DE4040619A1 - Neue aliphatische amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
Neue aliphatische amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthaltenInfo
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Description
In der Patentanmeldung US 4764-623-A sind Anilide von Perfluor
alkansäuren beschrieben, die antidiabetische Eigenschaften
besitzen und insbesondere an genetisch diabetischen Tiermodel
len für den insulinresistenten Typ-II-Diabetes sowohl anti
hyperglykämisch als auch anti-hyperinsulinämisch wirksam sind.
Überraschend wurde nun gefunden, daß bestimmte aliphatische
Amide von Perfluoralkansäuren eine erheblich höhere anti
hyperglykämische und anti-hyperinsulinämische Wirksamkeit
besitzen und somit vorteilhaft in wesentlich geringerer Dosis
verabreicht werden können. Die geringere Belastung des
Organismus durch pharmakologisch wirksame Substanzen bei
gleicher Wirksamkeit stellt für die Dauertherapie, wie sie bei
Diabetes mellitus erforderlich ist, eine wesentliche Verbesse
rung des Standes der Technik dar.
Gegenstand der Anmeldung sind
daher neue aliphatische Amide von Perfluoralkansäuren der
allgemeinen Formel I
in welcher
A Fluor oder Wasserstoff,
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und
B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet,
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und
B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze,
ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes,
Prädiabetes und insbesondere zur Behandlung von Altersdiabetes.
Zusätzlich zeigen die Substanzen eine ausgeprägte lipidsenkende
Wirkung und eignen sich daher auch zur Behandlung von Fett
stoffwechselerkrankungen.
Unter Alkylengruppen B sind insbesondere die folgenden zu
verstehen:
- a) als gesättigte, unverzweigte Reste: -(CH₂)m-mit m = 1-12,
- b) als gesättigte, verzweigte Reste: wobei o und p ganze Zahlen bedeuten, deren Summe zwischen 0 und 11 liegt,
- c) als ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Reste:
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere
Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze (sowie gegebenenfalls
Salze mit blutzuckersenkenden Biguaniden) infrage.
Es ist bekannt, daß der 1H-Tetrazol-5-yl-Rest leicht zum 2H-
Tetrazol-5-yl-Rest tautomerisieren kann:
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff 1H-Tetrazol-5-yl
soll daher auch die tautomere Form 2H-Tetrazol-5-yl mit umfas
sen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstel
lung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man in an
sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel II
H₂N-B-CN (II)
in welcher B die oben angegebene Bedeutung besitzt,
zunächst mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der allgemeinen
Formel III
A-(CF₂)n-COOH (III)
in welcher A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
A-(CF₂)n-CONH-B-CN (IV)
umsetzt und diese dann durch Erhitzen mit Natriumazid in die
gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Als reaktive Derivate der Carbonsäuren III kommen z. B.
Halogenide, Azide oder reaktive Ester infrage, insbesondere die
Säurechloride. Die Umsetzung von Carbonsäurechloriden aus
Carbonsäuren der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der
allgemeinen Formel II erfolgen zweckmäßig unter Zusatz säure
bindender Mittel, wie z. B. Alkaliacetat, Natriumhydrogen
carbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Diese Funktion
kann aber auch von organischen Basen wie z. B. Pyridin oder
Triethylamin übernommen werden, wobei als inertes Lösungsmittel
z. B. Ether, Methylenchlorid, Dioxan oder ein Überschuß des
tertiären Amins dient. Bei Einsatz anorganischer Säurebinder
verwendet man als Reaktionsmedium z. B. Ethanol, Butanon-2,
Dimethylformamid oder wäßrige Gemische daraus.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit
Natriumazid wird in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel
wie z. B. N-Methylpyrrolidon, bei höheren Temperaturen vorzugs
weise bei 100-200°C, durchgeführt.
Zur Herstellung von Arzneimittel werden die Verbindungen der
allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten
pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und
Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder
Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe
in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst:
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger
oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als
Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung,
welches die bei Injektionslösungen üblichen
Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer
enthält: Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-
Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie
Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie
flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder
Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl
cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare
Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calcium
phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette
oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole).
Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können
gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten:
Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, der Gesundheit und
dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art
gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behand
lungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der
gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägliche
Dosis der aktiven Verbindung 0 : 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht.
Normalerweise sind 0,5 bis 40 und vorzugsweise 1,0 bis
20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirk
sam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.
Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den Beispie
len genannten Verbindungen der Formel I die folgenden:
- 1. 2,2,2-Trifluoro-N-[10-(1H-tetrazol-5-yl)decyl]acetamid
- 2. 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluoro-N-[10-(1H-tetrazol-5- yl)decyl]butanamid
- 3. 2,2,3,3,4,4,5,5,5-Nonafluoro-N-[4-(1H-tetrazol-5- yl)butyl]pentanamid
- 4. 2,2,3,3,4,4,5,5,5-Nonafluoro-N-[8-1H-tetrazol-5- yl)octyl]pentanamid
- 5. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-Tridecafluoro-N-[4-(1H-tetrazol- 5-yl)butyl]heptanamid
- 6. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-Heptadecafluoro-N-[4- (1H-tetrazol-5-yl)butyl]nonanamid
- 7. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11- Eicosafluoro-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]undecanamid
- 8. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-Tetradecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)butyl]octanamid
- 9. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-(1H- tetrazol-5-ylmethyl)octanamid
- 10. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[2-(1H- tetrazol-5-yl)ethyl]octanamid
- 11. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[3-(1H- tetrazol-5-yl)propyl]octanamid
- 12. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[6-(1H- tetrazol-5-yl)hexyl]octanamid
- 13. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[10-(1H- tetrazol-5-yl)decyl]octanamid
- 14. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[2-(1H- tetrazol-5-yl)-2-methylethyl]octanamid
- 15. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)-4-methylbuthyl]octanamid
- 16. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)-4,4-dimethylbutyl]octanamid
- 17. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)-2-butenyl]octanamid
- 18. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)-2-butinyl]octanamid
Ein Gemisch von 21.0 g (0.05 mol) Perfluoroctansäure, 7.8 g
(0.08 mol) 5-Aminovaleriansäurenitril, 8.5 ml (0.61 mol)
Triethylamin und 100 ml Toluol werden unter Rühren tropfenweise
mit 6.5 ml (0.71 mol) Phosphoroxychlorid so versetzt, daß die
Innentemperatur nicht über 60°C ansteigt. Dann erhitzt man noch
2 h auf Rückflußtemperatur, dampft das Toluol ab und schüttelt
den Rückstand mit einem Gemisch von Essigester und 1 N Salz
säure. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird mit Isohexan verrieben: Man
erhält 19.2 g (76% d.Th.) 5-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-
Pentadcafluorooctanamido)valeriansäurenitril, Fp. 60-63°C.
18.5 g (37.4 mmol) dieses Nitrils werden in 250 ml 1-Methyl
pyrrolidon gelöst und unter Rühren mit 7.3 g (112.2 mmol)
Natriumazid und 7.7 g (56 mmol) Triethylammoniumchlorid ver
setzt. Dann erhitzt man 5 Stunden auf 150°C. Anschließend wird
das Gemisch im Hochvakuum eingedampft und der Rückstand in
1 N Natronlauge gelöst. Die alkalische Lösung wird mit Ether
gewaschen und angesäuert. Der abgeschiedene Niederschlag wird
abgetrennt, getrocknet und aus einem Gemisch von Essigsäure
ethylester und Isohexan umkristallisiert. Man erhält 12.9 g
(64% d.Th.) der Titelverbindung, Fp. 144-146°C.
Claims (4)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in welcher
A Fluor oder Wasserstoff,
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und
B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
A Fluor oder Wasserstoff,
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und
B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I,
in welcher
A Fluor oder Wasserstoff,
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und
B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel IIH₂N-B-CN (II)in welcher B die oben gegebene Bedeutung besitzt,
zunächst mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IIIA-(Cf₂)n-COOH (III)in welcher A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IVA-(CF₂)n-CONH-B-CN (IV)umsetzt und diese dann durch Erhitzen mit Natriumazid in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Ver bindungen in physiologisch unbedenkliche Salze umwandelt.
A Fluor oder Wasserstoff,
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und
B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel IIH₂N-B-CN (II)in welcher B die oben gegebene Bedeutung besitzt,
zunächst mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IIIA-(Cf₂)n-COOH (III)in welcher A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IVA-(CF₂)n-CONH-B-CN (IV)umsetzt und diese dann durch Erhitzen mit Natriumazid in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Ver bindungen in physiologisch unbedenkliche Salze umwandelt.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß
Anspruch 1, neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Anti
diabetica.
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Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19904040619 DE4040619A1 (de) | 1990-12-19 | 1990-12-19 | Neue aliphatische amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO1997030018A1 (de) * | 1996-02-16 | 1997-08-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2,2-difluoralkancarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
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DE3829431A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfonamide mit tetrazolylrest, verfahren zur ihrer herstellung sowie arzneimittel |
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- 1991-12-12 AU AU90510/91A patent/AU9051091A/en not_active Abandoned
- 1991-12-12 WO PCT/EP1991/002390 patent/WO1992011248A1/de active Application Filing
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WO1997030018A1 (de) * | 1996-02-16 | 1997-08-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2,2-difluoralkancarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
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