikobinsäuremittels

009852/2172 BAD OBiOiNAi.

hemmt. Noch ein weiterer Vorteil der Verbindungen I ist darin zu sehen, daß sie einen andauernden höheren Spiegel an NAD (Nicotinsäureamidadenindinucleothid) als die entsprechende Menge an Nicotinsäure ergeben. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind außerdem zur Verhinderung und medizinischen Behandlung von vasculären Störungen brauchbar, da sie Nikotinsäure in vivo freisetzen und die Blutcirculation mit den Niieotinsäureaktivitäten fördern. Auf diese Weise sind sie auch als ein Nicotinsäuremittel mit erwünschten Nicotinsäureaktivitäten brauchbar.

Die Diacyltilamine der allgemeinen Formel (i) können aus einem 0-Acylthiaminealz einer anorganischen Säure der Formel

N=C- NH₀ - HX

CH, - C C- CH₀ - N⁺

N-C CH, CH₂CH₂OR¹

oder S-Acylthiamin der Formel

N=C- NH₂
CH, - C C- CHp - N^ ^S - R¹ (III)

Il Il ^^ c — c

N-C „if XcHoCHoOH

durch Acylierung mit einem Aeylierungarnittel der Formel

Y-R (IV)

in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

BAD ORiGiNAt

In den vorstehenden Formeln besitzen die· Reste R und R¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend für die allgemeine Formel (I) angegeben und der Rest X stellt das Anion der anorganischen Säure und Y den Rest des Acylierungsmittels dar.

0-Acylthiaminsalze von angrganischen Säuren der vorstehenden Formel (II) und S-Acylthiamine der Formel (III), die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können durch Acylierung von Thiaminsalzen anorganischer Säuren hergestellt werden; einige dieser Verbindungen sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der Literatur beschrieben.

Bezüglich S-Acylthiaminen ist in der Japanischen Patentschrift 18 390/1963 beschrieben, daß S-Benzoylthiamin, S-p-Methylbenzoylthiamin, S-Furoylthiamin o. dgl. durch Acylierung von Thiaminchlorid-Hydrochlorid mit dem entsprechenden Natriumacylthiosulfat in Gegenwart einer starken Base erhalten werden können. In der japanischen Patentschrift 21 372/1964 ist angegeben, daß S-Palmitoyl-, S-Lauroyl-, S-Capryl- und S-Caproylthiamine in ähnlicher Weise wie vorstehend angegeben erhalten werden können. Ferner beschreibt die japanische Patentschrift 21 373/1964, daß S-Alkanoylthiamine, z.B. S-Caproyl-, S-Proplonyl-, S-Butyroyl-, S-Hexanoyl- und S-Heptanoylthiamine durch Acylierung von anorganischen Säuresalzen von Thiamin mit dem entsprechenden Alkanoylchlorid in Gegenwart von Äthylacetat gebildet werden

BAD OFUGIfiAL 0098 5 2/ 2 1 7 2

können. Das Herstellungsverfahren von S-Butyroylthiamin durch

Acylierung mit einem Säureanhydrid ist in der US Patentbeschrieben,
schrift 2 752 34ÖYund in der japanischen Patentschrift 1396/1965 ist ein Verfahren zur Herstellung von S-Benzoyl·· thiamin beschrieben, bei welchem das Natriumsalz des Thiamins vom Thioltyp mit Benzoylchlorid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel acyliert wird.

S-Nicotinoylthiamin war in dem bisherigen Stand der Technik nicht besehrieben worden. Es ist annehmbar, daß diese Verbindung nach bekannten Acylierungsmethoden, wie vorstehend beschrieben, gebildet werden kann, beispielsweise durch die Acylierung von Thiaminchlorid-hydroChlorid mit einer äquimolaren Menge an Nicotinsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumhydrcxyd, jedoch ist dies ungünstig und unvorteilhaft, da diese Arbeitsweise die Bildung von O,S-Dinicotinoylthiamin in beachtlich großer Menge als Nebenprodukt bewirkt. Es wurde gefunden, daß S-Nicotinoylthiamin mühelos durch Umsetzung eines anorganischen Säuresalzes von Thiamin in Gegenwart einer starken Base mit einer äquimolaren Menge an S-Nicotinoyldithiocarbamat der Formel

- OO - S - CS - _

R₂

009862/2172

BAD ORIGINAL

in welcher R₁ und R₂ jeweils einen Alkyl-(vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Phenylrest darstellen oder die Reste R, und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, z.B. Pyrrolidin, Piperidin oder -Piperazin bedeuten, oder mit einer äquimolaren Menge von Alkyl-S-nicotinoylxanthogenat der Formel

- CO - S - CS - OR,

(VI)

in welcher R-* einen Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, hergestellt werden können.

Die Reaktion wird vorzugsweise in solchen Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkohol oder einer Mischung von Wasser und Alkohol oder einer Mischung von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, ausgeführt. Beispiele 'für geeignete starke Basen umfassen Hydroxyde und Alkoholate von Alkalimetallen, z.B. Natrium und Kalium. Der Dithiocarbamat- oder Xanthogenatreaktionsteilnehmer kann als solcher zugesetzt xverden oder er kann als Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthylacetat, zugetropft v/erden. Die Umsetzung wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 10⁰G unter Aussalzen durch z.B. Watriurachlorid ausgeführt. Die S-AcylierungsnetliOde ist ebenfalls mit größerem Vorteil für die Herstellung von beksiiten S-Acylthiaminen, z±B* 3-Eenaoylthiamin, anwendbar, wc-ei:- das entsprechende

ρ. f, ü ρ e.·) / ο ι 7 2

l< ^?4j \j ν %i L· I L· I I {·

BAD ORlGiNAL

S-Acyldithiocarbaraat oder S-Acylxgrnthogenat zur Anwendung gelangt. Besondere Beispiele für die S-Acylthiaminherstellung in dieser Weise sind nachstehend angegeben.

S-Nicotino.ylthiamin

J5>37 g Thiarainchlorid-hydrochlorid wurden in 15 ml Wasser gelöst und nach Zusatz von 12 ml von 10 tigern wäßrigem Natriumöydroxyd unter Eiskühlung wurde die Lösung j5O Minuten lang stehengelassen. Die Lösung wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt, worauf unter kräftigem Rühren im Verlauf von etwa 10 Minuten 10 ml einer 3 g von rohem S-Nicotinoyl-N^N-dimethyl· dithiocarbamat enthaltenden Chloroformlösung zugesetzt wurden. Nach weiterem Rühren während 1 Stunde wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit einer kleinen Menge Chloroform, und dann mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurden 2,8 g S-Nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 91°C erhalten. Das bei dem vorstehenden Verfahren verwendete S-Nicotinoyl-NiN-dimethyldithiocarbamat wurde in folgender Weise hergestellt:

1,8 g Nicotinoylchlorid wurden in 4 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung gelöst und der erhaltenen Esung wurden weiterhin 2 g Diniethylammoniui;i-N,N-di;:iethyldithiocarbaniat allmählich zugesetzt. Nach Zusatz von Eiswasser wurden die ausgefällten Kristalle filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei 2 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 72⁰C erhalten wurden.

009852/2 172 BAD

S-3enzoylthiamin ■

(A) 3#37 g Thiaminchlorid-hydrochlorid wurden in 2k ml Wasser gelöst und der erhaltenen Lösung wurden 12 ml einer 10 jiigen Natriumhydroxydlösung unterEiskühlung zugesetzt. Nach Stehen während 30 Minuten wurden der Lösung 2,2 g pulverisiertes S-Benzoyl-NjN-dimethyldithioearbamat unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung filtriert und die Ausfällung zuerst mit Eiswasser und dann mit Äther gewaschen und getrocknet _x wobei 3,5 g S-Benzoylthiamin mit einem schmelzpunkt von 145 bis. 147°C" erhalten wurden.

Das bei der vorstehenden Arbeitsweise verwendete S-Benzoyl-N,N-dimethyldithiocarbamat wurde in folgender Weise hergestellt: 6,0 g Dimethylammonium-N,N~dimethyldithiocarbamat wurden in 10 ml 'Wasser gelöst und unter Kühlen der Losung mit Eis wurden 3 ml Triäthylamin unter Rühren und dann 5,0 g Benzoylchlorid langsam zugegeben. Dabei wurde eine kristalline Ausfällung erhalten,wobei nach Umkristallisation aus Chloroform-Hexan 7,9 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 57 bis 59°C erhalten wurden. j

(B) Zu 3,37 g Thiaminchlorid-hydrοChlorid wurden 30 ml einer ln-NÄ0H-Lösung zugegeben, worauf während 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Unter Kühlen der Lösung mit Eis und Rühren wurden dann 2,7 g-A'thyl-S-Benzoylxanthogenat langsam zugegeben, wobei eine weiße kristalline Ausfällung gebildet wurde. Nach 1 Stunde v/eiteren Rührens

0 58 52/2.1.7 BAD ORKSffNAt.

wurden die Kristalle abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 3,2 g S-Benzoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 145 bis l47°C erhalten wurden.

S-Isobutyroylthiamin

16 g Thlaminchlorid-hydrochlorid wurden zu 56 ml von 10 ^igem wäßrigem Natriumhydroxyd gegeben, worauf 30 Minuten lang beim Raumtemperatur stehengelassen wurde. Anschließend wurden unter Eiskühlung und Rühren 10,9 g Äthyl-S-Isobutyroylxanthogenat langsam der Lösung zugegeben, wobei eine Ausfällung von weißen Kristallen erhalten wurde. Das Rühren wurde während weiterer 30 Minuten fortgesetzt und die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit Wasser und dann mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurden 12 g S-Isobutyroylthlamin mit einem Schmelzpunkt von l4l°C (Zersetzung) erhalten.

