ES2385995A1 - Nanocápsulas con cubierta polimérica - Google Patents
Nanocápsulas con cubierta polimérica Download PDFInfo
- Publication number
- ES2385995A1 ES2385995A1 ES201130015A ES201130015A ES2385995A1 ES 2385995 A1 ES2385995 A1 ES 2385995A1 ES 201130015 A ES201130015 A ES 201130015A ES 201130015 A ES201130015 A ES 201130015A ES 2385995 A1 ES2385995 A1 ES 2385995A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- oil
- pga
- peg
- nanocapsules
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 title claims abstract description 239
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 51
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 129
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 125
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 125
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims abstract description 104
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims abstract description 98
- 108010052780 polyasparagine Proteins 0.000 claims abstract description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 77
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 74
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 70
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229930189582 didemnin Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 229930186405 tamandarin Natural products 0.000 claims abstract description 10
- KYHUYMLIVQFXRI-XYUQHQMCSA-N (2s)-n-[(2r)-1-[[(3s,6s,8s,12s,13r,16s,17r,20s,23s)-13-[(2s)-butan-2-yl]-12-hydroxy-20-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6,17,21-trimethyl-3-(2-methylpropyl)-2,5,7,10,15,19,22-heptaoxo-8-propan-2-yl-9,18-dioxa-1,4,14,21-tetrazabicyclo[21.3.0]hexacosan-16-yl]amino Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-XYUQHQMCSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 151
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 151
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 64
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 50
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 49
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 49
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 claims description 49
- -1 squalene oil Substances 0.000 claims description 38
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 34
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 34
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 34
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 33
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 29
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 26
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical group CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 21
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 21
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 14
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 5
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 4
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 4
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims description 4
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- OQILCOQZDHPEAZ-UHFFFAOYSA-N octyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC OQILCOQZDHPEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 claims description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N diphosphatidyl glycerol Natural products OP(O)(=O)OCC(OP(O)(O)=O)COP(O)(O)=O FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims description 3
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims description 2
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSOVGYMVTPPEND-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)(C)C JSOVGYMVTPPEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 XFOQWQKDSMIPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTJOHISYCKPIMT-UHFFFAOYSA-N 2-methylundecane Chemical compound CCCCCCCCCC(C)C GTJOHISYCKPIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMFXBMLFOSSELI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl 12-octadecanoyloxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CCCCCC)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC XMFXBMLFOSSELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 240000006054 Agastache cana Species 0.000 claims description 2
- 235000006667 Aleurites moluccana Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000136475 Aleurites moluccana Species 0.000 claims description 2
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 claims description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000008499 Canella winterana Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000080208 Canella winterana Species 0.000 claims description 2
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000009024 Ceanothus sanguineus Nutrition 0.000 claims description 2
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 244000037364 Cinnamomum aromaticum Species 0.000 claims description 2
- 235000014489 Cinnamomum aromaticum Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 claims description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000675108 Citrus tangerina Species 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 claims description 2
- 241000208152 Geranium Species 0.000 claims description 2
- 235000019487 Hazelnut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010650 Hyssopus officinalis Nutrition 0.000 claims description 2
- SGVYKUFIHHTIFL-UHFFFAOYSA-N Isobutylhexyl Natural products CCCCCCCC(C)C SGVYKUFIHHTIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010254 Jasminum officinale Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000005385 Jasminum sambac Species 0.000 claims description 2
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 claims description 2
- 244000165082 Lavanda vera Species 0.000 claims description 2
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000003553 Leptospermum scoparium Species 0.000 claims description 2
- 235000015459 Lycium barbarum Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000378467 Melaleuca Species 0.000 claims description 2
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 claims description 2
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000270834 Myristica fragrans Species 0.000 claims description 2
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 claims description 2
- 244000227633 Ocotea pretiosa Species 0.000 claims description 2
- 235000004263 Ocotea pretiosa Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011203 Origanum Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000000783 Origanum majorana Species 0.000 claims description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 2
- 240000002505 Pogostemon cablin Species 0.000 claims description 2
- 235000011751 Pogostemon cablin Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019774 Rice Bran oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims description 2
- 235000002912 Salvia officinalis Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000007164 Salvia officinalis Species 0.000 claims description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000082946 Tarchonanthus camphoratus Species 0.000 claims description 2
- 235000005701 Tarchonanthus camphoratus Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 claims description 2
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 claims description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000609666 Tuber aestivum Species 0.000 claims description 2
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 claims description 2
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000001387 apium graveolens Substances 0.000 claims description 2
- 239000010477 apricot oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000010478 argan oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 claims description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000010627 cedar oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019480 chamomile oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010628 chamomile oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940017545 cinnamon bark Drugs 0.000 claims description 2
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000001555 commiphora myrrha gum extract Substances 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000001546 cuminum cyminum l. fruit oil Substances 0.000 claims description 2
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 claims description 2
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 claims description 2
- MIMDHDXOBDPUQW-UHFFFAOYSA-N dioctyl decanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC MIMDHDXOBDPUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 235000019869 fractionated palm oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010468 hazelnut oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000010460 hemp oil Substances 0.000 claims description 2
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWMMZQMXUWUJME-UHFFFAOYSA-N hexadecyl octanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC DWMMZQMXUWUJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- VKPSKYDESGTTFR-UHFFFAOYSA-N isododecane Natural products CC(C)(C)CC(C)CC(C)(C)C VKPSKYDESGTTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940089456 isopropyl stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 claims description 2
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 claims description 2
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001771 mentha piperita Substances 0.000 claims description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 claims description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001702 nutmeg Substances 0.000 claims description 2
- 229960003921 octisalate Drugs 0.000 claims description 2
- WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N octyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000010661 oregano oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940111617 oregano oil Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001292 pimpinella anisum fruit oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008171 pumpkin seed oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008165 rice bran oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000010669 rosewood oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000001331 rosmarinus officinalis leaf Substances 0.000 claims description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010670 sage oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000010671 sandalwood oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940038774 squalene oil Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 claims description 2
- VBCBSDJKFLGBIX-UHFFFAOYSA-N tridecyl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCC VBCBSDJKFLGBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 claims description 2
- OUZJJDFOKSDCHY-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl 12-octadecanoyloxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CCCCCC)CCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C OUZJJDFOKSDCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000007436 Cananga odorata Species 0.000 claims 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 claims 1
- 241000208467 Macadamia Species 0.000 claims 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 claims 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 claims 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 claims 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 claims 1
- 235000019498 Walnut oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 claims 1
- SOXAGEOHPCXXIO-DVOMOZLQSA-N menthyl anthranilate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1N SOXAGEOHPCXXIO-DVOMOZLQSA-N 0.000 claims 1
- 229960002248 meradimate Drugs 0.000 claims 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000001920 pimenta acris kostel leaf oil terpeneless Substances 0.000 claims 1
- 239000001622 pimenta officinalis fruit oil Substances 0.000 claims 1
- 239000010491 poppyseed oil Substances 0.000 claims 1
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008170 walnut oil Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 13
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 12
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 11
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 8
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 8
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 6
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 5
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 2
- 241000689227 Cora <basidiomycete fungus> Species 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 2
- IOUUIFSIQMVYKP-UHFFFAOYSA-N Tetradecyl acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(C)=O IOUUIFSIQMVYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000835 poly(gamma-benzyl-L-glutamate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- XQZOGOCTPKFYKC-VSZULPIASA-N (2r)-n-[(3s,6s,8s,12s,13r,16s,17r,20s,23s)-13-[(2s)-butan-2-yl]-12-hydroxy-20-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6,17,21-trimethyl-3-(2-methylpropyl)-2,5,7,10,15,19,22-heptaoxo-8-propan-2-yl-9,18-dioxa-1,4,14,21-tetrazabicyclo[21.3.0]hexacosan-16-yl]-4-methyl-2-(m Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 XQZOGOCTPKFYKC-VSZULPIASA-N 0.000 description 1
- SIIATEVXRVOPNM-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CN(C)CCN[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SIIATEVXRVOPNM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- UUAKOKFSMXRGJP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethoxymethoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCOCOCC1=CC=C(OC)C=C1 UUAKOKFSMXRGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRAJLXHBNCCDPK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl CRAJLXHBNCCDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXFNZUHMPODMRZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KXFNZUHMPODMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFBMMKWTQVUIV-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methoxymethyl]-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KTFBMMKWTQVUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 235000019493 Macadamia oil Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 240000003889 Piper guineense Species 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000010619 basil oil Substances 0.000 description 1
- 229940018006 basil oil Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N bis[(4-nitrophenyl)methyl] carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001409 cananga odorata hook. f. and thomas. flower oil Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000010651 grapefruit oil Substances 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003425 hyaluronan-mediated motility receptor Proteins 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000010469 macadamia oil Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical compound CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- OVXYGICQHQNTFU-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OVXYGICQHQNTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099216 oncaspar Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 108700027936 paclitaxel poliglumex Proteins 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical group CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDMJIVBACTDON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(methyl)silyl]oxy-methylsilane Chemical compound CC(C)(C)[SiH](C)O[SiH](C)C(C)(C)C NEDMJIVBACTDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N xyotax Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a un sistema para la administración de ingredientes activos que comprende nanocápsulas que comprenden un aceite, un tensoactivo catiónico y un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglutámico (PGA), ácido poliglutámico-polietilenglicol (PGA-PEG), ácido hialurónico (HA) y poliasparagina (PAsn) o una combinación de los mismos, y opcionalmente un ingrediente activo, con la condición de que cuando dicho polímero incluye ácido poliglutámico o ácido poliglutámico-polietilenglicol (PGA-PEG), entonces el ingrediente activo no es una didemnina o una tamandarina. La invención también se relaciona con procedimientos para la obtención de dicho sistema de nanocápsulas, sus composiciones farmacéuticas, así como el uso del mismo en medicina, particularmente en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer.
Description
NANOCÁPSULAS CON CUBIERTA POLIMÉRICA
La presente invención se refiere a un sistema para la administración de ingredientes activos que comprende nanocápsulas de tamaño nanométrico, así como a las composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y procedimientos para su
elaboración.
La incorporación de ingredientes activos en sistemas de tamaño nanométrico ha ayudado a solventar las limitaciones de formulación que presentan estas moléculas, incrementando adicionalmente su potencial en terapéutica. Mejoras en la solubilidad, protección frente a la degradación o mayor penetración de los ingredientes activos son algunas de las ventajas que ofrece la nanoencapsulación de moléculas activas. Así mismo, es también conocido que la capacidad de estos sistemas para atravesar las barreras externas y acceder al interior del organismo depende tanto de su tamaño como de su composición. Partículas de pequeño tamaño aumentarán el grado de transporte respecto a las de un mayor tamaño: los nanosistemas, de diámetro inferior a 1 μm, responden a este criterio.
El ácido poliglutámico (PGA) es un polímero hidrofílico y biodegradable constituido por unidades de ácido glutámico con carga negativa. Debido a propiedades biológicas como su no toxicidad, su no inmunogenicidad y su biocompatibilidad, este polímero ha llegado a ser considerado como un importante biomaterial para el desarrollo de nuevas formulaciones para la liberación de fármacos (Buescher&Margaritis, Crit RevBiotech 2007).
Así por ejemplo, el empleo del ácido poliglutámico se encuentra ampliamente reportado para la formación de complejos fármaco-polímero de interés en el tratamiento de cáncer, encontrándose algunas formulaciones en avanzados estadios en su desarrollo. Tal es el caso del Xyotax, una formulación que consta de conjugados entre el ácido poli-L-glutámico y el agente citostático paclitaxel, que actualmente se encuentra en fase 3 de experimentación clínica. También ha sido empleado este polímero en el diseño de formulaciones para la administración de otros agentes antitumorales como la doxorubicina (Shih et al., 2004).
Asimismo, se encuentra también reportado en el documento de patente US 2006246096, el uso del ácido poliglutámico para la formulación de sistemas de liberación de fármacos, siendo utilizado como cubierta en formulaciones para la vehiculización de material genético a partir de los mismos.
Otro tipo de sistema de liberación desarrollado a partir del ácido poliglutámico son las nanopartículas, tal como se describe en los documentos de patente US 2005238678 y US 6326511.
Por otro lado, el ácido poliglutámico ha sido también conjugado con polietilenglicol (PEG) con el objetivo de conseguir modificaciones en la superficie de sistemas nanométricos, tratando de brindar una mayor estabilidad a sistemas coloidales. Dicha modificación con PEG logra también minimizar el reconocimiento por parte de las proteínas y células del sistema retículo endotelial hacia los nanosistemas, aumentando así el tiempo de circulación de los mismos.
El efecto de la conjugación del acido poliglutámico con el PEG ha sido investigado en la solicitud de patente US 2003170201, donde se evalúa el potencial de los complejos constituidos a partir de este polímero para la liberación de fármacos citostáticos.
