DE4040619A1 - Neue aliphatische amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Neue aliphatische amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

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DE4040619A1
DE4040619A1 DE19904040619 DE4040619A DE4040619A1 DE 4040619 A1 DE4040619 A1 DE 4040619A1 DE 19904040619 DE19904040619 DE 19904040619 DE 4040619 A DE4040619 A DE 4040619A DE 4040619 A1 DE4040619 A1 DE 4040619A1
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tetrazol
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Reinhard Dr Rer Nat Heck
Hans-Frieder Dr Rer Na Kuehnle
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Boehringer Mannheim GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

In der Patentanmeldung US 4764-623-A sind Anilide von Perfluor­ alkansäuren beschrieben, die antidiabetische Eigenschaften besitzen und insbesondere an genetisch diabetischen Tiermodel­ len für den insulinresistenten Typ-II-Diabetes sowohl anti­ hyperglykämisch als auch anti-hyperinsulinämisch wirksam sind.
Überraschend wurde nun gefunden, daß bestimmte aliphatische Amide von Perfluoralkansäuren eine erheblich höhere anti­ hyperglykämische und anti-hyperinsulinämische Wirksamkeit besitzen und somit vorteilhaft in wesentlich geringerer Dosis verabreicht werden können. Die geringere Belastung des Organismus durch pharmakologisch wirksame Substanzen bei gleicher Wirksamkeit stellt für die Dauertherapie, wie sie bei Diabetes mellitus erforderlich ist, eine wesentliche Verbesse­ rung des Standes der Technik dar.
Gegenstand der Anmeldung sind daher neue aliphatische Amide von Perfluoralkansäuren der allgemeinen Formel I
in welcher
A Fluor oder Wasserstoff,
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und
B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze, ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, Prädiabetes und insbesondere zur Behandlung von Altersdiabetes. Zusätzlich zeigen die Substanzen eine ausgeprägte lipidsenkende Wirkung und eignen sich daher auch zur Behandlung von Fett­ stoffwechselerkrankungen.
Unter Alkylengruppen B sind insbesondere die folgenden zu verstehen:
  • a) als gesättigte, unverzweigte Reste: -(CH₂)m-mit m = 1-12,
  • b) als gesättigte, verzweigte Reste: wobei o und p ganze Zahlen bedeuten, deren Summe zwischen 0 und 11 liegt,
  • c) als ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Reste:
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze (sowie gegebenenfalls Salze mit blutzuckersenkenden Biguaniden) infrage.
Es ist bekannt, daß der 1H-Tetrazol-5-yl-Rest leicht zum 2H- Tetrazol-5-yl-Rest tautomerisieren kann:
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff 1H-Tetrazol-5-yl soll daher auch die tautomere Form 2H-Tetrazol-5-yl mit umfas­ sen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstel­ lung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel II
H₂N-B-CN (II)
in welcher B die oben angegebene Bedeutung besitzt,
zunächst mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III
A-(CF₂)n-COOH (III)
in welcher A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
A-(CF₂)n-CONH-B-CN (IV)
umsetzt und diese dann durch Erhitzen mit Natriumazid in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Als reaktive Derivate der Carbonsäuren III kommen z. B. Halogenide, Azide oder reaktive Ester infrage, insbesondere die Säurechloride. Die Umsetzung von Carbonsäurechloriden aus Carbonsäuren der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgen zweckmäßig unter Zusatz säure­ bindender Mittel, wie z. B. Alkaliacetat, Natriumhydrogen­ carbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Diese Funktion kann aber auch von organischen Basen wie z. B. Pyridin oder Triethylamin übernommen werden, wobei als inertes Lösungsmittel z. B. Ether, Methylenchlorid, Dioxan oder ein Überschuß des tertiären Amins dient. Bei Einsatz anorganischer Säurebinder verwendet man als Reaktionsmedium z. B. Ethanol, Butanon-2, Dimethylformamid oder wäßrige Gemische daraus.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Natriumazid wird in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel wie z. B. N-Methylpyrrolidon, bei höheren Temperaturen vorzugs­ weise bei 100-200°C, durchgeführt.
Zur Herstellung von Arzneimittel werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst: Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält: Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat- Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl­ cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calcium­ phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten: Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behand­ lungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0 : 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0,5 bis 40 und vorzugsweise 1,0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirk­ sam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.
Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den Beispie­ len genannten Verbindungen der Formel I die folgenden:
  • 1. 2,2,2-Trifluoro-N-[10-(1H-tetrazol-5-yl)decyl]acetamid
  • 2. 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluoro-N-[10-(1H-tetrazol-5- yl)decyl]butanamid
  • 3. 2,2,3,3,4,4,5,5,5-Nonafluoro-N-[4-(1H-tetrazol-5- yl)butyl]pentanamid
  • 4. 2,2,3,3,4,4,5,5,5-Nonafluoro-N-[8-1H-tetrazol-5- yl)octyl]pentanamid
  • 5. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-Tridecafluoro-N-[4-(1H-tetrazol- 5-yl)butyl]heptanamid
  • 6. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-Heptadecafluoro-N-[4- (1H-tetrazol-5-yl)butyl]nonanamid
  • 7. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11- Eicosafluoro-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]undecanamid
  • 8. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-Tetradecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)butyl]octanamid
  • 9. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-(1H- tetrazol-5-ylmethyl)octanamid
  • 10. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[2-(1H- tetrazol-5-yl)ethyl]octanamid
  • 11. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[3-(1H- tetrazol-5-yl)propyl]octanamid
  • 12. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[6-(1H- tetrazol-5-yl)hexyl]octanamid
  • 13. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[10-(1H- tetrazol-5-yl)decyl]octanamid
  • 14. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[2-(1H- tetrazol-5-yl)-2-methylethyl]octanamid
  • 15. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)-4-methylbuthyl]octanamid
  • 16. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)-4,4-dimethylbutyl]octanamid
  • 17. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)-2-butenyl]octanamid
  • 18. 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Pentadecafluoro-N-[4-(1H- tetrazol-5-yl)-2-butinyl]octanamid
Beispiel 1 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluoro-N-[4-(1H­ tetrazol-5-yl)butyl]octanamid
Ein Gemisch von 21.0 g (0.05 mol) Perfluoroctansäure, 7.8 g (0.08 mol) 5-Aminovaleriansäurenitril, 8.5 ml (0.61 mol) Triethylamin und 100 ml Toluol werden unter Rühren tropfenweise mit 6.5 ml (0.71 mol) Phosphoroxychlorid so versetzt, daß die Innentemperatur nicht über 60°C ansteigt. Dann erhitzt man noch 2 h auf Rückflußtemperatur, dampft das Toluol ab und schüttelt den Rückstand mit einem Gemisch von Essigester und 1 N Salz­ säure. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Isohexan verrieben: Man erhält 19.2 g (76% d.Th.) 5-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8- Pentadcafluorooctanamido)valeriansäurenitril, Fp. 60-63°C.
18.5 g (37.4 mmol) dieses Nitrils werden in 250 ml 1-Methyl­ pyrrolidon gelöst und unter Rühren mit 7.3 g (112.2 mmol) Natriumazid und 7.7 g (56 mmol) Triethylammoniumchlorid ver­ setzt. Dann erhitzt man 5 Stunden auf 150°C. Anschließend wird das Gemisch im Hochvakuum eingedampft und der Rückstand in 1 N Natronlauge gelöst. Die alkalische Lösung wird mit Ether gewaschen und angesäuert. Der abgeschiedene Niederschlag wird abgetrennt, getrocknet und aus einem Gemisch von Essigsäure­ ethylester und Isohexan umkristallisiert. Man erhält 12.9 g (64% d.Th.) der Titelverbindung, Fp. 144-146°C.

Claims (4)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher
A Fluor oder Wasserstoff,
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und
B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher
A Fluor oder Wasserstoff,
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 und
B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatome bedeutet,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel IIH₂N-B-CN (II)in welcher B die oben gegebene Bedeutung besitzt,
zunächst mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IIIA-(Cf₂)n-COOH (III)in welcher A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IVA-(CF₂)n-CONH-B-CN (IV)umsetzt und diese dann durch Erhitzen mit Natriumazid in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Ver­ bindungen in physiologisch unbedenkliche Salze umwandelt.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1, neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Anti­ diabetica.
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