Das in dem vorstehenden Verfahren verwendete Äthyl-S-isobutyroylxanthogenat wurde in folgender Weise hergestellt: 11,5 g Kaliumxanthogenat wurden in 50 ml Äther suspendiert und der Suspension wurden 7,6^ g Isobutyroylchlorid bei 5 bis 10⁰C zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde einige Stunden gerührt, worauf die Ätherschicht mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der Äther wurde entfernt und es wurden 11 g von öligem Äthyl-3-isobutyroylxanthogenat erhalten.

009852/2172 BAD ORiQfNAi.

Bezüglich der anorganischen Säuresalze von Q- Acylthiamin ist ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt, bei welchem ein anorganisches Säuresalz von Thiamin unmittelbar mit einem Reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure (z.B. Säureanhydrid oder Säurechlorid) umgesetzt wird. Beispielsweise sind in der japanischen Patentschrift 15 147/ 1964 O-Acetyl-, O-Propionyl-, O-Butyroyl-, O-Capryl-, O-Lauroyl- und 0-Benzoylthiamine beschrieben. In„ähnlicher A

Weise sind O-Benzoyl-, O-Phenylacetyl-, O-Isovaleryl-, O-Palmitoyl- und O-Stearoylthiamine in Yakugaku Zasshi (J. Pharm. Soc. Japan) 84, 782 (1964) beschrieben.

Das anorganische Säuresalz von O-Nicotinoylthiamin ist in der Literatur bisher nie beschrieben worden. Es wurde gefunden, daß man das anorganische Säuresäz von O-Nicotinoylthiamin mühelos erhalten kann, indem man S-Nicotinoylthiamin mit einer anorganischen Säure in einem organischen Lösungsmittel mit noch besserer Ausbeute, verglichen mit denjenigen von gebräuchlichen Verfahrensweisen, behandelt. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel umfassen Pyridin, Chloroform, Äthylacetat, Aceton, Benzol o. dgl.. Zweckmäßig wird die anorganische Säure, ζ .3. Salzsäure oder Salpetersäure, in wasserfreiem Zustand, .z.B. in Form einer Lösung der anorganischen Säure in Alkohol, verwendet. Die Reaktion wird iDrmalerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 70⁰C ausgeführt, wobei eine Temperatur von 0 bis 1O⁰C während der Anfangsstufe der Reaktion bevorzugt wird. Diese Arbeita-

009852/2172

weise kann allgemein zur Hasteilung von anorganischen Säuresalnen von O-Acylthiamin aus S-Acylthiamin mit größerer Bequemlichkeit angewendet werden. Besondere Beispiele für die Herstellung von O-Acylthiamin nach dieser Verfahrensweise sind nachstehend angegeben:

O-Nicotinoylthiamin

4,1 g S-Nicotinoylthiamin wurden in 6o ml Pyridin suspendiert. Der Suspension wurden 16 ml einer j5O Jiigen Sthanolischen Salzsäure tropfenweise unterEiskühlung und Rühren zugegeben, worauf die Reaktionsmischung homogen wurde. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und die kristalline Ausfällung wurde abfiltriert und auf Äthanol-Wasser umkristallisiert. Es wurden dabei 4,4 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209°C (Zersetzung) erhalten.

O-Benzoylthiarnin

10 g S -Benzoylthiamin wurden in 100 ml Pyridin und 20 ml einer ~$Q /«igen äthanolischen Salzsäure wurden der Suspension unter Eiskühlung und Rühren zugegeben, worauf die'Reaktionsmischung homogen wurc" Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit Atiiar.. , gewannen und aus A'thanol-V.'asser- umkristallisiert,, webe: -ins - ^sheuZB ve:.: 10,8 £ 0-B6ti2CTlthiaminchlcrid-hyd:-C;_., Ί : ::it e±::.$in Sdrelspunlct von 22? bis ¹U.^:⁰! (Zzr-- -'-'v :-,:■- - . --l':-■*■- - : -ν-=.-

BAD ORIGINAL

Der! Rest Y des Aeylierungsmittels der Formel (IV) kann ein Halogenatom, den Rest -OR, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, den Rest -OCOO-R₂,, worin R₂, eine Alkylgruppe vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B.

-OCOOCoH₁-* darstellt, den Rest

—0—

in welchem η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, z.B.

p-Nitnphenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, den Rest ^

./^Rl *

-S-CS-NT in welchem R₁ und R₀ die vorstehend angegebene

Bedeutung besitaen oder den Rest -S-CS-OR,, in welchem R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen. ; Der Rest Y ist jedoch nicht auf die vorstehend aufgeführten Restehesehränkt, sondern kann einen beliebigen Rest darstellen, der die Acylierung fördert.

Die A cylier ungsr eak ti on kann in an sich bekannter Welse '

in Gegenwart einer starken Base ausgeführt werden. Als geeignete starke Base können Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, und Alkalialkoxyde, wie Natriummethoxyd, Kaliummethoxyd, Natriumäthoxyd und Kaliumäthoxyd, verwendet werden.

Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, z.B. Methanol und Äthanock, einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol oder einem Gemisch aus.einem organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dioxan, und Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 10⁰C ausgeführt werden. Das Acylierungsmittcfl der vorstehenden Formel (IV) kann dem Reaktionssystem als solches oder in ,

009852/21.72

'*- - BAD

N	= C	- NH2	ι	^CHO
σ	C J	- CH2 -	\j ™— \f
	CH^ CHpCHpOR

Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Chloroform, zugegeben werden.

Gemäß dieser AiiBitsweise reagieren bekanntlieh sowohl das anorganische Säuresalz von O-Acylfihiamin der Formel (II) und die S-Acylthiamine der Formel (III) zuerst mit der starken Base unter Bildung eines O-Acylthiamins der Thiolart der allgemeinen Formel

(VII)

in welcher R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Me ein Alkalimetall darstellt, in dem Reaktionssystem, · das anschließend durch das Acylierungsmittel der Formel (E)In der Weise acyliert wird, so daß der Rest R in dessen S-Stellung eingeführt wird.

Andererseits können die Diacylthiamine der Formel (I) hergestellt werden, indem man auf ein S-Acylthiamin der Formel (III) ein derartiges Acylierungsmittel entsprechend der allgemeinen Formel (17), in welcher Y ein Halogenatom, einen Rest -OR, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einen Rest -0-^ a^g- (^N02'n worin η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einen anderen, die Q-Acylierungsreaktion fördernden Rest darstellt, in Abwesenheit einer starken Base einwirken läßt, um die Adylierung des ersteren zu bewirken. Diese Umsetzung kann gegebenenfalls unfcer Zusatz einer organischen 3ase

009652/2172

BAD ORIGINAL

z.B. Pyridin, Triäthylamin, o.dgl., in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, Äthylacetat, Dioxan o.dgl., ausgeführt werden. In diesem Fall kann die organische Base auch als Lösungsmittel dienen. Die optimale Reaktionstemperatur wird in Abhängigkeit von den zur Anwendung gelangenden Reaktionsteilnehmern und dem Lösungsmittel bestimmt. Obgleich normalerweise die Umsetzung bei O bis 7O⁰C ausgeführt wird, soll die Reaktion bei Verwendung einer organischen Base vorzugsweise bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen, beispielsweise im Bereich von 0 bis 10⁰C, ausgeführt werden.

G«mäB dieser Aißitsweise bleibt der Acylrest R¹ an der S-Stellung des S-Acylthiamins der Formel (III) in dem Reaktionsprodukt als solcher au^üok, ohne irgend eine innermolekulare Umlagerung, wobei ein derartiges Diaeylthiamin der allgemeinen Formel

CH,

N=C- NH₀

.CHO -CH₀-NC >3 - R¹ (I')

^CHoOR

erhalten wird.

Die Diacylthiamine der Formel (I) können auch nach einem Verfahren erhalten v/erden, bei welchem ein anorganisches Gäuresals von Tliianiin dementsprechend mit der angenommenen Fraxis mit einer -vriiimolaren Kenge eines Acylierungsmittels der Formel

v^! - n¹ (viii)

η r ί> ο r: ■>/':' 7 *^:

\: ·.' ΐ. '* W Λ / ί ■ ι ί.

BAD ORIGINAL

in welcher R^f die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Y¹ den Rest des Acylierungsmittels darstellt, in Gegenwart einer starken Base acyliert, ferner das System ohne Abtrennung des so gebildeten S-Acylthiamins mit einem Acylierungsmittel der Formel (IV) in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer starken Base acyliert. Wenn das anorganische Säuresalz von Thiamin mit einer äquimolaren Menge des Acylierungsmittels der Formel (VIII) in Gegenwart einer starken Base acyliert wird, wird ein S-Acylthiamin der allgemeinen Formel (III) gebildet. Dieses kann in die Struktur der Formel (VII) durch weiteren Zusatz einer starken Base zu dem System ohne Zwischenisolierung des Produkts übergeführt werden und kann außerdem in der zweiten Stufe mit dem Acylierungsmittel der Formel (IV) acyliert werden.

Der Rest Y¹ in dem Acylierungsmittel der Formel (VIII) kann irgendeine der Restgruppen des Acylierungsmittels, Sie vorstehend mit Bezug auf Y angegeben wurden, sein. Wenn jedoch ein derartiges Acylierungsmittel, in welchem Y¹ ein Halogenatom, den Rest -OR, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, den Rest-OCOORh, worin R₂, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt oder den Rest

» worin η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zur Anwendung gelangt, wird während des Acylierungsvorgangs die Bildung einer beachtlichen i'.enge an OS-Diacylthiar.iin, in welchem beide Acylreste aus R¹ bestehen, als Nebenprodukt beobachtet. Dies ist nachteilig, da als <iae,-

009852/2172 BAD

Acylierungsmittel (VIII), S-Acyldithiocarbamat der Formel

R¹ - S - OS - IT

Sn

^H2

in welcher R^f, R* und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Alkyl-S-acylxanthogenat der Formel

R» -S-CS- OR₃ (X)

±n welcher R¹ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, besonders bevorzugt werden· Bei Verwendung dieser Acylierungsmittel kann die Bildung von 0,S-Diacylthiamin, in welchem beide der zwei Acylreste R¹ darstellen, als Hebenprodukt in der ersten Acylierungsstufe gehemmt werden.