El ácido hialurónico (HA) es un polímero de origen natural. Más concretamente es un glicosaminoglicano presente en la matriz extracelular de tejidos conectivos como son el subcutáneo y el cartilaginoso; también se encuentra en el cuerpo vítreo del globo ocular y el fluido sinovial de las cavidades articulares. Se trata de un polímero capaz de interaccionar con los receptores endógenos CD44 y RHAMM que se encuentran localizados a nivel de la superficie celular en prácticamente todas las células del organismo, a excepción de los glóbulos rojos. La interacción del ácido hialurónico con estos receptores permite la regulación de determinados procesos fisiológicos como son la movilidad y proliferación celular. Debido a estas propiedades, el ácido hialurónico es utilizado en terapéutica, ya que ejerce un papel importante en procesos como morfogénesis y desarrollo embrionario, cáncer e inflamación. Además, debido a las citadas propiedades, el ácido hialurónico es utilizado para promover la cicatrización de epitelios. Prueba de esta actividad biológica son numerosos trabajos en los que se incluye al ácido hialurónico como biomolécula activa, pudiendo mencionar los descritos por Sand et al. (Acta Ophthalmol. 67, 1989, 181-183), donde se aplica ácido hialurónico en el tratamiento de keratoconjuntivitis sicca, el de Nishida et al. (Exp. Eye Res. 53, 1991, 753-758), donde se aplica como cicatrizante a nivel corneal y el de Blanco et al. (Clin. Exp. Rheumatol. 22(3) 2004, 307-12), donde se aplica el polímero para el tratamiento de la artrosis, entre otros. Adicionalmente, el ácido hialurónico y sus derivados, bajo diferentes formas de presentación, han sido objeto de numerosos documentos de patente en los que se presenta como molécula activa. En este punto cabe destacar la solicitud de patente WO 96/06622, que reivindica la utilización del ácido hialurónico y derivados, sólo o en combinación con otro agente terapéutico, para modular la actividad celular de aquellos tejidos y células que en su superficie expresen receptores para el ácido hialurónico, y así tratar o prevenir procesos inflamatorios, fibrosis u oncogénesis. La patente US 6383478 protege un sistema de liberación consistente en micropartículas, nanopartículas o películas en los que se incorpora el ácido hialurónico como posible molécula activa para promover la angiogénesis.
Por otro lado, el ácido hialurónico también ha sido objeto de numerosos trabajos en los que se propone su utilización como biomaterial-excipiente empleado en el desarrollo de sistemas de liberación de fármacos. Su interés en esta línea se debe a que es un polímero biodegradable, biocompatible, no inmunogénico, mucoadhesivo y con afinidad selectiva por receptores como el CD44. En cuanto a los antecedentes enfocados a la obtención de formulaciones nanométricas utilizando el ácido hialurónico como biomaterial-excipiente se pueden citar, entre muchos otros, los siguientes:
- -
- Solicitud de patente US 2007/0224277, que describe la preparación de
nanopartículas de ácido hialurónico formadas por entrecruzamientos
covalentemente.
- -
- Solicitud de patente US 2003/0166602 A1, que divulga la elaboración de
distintas formulaciones con un lípido modificado con ácido hialurónico y
que puede albergar principios activos con actividad anticancerígena u otros
agentes terapéuticos o diagnósticos.
- -
- Solicitud de patente WO 2004/112758 A1, que describe la preparación en medio acuoso de nanopartículas conteniendo ácido hialurónico y que se forman por la interacción iónica entre éste, otros polímeros de carga complementaria y en presencia de un reticulante de tipo iónico.
- -
- Luo and Prestwich (Bioconjugate Chem. 10, 1999, 755-763) sintetizan un conjugado entre el ácido hialurónico y el agente anticarígeno Taxol y cuya actividad citotóxica es superior y más selectiva que la obtenida únicamente con Taxol en las líneas celulares de mama, colon y ovario que sobreexpresan el receptor CD44.
- -
- Yenice et al (Experimental Eye Research 2008, 87(3), 162-7) y Barbaultfoucher et al (Journal of Controlled Release 2002, 83, 365-375) describen nanoesferas de poli-ε-caprolactona recubiertas por ácido hialurónico como sistema de liberación ocular de fármacos.
La L-asparagina se encuentra descrita en la literatura como un aminoácido esencial para el crecimiento y el desarrollo de todo tipo de células, ya que interviene directamente en la síntesis de proteínas y de DNA y la fuente principal de este aminoácido se encuentra en la dieta.
La L-asparagina es actualmente una de las estrategias más y mejor utilizadas para el tratamiento del cáncer, encontrándose comercializada una formulación que incluye el enzima necesario para su degradación. Al administrar dicho enzima y conseguir su deposición en la periferia del tumor, se consigue una disminución de la concentración del aminoácido provocando deficiencias de éste, las células quedan entonces impedidas de sintetizar DNA y otras proteínas esenciales para su supervivencia. Dicha formulación lleva por nombre Oncaspar® o Elspar®, siendo el enzima responsable de esta degradación la L-asparaginasa.
Las células de cáncer en estadios de metástasis avanzados, especialmente en leucemia presentan una alta afinidad hacia la asparagina por un alto reconocimiento superficial, esto debido a su rápida reproducción. Las células cancerosas no pueden suplir efectivamente sus necesidades básicas de este aminoácido, lo que en muchos casos deriva en la migración de dichas células en busca de concentraciones más altas de este aminoácido hacia la periferia tumoral. Dicho reconocimiento y necesidad ha sido utilizado recientemente como una alternativa para el tratamiento de muchos cánceres en estadios de metástasis. Se han realizado numerosos estudios con sistemas nanométricos como lo son las micelas poliméricas o los liposomas recubiertos con derivados poliméricos fundamentados en asparagina.
Dichos estudios han demostrado un gran potencial para el desarrollo de nanosistemas basados en poliaminoácidos a base de asparagina como lo es la poliasparagina (PAsn) o la polihidroxietilasparagina. Además, aunado a la especificidad otorgada por el reconocimiento en superficie de la asparagina, los polímeros a base de este aminoácido han demostrado tener propiedades hidrofílicas, estructurales y fisicoquímicas análogas a PEG, lo que otorga a dichos sistemas una mejora en la vida media del fármaco en curso, y una mejora notable en la farmacocinética y la biodistribución.
Dentro de los estudios relacionados con la poliasparagina, Storm y colaboradores (Metselaar, Bruin et al. 2003; Garcion, Lamprecht et al. 2006; Romberg, Kettenes-Van Den Bosch et al. 2006; Romberg, Metselaar et al. 2007; Romberg, Oussoren et al. 2007; Romberg, Oussoren et al. 2007; Romberg, Oussoren et al. 2007; Romberg, Flesch et al. 2008; Romberg, Hennink et al. 2008) evaluaron la farmacocinética de dos diferentes tipos de recubrimiento sobre liposomas, variando el polímero de recubrimiento; comparando el PEG con la polihidroxietilasparagina, los resultados favorecieron a la polihidroxietilasparagina, presentando una mejor farmacocinética y un mayor tiempo de circulación a bajas dosis y con administración repetida.
Con la información presentada anteriormente se hace evidente el potencial y el interés que despiertan los compuestos anteriormente mencionados – el ácido poliglutámico y su copolímero con el PEG, el ácido hialurónico, y la poliasparagina – como biomaterial-excipiente en el desarrollo de nuevos sistemas de administración. Particularmente, sería conveniente disponer para determinadas aplicaciones de nanosistemas estables, que fueran aptos para encapsular y proteger moléculas de distintas características y que además presentaran buenas propiedades de adsorción e internalización en las superficies biológicas deseadas.
Los autores de la presente invención han desarrollado un sistema nanocapsular de fácil obtención mediante distintos procedimientos experimentales, en donde las nanocápsulas comprenden un polímero, un aceite y un tensoactivo catiónico. Dichos sistemas de nanocápsulas permiten una asociación eficaz de ingredientes activos lipofílicos así como hidrofílicos. El tamaño reducido de dichas nanocápsulas (diámetro inferior a 1 μm) posibilita su paso a través de barreras biológicas y que sean internalizadas por las células. Asimismo, la presencia de una cubierta polimérica, además de conferir mayor estabilidad a las nanocápsulas, proporciona distintas características beneficiosas en función de cada tipo de cubierta en particular.
Así, en un primer aspecto la invención se dirige a un sistema para la administración de ingredientes activos que comprende nanocápsulas que comprenden un aceite, un tensoactivo catiónico, un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglutámico (PGA), ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG), ácido hialurónico (HA) y poliasparagina (PAsn) o una combinación de los mismos, y opcionalmente un ingrediente activo,
con la condición de que cuando dicho sistema de nanocápsulas incluye ácido poliglutámico o ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG), entonces el ingrediente activo no es una didemnina o una tamandarina.
Adicionalmente, las nanocápsulas de la invención también pueden comprender de manera opcional otros componentes como por ejemplo un tensoactivo soluble en agua, un tensoactivo soluble en aceite o ambos.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el sistema definido anteriormente.
Asimismo, la invención se refiere al uso de dicho sistema en la preparación de un medicamento. En una realización particular, dicho uso está relacionado con el tratamiento del cáncer.
En un aspecto adicional, la invención se dirige a un procedimiento para la obtención del sistema definido anteriormente (denominado en los ejemplos procedimiento de difusión de disolvente en una etapa), que comprende:
a) preparar una disolución acuosa que comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglutámico (PGA), ácido poliglutamicopolietilenglicol (PGA-PEG), ácido hialurónico (HA) y poliasparagina (PAsn) o una combinación de los mismos, y opcionalmente un tensoactivo soluble en agua;
b) preparar una disolución orgánica que comprende un aceite y un tensoactivo catiónico, y opcionalmente un tensoactivo adicional soluble en aceite;
c) mezclar bajo agitación las disoluciones preparadas en las etapas a) y b), obteniéndose espontáneamente las nanocápsulas; y
d) evaporar total o parcialmente los disolventes orgánicos de la mezcla obtenida en la etapa anterior hasta volumen constante.
Según realizaciones particulares, la encapsulación de un ingrediente activo lipofílico (hidrofóbico) o anfifílico se lleva a cabo por adición de éste a la etapa b). Los ingredientes activos de naturaleza hidrofílica pueden ser añadidos en la etapa a) del procedimiento o en una etapa posterior a la etapa d) mediante un proceso de incubación.
En otro aspecto adicional, la invención se dirige a un procedimiento para la obtención de los sistemas definidos anteriormente, que comprende recubrir una nanoemulsión, constituida al menos por un aceite, un tensoactivo catiónico, opcionalmente un tensoactivo soluble en aceite, y una fase acuosa que opcionalmente comprende un tensoactivo soluble en agua, con un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglutámico (PGA), ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGAPEG), ácido hialurónico (HA) y poliasparagina (PAsn) o una combinación de los mismos.
Según una realización particular, el procedimiento anterior además comprende añadir un ingrediente activo. Tal como se ha definido anteriormente, cuando el polímero es ácido poliglutámico o ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG), entonces el ingrediente activo no es una didemnina o una tamandarina.
Según una realización más particular, en caso de que el ingrediente activo tenga un carácter lipofílico, dicho ingrediente activo se añade en el proceso de formación de la nanoemulsión, preferentemente disuelto en etanol.
Figura 1: Evolución del tamaño de partícula y polidispersión de nanocápsulas de poliglutámico (1.a) y poliglutámico-polietilénglicol (1.b) a 37°C durante un período de 48 h.
Figura 2: Tamaño de partícula de nanocápsulas de poliglutámicopolietilenglicol (2.a) y poliglutámico (2.b), tras ser liofilizadas a distintas concentraciones (0.025-1% p/v) con el crioprotector trehalosa (5 y 10% p/v).
Figura 3: Imágenes de TEM de nanocápsulas de ácido hialurónico preparadas con el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio.
Figura 4: Perfil de liberación de docetaxel (DCX) obtenido a partir de nanocápsulas de ácido hialurónico preparadas con los tensoactivos catiónicos cloruro de benzalconio (BKC) y bromuro de hexadeciltrimetilamonio (CTAB).
Figura 5: Evolución del tamaño de partícula de nanocápsulas de ácido hialurónico preparadas con el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio (5.a) y bromuro de hexadeciltrimetilamonio (5.b) en su almacenamiento a 4°C y 37°C, durante un período de 3 meses.
Figura 6: Tamaño de partícula de nanocápsulas de ácido hialurónico preparadas con el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio, tras ser liofilizadas a distintas concentraciones (0.25-1% p/v) con el crioprotector trehalosa (5 y 10% p/v).
Figura 7: Viabilidad de la línea celular de cáncer NCI-H460 tras 2 (7.a) y 48
(7.b) horas de contacto con nanocápsulas de ácido hialurónico (NCs HA) blancas, docetaxel (DCX) en solución, y con nanocápsulas de ácido hialurónico conteniendo docetaxel, para distintas concentraciones del antitumoral. El tensoactivo catiónico utilizado en la preparación de las nanocápsulas fue el bromuro de hexadeciltrimetilamonio.
Figura 8: Imágenes de TEM de nanocápsulas de poliasparagina elaboradas con el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio (8.a) o con bromuro de hexadeciltrimetilamonio (8.b).
Figura 9: Perfil de liberación de docetaxel (DCX) obtenido a partir de nanocápsulas de poliasparagina preparadas con el tensoactivo catiónico bromuro de hexadeciltrimetilamonio.
Figura 10: Evolución del tamaño de partícula y potencial zeta de nanocápsulas de poliasparagina preparadas con el tensoactivo catiónico bromuro de hexadeciltrimetilamonio durante su almacenamiento a 4°C (10.a) y 37°C (10.b) y de los mismos sistemas preparados con el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio durante su almacenamiento a 4°C (10.c) y 37°C (10.d).
Figura 11: Viabilidad de la línea celular de cáncer NCI-H460 tras 2 (11.a) y 48
(11.b) horas de contacto con nanocápsulas de poliasparagina (NCs PAsn) blancas, docetaxel (DCX) en solución, y con nanocápsulas de poliasparagina conteniendo docetaxel, para distintas concentraciones del antitumoral. El tensoactivo catiónico utilizado en preparación de las nanocápsulas fue el bromuro de hexadeciltrimetilamonio.
La presente invención se dirige al diseño y desarrollo de nanocápsulas para la administración de ingredientes activos, en donde las nanocápsulas del sistema tienen un diámetro inferior a 1 μm y se caracterizan por comprender (a) una cubierta de un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglutámico, ácido poliglutámico-polietilenglicol, ácido hialurónico, poliasparagina o una combinación de los mismos y (b) un núcleo que comprende a su vez un aceite y un tensoactivo catiónico. Las nanocápsulas de la invención también comprenden preferiblemente al menos un ingrediente activo, con la condición de que cuando el polímero es ácido poliglutámico o ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG), entonces el ingrediente activo no es una didemnina o una tamandarina.
La ventaja de los sistemas de nanocápsulas con respecto a los sistemas de emulsiones es la presencia de un polímero recubriendo los núcleos oleosos que les puede conferir una mayor estabilidad y protección frente a la agregación, un cambio en el perfil de liberación del fármaco asociado, una mayor internalización celular y una interacción específica con determinados tipos celulares.
En comparación con otros sistemas como los liposomas o las nanopartículas, que generalmente se ven condicionadas a una limitada carga de fármaco, las nanocápsulas poseen una mayor posibilidad de carga, en particular de fármacos lipofílicos, debido a la presencia del núcleo oleoso. Otra de las grandes ventajas de las nanocápsulas es la capacidad de combinar fármacos de diferente naturaleza, pudiendo estar un fármaco lipofílico encapsulado en el núcleo y un fármaco hidrofílico asociado a la cubierta; asimismo, la cubierta les brinda estabilidad, protección y especificidad.
Estos sistemas presentan además ventajas respecto a otros de mayor tamaño (micropartículas, pellets, films, esponjas…) en cuanto a sus aplicaciones biológicas. De hecho, se sabe que la interacción de un sistema de liberación de fármacos con una superficie biológica está altamente condicionada por su tamaño. Así, las nanocápsulas son capaces de atravesar mucosas y de ser internalizadas por las células actuando como sistemas de transporte de fármacos, mientras que las micropartículas no tienen esa capacidad. Igualmente, la biodistribución de estos sistemas está altamente condicionada por el tamaño. El conocimiento generado en los últimos años en el mundo de la nanomedicina y los nanosistemas de liberación de fármacos ha permitido fijar una frontera claramente definida entre los sistemas nanométricos (que poseen un tamaño inferior a una micra ej. nanopartículas y nanocápsulas) y los sistemas micrométricos (micropartículas y microcápsulas). Además de las diferencias de comportamiento en cuanto a su capacidad para ser internalizados por las células y superar complejas barreras biológicas, en el caso de las formulaciones destinadas a la administración intravenosa de fármacos antitumorales es imprescindible el tamaño nanométrico de los sistemas de liberación a fin de prevenir la obstrucción de los capilares sanguíneos. Asimismo, se sabe que las posibilidades de los nanosistemas para alcanzar el tejido tumoral están estrictamente relacionadas con su tamaño y también por el carácter hidrofílico de su superficie.
Las nanocápsulas de los sistemas de la presente invención presentan un diámetro medio inferior a 1 μm, respondiendo por tanto a la definición de nanosistema, sistema coloidal constituido a base de polímeros con un tamaño inferior a 1 μm, es decir, tienen un tamaño de entre 1 y 999 nm, preferiblemente de entre 30 y 500 nm. El tamaño de las nanocápsulas está influido principalmente por la composición y las condiciones de formación y puede medirse utilizando procedimientos estándar conocidos por el experto en la técnica y que se describen, por ejemplo, en la parte experimental a continuación. El tamaño de las mismas no varía notoriamente al modificar la relación de compuesto de cubierta en la formulación, obteniéndose en todos los casos sistemas de tamaño nanométrico.
Asimismo, es importante destacar la diferencia entre los sistemas de nanocápsulas y los “complejos”. Se entiende por “complejos” la nanoestructura formada por la interacción de polielectrolitos o bien por polielectrolitos y tensoactivos de carga opuesta. Los sistemas de nanocápsulas de la presente invención se diferencian de los complejos de poliglutámico-paclitaxel (US 2003170201) o de ácido hialurónico (Kim et al. J. Gene Med. (2009) 11:791) por tratarse de un sistema transportador nanocapsular, tipo reservorio, en cuyo núcleo se pueden alojar un importante número de moléculas que tengan una mayor o menor afinidad por los lípidos (encapsulación) y en cuya cubierta pueden incorporarse moléculas hidrofílicas que tengan una cierta afinidad por la misma (adsorción). Estas características permiten mantener la integridad y funcionalidad de la nanoestructura, así como aportar mayor estabilidad en presencia de fluidos biológicos.
Ácido poliglutámico (PGA) y ácido poliglutámico-polietilenglicol (PGA-PEG)
Tal como se ha mencionado en los antecedentes, el ácido poliglutámico y su conjugado con PEG constituyen biomateriales muy interesantes en el diseño de sistemas de liberación de moléculas activas.
Como se utiliza aquí, PGA incluye las sales solubles en agua de PGA, como la sal de amonio y sales metálicas de PGA, como la sal de litio, sal de sodio, sal de potasio, sal de magnesio, etc. Además, en una realización, la forma de PGA se selecciona a partir del ácido poli-D-glutámico, ácido poli-L-glutámico, ácido poli-D,Lglutámico, ácido poli-α-glutámico, ácido poli-α-D-glutámico, ácido poli-α-L-glutámico, ácido poli-α-D,L-glutámico, ácido poli-γ-glutámico, ácido poli-γ-D-glutámico, ácido poli-γ-L-glutámico, y ácido poli-γ-D,L-glutámico, y sus mezclas. En otra realización, la forma preferida de PGA es el ácido poli-L-glutámico, y aún más preferido es la sal sódica del ácido poli-L-glutámico. En otra realización, la forma preferida de PGA es el ácido poli-α-glutámico, y aún más preferido es la sal sódica del ácido poli-α-glutámico.
Además, las nanocápsulas de la invención se pueden formar a partir de derivados hidrosolubles de PGA o PGA-PEG, en donde PGA está sustituido en una o más posiciones disponibles, por ejemplo los grupos amina y/o ácido carboxílico, con uno o más grupos adecuados. Derivados adecuados de PGA y PGA-PEG incluyen derivados de poli(alquilglutamina) y derivados de PEG-poli(alquilglutamina), tales como poli(N2-(2'-hidroxietoxi)etil-L-glutamina) (PEEG), PEG-PEEG, poli(N-3-(hidroxipropil)-Lglutamina) (PHPG), PEG-PHPG, poli(N-2-(hidroxietil)-L-glutamina) (PHEG), PEGPHEG, poli(γ-bencil-L-glutamato) (pBG), PEG-pBG, poli(γ-tricloroetil-L-glutamato) (pTCEG), PEG-pTCEG, poli(dimetilaminoetil-L-glutamina) (pDMAEG), PEGpDMAEG, poli(piridinoetil-L-glutamina) (pPyAEG), PEG-pPyAEG, poli (aminoetil-Lglutamina) (pAEG), PEG-pAEG, poli(histamino-L-glutamina) (pHisG), PEG-pHisG, poli(agmatino-L-glutamina) (pAgmG), y PEG-pAgmG, y sus mezclas (Hoste et al. J. Control. Release, 2000, 64, 53-61; Dekie J. Control. Release, 2000, 65, 187-202; Dubruel et al. Biomacromolecules, 2003, 4, 1168-1176). En cualquier caso, cualquier persona experta en la materia es capaz de identificar las modificaciones que se pueden llevar a cabo en PGA para dar lugar a derivados hidrosolubles del mismo.
La presencia de una cubierta a base de un polímero pegilado otorga a las nanocápsulas una mayor estabilidad en plasma y un incremento en el tiempo de residencia en el organismo facilitando la llegada a la diana terapéutica. Así, la modificación de superficie de las nanoestructuras con cadenas de PEG consigue reducir su captura por parte del sistema fagocítico mononuclear a través de lo que se ha denominado el sistema escudo (“stealth system”) o de largo tiempo de circulación (“long circulation systems”) (Park J. H. et al, 2008). Gracias a su presencia prolongada en el torrente circulatorio, se observó que estos sistemas disponían de una mayor posibilidad de acceso a los órganos diana. Esta modificación resulto de interés para el transporte y orientación de fármacos citostáticos, cuyo tejido diana presenta habitualmente una hipervascularización y una mayor permeabilidad de los vasos sanguíneos.
El polietilenglicol (PEG), en su forma más común, es un polímero de fórmula (I):
H-(O-CH2-CH2)p-OH (I)
donde p es un número entero que representa el grado de polimerización del PEG.
Para la formación del conjugado ácido poliglutámico-polietilenglicol ha de emplearse un PEG modificado en el cual uno o los dos grupos hidroxilo terminales se encuentran modificados. Entre los PEG modificados que pueden emplearse para la obtención de los conjugados PGA-PEG se encuentran aquellos que presentan la fórmula (II):
X1-(O-CH2-CH2)p-X2
(II) donde: X1 es hidrógeno o un grupo protector de radicales hidroxilo que bloquea la función OH para reacciones posteriores. Los grupos protectores de radicales hidroxilo son ampliamente conocidos en la técnica; grupos protectores representativos (incluyendo ya el oxígeno a proteger) son por ejemplo los éteres de sililo como el trimetilsilil éter, trietilsilil éter, terc-butildimetilsilil éter, terc-butildifenilsilil éter, triisopropilsilil éter, dietilsopropilsilil éter, texildimetilsilil éter, trifenilsilil éter, di-terc-butilmetilsilil éter; éteres de alquilo, como metil éter, terc-butil éter, bencil éter, de p-metoxibencil éter, 3,4-dimetoxibencil éter, tritil éter, alil éter; éteres de alcoximetilo como metoximetil éter, 2-metoxietoximetil, benciloximetil éter, p-metoxibenciloximetil éter, 2(trimetilsilil)etoximetil éter; éteres de tetrahidropiranilo y éteres relacionados; metiltiometil éter; ésteres como éster de acetato, éster de benzoato, éster de pivalato, éster de metoxiacetato, éster de cloroacetato, éster de levulinato; carbonatos como carbonato de bencilo, carbonato de p-nitrobencilo, carbonato de terc-butilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo, carbonato de alilo. Otros ejemplos de grupos protectores de hidroxilo se puede encontrar en libros de referencia como "Protective Groups in Organic Synthesis" de Greene y Wuts, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999. En una realización preferida, el grupo protector es un alquil éter, preferiblemente que es el éter de metilo. X2 es un grupo puente que permita el anclaje a los grupos del ácido poliglutámico y a los grupos de los derivados del mismo. De forma alternativa X1 puede ser igualmente un grupo que permita el anclaje con otros PGA y derivados del mismo.
Preferiblemente, los PEGs están unidos a PGA y sus derivados a través de los grupos amina y/o ácido carboxílico de este último. La pegilación de los polímeros se puede realizar utilizando cualquier método adecuado disponible en la técnica (como los descritos en Veronese et al. DDT, 2005, 10(21), 1451-1458; Nishiyama et al. Cancer Research 2003, 63, 8977-8983; Cabrera et al. J. Control. Release, 2005, 101, 223-232; US 2003/0170201).
Estos polímeros están disponibles en una variedad de pesos moleculares, y el peso molecular adecuado para un uso dado es determinado fácilmente por un experto en la materia. Así, por ejemplo, un peso molecular adecuado de PGA en polímeros PGA y PGA-PEG puede ser de entre aproximadamente 1 kDa y aproximadamente 100 kDa, preferiblemente entre aproximadamente 5 kDa y aproximadamente 80 kDa, más preferiblemente entre aproximadamente 10 kDa y aproximadamente 50 kDa, y aún más preferiblemente aproximadamente 10 kDa, aproximadamente 15 kDa, aproximadamente 20 kDa, aproximadamente 25 kDa, aproximadamente 30 kDa, y aproximadamente 35 kDa.
Un peso molecular adecuado para PEG en polímeros PGA-PEG y en derivados hidrosolubles de los mismos puede ser entre aproximadamente 1 kDa y aproximadamente 50 kDa, preferiblemente entre aproximadamente 2 kDa y aproximadamente 40 kDa, más preferiblemente entre aproximadamente 3 kDa y aproximadamente 30 kDa, y aún más preferiblemente aproximadamente 4 kDa, aproximadamente 5 kDa, aproximadamente 6 kDa, aproximadamente 7 kDa, aproximadamente 8 kDa, aproximadamente 10 kDa, aproximadamente 15 kDa, aproximadamente 20 kDa, aproximadamente 21 kDa, aproximadamente 22 kDa, aproximadamente 23 kDa, aproximadamente 24 kDa, aproximadamente 25 kDa, y aproximadamente 30 kDa.