Die Verbindungen (I)₁ in welchen beide Reste R und R¹ Nicotinoyl sind, d. h. 0,S-Dinicotinoylthiamin, können mähelos durch Acylierung eines anorganischen Säuresalzes von Thiamin in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer starken Base mit einem Acylierungsmittel der Formel

γ - co -

in welcher Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.

Die Verbindungen (I) können mühelos in ihre N-Oxyde in an sich bekannter Weise übergeführt werden, z. B.

009852/2172 BAD

- 18 -

durch. Oxydation mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen (I) können nühelos durch Behandlung der Verbindungen mit Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Alkohol, hergestellt werden. In ähnlicher Weise können auch die Säure additions- ^s salze der N-Oxyde der Verbindungen (I) hergestellt werden. Pharmazeutisch annehmbare Additionssalze umfassen z.B. Monohyctochlorid, Dihydrochlorid, Monohydrobromid, Dihydrobromid, Monohydrojodid, Dihydrojodid, Mononitrat, Dinitrat, Sulfat, Phosphat, Maleat, Succinat, Amsonat, Embonat od. dgl· Falls das Diacylthiamin (I) durch Acylierung von S-Acylthiamin (III) mit Acylhalogenid in Abwesenheit einer starken Base, jedoch in Gegenwart einesorganisehen Lösungsmittels, erhalten wurde, kann unter bestimmten Bedingungen O,S-Diacylthiaminhydrohalogenid erhalten werden· Beispielsweise wird bei Verwendung eines Lösungsmittels, wie Pyridin, Chloroform od. dgl., wobei der Zusatz während oder, bei der Endstufe der Reaktion von einem organischen Lösungsmittel, in welchem 0,S-Diacylttiaminh^drochlorid sehr schwer löslich oder unlöslich ist, z. B. von Äther, Petroläther oder Hexan, gegebenenfalls ausgeführt werden kann, das kristalline Hydrohalogenid mühelos isoliert·

In den nachstehenden TabellenI etfi4 bis X sind die Ergebnisse von Tierversuchen mit einigen der Verbindungen (I) im Vergleich mit Thiaminchloridhydrochlorid, einem technisch

009852/2172 BAD ORIGJNAt

oder im Handel erhältlichen aktiven Vitamin B^-Bindemittel, Thiaminpropyldisulfid, bekanntem Diacylthiamin und Nicotinsäure aufgeführt· .

009852/2 172

Tabelle I
Gastrolntestinale Absorption (Verteilung von Vitamin B,. in %, 30 Minuten nach der Injektion)

Magen Jejunum Ileus

A B C AB C- A B C

Thiaminehlorid- 84,7 6,6 8,7 62,1 8,3 29,6 84,4 9,3 6,3 hydrochlorid

S-Benzoyl-0- 69,0 11,6 11,4 25,0 30,8 43,4 37,2 13,4 49,4

nicotinoylthiamin - , '

σ S-Is obutyroy 1-0- 67,8 12,4 19,8 18,3 28,9 52,8 28,6 17,0 54,4 , ο nicotinoylthiamin «

oo '

cn ι ' ■ . ι.

-* Art der Verabreichung: Eine Menge äquivalent zu 50Or des Thi aminchloridhy drochlorlds

¹⁰ wurde in das obenaufgeführte Organ injiziert,

Versuchstiere ι Ratten

A: im Inhalt des Organs

B; im Gewebe des Organs _*

Cj absorbiert . ο '

Tabelle II
Vitamin Β,,-Spiegel im Blut nach oraler Verabreichung

Vitamin B^-Spiegel nach Stunden :

Thiaminchloridhydrochlorid

S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin

O,S-Dinicotinoylthiamin

O-Benz oy1-S-nic otinoy1-thiamin '■

S-Acetyl-O-nicotinoyltUamin

O-Nicotinoy1-S-proptonylthiamin

S-Nic otinoy1-0-propionylthiamin

S-Butyroyl-O-nic otinoylthiamin

S-Is obutyroy1-0-nicotinoylthiamin

O-Nicotinoyl-S-valerylthiamin

O-Acetyl-S-nicotinpylthiamin

0-Ie obutyroyl-S-nicotinoylthiamin

0-Butyroy1-S-nicotinoy1-thiamin

S-Nicotinoy1-0-valery1-thiamin

Thiaminpropyldisulfid Oß-Dibenzoylthiamin 27,3 39,7 37,6 40,1 39,7

22,1 69,2 68,3

24,8 52,4 53,8

21,8 66,8 64,6

21,0 81,5 66,7

62,6 50,7

54,2 47,7

62,6 51,6

63,6 56,2

19,4 79,6 66,8 60,9 57,5

21.5 87,6 62,2
24,4 76,6 81,7

22.6 95,6 74,2
24,9 82,5 72,5
21,6 92,8 77,3

60.8 60,5 72,1 60,1 72,0 53,0

69.9 55,5 73,0 56,6

24,7 63,1 53,7 55,3 49,3 23,0 65,7 59,7 52,1 47,6

22.1 61,0 60,5
24,6 61,4 70,1

19.2 51,4 42,5

54.8 46,7 67,2 62,9

45.9 43,1

009852/2 1 72

Anmerkungen zu Tabelle II: Versuchstiere: Kaninchen Dosierung;

Menge äquivalent 5 nig von Thiaminchloridhydrochlorid je 1 kg Körpergewicht

Tabelle III

Vitamin B*-Spiegel im Blut 1 Qig/dl)	Vitamin	19,3	1	nach oraler Verabreichung	. nach ί	Stunden:
	O	20,4	37	B^1-Spie gel	3	6
	20,6	19,2	235	2	39,1	39,1
Thiaminchlorid- hydrochlorid	23,8	18,8	206	,5 4i,o	173	128
S-Benzoyl-O- nie ot inoyIthiamin	21,6	178	193	139	114
O,S-Dinicotinoyl- thiamin	25,3	228	158	137	110
O-Benzoyl-S-nicotinoyl- tüamin	22,6	174	167	161 '	143
S-Ac ety1-0-nic otinoy1- thiamin	21,4	234	189	199	129
'-Nieotinoy1-S-propionyl- uhiamin	20,9	267	223	177	123
S-Nicotinoyl-O-propionyl- thiamin	23,5	359	194	201	155
S-Butyroyl-O-nicotinoyl- thiamin	S-Isobutyroyl-O-nicotinoyl- thiamin 22,7	238	224	248	180
O-Nicotinoyl-S-valeryl- thiamin	215	314	191	152
O-Acetyl-S-nicotinoyl- thiamin	165	207	143 .	113
Thiaminpropyldisulfid	150	171	147	103
0,S-Dibenzoyl1faLamin	150	113	106
131

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- 23 - .

Anmerkungen zu Tabelle III: Versuchstiere: Kaninchen

Dosierung : Menge äquivalent zu 20 mg von Thiaminchlorid-

hydrochlorid je 1 kg Körpergewicht

Tabelle IV
Vitamin B^-Spiegel im Blut nach oraler Verabreichung ^g/dl)

Vitamin B,.-Spiegel nach Stunden: "

Thiaminchloridhydrochlorid 21,4 38,1 41,5 41,3 39,6

S-Benz oy1-0-nic ot inoy1-thiamin

0,S-Dinicotinoyl-thiamin

O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin

S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin

S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin

Thiaminpropyldisulfid

Anmerkungen zu Tabelle IV: Versuchstiere: Kaninchen

dosierung : Menge äquivalent zu 50 mg Thiaminchloridhydrochlorid je 1 kg Körpergewicht

20,2	441	432	382	313
17,4	357	303	256	229
20,2	378	366	313	241
21,3	458	409	341	284
22,5	706	569	573	423
20,2	567	481	425	313

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Tabelle V
Vitamin IL-Spiegel in der Leber nach oraler Verabreichung

Vitamin ]	Normal	1	3>j-Spiegel	nach Stunden:
	Thiaminchloridhydrochlorid	13,9	"2	4
S-Benz oy1-0-ni c ot inoyIthiamin	14,9	-	-
0 ,S-Dinicotinoylthiamin	24,2	16,4	15,0
O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin	20,5	21,2	-
S-Isobutyroyl-O-nicotinoyl- t hiamin	20,5	20,4	-
Thiaminpropyldisulfid	26,1	20,4	-
17,1	24,6	.1(7,4
20,4	17,6

Anmerkungen zu Tabelle V: * Versuchstiere: Ratten

Dosierung : Menge äquivalent zu 10 mg Thiaminchloridhydrochlorid je 1 kg Körpergewicht

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Tabelle VI

Resistenz gegenüber Aneurinasen

(Verbleibender Prozentsatz nach 1 Stunde Züchtung)

Aneurinasen

An I (Bacillus An II (Bazillus Thiaminoylticus) Aneurinoylticus) MM KA

Thiaminchlorid-hydrochlorid S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin 0,S-Dini cotinoylthiamin 0-3enzoyl-S-nicotinoylthiamin S-Butyroyl-O-Nicotinoylthiamin

S-Is obutyroy1-0-ni cοtinoylthiamin

0,S-Dibenz oy1thiarain

9,8	25,3
95,1	46,0
75,5	81,1
66,7	52,0
99,9	100,0
100,0	92,9
94,5	28,4

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Tabelle VII

Carboxylasespiegel im Blut nach oraler Verabreichung , berechnet als Vitamin B₁)

Carboxylasespiegel nach	O	1	3	Stunden:
	19,3	20,7	17,9	6
Thiarainchlorid-hydrochlorid	15,4	35,9	47,3	14,4
S-Benzoyl-O-nicotinoyl- thiamin	17,6	37,5	44,2	36,8
0,S-Dinicotinoylthiamin	17,9	37,2	46,6	29,0
O-Benzoyl-S-nicotinoyl- thiamin	17,0	37,8	45,3	37,2
S-Butyroyl-0-nicotinoyl- thiamin	19,0	39,9	59,8	39,4
S-Isobutyroyl-O-nicotinoyl- thiamin	20,6	38,8	45,1	' 47,3
Thiaminpropyldisulfid	35,5

Anmerkungen zu Tabelle VII:

Versuchstiere: Kaninchen

Dosierung : Menge äquivalent zt. 5 mg Thiaminchlorid-

hydrochlorid je 1 kg Körpergewicht

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167Q539

Tabelle VIII

Ausmaß der Phosphorylierung im Blut nach der oralen Verabreichung

	Ausmaß der	Phosphorylierung nach Stunden:	6
	1	3	36,3
Thiaminchlorid-hydro- chlorid	69,7	44,6	72,6
S-Benzoyl-O-nicotinoyl- thiamin	51,9	75,6	65,6
S-Butyroyl-O-nicotinoyl- thiamin	49,3	62,8	89,2
S-Isobutyroyl-O-nicotino- ylthiamin	41,7	83,1	56,4
Thiaminpropyldisulfid	63,2	67,1"

Anmerkungen zu Tabelle VIII:

Carboxylas espie gel

Ausmaß der Phosphorylierung = χ

Vitamin B^Spiegel

Versuchstiere: Kaninchen

Dosierung : Menge äquivalent zu 5 mg Thiaminchlcrid-

hydrochlorid je 1 kg Körpergewicht

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167G539

Tabelle IX .

NAD-Spiegel in der Leber	nach oraler Verabreichung	6	Stunden:	(^g/g)
	NAD-Spiegel nach	1065	9
•	4,5	1080	1212	15
S-Benzoyl-O-nicotinoyl- thiarain -	1117	1140	987	771
OjS-Dinicotinoylthiamin .	1057	933 '	1228	703
O-Benzoyl-S-nicotinoyl- thiamin	1167	947	965	908
S-Butyroyl-0 -nie οtinoyl- thiarain	918	757	IO81	800
S-Isobutyroyl-Q-nicotino- ylthiamin	1006	727	741	679
Nicotinsäure	831	-	651	679
Thiaminchlorid-hydro- chllorid + Nicotinsäure	889	-	597
Normal	(595)	-

Anraörkungen zu Tabelle IX:

NAD: Nicotinsäureamidadenindinucleotid Versuchstiere: männliche Ratten

Dosierung: , Menge äquivalent zu 100 mg Nicotinsäure j"e Tk Körpergewicht

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Tabelle X

Akute Toxicität (LD₅₀ in mg/kg)

.ip·	po
315·	85OO
595	>9000
375-	>9000
500	>9000
505	>9000
490	>9000
. 390	3500

Thiaminchlorid-hydrochlorid S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin 0,S~Dinicotinoylthiamin O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin Thiaminpropyldisulfid

Anmerkungen zu Tabelle X: Versuchstiere: männliche ICR-Mäuse

ip: verabreicht in Form einer Lösung in Salzsäure mit einem pH-Wert von 4,5 bis 5*0

po: verabreicht in Form einer Suspension in wäßriger Carboxymethylcellulose

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

009852/2172

- 30 - . _v

: Beispiel 1

Einer Lösung von 6 g Thiaminchlorid-hydrochlorid in 18 ml Wasser worden 21 ml 10 #iges wäßriges NatriumhyAroxyd unter Eiskühlung zugesetzt, worauf 30 Minuten lang gerührt wurde. Anschließend wurden langsam 9 g Nicotinsäureanhydrid zugegeben. Während der Umsetzung wurde gelegentlich 10 jiiges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, um die Reaktionsmischung alkalisch zu halten. Nach Vervollständigung der Zugabe von Nicotinsaureariiydrid wurde das Rühren während 20 Minuten fortgesetzt und die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde zuerst mit wäßrigem Natriumdicarbonat und dann mit Wasser ■ gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristajLlisiert, wobei eine Ausbeute von 6,5 g 0,S-Dinicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von I58 bis 159 ° C erhalten vnardo.

I Beispiel 2

Einer Lösung von 6 g Thiaminchlorid-hydrochlorid in 4o ml Wasser wurden 21 ml von 10 tigern wäßrigem Natriumhydroxyd unter Eiskühlung zugegeben, worauf j50 Minuten lang stehengelassen vmrde. Danach wurden langsam 10,6 g Nicotinoyläthylcarbonat unter Rühren zugegeben, wobei 10 #iges wäßriges Natriumhydroxyd augesetzt wurde, um die Reaktionsmischung alkalisch zu halten. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde während weiterer 20 Minuten gerührt, worauf die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroforms chi ciit

•009852/2172

BADORJ&JNÄL

wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und der Rückstand wurde aus Alkohol umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 5,8 g 0,S-Dinicotinoylthiamin in Form von farblosen prismatischen Kristallen mit-einem Schmelzpunkt von 158 bis 159⁰C erhalten wurde.

Das in diesem Beispiel verwendete Nicotinoyläthylcarbonat wurde in folgender Weise hergestellt: 7,26 g Nicotinsäure wurdet, in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und der Suspension wurden 6 g Triäthylamin a

unter Kühlen bei -2 bis -5°C mittels einer Gefriermischung zugegeben. Dann wurden 20 ml einer 6,43 g Chloräthylcarbonat enthaltenden wasserfreien Tetrahydrofuranlösung tropfenweise der Lösung unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren während einer weiteren Stunde bei der gleichen Temperatur fortgesetzt, worauf filtriert wurde. Das Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, wobei 10,33 g eines breiartigem Produkts erhalten wurde, das in zufriedenstellender Weise für die Nicotinoylierung ohne Reinigung zur Anwendung gelangen kann.

Beispiel 3

Einer Suspension von 4g S-Nicotinoylthiamin in 40 ml wasserfreiem Pyridin wurden 2,2 g Nicotinoylchloridhydrochlorid unter Rühren zugegeben, worauf über Nacht stehengelassen wurde. Die Reaktonsmischung wurde dann filtriat und das Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Dem

009852/2172 BAD ORIQiNAl,

Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit Natriumdicarbonat alkalisch gemacht und dann mit Chloroform exferahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol wurden 2 g OjS-Dinicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von I58 bis 159°C erhalten.

Beispiel 4

Einer Lösung von 3 g O-Nicotinoylthiaminchloridhydrochlorid in 20 ml V/asser wurden 7,9 ml 10 jSiges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, worauf j50 Minuten lang stehengelassen wurde. Während der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung alkalisch gehalten. Der Lösung wurden 2,24 g Nicotinsäureanhydrid in unterteilten Anteilen zugegeben und die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol wurden 2,1 g 0,S-Dinicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 158⁰C erhalten.

Beispiel 5

Einer Suspension von 10 g S-Benzoylthiamin in 100 ml Pyridin wurden 7*2 g Nicotinsäureanhydrid zugegeben, vorauf über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Das Pyridin wurde unter verringertem Druck entfernt und der verbleibende ölige Rückstand wurde in Wasser gelöst und die

009852/2172 BAD ORIGINAL

Lösung rait Natriumbicarbonat neutralisiert. Die dabei abgetrennte ölige Substanz wurde mit Chloroform exferahiert und die Chloroformschichf wurde getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol wurden 9»5 ß S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 150⁰C erhalten. 1

Beispiel 6

Einer Suspension von 4 g S-Benzoylthiamin in 40 ml Pyridin wurden 2,2 g Nicotinoylchloridhydrochlorid unter Rühren zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht stehengelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die erhaltene Lösung wurde mit Natriutnbicarbonat alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des Rückstands aus Alkohol wurden 3 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158⁰C erhalten.

Beispiel 7

Einer Mischung von 1,93 S S-Benzoylthiamin, 2 g Pyridin und 20 ml Chloroform wurden 1,07 S Nicotinoylchlorid zugegeben. Die tMischung wurde unter Rückfluß während etwa 2 Stunden erhitzt und anschließend über Nacht

009613/2172

bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde filtriet und das Piltrat wurde mit Salzsäure extrahiert. Nach Neutralisieren der Salzsäurelösung mit Natriumbicarbonat wurde die gebildete Ausfällung ra±t Chloroform extrahiert. Die Chlcroformschicht wurde getrocknet und konzentriert. Bei Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Äthanol wurden 1,5 S S-Benzoyl-Ö-nieötinoylthiämin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158⁰C erhalten.

Beispiel 8

Einer Lösung von 5 g O-Nicotinoylthiaminchlorid-hydrochlorid in 35 ml Wasser wurden I3 ml 10 jiiges wäßriges Natriumhydroxyd zugegeben, worauf j50 Minuten lang stehengelassen wurde. Die Lösung wurde alkalisch gehalten und dabei wurdaader Reaktionsraischung 15 ml einer Äther !.lösung mit einem Gehalt von 1,7 S Benzoylchlorid tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei eine ölige Substanz sich abtrennte, die allmählich kristallisierte. Die Kristalle wurden filttiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bei Umkristallisation aus Äthanol wurden 4 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 158⁰C erhalten.

Beispiel 9

Einer Suspension von 1 g S-Nicotinoylthiamin in 10 ml Wasser wurden 10 ml 1 ^iges wäßriges Natriuinhydroxyd unter Eiskühlung zugegeben, worauf die Kristalle gelöst wurden.