Además, los polímeros PGA-PEG y los derivados solubles en agua del mismo están disponibles en una variedad de grados de pegilación y el grado de pegilación apropiado para un uso dado es determinado fácilmente por un experto en la materia. Este grado de pegilación se define como el porcentaje de grupos funcionales de PGA o de grupos funcionales de los derivados de PGA que están funcionalizados con PEG. Por lo tanto, los grados adecuados de pegilación en polímeros PGA-PEG y en derivados hidrosolubles de los mismos pueden estar entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 1,8%, aproximadamente 1,9%, y aproximadamente 2%.
- aproximadamente
- 10%, preferiblemente entre aproximadamente 0,2% y
- aproximadamente
- 5%, más preferiblemente entre aproximadamente 0,5% y
- aproximadamente
- 2%, y aún más preferiblemente aproximadamente 0,5%,
- aproximadamente
- 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%,
- aproximadamente
- 0,9%, aproximadamente 1%, aproximadamente 1,1%,
- aproximadamente
- 1,2%, aproximadamente 1,3%, aproximadamente 1,4%,
- aproximadamente
- 1,5%, aproximadamente 1,6%, aproximadamente 1,7%,
Por otra parte, la proporción de PEG en los polímeros PGA-PEG y derivados hidrosolubles de los mismos puede ser entre aproximadamente 10% y 90% (p/p) con respecto al peso total del polímero, preferiblemente entre aproximadamente 15% y 80%, más preferiblemente entre aproximadamente 20% y 70%, y aún más preferiblemente aproximadamente 20%, aproximadamente 22%, aproximadamente 24%, aproximadamente 26%, aproximadamente 28%, aproximadamente 30%, aproximadamente 32%, aproximadamente 34%, aproximadamente 36%, aproximadamente 38%, aproximadamente 40%, aproximadamente 42%, aproximadamente 44%, aproximadamente 46%, aproximadamente 48%, aproximadamente 50%, aproximadamente 52%, aproximadamente 54%, aproximadamente 56%, aproximadamente 58%, y aproximadamente 60%.
Ácido hialurónico (HA)
La presencia del ácido hialurónico en la superficie de las nanocápsulas les otorga la capacidad de adherirse a superficies mucosas debido a su conocida propiedad mucoadhesiva. Por otro lado, presentan un gran potencial para lograr una vehiculización activa hacia las células que presenten un rápido crecimiento y sobreexpresión del receptor CD44 lo que les permite formar tejidos; un claro ejemplo de este comportamiento celular se ve evidenciado en varios tipos de células cancerosas.
Como se utiliza aquí, HA incluye las sales solubles en agua de HA así como derivados hidrosolubles de HA. En una realización particular, la sal de ácido hialurónico se selecciona del grupo que consiste en sal de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio y de zinc. De forma preferida la sal de ácido hialurónico es sódica.
Poliasparagina (PAsn)
La presencia del poliaminoácido neutro poliasparagina en la superficie brinda a la nanocápsula de estabilidad, de una larga vida en el organismo, protección frente al sistema fagocítico mononuclear y especificidad en su interacción con determinadas células diana.
La presencia de poliasparagina en la superficie de las nanocápsulas además brinda una mayor especificidad hacía las células cancerosas por parte de los sistemas, debido a que dichas células presentan una mayor necesidad de asparagina para mantener su desarrollo. Las células cancerosas son incapaces de auto-satisfacer sus necesidades por este aminoácido, contrariamente a lo que sucede con células normales.
Como se utiliza aquí, PAsn incluye las sales solubles en agua de PAsn así como derivados hidrosolubles de PAsn.
Las nanocápsulas comprenden un aceite y un tensoactivo catiónico en el núcleo.
El aceite puede ser volátil o no volátil y en una realización particular, se selecciona entre aceites naturales, semisintéticos y sintéticos de uso farmacéutico o una combinación de los mismos, tales como aceites de origen animal, vegetal, aceites hidrocarbonados o aceites de silicona. Aceites adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, aceite de escualeno, aceites de sabor, aceite de silicona, aceites esenciales, vitaminas insolubles en agua, isopropil estearato, butil estearato, octil palmitato, cetil palmitato, tridecil behenato, diisopropil adipato, dioctil sebacato, mentil antranilato, cetil octanoato, octil salicilato, isopropil miristato, cetoles de dicarpato de neopentilglicol, Cerafilos®, decil oleato, C12-C15 alquil lactatos, cetil lactato, lauril lactato, isostearil neopentanoato, miristil lactato, isocetil estearoil estearato, octildodecil estearoil estearato, aceites de hidrocarburos, isoparafina, parafinas fluidas, isododecano, vaselina, aceite de argán, aceite de colza, aceite de chile, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de lino, aceite de semilla de uva, aceite de mostaza, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de palma fraccionado, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de semilla de pino, aceite de semilla de amapola, aceite de semilla de calabaza, aceite de salvado de arroz, cártamo, aceite de té, aceite de trufa, aceite vegetal, aceite de albaricoque, aceite de jojoba, aceite de macadamia, aceite de germen de trigo, aceite de almendra, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de avellana, aceite de girasol, aceite de cáñamo, aceite de bois, aceite de nuez de Kukui, aceite de aguacate, aceite de nuez, aceite de pescado, aceite de baya, aceite de pimienta de Jamaica, aceite de enebro, aceite de semilla, aceite de semilla de almendra, aceite de semilla de anís, aceite de semilla de apio, aceite de semilla de comino, aceite de semilla de nuez moscada, aceite de hoja de albahaca, aceite de hoja de laurel, aceite de hoja de canela, aceite de hoja de salvia común, aceite de hoja de eucalipto, aceite de hoja de limón, aceite de hoja de melaleuca, aceite de orégano, aceite de hoja de pachuli, aceite de hoja de menta, aceite de aguja de pino, aceite de hoja de romero, aceite de menta verde, aceite de hoja del árbol de té, aceite de hoja de tomillo, aceite de hoja de té de Canadá, aceite de flor, aceite de camomila, aceite de salvia romana, aceite de clavo, aceite de flor de geranio, aceite de flor de hisopo, aceite de flor de jazmín, aceite de flor de lavanda, aceite de flor de mauka, aceite de flor de mejorana, aceite de flor de naranja, aceite de flor de rosa, aceite de flor de ylang-ylang, aceite de corteza, aceite de corteza de casia, aceite de corteza de canela, aceite de corteza de sasafrás, aceite de madera, aceite de madera de alcanfor, aceite de madera de cedro, aceite de palo de rosa, aceite de sándalo, aceite de madera de jengibre, aceite de resina, aceite de recino, aceite de mirra, aceite de piel, aceite de piel de Bérgamo, aceite de piel de pomelo, aceite de piel de limón, aceite de piel de lima, aceite de piel de naranja, aceite de piel de mandarina, aceite de raíz, aceite de valeriana, ácido oleico, ácido linoleico, oleil alcohol, alcohol de isostearilo, oleato de etilo, Miglyol®, Labrafil®, Labrafac®, Peceol® y Maisine®, derivados sintéticos o semisintéticos de los mimos y combinaciones de los mismos.
En una realización más particular, el aceite se selecciona entre aceite de cacahuete, algodón, oliva, ricino, soja, cártamo, palma; vitamina E, miristato de isopropilo, escualeno, Miglyol®, Labrafil®, Labrafac®, Peceol® y Maisine® o mezclas de los mismos. De forma preferida el aceite es Miglyol®.
En la presente invención, el término “tensoactivo catiónico” alude a un componente que posee estructuras y/o grupos funcionales que les permiten interaccionar simultáneamente con la parte lipófila e hidrófila de la formulación siendo ésta última interacción favorecida por la presencia de un grupo funcional catiónico. En una realización particular, el tensoactivo catiónico se selecciona entre aminas primarias, secundarias y terciarias altamente cationizables y aminas cuaternarias. En una realización más particular, el tensoactivo catiónico se selecciona entre oleilamina, estearilamina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetiltiridinio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de trimetiltetradecilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio y poloxaminas (p.ej. Tetronic®) o mezclas de los mismos. De forma preferida el tensoactivo catiónico es cloruro de benzalconio o bromuro de hexadeciltrimetilamonio.
Asimismo, las nanocápsulas según la presente invención opcionalmente pueden contener un tensoactivo soluble en aceite, un tensoactivo soluble en agua o ambos, que favorecen estéricamente la estabilidad del sistema y que permiten modular la carga eléctrica superficial de las nanocápsulas y aportar estabilidad al sistema.
En la presente invención, los términos “tensoactivo soluble en aceite” o “tensoactivo soluble en agua” aluden a componentes que poseen estructuras y/o grupos funcionales que les permiten interaccionar simultáneamente con la parte lipófila e hidrófila de la formulación siendo ésta última interacción favorecida con respecto a la parte lipófila en el caso de los tensoactivos solubles en aceite o con respecto a la parte hidrófila en el caso de los tensoactivos solubles en agua.
En relación con estos tensoactivos opcionales, dependiendo de sus propiedades de solubilidad agua/aceite, entre los tensoactivos adecuados en la presente invención se incluyen fosfolípidos como lecitina, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, difosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina; colesterol; gliceril monoestearato; copolímeros polioxietileno polipropileno (poloxámeros); polietilen glicol; polipropilen glicol; alcohol cetílico; alcohol cetoestearílico; alcohol estearílico; alcoholes de poliéter de arilo alquilo; ésteres de ácidos grasos de sorbitán (como Span® y Arlacel®); ésteres de ácidos grasos de polioxietileno (como Myrj®); ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán (polisorbatos); éteres de polioxietilenalquilo (éteres macrogol); éteres de alcoholes grasos (como Brij®), y mezclas de los mismos.
Según una realización preferida, el tensoactivo soluble en aceite es un fosfolípido seleccionado entre lecitina, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, difosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina, preferiblemente lecitina.
Según otra realización preferida, el tensoactivo soluble en agua es un derivado hidrofílico del polieoxietileno, preferiblemente poloxámero, o un polisorbato En la presente invención el término “poloxámero” alude a un copolímero tribloque no iónico compuesto por una cadena hidrofóbica central de polioxipropileno unida a dos cadenas hidrofílicas de polioxietileno. De forma preferida el poloxámero es el 188.
Tal como se ha definido anteriormente, las nanocápsulas de la invención también comprenden de manera opcional al menos un ingrediente activo. El término “ingrediente activo” se refiere a cualquier sustancia que se utiliza en el tratamiento, cura, prevención o diagnóstico de una enfermedad o que se utiliza para mejorar el bienestar físico y mental de seres humanos y animales. El ingrediente activo podrá ser por ejemplo un fármaco, una vitamina, etc. Los sistemas de nanocápsulas objeto de la presente invención son adecuados para incorporar ingredientes activos de naturaleza lipófila o hidrófila. En una realización preferida, el ingrediente activo es docetaxel.
La proporción de ingrediente activo incorporado dependerá en cada caso del ingrediente activo que va a incorporarse, la indicación para la que se utiliza y la eficiencia de administración.
Nanocápsulas que comprenden un aceite, un tensoactivo catiónico, un polímero seleccionado entre PGA y PGA-PEG y un ingrediente activo seleccionado entre una didemnina o una tamandarina quedan fuera de la presente solicitud de patente y son objeto de la solicitud de patente europea EP11382003.9 con el título “Nanocapsules for use in pharmaceutical compositions”, depositada el mismo día que la presente solicitud. Las didemninas y tamandarinas son ciclodepsipéptidos que exhiben una amplia variedad de actividades biológicas, tales como antitumoral, immunosupresora y antiviral. Ejemplos de este tipo de compuestos (excluidos de la presente invención para nanocápsulas de PGA o PGA-PEG) caen dentro de la siguiente fórmula general:
R7 O
R9
R6
N
N
O
R5
R8
O
O
NH
R10
R16
R12
O
Y
O
O
R13
O
OR2 N
N N
R4
R17
nN q
H
X
pR3
NH
R11 O R14 R15 R1
en la que X se selecciona entre O y NH;
Y se selecciona entre CO y –COCH(CH3)CO-;
5 n y p se seleccionan independientemente entre 0 y 1, y q se selecciona entre 0, 1 y 2;
R1, R3, R5, R9, R11, y R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, C1-C6 alquilo sustituido o no sustituido, C2-C6 alquenilo sustituido o no sustituido, y C2-C6 alquinilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona entre hidrógeno, CORa, COORa, C1-C6 alquilo sustituido o no
10 sustituido, C2-C6 alquenilo sustituido o no sustituido, y C2-C6 alquinilo sustituido o no sustituido;
R4, R8, R10, R12, y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y C1-C6 alquilo sustituido o no sustituido;
R7 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, C1-C6 alquilo sustituido o
15 no sustituido, C2-C6 alquenilo sustituido o no sustituido, y C2-C6 alquinilo sustituido o no sustituido; R6 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y C1-C6 alquilo sustituido o no sustituido; o R6 y R7 y/o R13 y R14, junto con su correspondiente átomo de N y de C a los cuales están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido;
20 R17 se selecciona entre hidrógeno, CORa, COORa, CONHRb, COSRc, (C=NRb)ORa, (C=NRb)NHRb, (C=NRb)SRc, (C=S)ORa, (C=S)NHRb, (C=S)SRc, SO2Rc, SO3Rc, C1C12 alquilo sustituido o no sustituido, C2-C12 alquenilo sustituido o no sustituido, y C2C12 alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; y
Ra, Rb, y Rc se seleccionan independientemente entre hidrógeno, C1-C12 alquilo sustituido o no sustituido, C2-C12 alquenilo sustituido o no sustituido, y C2-C12 alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o esteroisómero de los mismos.