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5 Minuten später wurden 0,^6 g Benzoylchlorid der Lösung zugegeben, wobei ein viskoses öliges Produkt sich abschied. Die ReakUonsmischung wurde schwach alkalisch mit Natriumhydroxyd gemacht und mit Chloroform exferahiert. Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Salzsäure geschüttelt und lie wäßrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und konzentriert. Die sich ergebende ölige Substanz kristallisierte allmählich aus. Es wurden 0,5 g M S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 157 his 158⁰C erhalten.

Beispiel 10

Einer Suspension von 1,9 g S-Nicotinoylthiamin in 20 ml Pyridin wurden 0,84 g Benzoylchlorid unter Eiskühlung zugegeben, worauf gelegentlich geschüttelt wurde. Nach etwa JO Minuten wurde die Reaktionsmischung homogen. Diese Reaktionsmischung wurde über Nacht stehengelassen und die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurdG in CJhIo:?-form gelöst und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriet. Bei Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol wurden 0,88 g O-Benzoyl-S-nicotinoyl-

009852/2172 BAD ORIGINAL

thiamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis l4o°C erhalten.

Beispiel 11

Eine Mischung aus 1 g S-Nicotinoylthiamin, 0,6 g - ·." Benzoesäureanhydrid und 0,5 ml Pyridin in 20 ml Chloroform wurde über Nacht stehengelassen. Ungelöste Materialien
wurden abfiltriet und das Piltrat wurde mit verdünnter
Salzsäure extrahiert, worauf die nachfolgenden Behandlungen in ähnlicher Weise wie in Beispiel 10 beschrieben ausge-™ führt wurden. Dabei wurden 0,8 g O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin erhalten.

Beispiel 12

10 g O-Benzoylthiaminchlorid-hydrochlorid wurden in 25 ml einer wäßrigen, 2,61 g Naträumhydroxyd enthaltenden

Lösung gelöst, worauf 30 Minuten lang gerührt und dann 5,9 Nicotinsäureanhydrid der Lösung in unterteilten Anteilen

zugegeben und erneut 30 Minuten lang gerührt wurde. Die
Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert und die * Chloroformschicht wurde mit 10 Jiiger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Aktivkohle entfärbt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die abgetrennte Substanz würde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und konzentriet. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert.

009852/2172 BAD ORIGINAL

Bei Umkrlstallisation aus Äthanol'wurden 6,5 g O-Benzoyl-· S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis l4o°C erhalten·

■ Beispiel 13

Einer Suspension von 1,29 g S-Benzoylthiamin in 50 ml Wasser wurden 2 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 0,13 g Natriumhydroxyd uiter Eiskühlung zugesetzt, worauf 30 Minuten lang bei Raum-temperatur gerührt und die Lösung filtrirt wurde. Dann wurden 0,76 g Nicotinsäureanhydrid dem Piltrat in Teilmengen zugegeben, worauf 20 Minuten lang gerührt wurde. Dabei trennte sich ein viskoses öliges Produkt ab, das mit Chloroform extrahiert wurde. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Extraktion der Chlorofformschieht mit verdünnter Salzsäure, Neutralisation der sich ergebenden wäßrigenSchicht mit Natriumbicarbonat, Rückextraktion dieser Schicht mit Chloroform, Wasohen mit Wasser und Trocknen der Chloroformschicht, Abdestillation des Chloroforms, Kristallisation des öligen Rückstands durch Zusatz einer geringen Menge Äthanol und Umkristallisation aus Äthanol wurden 0,7 g O-Benzoyl-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 139 bis l40°C erhalten.

Beispiel 14

Einer Lösung von 3 g O-Benzoylthiaininchlorid-hydrochlorid in 20 ml V/asser wurden 7*9 ml einer 10 )«igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung zugegeben, worauf ~jQ Hinuten lang ·

009852/2172

BAD ORfGfNAL

• - 38 -

stehengelassen wurde. Der Lösung wurden dann 1,9 g Nicotinoyläthylcarbonat in Teilmengen zugegeben, wobei die Reaktionsmischung alkalisch gehalten wurde; anschließend wurde während weiterer 30 Minuten gerührt. Die sich ergebende ölige Substanz wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform· entfernt wurde. Bei Umkrlstallisation des Rückstands aus Alkohjfcwurden 2,1 g O-Benzoyl-S-nicotlnoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von P 139 bis l40°C erhalten.

Beispiel 15

Einer Lösung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminehloridhydrocttoria in 30 ml Wasser wurden 6 ml einer wäßrigen,

0,6 g Natriumhydroxyd enthaltenden Lösung unter Eiskühlung zugegeben, worauf 30 Minuten lang gerührt und dann 0,95 g

Buttersäureanhydrid zugegeben wurden, wobei die Lösung durch gelegentlichen Zusatz von Natriumhydroxyd alkalisch gehalten wurde. 30 Minuten später wurde die abgeschiedene ölige Substanz mit Chloroform extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Schütteln der Chloroformschicht mit 30 ml 10 #iger Salzsäure, Neutralisation der Salzsäureschicht mit Natriumbicarbonat, Rückextraktion dieser Schicht mit Chloroform, Haschen der Chloroformschicht = mit Wasser, Trocknen derselben über wasserfreiem Natriumsulfat, Konzentrierung, und Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Äthanol-Äther, wurden 0,63 g S-Butyroyl-

009852/2172
BAD ORIQJNAL

0-nIcotinoylthiamin mit einem Schaelzpunkt von 97 bis 99°C erhalten.

Beispiel 16

unter Verwendung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchloridhydrochlorid und O,6l g Essigsäureanhydrid wurden die in Beispiel 15 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0,82 g S-Acetyl-O-nicotinoylthiamin mit. einem Schmelzpunkt von 155 bis lj5f5°C erhalten wurden.

Beispiel 17 . ·

Unter Verwendung von 2,Jg O-Nicotinoylthiaminchläridhydrochlorid und 0,78 g Propionsäureanhydrid wurden die in Beispiel 15 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0,68 g O-Nicotinoyl-S-propionylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132⁰C erhalten wurden.

Beispiel 18

Unter Verwendung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchloridhydrochlorid und 0,95 g Isobuttersäureanhydrid wurden die in Beispiel 15 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei BJ,68 g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111°C erhalten wurden.

Beispiel 19

Unter Verwendung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchloridhydrochlorid und 0,72 g n-Valerylchlorid wurden die in Beispiel 15 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0,^ g O-Nicotinoyl-S-valerylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 9^ bis 95⁰C erhalten wurden.

00a852/2172 BAD ORIGlNAt

Beispiel 20 ' ■

Einer Suspension von 5*9 g S-Nicotinoylthiamln in 50 ml Wasser wurden β ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 0,6 g Natriumhydroxyd zugegeben und nach anschließendem Rühren während 15 Minuten wurden 2,34' g Propionsaureanhydrid in Teilmengen zugesetzt. Während der Reaktion wurde die Reaktionsmischung durch gelegentliche Zugaben von wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gehalten. ' Die Reaktionsmischung wurde dann 20 Minuten lang gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Salzsäure geschüttelt und die wäßrige Schicht wurde erneut mit "Chloroform nach Neutralisation mit Natriumüicarbonat extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und von Chloroform durch Destillatior befreit. Bei Umkristallisatk>n des erhaltenen Rücks-tands

. 4

aus Äthanol-Äther wurden 4,4 g O-Nicotinoyl-S-propionylthiamin mit einem Schmelzpunkt von I3I bis 132⁰C erhalten.

Beispiel 21

Einer Losung von 2,30 g O-Nicotinoylthiarninchloridhydrochlorid in β ml Wasser wurden 15 ml einer wäßrigen ln-Natriurchydroxydlösung zugesetzt, worauf 2ffi Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen und iiiit Natriumchlorid gesättigt wurde. Dann wurde dieser L.3u:.g eine Mthcrlöoun^ von 1,38 g Palir.itoylchlorid tropfenweise zugegeben,

009852/2172

BAD

worauf 4o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktonsmischung wurde dann durch Zusatz von verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat exferahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und die dabei sich abscheidende ölige Substanz wurde mit Sthylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt, wobei 1,5 g O-Nicotinoyl-S-palmitoylthiamin mit * einem Schmelzpunkt von 70 bis 72⁰C erhalten wurde.

Beispiel 22

¹ Unter Verwendung von 2,50 g O-Nicotinoylthiaminchloridhydrochlorid und 1,5 g Stearoylchlorid wurden die in Beispiel 21 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 400 mg Q-Nicotlnoyl-S-stearoylthiamin als ölige Substanz erhalten wurden.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen * in Form von öligen Substanzen erhalten:

S-Myristoyl-O-nicotinoylthiamin S-Lauroyl-O-nicotinoylthiamin S-Capryl-O-nicotinoylthiamin

Beispiel 2^

.Einer Suspension von j>,66 g S-Valerylthiamin in 19 ml Pyridin wurden 1,8 g Hicotinoylchlorid-hydrochlorid langsam unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Nach etwa

009852/2172 BAD ORIGINAL

2-öttindigera Stehen bei Raumtempeatur wurde der Reaktionsmischung Hexan zugesetzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriet, in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und erneut mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat der Chloroformschicht wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der zurückbleibende rote kristallin ) Rückstand wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Es wurden dabei 3 g von farblosem, kristallinem O-Nicotinoyl-S-valerylthiamin mit einem Schmelzpnnkt von 9^ bis 95⁰C-erhalten. ₍

Beispiel 24

Einer Suspension von 3,52 g 3-Eutyroylthiamin in 18 ml Pyridin wurden 1,8 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid allmählich unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Die nachfolgenden Behandlungen wurden in gleicher Weise, wie vorstehend in Beispiel 23 beschrieben, ausgeführt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Chromatographie auf K'-ifiselsäuregel gereinigt wurde. Es wurden dabei 2,5 g farbloses kristallines S-Butyroyl-0-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99°C erhalten.