En particular, de acuerdo a la presente invención si las nanocápsulas comprenden ácido poliglutámico o ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG), entonces el ingrediente activo no es aplidina.
Los procedimientos de obtención de los sistemas de nanocápsulas son métodos sencillos que evitan condiciones drásticas como altas temperaturas. Además, tampoco es necesario llevar a cabo ningún tipo de reacción química para la obtención de los mismos, ya que según se ha indicado anteriormente la obtención del sistema implica interacciones no covalentes. Por tanto, se preserva así la integridad de las moléculas incorporadas al sistema, susceptibles de ser degradadas. Para lograr la formación de nanocápsulas en un rango de tamaños deseado, se procede a la formación de los núcleos oleosos que comprenden un aceite y un tensoactivo catiónico, en cuya superficie se une el polímero de recubrimiento a través de diferentes tipos de interacción. Se trata, por tanto, de un proceso de difusión de solventes, que ocurre de manera controlada y proporciona estabilidad al sistema, sin que exista la necesidad de crear enlaces covalentes entre los componentes.
Un procedimiento particular para la obtención de los sistemas de la invención (denominado en los ejemplos procedimiento de difusión de disolvente en una etapa), comprende:
a) preparar una disolución acuosa que comprende un polímero seleccionado
del grupo que consiste en ácido poliglutámico (PGA), ácido poliglutamico
polietilenglicol (PGA-PEG), ácido hialurónico (HA) y poliasparagina (PAsn) o una combinación de los mismos, y opcionalmente un tensoactivo soluble en agua;
b) preparar una disolución orgánica que comprende un aceite y un tensoactivo catiónico, y opcionalmente un tensoactivo soluble en aceite;
c) mezclar bajo agitación las disoluciones preparadas en las etapas a) y b), obteniéndose espontáneamente las nanocápsulas; y
d) opcionalmente, evaporar total o parcialmente los disolventes orgánicos de la mezcla obtenida en la etapa anterior hasta volumen constante.
Los sistemas de la presente invención se pueden preparar mediante un procedimiento alternativo (denominado en los ejemplos procedimiento de difusión de disolvente en dos etapas) que comprende recubrir una nanoemulsión catiónica con el polímero de recubrimiento mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa del polímero. Asimismo, la formación de la nanoemulsión puede favorecerse mediante ultrasonidos (denominado en los ejemplos procedimiento de sonicación) u homogeneización (denominado en los ejemplos procedimiento de homogeneización).
En una realización particular, el proceso de incubación comprende mezclar la nanoemulsión catiónica con una disolución acuosa del polímero de recubrimiento.
Dicha nanoemulsión catiónica está constituida al menos por un aceite, un tensoactivo catiónico y una fase acuosa. La fase acuosa puede contener otros agentes tensoactivos, sales, y otros agentes auxiliares.
Los procedimientos de preparación de dicha nanoemulsión son conocidos en el estado de la técnica, y pueden comprender un proceso de difusión, sonicación u homogeneización (Prego et al. J. Nanosci. Nanotechnol. (2006) 6:1; Tadros et al. Adv. Colloid Interface Sci. (2004) 109:303).
Un procedimiento particular para la obtención de la nanoemulsión catiónica (denominado en los ejemplos procedimiento de difusión de disolvente) comprende:
i) preparar una disolución orgánica que comprende un aceite, un tensoactivo catiónico y opcionalmente un tensoactivo soluble en aceite
ii) añadir la disolución obtenida en la etapa i) sobre una fase acuosa que opcionalmente contiene un tensoactivo soluble en agua y que está bajo agitación para formar una nanoemulsión catiónica;
iii) opcionalmente, evaporar total o parcialmente los disolventes orgánicos hasta volumen constante.
Otro procedimiento particular para la obtención de la nanoemulsión catiónica (denominado en los ejemplos procedimiento de sonicación) comprende:
i) preparar una disolución orgánica que comprende un aceite, un tensoactivo catiónico y opcionalmente un tensoactivo soluble en aceite;
ii) añadir la disolución obtenida en la etapa i) sobre una fase acuosa que opcionalmente contiene un tensoactivo soluble en agua y sonicar;
iii) diluir con agua la emulsión obtenida en la fase ii);
iv) opcionalmente, evaporar total o parcialmente los disolventes orgánicos hasta volumen constante.
Otro procedimiento particular para la obtención de la nanoemulsión catiónica (denominado en los ejemplos procedimiento de homogeneización) comprende:
i) preparar una disolución orgánica que comprende un aceite, un tensoactivo catiónico y opcionalmente un tensoactivo soluble en aceite;
ii) añadir la disolución obtenida en la etapa i) sobre una fase acuosa que opcionalmente contiene un tensoactivo soluble en agua y homogeneizar;
iii) diluir con agua la emulsión obtenida en la fase ii) y homogeneizar;
iv) opcionalmente, evaporar total o parcialmente los disolventes orgánicos hasta volumen constante.
Según realizaciones particulares de los procedimientos anteriores, si el ingrediente activo es lipofílico o anfifílico, dicho ingrediente activo se añade a la disolución orgánica de la etapa b) o de la etapa i). Según otras realizaciones particulares, si el ingrediente activo es hidrofílico, dicho ingrediente activo se añade a la disolución de la etapa a) o de la etapa ii). De manera preferida, dicho ingrediente activo hidrófilo se añade disuelto en una disolución acuosa. También es posible incorporar el ingrediente activo hidrófilo mediante adsorción a la suspensión de nanocápsulas obtenidas en la etapa d) o tras el proceso de incubación una vez formadas las nanocápsulas.
La formación de las nanocápsulas se produce al mezclar volúmenes de las soluciones mencionadas que contienen la nanoemulsión catiónica con disoluciones acuosas del polímero de recubrimiento en diferentes proporciones, variando la relación de polímero de recubrimiento.
En una realización particular, la proporción de PGA, PGA-PEG y HA se encuentra comprendida entre el 0,05 y el 12 % p/p (peso de polímero de recubrimiento/peso de formulación, base seca). De forma preferida, la disolución acuosa de polímero de recubrimiento está compuesta por 0,1-25 mg/ml de dicho polímero.
En otra realización particular, la proporción de PAsn se encuentra comprendida entre el 2,5 y el 30 % p/p (peso de polímero de recubrimiento/peso de formulación, base seca). De forma preferida, la disolución acuosa de este polímero de recubrimiento está compuesta por 1-60 mg/ml de dicho polímero.
El disolvente de la disolución orgánica es preferentemente una mezcla de disolventes polares tales como etanol y acetona pudiendo incluir además disolventes no polares como por ejemplo el diclorometano. En esta fase orgánica se incorpora el aceite y el tensoactivo catiónico, y opcionalmente el tensoactivo soluble en aceite. En una composición particular se incorpora igualmente el ingrediente activo.
Un ejemplo particular para la obtención de los sistemas de nanocápsulas de la invención que comprenden PGA o PGA-PEG siguiendo el primer procedimiento descrito anteriormente comprende:
a) preparar una disolución acuosa de 20 ml al 0,25 % p/v de poloxámero 188
en la que se disuelve de 0,1 a 25 mg/ml de ácido poliglutámico o
poliglutámico-polietilenglicol;
b) preparar una fase oleosa compuesta por una disolución etanol/acetona de
lecitina y un tensoactivo catiónico (cloruro de benzalconio o bromuro de
hexadeciltrimetilamonio), a la que se le adiciona Miglyol® 812.
c) mezclar bajo agitación las disoluciones resultantes de las etapas a) y b), obteniéndose espontáneamente las nanocápsulas;
d) opcionalmente, evaporar los disolventes orgánicos de la mezcla obtenida en la etapa anterior hasta volumen constante.
Un ejemplo particular para la obtención de los sistemas de nanocápsulas de la
invención de PAsn siguiendo el primer procedimiento descrito anteriormente
comprende:
a) preparar una disolución acuosa de 10 ml de volumen en los que se disuelve de 0,5 a 25 mg de poliasparagina;
b) preparar una fase oleosa compuesta por una disolución etanol/acetona de lecitina y un tensoactivo catiónico (cloruro de benzalconio o bromuro de hexadeciltrimetilamonio), a la que se le adiciona Miglyol® 812;
c) mezclar bajo agitación las disoluciones resultantes de las etapas a) y b), obteniéndose espontáneamente las nanocápsulas;
d) opcionalmente, evaporar los disolventes orgánicos de la mezcla obtenida en la etapa anterior hasta volumen constante.
Un ejemplo particular para la obtención de los sistemas de nanocápsulas de la invención de HA siguiendo el primer procedimiento descrito anteriormente comprende:
a) preparar una disolución acuosa de 20 ml al 0,25 % p/v de poloxámero 188 en la que se disuelve de 0,1 a 25 mg de ácido hialurónico;
b) preparar una fase oleosa compuesta por una disolución etanol/acetona de lecitina y un tensoactivo catiónico (cloruro de benzalconio o bromuro de hexadeciltrimetilamonio), a la que se le adiciona Miglyol® 812.
c) mezclar bajo agitación las disoluciones resultantes de las etapas a) y b), obteniéndose espontáneamente las nanocápsulas;
d) opcionalmente, evaporar los disolventes orgánicos de la mezcla obtenida en la etapa anterior hasta volumen constante.
El procedimiento de elaboración de los sistemas de nanocápsulas puede incluir una etapa adicional de liofilización, con el fin de preservarlos durante su almacenamiento para que conserven sus características iniciales. Para la liofilización de los sistemas es necesaria la adición de azúcares que ejerzan efecto crioprotector. Entre los azúcares útiles para llevar a cabo la liofilización se encuentran por ejemplo trehalosa, glucosa, sucrosa, manitol, maltosa, polivinil pirrolidona (PVP). En forma liofilizada, las nanocápsulas pueden ser almacenadas durante largos períodos de tiempo, y ser fácilmente regeneradas, en caso necesario, simplemente añadiendo un volumen de agua óptimo.
De acuerdo con esta etapa adicional, la presente invención se refiere también a los sistemas de nanocápsulas que comprenden una cubierta de ácido poliglutámico, poliglutámico-polietilenglicol, poliasparagina o ácido hialurónico bajo forma de liofilizado.
Los sistemas de nanocápsulas aquí descritos presentan una estabilidad adecuada tanto en suspensión como bajo forma de liofilizado. Por otra parte, los estudios de estabilidad parecen indicar que tras su administración a organismos, humano o animal, no sufren un proceso rápido de agregación o destrucción, sino que previsiblemente permanecen bajo forma nanocapsular hasta alcanzar el tejido o célula diana.
Los sistemas de nanocápsulas de esta invención presentan ventajas en comparación con otros sistemas de administración y/o liberación de fármacos, debido a su comportamiento singular en cuanto a:
- -
- la encapsulación/asociación de principios activos: el sistema puede incluir uno o más principios activos o sustancias adyuvantes, hidrofílicos o lipofílicos, en proporciones superiores a la de las nanopartículas, micelas, complejos, nanogeles.
- -
- la liberación del principio activo: la cubierta ejerce una función en la velocidad de liberación del mismo, permitiendo liberar de forma controlada el principio activo según aplicación y necesidades.
- -
- la estabilidad en fluidos biológicos: la cubierta polimérica confiere a los núcleos lipídicos una gran estabilidad, lo que representa una ventaja frente a otros sistemas de micro y nanoemulsiones.
- -
- la interacción específica con determinados superficies biológicas: la cubierta polimérica confiere a los núcleos lipídicos la posibilidad de interaccionar con superficies mucosas así como con epitelios y células específicas.
Así, la invención en una realización particular se refiere a una composición farmacéutica, que comprende los sistemas de nanocápsulas anteriores, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En particular, la incorporación de ingredientes activos en las nanocápsulas de la invención origina sistemas, cuyas características en cuanto a su composición, propiedades y morfología, les convierte en excelentes candidatos para el área de la terapéutica. El ingrediente activo a incorporar en los sistemas de la invención será aquél con propiedades farmacoterapéuticas adecuadas de acuerdo con la aplicación terapéutica a la cual sea destinada la formulación. En una realización particular, el ingrediente activo se selecciona entre péptidos, proteínas, compuestos lipídicos o lipofílicos, compuestos sacarídicos, compuestos de ácidos nucleicos o nucleótidos como oligonucleótidos, polinucleótidos o bien combinaciones de las moléculas citadas.
En una realización preferida, el ingrediente activo lipofílico es docetaxel.
En una realización preferida, el ingrediente activo se selecciona entre un oligonucleótido, ARN de interferencia, un plásmido de ADN o un polinucleótido, más preferiblemente el ingrediente activo es un plásmido de ADN.
En otra realización preferida, el ingrediente activo es de naturaleza hidrofóbica, anfifílica o hidrofílica. Los ingredientes activos de naturaleza hidrofóbica o anfifílica preferentemente son añadidos en la etapa b) del procedimiento de preparación de nanocápsulas de la invención. Los ingredientes activos de naturaleza hidrofílica preferentemente son añadidos en la etapa a) del procedimiento o en una etapa posterior a la d) mediante un proceso de incubación. Sin embargo, la invención también contempla otras realizaciones como por ejemplo añadir en la etapa b) un ingrediente activo hidrófilo disuelto en un pequeño volumen de fase acuosa. A diferencia de los principios activos hidrofóbicos, que son encapsulados dentro de las nanocápsulas, los ingredientes activos de naturaleza hidrofílica se pueden asociar a la superficie de las mismas mediante adsorción.
Tal como se ha definido anteriormente, cuando el polímero comprendido en las nanocápsulas de la invención es ácido poliglutámico o ácido poliglutamicopolietilenglicol (PGA-PEG), entonces el ingrediente activo no es una didemnina o una tamandarina.
Dichas composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por diferentes vías, tales como a través de mucosas, tópica o parenteralmente.
La proporción de principio activo incorporado en los sistemas puede llegar a ser de hasta aproximadamente el 50% en peso con respecto al peso total, base seca, de los componentes del sistema de nanocápsulas. Sin embargo, la proporción adecuada dependerá en cada caso del ingrediente activo que va a incorporarse, la indicación para la que se utiliza y la eficiencia de administración. En una realización particular, la proporción de principio activo lipofílico puede llegar a ser de hasta aproximadamente el 10% en peso, preferentemente hasta aproximadamente el 5%.
Tal como se ha descrito anteriormente, cabe la posibilidad de que los sistemas de nanocápsulas descritos en la presente invención incorporen más de un ingrediente activo, que podrán estar disueltos en la misma disolución o por separado, dependiendo esto de la naturaleza de las moléculas a incorporar, evitando que exista ningún tipo de interacción, bien sea química o física, entre ellos.
Tal como se ha definido anteriormente, la invención se refiere al uso de dicho sistema en la preparación de un medicamento. En una realización particular, dicho uso está relacionado con el tratamiento del cáncer.
A continuación, para una mayor comprensión de las características y ventajas de la presente invención, se hará referencia a una serie de ejemplos que de forma explicativa completan la descripción anterior, sin suponer en modo alguno que ésta se vea limitada a los mismos.
A continuación se indica el significado de las abreviaturas utilizadas a lo largo de los ejemplos
PGA= Ácido poli-L-glutamico; la sal de PGA utilizada en los siguientes ejemplos fue el la sal de sodio de peso molecular de entre 15000 y 50000 Da (SIGMA).
PGA-PEG 16000 Da = Ácido poli-L-glutamico-polietilenglicol; la sal de PGA-PEG utilizada en los siguientes ejemplos fue la sal de sodio de peso molecular de 16000 Da, en particular con un porcentaje de peguilación del 6% y un tamaño de la cadena de PEG de 1000 Da (Alamanda Polymers USA).
PGA-PEG 22000 Da = Ácido poli-L-glutamico-polietilenglicol; la sal de PGA-PEG utilizada en los siguientes ejemplos fue la sal de sodio de peso molecular de 22000 Da, en particular con un porcentaje de peguilación del 93% y un tamaño de la cadena de PEG de 20000 Da (Alamanda Polymers USA).
PGA-PEG 35000 Da = Ácido poli-L-glutamico-polietilenglicol; la sal de PGA-PEG utilizada en los siguientes ejemplos fue la sal de sodio de peso molecular de 35000 Da, en particular con un porcentaje de peguilación del 60% y un tamaño de la cadena de PEG de 20000 Da (Alamanda Polymers USA).
HA = Ácido hialurónico; la sal de HA utilizada en los siguientes ejemplos fue el hialuronato de sodio de peso molecular de entre 20000 y 50000 Da y de 165000 Da. (Imquiaroma, Francia).
PAsn = Poliasparagina; la poliasparagina utilizada presenta preferentemente un peso molecular de 5000 a 15000 Da, con aproximadamente 5% de residuos de ácido aspártico (SIGMA).
BKC = Cloruro de benzalconio (SIGMA).
CTAB = Bromuro de hexadeciltrimetilamonio (SIGMA).
DCX = Docetaxel (SIGMA).
Nanoemulsión (NE) = Este término se utiliza por simplicidad en los ejemplos para referirse a los nanosistemas comprendidos por un lecitina, Miglyol® 812, un tensoactivo catiónico (cloruro de benzalconio o bromuro de hexadeciltrimetilamonio), opcionalmente poloxámero 188 y cuya única diferencia con las nanocápsulas es la ausencia de un polímero de recubrimiento en la superficie de los sistemas.
Nanocápsulas (NCs) de PGA = Este término se utiliza por simplicidad en los ejemplos y las figuras para referirse a los nanosistemas cuyas nanocápsulas comprenden lecitina, Miglyol® 812, cloruro de benzalconio, poloxámero 188 y PGA.
Nanocápsulas (NCs) de PGA-PEG = Este término se utiliza por simplicidad en los ejemplos y las figuras para referirse a los nanosistemas cuyas nanocápsulas comprenden al copolímero PGA-PEG de distinto peso molecular y distinto porcentaje de peguilación, lecitina, Miglyol® 812, cloruro de benzalconio, y poloxámero 188.
Nanocápsulas (NCs) de HA = Este término se utiliza por simplicidad en los ejemplos y las figuras para referirse a los nanosistemas cuyas nanocápsulas comprenden lecitina, Miglyol® 812, un tensoactivo catiónico (cloruro de benzalconio o bromuro de hexadeciltrimetilamonio), poloxámero 188 y HA.
Nanocápsulas (NCs) de PAsn = Este término se utiliza por simplicidad en los ejemplos y las figuras para referirse a los nanosistemas cuyas nanocápsulas comprenden poliasparagina, lecitina, Miglyol® 812, un tensoáctivo catiónico (cloruro de benzalconio o bromuro de hexadeciltrimetilamonio) y opcionalmente poloxámero 188.
Ejemplo 1 Evaluación de las características físico-químicas de las nanocápsulas de PGA y nanocápsulas de PGA-PEG en función de la cantidad de polímero.
Ejemplo 1.1. Se prepararon nanocápsulas constituidas por un núcleo oleoso recubierto de PGA o PGA-PEG según el procedimiento de difusión de disolvente en dos etapas:
i) se preparó una fase oleosa compuesta por una disolución etanol/acetona (0,5:9 ml) de lecitina (30 mg) y el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio (7 mg), a la que se le adiciona 125 µl de Miglyol® 812.
ii) se añade la disolución obtenida en la etapa i) sobre 20 ml de una solución acuosa al 0,25% p/v de poloxámero 188 bajo agitación magnética manteniéndose durante 10 minutos, de este modo se obtiene espontáneamente la nanoemulsión catiónica;
iii) se evaporaron los disolventes orgánicos hasta volumen constante;
iv) se recubrió la nanoemulsión catiónica obtenida en la etapa iii) mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa (1,5 ml) compuesta por 0,1 a 25 mg/ml de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol de distinto peso molecular, en una proporción 4:1,5 v/v (nanoemulsión:disolución de polímero), produciéndose de forma inmediata el recubrimiento, independientemente de la temperatura.
5 Una vez preparadas, se midió su diámetro medio, índice de polidispersión (PI) así como su carga eléctrica superficial (potencial zeta). Las tablas 1, 2, 3, 4 muestran los valores obtenidos de los parámetros citados en función de la cantidad de poliglutámico y poliglutámico-polietilenglicol de distintos pesos moleculares en la etapa iv).
10 TABLA 1
- Formulación
- PGA etapa iv (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA
- 100 X
- NC PGA
- 50 X
- NC PGA
- 25 X
- NC PGA
- 10 199 ± 7 0,1 -60 ± 1
- NC PGA
- 5 196 ± 6 0,1 -54 ± 4
- NC PGA
- 1 206 ± 6 0,1 -28 ± 3
X= no se forman las nanocápsulas
TABLA 2
- Formulación
- PGA-PEG 16000Da etapa iv (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA-PEG 16000Da
- 100 X
- NC PGA-PEG 16000Da
- 50 X
- NC PGA-PEG 16000Da
- 25 198 ± 4 0,1 -60 ± 1
- NC PGA-PEG 16000Da
- 10 194 ± 8 0,1 -55 ±2
- NC PGA-PEG 16000Da
- 5 219 ± 15 0,2 -56 ±1
- NC PGA-PEG 16000Da
- 1 252 ± 6 0,2 -28 ± 6
X= no se forman las nanocápsulas
- Formulación
- PGA-PEG 22000Da etapa iv (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA-PEG 22000Da
- 100 227 ± 6 0,1 -6 ± 1
- NC PGA-PEG 22000Da
- 50 223 ± 1 0,1 -1 ± 2
- NC PGA-PEG 22000Da
- 25 225 ± 9 0,1 +2 ± 3
- NC PGA-PEG 22000Da
- 10 224 ± 2 0,1 +11 ± 2
- NC PGA-PEG 22000Da
- 5 222 ± 1 0,1 +15 ± 4
- NC PGA-PEG 22000Da
- 1 211 ± 3 0,1 +26 ± 1
TABLA 4
- Formulación
- PGA-PEG 35000Da etapa iv (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA-PEG 35000Da
- 100 201 ± 10 0,1 -41 ± 1
- NC PGA-PEG 35000Da
- 50 200 ± 8 0,1 -45 ± 2
- NC PGA-PEG 35000Da
- 25 210 ± 12 0,2 -29 ± 1
- NC PGA-PEG 35000Da
- 10 204 ± 3 0,1 -29 ± 2
- NC PGA-PEG 35000Da
- 5 207 ± 7 0,1 -30 ± 12
- NC PGA-PEG 35000Da
- 1 263 ± 5 0,1 +2 ± 1
5 Ejemplo 1.2. Se prepararon nanocápsulas constituidas por un núcleo oleoso recubierto de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol según el procedimiento de difusión de disolvente en una etapa:
a) se preparó una disolución acuosa (20 ml) en la que se disuelve de 0,5 a 25 mg/ml de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol que se encuentra 10 al 0,25 % p/v de poloxámero 188;
b) se preparó una fase oleosa compuesta por una disolución etanol/acetona (0,5:9 ml) de lecitina (30 mg) y el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio (7 mg) a la que se le adiciona 125 µl de Miglyol® 812;
c) se mezclaron bajo agitación magnética durante 10 minutos las disoluciones 15 resultantes de las etapas a) y b), obteniéndose espontáneamente las nanocápsulas;
d) se evaporaron los disolventes orgánicos hasta volumen constante.
Una vez preparadas, se midió su diámetro medio, índice de polidispersión así como su carga eléctrica superficial (potencial zeta). En las tablas 5, 6, 7 y 8 se muestran los valores obtenidos de los parámetros citados en función de la cantidad de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol en la disolución acuosa de la etapa a).
TABLA 5
- Formulación
- PGA etapa a (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA
- 100 170 ± 14 0,1 -57 ± 52
- NC PGA
- 50 155 ± 7 0,1 -57 ± 3
- NC PGA
- 25 178 ± 5 0,0 -43 ± 2
- NC PGA
- 10 202 ± 5 0,126 -45 ± 1,5
- NC PGA
- 5 193 ± 25 0,1 -48 ± 1
- NC PGA
- 1 217 ± 3 0,1 -25 ± 2
TABLA 6
- Formulación
- PGA-PEG 16000Da etapa a (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA-PEG 16000Da
- 100 151 ± 5 0,1 -64 ± 1
- NC PGA-PEG 16000Da
- 50 172 ± 8 0,2 -67 ± 3
- NC PGA-PEG 16000Da
- 25 169 ± 4 0,1 -60 ± 1
- NC PGA-PEG 16000Da
- 10 152 ± 3 0,1 -49 ± 1
- NC PGA-PEG 16000Da
- 5 166 ± 4 0,1 -42 ± 3
- NC PGA-PEG 16000Da
- 1 176 ±5 0,1 -36 ± 2
TABLA 7
- Formulación
- PGA-PEG 22000Da etapa a (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA-PEG 22000Da
- 100 227 ± 1 0,1 -0,5 ± 1
- NC PGA-PEG 22000Da
- 50 242 ± 1 0,1 +3 ± 4
- NC PGA-PEG 22000Da
- 25 235 ± 6 0,1 +13 ± 2
- NC PGA-PEG 22000Da
- 10 222 ± 5 0,1 +16 ± 2
- NC PGA-PEG 22000Da
- 5 215 ± 1 0,1 +25 ± 1
- NC PGA-PEG 22000Da
- 1 221 ± 2 0,1 +21 ± 5
TABLA 8
- Formulación
- PGA-PEG 35000Da etapa a (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA-PEG 35000Da
- 100 174 ± 4 0,1 -42 ± 3
- NC PGA-PEG 35000Da
- 50 188 ± 6 0,1 -39 ± 3
- NC PGA-PEG 35000Da
- 25 178 ± 5 0,1 -43 ± 1
- NC PGA-PEG 35000Da
- 10 170 ± 2 0,1 -26 ± 2
- NC PGA-PEG 35000Da
- 5 192 ± 2 0,1 -15 ± 1
- NC PGA-PEG 35000Da
- 1 170 ± 4 0,1 -18 ± 2
Ejemplo 1.3. Se prepararon nanocápsulas constituidas por un núcleo oleoso 5 recubierto de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol según el procedimiento de sonicación:
i) se preparó una fase oleosa compuesta por una disolución de lecitina (30 mg) y el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio (7 mg) en diclorometano (1 ml) a la que se le adiciona 125 µl de Miglyol® 812;
10 ii) se añadió la disolución obtenida en la etapa i) sobre 2 ml de agua conteniendo poloxámero 188 al 0,25 % p/v, se sonicó durante 1 minuto;
iii) se diluyó la emulsión obtenida con agua (dilución 1:10);
iv) se evaporaron los disolventes orgánicos hasta volumen constante para formar una nanoemulsión catiónica; y
15 v) se recubrió la nanoemulsión catiónica obtenida en la etapa iv) mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa (1,5 ml) compuesta por 0,1 a 25 mg/ml de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol, en una proporción 4:1,5 (nanoemulsión:disolución de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol), produciéndose de forma inmediata el
20 recubrimiento, independientemente de la temperatura.