009852/2172 BAD

Beispiel 25

Unter Verwendung von 3,52 g S-Isobutyroylthiamin und 1,8 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid wurden die in Beispiel 24 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 2,8 g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin'mit einem Schmelzpunkt von 109 bis Hl⁰C erhalten wurden;

Beispiel 26

Unter Verwendung von 3,24 g S-Acetylthiamin und 1,8 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid wurden die in Beispiel 24 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 0,8 g S-Acetyl-Q-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 135 his 136⁰C erhalten wurden.

Beispiel 27

Einer Suspension von 3,52 g S-Isobutyroylthiamin in l8 ml Pyridin wurden 2,3 S Nicotinsäureanhydrid allmählich unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Anschließend wurde das Pyridin bei tiefer Temperatur entfernt und die durch Auflösen des Rück&ands in Waseer gebildete Lösung wurde mit Natriunbicarbonat alkalisch gemacht, worauf mit Chloroform, extrahiert wurde. Nach Trocknung über v/asserfreiem Natriumsulfat wurde die Chloroformschicht konzentriert und der Rückstand wurde aus Äthanol-Äther umkristallisiert, wobei 2 g o-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Scheelzpnnkt von 109 bis 111°C erhalten wurden.

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Beispiel 28

Einer Lösung von 3,5 g 0-Acetylthiaminhydrochlorid in 20 ml Wasser wurden 10 ml einer wäat*igen Lösung mit einem Gehalt von 1,1 g Natriumhydroxyd zugesetzt, worauf 30 Minuten lang gerührt wurde. Öer Lösung wurde Nicotinsäureanhydrid zugegeben, wobei die ReaktioHSmischung durch gelegentlichen Zusatz einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gehalten wurd e. Das Rühren wurde während weiterer 50 Minuten fortgesetzt und die Reaktfonsmischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Schütteln der Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure, Neutralisation der salzsauren Base mit Natriumbicarbonat, Rückextratkion mit Chloroform, Trocknen der Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat, Abdestillation des Lösungsmittels, Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie auf Kieselsäuregel und Umkristallisation des Produkts aus Äthanol-Äther wurden 1,2 g O-Acetyl-S-nicotinoylthlamin mit einem Schmelzpunkt von 10 5 bis 107⁰C erhalten.

Beispiel 29

Einer Lösung von 8,23 g O-PropionylthiaminchlDridhydrochlorid in 30 ml V/asser wurden 10 ml einer wäiBrigen Lösung mit einem Gehalt von 2,4 g Natriumhydroxyd unter Kühlung zugegeben, worauf nach Sättigung mit Natriumchlorid Nicotlnsäureaahydrid und dann 20 ml Chloroform unter 'Kühlen

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BAD

·- 45 —

und Rühren zugesetzt wurden. Nach 15 Minuten langem Rühren wu* de die Lösung mit Chloroform extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich, Extraktion der Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure, Zusatz von Natriumbiearbonat zu der Salzsäureschicht, um sie alkalisch zu machen, Chloroformextraktion der dabei abgeschiedenen öligen Substanz, Trocknen der Chloroformsciiicht über wasserfreiem Natriumsulfat und !!^destillation des Chloroforms und Reinigen des Rüekstands durch ^whromotographie auf Kieselsäuregel,wurden ι ^ 3,2 g S-Nicotinoyl-O-propionylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115⁰C erhalten. \

Beispiel 30 ' !

Einer Lösung von 4,4 g O^Valerylthiaminchlorid-hydrochlorid in 10 ml Wasser wurden 20 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von i_f2g Natriuiahydroxyd unter Kühlen mit ^±a zugegeben, worauf während 15 Minuten stehengelassen wurde. Nach Sättigung mit Natriumchlorid wurden zuerst 20 ml Chloroform und dann langsam 2,4g Nicotinsäureanhydrid unter Rohren zugesetzt. Das Rühren wurde während weiterer 30 Hinuten fortgesetzt und danach wurde die Chloroformschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde weiter mit ^hloroforra extrahiert und die erhaltene Chloroforin-•chicht wurde mit der zuerst abgetrennten Chloroformschicht vereinigt* Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Schutt teln der OhlofoforniHoruaht mit 5#Lger Salzsäure _% Rückextrak-

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BAD ORfQiNAL

tion «it Chloroform der Salzsäureschicht, die mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht worden war, Trocknen der ^hloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat, Äbdeatillation des Chloroforms,- Reinigen von 3ϊ5 g des erhaltenen Rückstands durch Chromatographie auf Kieselsäuregel und anschlieöende Umkristallisation aus Äther-Hexan, wurden 1,2 g weißes kristallines S-Nicotinoyl-O-valerylthiamin mit ^ einem Schmelzpunkt von 79 bis 81⁰C erhalten,

Beispiel 31

Unter Verwendung von 4,3 g O-Butyroylthiaminchloridhydrocfalorid und 2,4 g Nikotinsäureanhydrid wurden die j in Beispiel 30 beschriebenen Behandlungen wiederholt, wobei 1,5 g weißes, kristallines O-Butyroyl-S-nicotinoyltniamin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94⁰C erhalten wurden.

Beispiel 32 . -

Äner Lösung von 4,07 g 0-Butyroylthiaminchlorid-hydro-" Chlorid in 50 ml Wasser wurden 12 Eil einer wäßrigen Lösung Bit einem Sehalt von 1,2 g Natriumhydroxyd unter Kühlen mit Bis zugegeben, worauf während 30 Minuten garührt und 2,13 g Hicotinoylchlorid-hydrochiorid in Teilmengen zugegeben wurden. Während der Umsetzung wurde der Reaktionsnischung ■ wäßriges Natriumhydroxyd sugegesetzt, um sie alkalisch zu halten. Die Lösung wurde während weiterei· 20 Minuten gerührt, mit Natriumchlorid ausgeaalet und ctit Chloroform extrahiert.

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Bei Behandlung der Chloroforms chi ent in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 30 beschrieben, wurden 1,5 g 0-ButyroJ:l-S-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94°C erhalten·

Beispiel 33 " . "

Einer Suspension von 5,28 g S-Butyroylthiamin in 50 ml Wasser wurden 6 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 0,6 g latriumhydroxyd zugesetzt, worauf 20 Minuten gerührt und 4,1 g Nikotinsäureanhydrid in !Teilmengen zugegeben wurden, während die Reaktionsmischung alkalisch gehalten wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung wäheend 20 Minuten ge- ; rührt, mit natriumchlorid ausgesalzt und mit Chloroform extrahiert. Bei Behandlung des Chloroformextrakts in ähnlicher Weise, wie vorstehend in Beispiel 30 beschrieben, wuTden 1,8 g O-Butyroyl-S-nicotinoylthiarain mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94⁰C erhalten.

Beispiel 34

Einer Suspension von 3 g O-Lautroylthiaminchlorid-

hydrochlorid in 5 ml Wasser wurden 1f ,4 ml einer 1n-wäßrigen ä ITatriurihydroxydlösung zugegeben, worauf 30 Minuten lang bei Raunt e.'iv era tür stehengelassen und weiter 1,33 g Bicotinoyläthylcarbon-t unter Kühlen und Rühren zugesetzt wurden. Die Lösung wurde eine Stunde lang gerührt und die abgeschiedene ölige Substanz wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde zuerst mit wäßrigen Natriunbicarbonat und dann mit V/aj-ser ,:e^;«'asehen, über ^T'a: Ererf„*eien ITatriucsulfat getrocknet und dann durch Dostill tion von den Lösungsmittel

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befreit.Bei Reinigung des Rückstands durch Chromatographie auf Kieselsäuregel wurden 420 mg einer öligen Substanz erhalten, die durch ihr IR-Spektrum, Elementaranalyse und Hydrolysat usw. mit O-Lauroyl-S-nicotinoylthiamin identifiziert wurde. .

In'ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen in Form von öligen Substanzen erhalten:

S-Hieotinoyl-O-Stearoylthiamin ·

S-Hlcotinoyl-O-palmitoylthiamin · j

O-Mylstoyl-S-nicotinoylthiamin " '

Beispiel 35 !

Einer Suspension von τ g S-Hicotinoylthiarain in 30 ml

Pyridin wurden 1,3 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das unlösliche Material abfiltriert und das PiItrat xvurde konzentriert· Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Behandlung der wnßrigen Schicht mit ^; Kohlenstoff-Entfärbungsmittel, Neutralisation derselben rät Natriumbicarbonat, Extraktion mit Chloroform, Waschen mit Wasser der Chloroforaschicht, Trocknen derselben Über wasserfreiem Natriumsulfat, Konzentrierung und Reinigung des sich ergebenden Rückstands νυη 2,6 g durch Chromatographie auf Kieselsäuregel und nachfolgender TJnkristallisation aus Äthanol-Äther wurden 1,5 g O-Acetyl-S-nicotinoylthianin mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107⁰C erhalten.

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Beispiel 36

Unter Verwendung von 4 g S-Nicotinoylthiamin und 1,5 g
Propionsäurenahydrid wurde die in Beispiel 35 Beschriebene
Arbeitsweise wiederholt, wobei 1,2 g S-Nicotinoyl-O-propionylthiamin mit ei;.em Schmelzpunkt von 114 bis 115°0 erhalten : wurden.

Beispiel 37 j

Unter Verwendung von 3 »94 g S-Nicotinoylthiamin und 1,1 g Propionylehlorid wurde die in Beispiel 35 beschriebene Ar- ! beitsweise wiederholt, wobei 0,9 g S-lTicotinoyl-O-propionylthi

O '!

amin mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115 0 erhalten wurden.!