Una vez preparadas, se midió su diámetro medio, índice de polidispersión así como su carga eléctrica superficial (potencial zeta). En las tablas 9, 10, 11 y 12 se muestran los valores obtenidos de los parámetros citados en función de la cantidad de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol en la etapa v).
TABLA 9
- Formulación
- PGA etapa v (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA
- 100 X
- NC PGA
- 50 X
- NC PGA
- 25 X
- NC PGA
- 10 195 ± 1 0,1 -62 ± 4
- NC PGA
- 5 192 ± 2 0,1 -64 ± 1
- NC PGA
- 1 194 ± 4 0,1 -27 ± 2
X= no se forman las nanocápsulas
TABLA 10
- Formulación
- PGA-PEG 16000Da etapa v (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA-PEG 16000Da
- 100 X
- NC PGA-PEG 16000Da
- 50 X
- NC PGA-PEG 16000Da
- 25 202 ± 25 0,2 -60 ± 2
- NC PGA-PEG 16000Da
- 10 194 ± 5 0,1 -57 ± 3
- NC PGA-PEG 16000Da
- 5 193 ± 4 0,1 -59 ± 2
- NC PGA-PEG 16000Da
- 1 243 ± 15 0,1 -22 ± 7
X= no se forman las nanocápsulas
TABLA 11
- Formulación
- PGA-PEG 22000Da etapa v (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA-PEG 22000Da
- 100 195 ± 5 0,1 -6 ± 1
- NC PGA-PEG 22000Da
- 50 180 ± 12 0,1 -4 ± 1
- NC PGA-PEG 22000Da
- 25 175 ± 9 0,1 -1 ± 1
- NC PGA-PEG 22000Da
- 10 174 ± 11 0,1 +6 ± 1
- NC PGA-PEG 22000Da
- 5 172 ± 12 0,1 +10 ± 1
- NC PGA-PEG 22000Da
- 1 132 ± 10 0,3 +25 ± 1
TABLA 12
- Formulación
- PGA-PEG 35000Da etapa v (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA-PEG 35000Da
- 100 203 ± 10 0,1 -45 ± 1
- NC PGA-PEG 35000Da
- 50 205 ± 1 0,1 -41 ±1
- NC PGA-PEG 35000Da
- 25 206 ± 3 0,1 -40 ± 1
- NC PGA-PEG 35000Da
- 10 209 ± 4 0,2 -31 ±4
- NC PGA-PEG 35000Da
- 5 200 ± 15 0,1 -2,2 ±
- NC PGA-PEG 35000Da
- 1 224 ± 3 0,1 +1 ± 1
Ejemplo 1.4. Se prepararon nanocápsulas constituidas por un núcleo oleoso recubierto de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol según el procedimiento de homogeneización:
5 i) se preparó una fase oleosa compuesta por una disolución de lecitina (30 mg) y el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio (7 mg) en diclorometano (1 ml) a la que se le adiciona 125 µl de Miglyol® 812;
ii) se añadió la disolución obtenida en la etapa i) sobre 2 ml de agua conteniendo 0,25 % p/v de poloxámero 188 y se homogeneizó a 16.000 10 rpm durante 5 minutos y posteriormente a 19.000 rpm durante otros 5
minutos;
iii) se diluyó la emulsión obtenida con agua (dilución 1:10) y se homogeneizó durante 3 minutos a 22.000 rpm;
iv) se evaporaron los disolventes orgánicos hasta volumen constante para 15 formar una nanoemulsión catiónica; y
v) se recubrió la nanoemulsión obtenida en la etapa iv) mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa (1,5 ml) compuesta por 0,1 a 25 mg/ml de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol de sodio, en una proporción 4:1,5 (nanoemulsión:disolución de poliglutámico o
20 poliglutámico-polietilenglicol), produciéndose de forma inmediata el recubrimiento, independientemente de la temperatura.
Una vez preparadas, se midió su diámetro medio, índice de polidispersión así como su carga eléctrica superficial (potencial zeta). En las tablas 13, 14, 15 y 16 se muestran los valores obtenidos de los parámetros citados en función de la cantidad de
25 de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol en la etapa v).
TABLA 13
- Formulación
- PGA etapa v (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA
- 100 X
- NC PGA
- 50 X
- NC PGA
- 25 X
- NC PGA
- 10 187 ± 7 0,2 -65 ± 5
- NC PGA
- 5 184 ± 10 0,2 -55 ± 1
- NC PGA
- 1 234 ± 7 0,3 -22 ± 1
X= no se forman las nanocápsulas
TABLA 14
- Formulación
- PGA-PEG 16000Da etapa v (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA-PEG 16000Da
- 100 X
- NC PGA-PEG 16000Da
- 50 X
- NC PGA-PEG 16000Da
- 25 199 ± 17 0,2 -69 ± 1
- NC PGA-PEG 16000Da
- 10 197 ± 7 0,1 -63 ± 1
- NC PGA-PEG 16000Da
- 5 202 ± 15 0,2 -54 ± 1
- NC PGA-PEG 16000Da
- 1 206 ± 8 0,5 -22 ± 1
X= no se forman las nanocápsulas
TABLA 15
- Formulación
- PGA-PEG 22000Da etapa v (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA-PEG 22000Da
- 100 201 ± 2 0,1 -8 ± 1
- NC PGA-PEG 22000Da
- 50 199 ± 1 0,2 -2 ± 1
- NC PGA-PEG 22000Da
- 25 202 ± 8 0,2 +4 ± 1
- NC PGA-PEG 22000Da
- 10 210 ± 11 0,3 +14 ± 1
- NC PGA-PEG 22000Da
- 5 195 ± 1 0,2 +17 ± 3
- NC PGA-PEG 22000Da
- 1 201 ± 7 0,3 +35 ± 1
TABLA 16
- Formulación
- PGA-PEG 35000Da etapa v (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA-PEG 35000Da
- 100 189 ± 14 0,2 -42 ± 2
- NC PGA-PEG 35000Da
- 50 186 ± 7 0,2 -33 ± 7
- NC PGA-PEG 35000Da
- 25 206 ± 20 0,2 -37 ± 1
- NC PGA-PEG 35000Da
- 10 197 ± 17 0,2 -37 ± 1
- NC PGA-PEG 35000Da
- 5 194 ± 1 0,2 -24 ± 2
- NC PGA-PEG 35000Da
- 1 216 ± 20 0,2 +7 ± 1
Ejemplo 2 Evaluación de la capacidad de encapsulación del fármaco lipofílico docetaxel en 5 nanocápsulas de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol de 35000 Da
Se prepararon nanocápsulas de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol de 35000 Da en forma de sal de sodio, un núcleo oleoso compuesto por lecitina, Miglyol® 812 y el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio (7 mg) y poloxámero 188. Se procedió a la incorporación de un fármaco lipofílico, tomando para ello el docetaxel, un
10 agente antitumoral prácticamente insoluble en agua. El procedimiento de elaboración corresponde al procedimiento previamente descrito en el ejemplo 1.1., con una modificación, ya que una pequeña alícuota de una solución stock del ingrediente activo en etanol (1-100 mg/ml) es incorporada a la fase oleosa. Posteriormente se rotaevapora el sistema hasta obtener un volumen constante y se incuba con una solución de
15 poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol de 35000 Da formándose las nanocápsulas encapsulando docetaxel con relaciones de peso de docetaxel/nanocápsulas de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol de 35000 Da de hasta el 4 %. Una vez preparadas las nanocápsulas según el procedimiento de la invención se determinó la eficacia de encapsulación (evaluando el fármaco libre mediante
20 cromatografía líquida de alta resolución, con λ=227nm), obteniéndose una eficacia de encapsulación de ≈60%. También se midieron los parámetros diámetro medio de partícula, índice de polidispersión y potencial zeta (Tabla 17). TABLA 17
- Formulación
- Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC PGA
- 160 ± 4 0,1 -47 ± 2
- NC PGA-PEG 35000 Da
- 180 ± 4 0,1 -20 ± 4
25 Ejemplo 3 Evaluación del tamaño de partícula de la formulación de nanocápsulas de poliglutámico
o poliglutámico-polietilenglicol de 35000 Da durante su almacenamiento
Se prepararon nanocápsulas de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol de 35000 Da en forma de sal de sodio, un núcleo oleoso compuesto por lecitina, Miglyol® 812, y cloruro de benzalconio (7 mg) y poloxámero 188 según el procedimiento previamente descrito. Se realizaron medidas de tamaño de partícula durante un tiempo pertinente, con el fin de obtener información acerca de la evolución del sistema con el tiempo. Asimismo se evaluó el efecto de la temperatura de almacenamiento (37°C) sobre la estabilidad de las nanocápsulas. Los resultados presentados en la figuras 1a y 1b muestran la escasa variabilidad del tamaño de las nanocápsulas de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol de 35000 Da al 5,8 % p/p, durante el almacenamiento.
Ejemplo 4 Evaluación del efecto del crioprotector trehalosa sobre el tamaño de partícula de las nanocápsulas de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol tras el proceso de liofilización
Se prepararon nanocápsulas de poliglutámico o poliglutámico-polietilenglicol en forma de sal de sodio, un núcleo oleoso compuesto por lecitina, Miglyol® 812 y el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio (7 mg) y poloxámero 188, según el procedimiento previamente descrito. Se evaluó el efecto que tiene el agente crioprotector trehalosa durante el proceso de liofilización de las nanocápsulas de poliglutamico o poliglutamico-polietilenglicol y en la posterior recuperación del tamaño de partícula tras la resuspensión ensayando dos concentraciones de trehalosa, 5 y 10% p/v. Asimismo, se evaluó la influencia de la concentración de nanocápsulas (0,025 hasta 1% p/v) en la suspensión a liofilizar. Los resultados de la figura 2a y 2b muestran el tamaño de partícula de las nanocápsulas de poliglutámico o poliglutámicopolietilenglicol tras la resuspensión.
Ejemplo 5 Evaluación de las características físico-químicas de las nanocápsulas de HA y nanocápsulas de HA-PEG en función de la cantidad de polímero.
Ejemplo 5.1. Se prepararon nanocápsulas constituidas por un núcleo oleoso recubierto de HA según el procedimiento de difusión de disolvente en dos etapas:
i) se preparó una fase oleosa compuesta por una disolución etanol/acetona (0,5:9 ml) de lecitina (30 mg) y los tensoactivos catiónicos cloruro de benzalconio (4 mg) o bromuro de hexadeciltrimetilamonio (1,8 mg), a la que se le adiciona 125 µl de Miglyol® 812.
ii) se añade la disolución obtenida en la etapa i) sobre 20 ml de una solución acuosa al 0,25% p/v de poloxámero 188 bajo agitación magnética manteniéndose durante 10 minutos, de este modo se obtiene espontáneamente la nanoemulsión catiónica;
iii) se evaporaron los disolventes orgánicos hasta volumen constante;
iv) se recubrió la nanoemulsión catiónica obtenida en la etapa iii) mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa (1,5 ml) compuesta por 0,1 a 25 mg de hialuronato de sodio, en una proporción 4:1,5 (nanoemulsión:disolución de HA), produciéndose de forma inmediata el recubrimiento, independientemente de la temperatura.
Una vez preparadas, se midió su diámetro medio, índice de polidispersión así como su carga eléctrica superficial (potencial zeta) y se tomaron fotos de las nanocápsulas mediante microscopía electrónica de transmisión (figura 3). En la tablas 18 y 19 se muestran los valores obtenidos de los parámetros citados en función de la cantidad de HA de 20000-50000 Da en la etapa iv) y utilizando cloruro de benzalconio
o bromuro de hexadeciltrimetilamonio, respectivamente. La tabla 20 muestra los valores obtenidos de los parámetros citados en función de la cantidad de HA de 160000 Da en la etapa iv) y utilizando cloruro de benzalconio.