Beispiel 38 |

Unter Verwendung von 4 g S-Nicotinoylthiamin und 1,9 g ',

Butters^:4ureanhydrid wurde die in Beispiel 30 beschriebene
Arbeitsweise wiederholt, v/obei 1,5 g O-Butyror.yl-S-nicotinoyl* thiamin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94⁰C erhalten wurden

Beispiel 39

Einer aus 2 g S-p-MethyIbenzoylthiamin, das in 20 ml
wasserfreiem Pyridin suspendiert wurde, gebildeten Suspension wurden 1,17 g Ficotinoylchlorid-hydrochlorid unter Eiskiihlimf; und Rühren zugegeben. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Pyridin von der T-Iischung unter vorrin_f"*r:rtc;n Brück entfernt* Wasser '.airde deri Hest Hitij^^eben,
der mit Ifetriumbicarbon"t alkalisch geirqcht unc: mit Chloroform extrahiert wurde. Sie Chloroformschicht wurde mit Wasser

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gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde unter verringertem ^ruck entfernt. Bei TJmkriatallisation das Rückstands aus Xthanol wurden 1»59 g S-p-Methylbenzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 40

Unter Verwendung von 2 g S-p-Mefcoxybenzoylthiamin, fe 20 ml wasserfreiem Pyridin und 1,12 g Nicotinoylchloridhydrochloriii wurde die in Beispiel 39 beschriebene Arbeitswei-8β in genau gleicher Weise wiederholt, wobei 1,2 g :

S-p-Methoxybenzoyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schraels-

punkt von 145 bis 146⁰C erhalten wurde (Zersetzung), i

Beispiel 41 . ;

Einer Suspension von 52,5 g S-Benzcylthiamin in 268 ml Pyridin wurden 27^2 g Uiöotinoylchloridhydrochlorid unter Eiskühlung und Rühren zugegeben, Die Reaktionsmiscbimg

.wurde zuerst homogen und , unmittelbar danach begannen sich Kristalle abzuscheiden« Each Stehen fiber Eacht wurden die [kristalle abfiltriert und aus V/asser uralcristallisi rt„ vc"bei 37 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthianin-raonohydrochlorid nit einem Schnelzpunkt von 179 bis 16O⁰C (Zersetzung) erhalten wurden.

danach ^iurde die Kutterlauge der UbkristallisEslion konzentriert und der erhaltene Rückstand wirde mit Chlor-ol'orc* gewaschen und aus Wasser umkristallisie-rt, wobei "18 g άβ£? gleichen Produkts mit eines. Schmelspunkt vcn 179 bis ¹£C^CG (Zössetzung) erhalten wurde. Die öesamtauWeute betrug 35 ß.

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Beispiel 42

Einer Suspension von 3,5 g S-Isobutyroylthiamin in 7 ml Pyridin wurden 1,78 g Nicotinoylchlorid-hydroChlorid langsam unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Nach Stehen während etwa 2 Stunden wurde eine große Menge an· Hexan der Reaktionsmischung zugesetzt und das dabei gebildete unlösliche, ölige Material wurde gründlich mit Hexan gewaschen, um allmählich kristallisiert wu werden. Bei Umkristallisation der so erhaltenen Kristalle aus Äthanol-Wasser wurden 4,1 g S-Isobutyroyl· O-nieotinoylthiamin-monohydrochlorid (Honohydrat) mit einen Schmelzpunkt von 155 bis 158°C erhalten.

Beispiel 43

Einer fiiisung von 2,29 g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiainin in 25 ral Äthanol wurden 0,42 ml ( 1 Mol-£qu±valent) von 37#iger Salzsäure zugesetzt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand war kristallisiert und egfe ergab bei Umkristallis/ation aus Isopropanol eine Ausbeute von 2,47g S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin-monohydrochlorid (Honohydrat) mit einen Schmelzpunkt von 155 bis 158⁰C.

Bei Verwendung von 0,84 ml (2 Kol-Xquivalent) der 37$igen Salzsäure bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren erjah ' sich S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin-dihydrochlorid-Cnonohydrat) mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139°C.

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In ähnlicher Weise wurden die folgenden Salze unter Verwendung der jeweils entsprechenden Säure erhalten«

Monohydrobromid-(monohydrat)	Beispiel 44	ρ = 138-HO0G	(Zers,]
Dihydrobromit	P = 186-1870C	(Zers,]
Mononitrat •	'ρ β 184-1280C
Dinitrat ■	P « 151-1530C	(Zers,]
Mnnohydrojodid	P - 159-1520C
Dihydrojodid (-Monohydrat)	P - 157-158,5°	C (Zers.)
Maleat	- P = 130-1320C
Succinat •	P m 122-1250C

Bine Lösung von ^29 g S-Isobutyroyl-O-nicotinojclthiamin in 5 ml 1 η-Salzsäure wurde tropfenweise einer anderen Lösung von 0,93 g Ansonsäure (amsonic acid) in 5 ^l 1n-Katriumhydroxf lösung unter Rühren zur Bildung einer kristallinen Ausfällung zugesetzt· Die Ausfällung wurde abfiltriert, wobei 3_f22 g ' S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiaminamsonat-iinonohydrat^

mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 140⁰C (Zersetzung) erhalten wurden.

Bei Ersatz der Amsonsäure durch Embonsture (embonic acid) in dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiaminembonat mit einem Schmelzpunkt von 80⁰C erhalten.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 45

Einer Lösung von 6 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin in 60 ml Eisessig wurden 12 ml jJOjiiges Wasserstoffperoxyd zugeee setzt und nach Stehen während 3 lagen bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter verringertem Druck konzentriert· -^em Rückstand wurde Wasser zugesetzt, worauf mit wäßrigem !»atrium bicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert wurde. Bie Ghloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert "

Bei Reinigung dee Rückstands durch Chromatographie über Kieselsäuregel und weiterer !^kristallisation desselben aus Ithanol wurden 2 g S-Bensoyl-O-nicotiiioylthiamiB-Ii-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 155⁰O erhalten.

Beispiel 46

Einer Lösung von 4,3 g O-Isobutyroylthiaminchloridhydrochlorid in 10 ml Wasser milden 20 ml einer wäßrigen LÖBiteg mit einen Gehalt von 1,2 g Natriumht^droxj^ unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Nach wenigen Minuten Rühren vuräe die Lösung Kit Fatriuoohlorid gesättigt, woi'auf suerst 20 ml Ohloroforn und dann langsam 2,4 g Nieotins^.ureaahydrid unter Rübren zugegeben wurde» Nach 30 Ilinuten wurde die ChIoroforrtschicht abgetrennt und die verbleibende wäSrige ^₀W _?x _{% erneu}t ait Chloroform extrahiert, Beids Chloroformesr.lc.'-iiu vurder v^rsinigt und mit 5$i-g%T Sp.lKS&i-re extra« den naohioI^sEden Behandlungen, nfel:.j}i Feutra-

BAD ORIGINAL.

lisation der erhaltenen wäßrigen Schicht mit Hatriumbicarbonut, Extraktion mit Chloroform, Trocknen über wasser freiem Natriumsulfat, Abdeotillation des Lösungsmittels, wurde der Hückstand über Kieselsäuregel chromatographiert und die Eluierung mit 2$ Methanol enthaltendem Chloroform ausgeführt» Das Eluat wurde konzentriert und die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthanol-Äther unter Bildung von 1,0 g Q-Isobutyroyl-S-nicotinoylthianin mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 91⁰C umkristallisiert.

Beispiel 47

Einer Lösung von 3,37 g Thiaminenlorid-hydrochlcrid in 20 ml Wasser wurden 10 ml einer wäßrigen Lösung si-; "sLilq^. « Gehalt von 1,20 g Natriumhydroxyd unttr ciskühlung \in-i HiIhr©n zugegeben.» worauf 30 Hinuten lang gerührt wurde« Dar Lösung wurden dann 2_?-2 g e~Mcotinayl-N,H-diir.ethyldithiocarbonat zugegeben, worauf wehrend 20 llinuten gerührt --nirde· Danach /urden weiter 5 ml einer wäßrigen Lösung nit einem Gehalt von 0,4 g Natriumhyd oxyd "bei Raumtemperatur zubegeben und danach 15 Minuten lang gerührt. Unter Kühlen wurden 1,94 g Methoxyessigs^ureänhydrid tropfenweise der Lösung 3U-g'setst, worauf während 20 Minuten t;3rührt wurde. Nach cie^. nachfalgenden Behandlungen, nämlich. 3iiloroformextraI-;{;L.on, Schattein de^- ^hloroiorn. c"iiaht *ni~ Seiger Sal2;£.^r:-i r?. 'J-^- -ti-iilication der wä

BAD ORIGINAL

Abdestillation des Lösungsmittels, Reinigen des Rückstands durch Chromatographie auf Kieselsäuregel und TJmkristallisation des Produkts aus Äthanol-Äther, wurden 3»0 g S-Methoxyacetyl-O-nicotinoylthiamin mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 90⁰C erhalten·

Beispiel 48

Einer Suspension von 1,8 g S-Puroylthiamin in 10 ml Pyridin wurden 1,02 g Nicotinoyichlorid unte.r ^iskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei nachfolgendem Rühren homogen; sie wurde über Nacht stehengelassen worauf Pytfidin unter verringertem Druck entfernt wurde.

Nach den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Extraktion des Rückstands mit verdünnter Salzsäur-, Neutralisation mit wäßrigem Natriunbicarbonat und Extraktion der wäßrigen Schichi

Trocknen der Chloroformschicht,

mit Chloroform/Abdestillation des Lösungsmittels, Reinigung der sich ergebenden öligen Substanz durch Chromatographie auf Kieselsäuregel und Umkristallisation des Produkts aus Äthanol ^mrde 1 g S-Puroyl-O-nicotincylthiamin mit einem Schnelzpunkt von 160 bis 161⁰C erhalten.

Beispiel 49

Einer Lösung von 3,37 g Thianinchlorid-hydrochlorid in 30 nil Wasser wurden 12 ml 10biges wa.;ri£es NatriunhJirdro-xyd unter ^Tiekühlung zu^e^eben, worauf während 30 ilinuton stehengelassen wurde· Der Lösung wurden dann 2,f2 g S-IIi-

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cotinoyl-NjN-dimethyldithiocarbamat unter nachfolgendem Rühren während 30 Minuten zugegeben und 4 ml 10biges wäßriges Natriumhydroxyd wurden der Reaktionsmischung zugesetzt. Nach Rühren während 10 Minuten wurden 2 g Chloressigsäue-

anhydrid zugesetzt· Das Rühren wurde während weiterer

i 30 Minuten fortgesetzt. Nach den folgenden Behandlungen, nämlich, Chloroformextraktion der Reaktionsmischung, Schüttelt der Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure, Neutralisation der wäßrigen Schicht mit wäßrigem Natriumbicarbonat, erneute Cl-Jaroformextraktion, Trocknen der Chloroformschicht, ₍ Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, Reinigen des öligen Rückstands durch Chromatographie auf Kieselsäuregel und Umkristallisation des Produkts aus Xthanol wurden 1,5 g S-Chloracetyl-O-nicotinoylthiainin mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139⁰C erhalten.

Beispiel 50

Einer lösung von 5 g O-Nicotinoylthiaminchloridhydrochlorid in 35 ml Wasser wurden 13 ml einer wäßrigen, 10bigen Hatriumhydroxydlösung zugesetzt, worauf während 30 Minuten stehengelassen wurde. In diese Lösung wurde eine Chloroformlösung mit einem Gehalt von 2,7 g S-Benzoyl-N,N-dimethyliithiocarbainat tropfenweise unter Rühren eingebracht, wobei das Rühren während einer weiteren Stunde fortgesetzt wurde. Die Ohiorofoririochicht wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht Mnirde mit Chloroform extrahiert und die c-flhloroform-

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BAD

schichten wurden vereinigt. Die vereinigten Chloroform-

schichten wurden mit Wasser gevaschen, getrocknet und kon-. zentriert. Bei TJmkristallisation aus Äthanol wurden 4,5 g S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin mit. einem Schmelzpunkt von 15 bis 158°C erhalten.

Beispiel 51

i
Einer aus 5 g O-Bemzoylthiaminchlorid-hydrochlorid in

20 ml Wasser gebildeten lösung wurden 13 ml einer 10f$fcigen, wäßrigen Batriumhydroxydlösung zugegeben, worauf während 30 Minuten stehen gelassen wird· Anschließend wird der Lösung 2,7 g S-Kicotinoyl-ITjHr-dimethyldithiocarbanat zugegeben in Te ilaengen und unter Rühren« Das Rühren wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt· Die Heaktionamischung wurde mit Hatriumhydroxyä alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Sa.ch den nachfolgenden Behandlungen, nämlich Schütteln der Chlofoformschicht mit 10biger SaIz-8äure₉ Entfärbmiiisbehandlung der erhaltenen wäßrigen Schicht , mit Aktivkohle, Neutralisation mit Natriumbicarbonat, er- t neuta Ciiloroformextraktion der sp ausgefällten Substanz, frocka#n der Gbiofoformsohicht, Sntfernung des ^Ghloroforms durch Destillation und !^kristallisation des Rückstands aua Äthanol wurden 4 g O-Benzoyl-S-nicotinoylthianin mit eine/35. Schmelzpunkt von 139 bis 14O⁰C erhalten«

*l % de* BUekctands .·*- ,.■,- .

BAD OBIQiNAt.

Beispiel 52

Einer Lesung von 2,3 g O-Nicotinoylthiaminchloridhydrochlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Wasser und 20 ml Äthanol worden β ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 0,6 g Hatriumhydroxyd unter Eiskiihlung zugegeben worauf während 30 Minuten gerührt wurde. Der Lösung wurden dann 1,3 g-2,4-Dinitrophenylisobutyrat zugesetzt. Mach 30 Minuten wurde Wasser der Reaktionsmischung zugesetzt und die so abgetrennte ölige Substanz wurde mit Chloroform extrahiert. Die ^chloroformschicht wurde mit 30 ml 10biger Salzsäure geschüttelt und die sich ergebende Salsäureschicht wur-

de neutralisiert mit Eatriumbicarbonät, erneut mit Chloroform extrahiert und die Chlcroformschic-ht wurde mit 'wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Bei Umkris^allisation des Rückstands aas Äthanol-Äther wurden 1,5 g B-Isobutyrayi-O—iiicotincylthianin mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99⁰^ erhalten.

f-f ?/,21 17

BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. - 59 Patentansprüche

   worin einer der Rest R und R¹ Nicotinoyl und der andere Rest Nicotinoyl, gegebenenfalls alkyl- und/oder alkoxysubstituiertes Benzoyl, gegebenenfalls alkoxy-, halogen- und/oder phenylsubstituiertes Alkanoyl oder Furoyl bedeuten, deren N-Oxyde und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.

   2. O, S-Dinicotinoyltliiamin

   5. 0-3enzoyl-S-nicotinoylthiamin

   4. S-Iiicotinoyl-O-stearoy lthiamin

   5. O-Myristoyl-S-nicotinoylthiamin

   6. O-Lauroyl-S-nieοtinoylthiamin

   7. S-Kicotinoyl-O-palmitoylthiamin δ. S-Nicotinoyl-O-propionylthiamin 9. O-Acetyl-S-nicotinoylthiamin

   1 ο. 0-Iso"butyroyl-S-nic οtinoylthiamin

   11. O-Butyroyl-S-nicotinoylthiamin

   12. S-ITicotinoyl-O-valeryltliiamin 15. 3-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin

   14. S-p-Methylbenzoyl-O-nicotinoylthiamin

   Neue Unteriagen tArt.?|1Abe.2Nr.1 SaU3d**Än«W(ur»_Wa.w.4.9.1i671

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   BAD ORIGINAL

   - 6ο -

   15. S-p-Methoxybenzoyl-0-nicotinoylthiamin

   16. O-Nicotinoyl-S-stearoylthiamin 17· S-Lauroyl-O-nicοtinoylthiamin

   18. O-Nicotinoyl-S-palmitoylthiamin

   19. S-capryl-O-nicotinoylthiamin

   20. S-Myristoyl-O-nocotinoylthiamin

   21. S-Acetyl-O-nicοtinoylthiamin

   22. O-Nicotinoyl-S-propionylthiamin

   23. S-Butyroyl-O-nicotinoylthiamin

   24. S-Isobutyroyl-O-nicotinoylthiamin

   25. O-Nicotinoyl-S-valerylthiamin

   26. S-Furoyl-O-nicotinoylthiamin

   27. S-Methoxyacetal-O-nicotinoylthiamin ·

   28. S-Chloracety1-0-nicοtinoylthiamin

   29. S-Benzoyl-O-nicotinoylthiamin-N-oxyd

   30. Verfahren zur Herstellung von Diacylthiaminen nach Anspruch 1, bei welchen wenigstens eine der Acylgrup pen aus Nicotin"öyl "besteht, und deren N-Oxyden und pharma zeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekenn zeichnet, daß man ein anorganisches Säuresalz von O-Acylthiamin der allgemeinen Formel

   N=C- NHo.HX

   f I

   CH, -

   N-C-H

   C.

   CH_x-C C - CH₉ -N⁺-

   J Il Il <=-

   X"

   CH₂CH₂OR¹

   oder S-Acylthiamin der allgemeinen Formel

   N=C- NH₉ CHO

   • '

   CH, - C C-CHo-N S-R' 5 π H * \

   N-C-H C = C

   0 09852/217 2

   BAD ORIGINAL

   CH₂CH₂OH

   mit einem Acylierungsmittel der formel

   Y - R

   in an sich bekannter Weise acyliert, wobei in den vorstehend angegebenen Formeln einer der Reste R und R¹ Nicotinoyl und der andere Rest Nicotinoyl, gegebenenfalls alley1- und/oder alkoxysubstituiertes Benzoyl, gegebenenfalls alkoxy-, halogen- und/oder phenylsubstituiertes Alkanoyl oder Furoyl bedeuten, X das Anion der anorganischen Säure und Y den Rest des Acylierungsmittels darstellen, und ge- " wünschtenfalls das so erhaltene Diacylthiamin in dap entsprechende IT-Oxyd und ferner gegebenenfalls das Diacylthiamin oder dessen ΪΓ-Oxyd in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt

   31. Verfahren zur Herstellung von Diacylthiaminen der Formel

   N = O - HH₉ GHO
   2 χ

   CH, - C C-CH₉-IT S-R-

   2 Il Il ^ ν /

   H-C-H C = C λ

   CH₃ CH₂CH₂OR'

   nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein anorganisches Säuresalz von Ihiamin mit einer äquimolaren Menge eines Acylierungsmittels der Formel

   Y· - R«

   in Gegenwart einer starken Base in an sich bekannter Weise acyliert und das so gebildete S-Acylthiamin ohne dazwischen

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   liegender Abtrennstufe mit einem Acylierungsmittel der Formel

   Y-R

   in Gegenwart einer starken Base in an sich "bekannter Weise acyliert, wobei die Reste R und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y und Y¹ die Restgruppen des Acylierungsmittels darstellen.

   32. Verfahren zur Herstellung von 0,S-Dinicotinoylthiamin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein anorganisches Säuresalz von Thiamin mit zwei Uquimolaren Anteilen eines Acylierungsmittels der· Formel

   -CO-Y

   worin Y den Rest des Acylierungsmittels darstellt, in Gegenwart einer starken Base in an sich bekannter Weise umsetzt.

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