TABLA 18
- Formulación
- HA etapa iv (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NE
- - 223 ± 10 0,1 27 ± 3
- NCs HA
- 25 252 ± 19 0,1 -46 ± 2
- NCs HA
- 12,5 235 ± 13 0,1 -45 ± 4
- NCs HA
- 6,25 248 ± 10 0,2 -42 ± 2
- NCs HA
- 0,5 249 ± 10 0,2 9 ± 2
TABLA 19
- Formulación
- HA etapa iv (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NE
- - 215 ± 7 0,1 35 ± 2
- NCs HA
- 12,5 260 ± 20 0,2 -31 ± 3
- NCs HA
- 6,25 238 ± 3 0,1 -37 ± 2
- NCs HA
- 3,125 238 ± 2 0,1 -35 ± 2
- NCs HA
- 0,1 231 ± 8 0,1 18 ± 2
TABLA 20
- Formulación
- HA etapa iv (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NE
- - 207 ± 5 0,1 27 ± 3
- NCs HA
- 25 410 ± 70 0,5 -59 ± 6
- NCs HA
- 12,5 294 ± 40 0,4 -62 ± 8
- NCs HA
- 6,25 256 ± 11 0,5 -52 ± 8
- NCs HA
- 1 271 ± 53 0,5 3 ± 1
- NCs HA
- 0,5 235 ± 10 0,2 27 ± 3
Ejemplo 5.2. Se prepararon nanocápsulas constituidas por un núcleo oleosorecubierto de HA según el procedimiento de difusión de disolvente en una etapa: a) se preparó una disolución acuosa de hialuronato de sodio (20 ml) en la que se disuelve de 0,5 a 25 mg de HA de 20000-50000 Da y que se encuentra 10 al 0,25 % p/v de poloxámero 188;
b) se preparó una fase oleosa compuesta por una disolución etanol/acetona (0,5:9 ml) de lecitina (30 mg) y los tensoactivos catiónicos cloruro de benzalconio (4 mg) o bromuro de hexadeciltrimetilamonio (1,8 mg) a la que se le adiciona 125 µl de Miglyol® 812.
15 c) se mezclaron bajo agitación magnética durante 10 minutos las disoluciones resultantes de las etapas a) y b), obteniéndose espontáneamente las nanocápsulas;
d) se evaporaron los disolventes orgánicos hasta volumen constante.
Una vez preparadas, se midió su diámetro medio, índice de polidispersión así como su carga eléctrica superficial (potencial zeta). En las tablas 21 y 22 se muestran los valores obtenidos de los parámetros citados en función de la cantidad de HA en la disolución acuosa de la etapa a) utilizando cloruro de benzalconio o bromuro de hexadeciltrimetilamonio, respectivamente.
TABLA 21
- Formulación
- HA etapa a (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NCs HA
- 25 186 ± 6 0,1 -47 ± 2
- NCs HA
- 12,5 185 ± 4 0,1 -44 ± 2
- NCs HA
- 0,5 251 ± 5 0,1 37 ± 1
TABLA 22
- Formulación
- HA etapa a (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NCs HA
- 12,5 273 ± 12 0,2 -35 ± 2
- NCs HA
- 6,25 170 ± 6 0,1 -35 ± 1
- NCs HA
- 3,125 168 ± 3 0,1 -35 ± 2
- NCs HA
- 0,1 228 ± 17 0,1 33 ± 3
10 Ejemplo 5.3. Se prepararon nanocápsulas constituidas por un núcleo oleoso recubierto de HA según el procedimiento de sonicación:
i) se preparó una fase oleosa compuesta por una disolución de lecitina (30 mg) y el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio (4 mg) en diclorometano (1 ml) a la que se le adiciona 125 µl de Miglyol® 812;
15 ii) se añadió la disolución obtenida en la etapa i) sobre 2 ml de agua conteniendo poloxámero 188 al 0,25 % p/v, se sonicó durante 1 minuto;
iii) se diluyó la emulsión obtenida con agua (dilución 1:10);
iv) se evaporaron los disolventes orgánicos hasta volumen constante para formar una nanoemulsión catiónica; y
20 v) se recubrió la nanoemulsión catiónica obtenida en la etapa iv) mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa (1ml -5 ml) compuesta por 0,5 a 25 mg de hialuronato de sodio, en una proporción 4:1,5 v/v (nanoemulsión:disolución de HA), produciéndose de forma inmediata el recubrimiento, independientemente de la temperatura.
Una vez preparadas, se midió su diámetro medio, índice de polidispersión así como su carga eléctrica superficial (potencial zeta). En la tabla 23 se muestran los valores obtenidos de los parámetros citados en función de la cantidad de HA en etapa v).
TABLA 23
- Formulación
- HA etapa v (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NE
- - 162 ± 3 0,2 40 ± 4
- NCs HA
- 25 200 ± 3 0,2 -43 ± 6
- NCs HA
- 12,5 179 ± 5 0,1 -47 ± 2
- NCs HA
- 6,25 185 ± 2 0,2 -43 ± 2
- NCs HA
- 0,5 177 ± 1 0,2 14 ± 2
Ejemplo 5.4. Se prepararon nanocápsulas constituidas por un núcleo oleoso
10 recubierto de HA según el procedimiento de homogeneización: i) se preparó una fase oleosa compuesta por una disolución de lecitina (30 mg) y el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio (4 mg) en diclorometano (1 ml) a la que se le adiciona 125 µl de Miglyol® 812;
ii) se añadió la disolución obtenida en la etapa i) sobre 2 ml de agua
15 conteniendo 0,25 % p/v de poloxamero 188 y se homogeneizó a 16.000 rpm durante 5 minutos y posteriormente a 19.000 rpm durante otros 5 minutos;
iii) se diluyó la emulsión obtenida con agua (dilución 1:10) y se homogeneizó durante 3 minutos a 22.000 rpm;
20 iv) se evaporaron los disolventes orgánicos hasta volumen constante para formar una nanoemulsión catiónica; y
v) se recubrió la nanoemulsión obtenida en la etapa iv) mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa (1,5 ml) compuesta por 0,5 a 25 mg de hialuronato de sodio, en una proporción 4:1,5 (nanoemulsión:disolución de HA), produciéndose de forma inmediata el recubrimiento, independientemente de la temperatura.
Una vez preparadas, se midió su diámetro medio, índice de polidispersión así como su carga eléctrica superficial (potencial zeta). En la tabla 24 se muestran los valores obtenidos de los parámetros citados en función de la cantidad de HA en la etapa v).
TABLA 24
- Formulación
- HA etapa v (mg) Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NE
- - 141 ± 9 0,3 49 ± 1
- NCs HA
- 25 166 ± 18 0,2 -44 ± 2
- NCs HA
- 12,5 143 ± 3 0,2 -42 ± 3
- NCs HA
- 0,5 214 ± 5 0,3 37 ± 6
Ejemplo 6
10 Evaluación de la capacidad de encapsulación del fármaco lipofílico docetaxel en nanocápsulas de HA Se prepararon nanocápsulas de HA en forma de sal de sodio, un núcleo oleoso compuesto por lecitina, Miglyol® 812 y los tensoactivos catiónicos cloruro de benzalconio (4 mg) o bromuro de hexadeciltrimetilamonio (1,8 mg) y poloxámero 188.
15 Se procedió a la incorporación de un fármaco lipofílico, tomando para ello el docetaxel, un agente antitumoral prácticamente insoluble en agua. El procedimiento de elaboración corresponde al procedimiento previamente descrito en el ejemplo 5.1, con una modificación, ya que una pequeña alícuota de una solución stock del ingrediente activo en etanol (1-100 mg/ml) es incorporada a la fase oleosa. Posteriormente se rotaevapora
20 el sistema hasta obtener un volumen constante y se incuba con una solución de HA formándose las nanocápsulas de HA encapsulando docetaxel con relaciones de peso de docetaxel/nanocápsulas de HA de hasta el 4 %. Una vez preparadas las nanocápsulas según el procedimiento de la invención se determinó la eficacia de encapsulación (evaluando el fármaco libre mediante
25 cromatografía líquida de alta resolución, con λ=227nm), obteniéndose una eficacia de encapsulación de ≈65%. También se midieron los parámetros diámetro medio de partícula, índice de polidispersión y potencial zeta (Tabla 25).
TABLA 25
- Formulación
- Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV)
- NC BKC-HA
- 235 ± 13 0,1 -45 ± 4
- NC BKC-HA/DCX
- 250 ± 20 0,1 -52 ± 11
- NC CTAB-HA
- 267 ± 23 0,1 -31 ± 3
- NC CTAB-HA/DCX
- 276 ± 1 0.1 -36 ± 1
Ejemplo 7
Liberación del fármaco docetaxel de las nanocápsulas de HA
5 Se prepararon nanocápsulas de HA encapsulando el fármaco lipofílico docetaxel siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 6. Las nanocápsulas fueron diluidas en agua e incubadas en este medio en agitación horizontal (100 rpm) a 37°C. A diversos tiempos se tomaron muestras de los medios de incubación y se aislaron las nanocápsulas en suspensión mediante ultracentrifugación. Finalmente se valoró la fracción de
10 fármaco liberado cuantificando la cantidad de fármaco libre en el líquido infranadante la que se cotejó con aquella fracción del fármaco que permanecía unida a las nanocápsulas. La cuantificación del docetaxel se realizó según lo descrito en el ejemplo
6. El perfil de cesión del fármaco de las nanocápsulas de HA se recoge en la figura 4.
15 Ejemplo 8 Evaluación del tamaño de partícula de la formulación de nanocápsulas de HA durante su almacenamiento
Se prepararon nanocápsulas de HA en forma de sal de sodio, un núcleo oleoso compuesto por lecitina, Miglyol® 812y cloruro de benzalconio (4 mg) o 20 hexadeciltrimetilamonio (5,4 mg) y poloxámero 188 según el procedimiento previamente descrito. Se realizaron medidas de tamaño de partícula durante un tiempo pertinente, con el fin de obtener información acerca de la evolución del sistema con el tiempo. Asimismo se evaluó el efecto de la temperatura de almacenamiento (4 y 37°C) sobre la estabilidad de las nanocápsulas. Los resultados presentados en las figuras 5a y
25 5b muestran la escasa variabilidad del tamaño de las nanocápsulas de HA al 5,8 % p/p con cloruro de benzalconio y bromuro de hexadeciltrimetilamonio respectivamente, durante el almacenamiento.
Ejemplo 9 Evaluación del efecto del crioprotector trehalosa sobre el tamaño de partícula de las nanocápsulas de HA tras el proceso de liofilización
Se prepararon nanocápsulas de HA en forma de sal de sodio, un núcleo oleoso compuesto por lecitina, Miglyol® 812 y el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio (4 mg) y poloxámero 188, según el procedimiento previamente descrito. Se evaluó el efecto que tiene el agente crioprotector trehalosa durante el proceso de liofilización de las nanocápsulas de HA y en la posterior recuperación del tamaño de partícula tras la resuspensión ensayando dos concentraciones de trehalosa, 5 y 10% p/v. Asimismo, se evaluó la influencia de la concentración de nanocápsulas (0,25, 0,5 y 1% p/v) en la suspensión a liofilizar. Los resultados de la figura 6 muestran el tamaño de partícula de las nanocápsulas de HA liofilizadas tras la resuspensión.
Ejemplo 10 Estudio de la capacidad de inhibición de la proliferación celular de las nanocápsulas de HA
Con el fin de evaluar el potencial de las nanocápsulas de HA que encapsulan la molécula citostática docetaxel para inhibir la proliferación celular de la línea de cáncer de pulmón NCI-H460, se prepararon las nanocápsulas de HA utilizando bromuro de hexadeciltrimetilamonio (1.8 mg) según el procedimiento descrito en el ejemplo 6. Los resultados recogidos en la figura 7 muestran la mayor capacidad de inhibición de la proliferación de las nanocápsulas que encapsulan docetaxel en comparación con la molécula libre cuando los sistemas se ponen en contacto durante 2 y 48 h con las células cancerígenas. Por otra parte, se puede apreciar la inocuidad de los sistemas sin docetaxel. Los valores de IC50, concentración a la cual se produce el 50% de la mortalidad de la población, fueron calculados mediante el programa Graph Pad Prism
2.1 (Graph Pad Software). De este modo, la solución de docetaxel presentó valores de IC50 de 105 y 36 nM al estar en contacto con las células durante 2 y 48 respectivamente; mientras que las formulaciones de nanocápsulas de HA encapsulando docetaxel presentaron valores de ≈29 y ≈13 nM en los mismos tiempos de incubación, resultando la nanoencapsulación del docetaxel 3,6 y 2,8 veces más efectiva en la inhibición de la proliferación celular.
Ejemplo 11 Evaluación de las características físico-químicas de las nanocápsulas de PAsn en función de la cantidad de polímero.
Ejemplo 11.1. Se prepararon nanocápsulas constituidas por un núcleo oleoso recubierto de PAsn según el procedimiento de difusión de disolvente en dos etapas:
i) se preparó una fase oleosa compuesta por una disolución etanol/acetona (0,5:9 ml) de lecitina (30 mg) y el tensoáctivo catiónico cloruro de benzalconio (4 mg) o bromuro de hexadeciltrimetilamonio (1,8 mg), a la que se le adiciona 0,125 ml de Miglyol® 812.
ii) se añade la disolución obtenida en la etapa i) sobre 10 ml de agua bajo agitación magnética manteniéndose durante 10 minutos, de este modo se obtiene espontáneamente la nanoemulsión catiónica;
iii) se evaporaron los disolventes orgánicos hasta volumen constante;
iv) se recubrió la nanoemulsión catiónica obtenida en la etapa iii) mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa (1 ml) compuesta por distintas cantidades de PAsn, en una proporción 3,7:1, produciéndose de forma inmediata el recubrimiento, de manera independiente a la temperatura.
Una vez preparadas, se midió su diámetro medio, índice de polidispersión así como su carga eléctrica superficial (potencial zeta) y se tomaron fotos de las nanocápsulas mediante microscopía electrónica de transmisión (figura 8). En la tablas 26 y 27 se muestran los valores obtenidos de los parámetros citados en función de la cantidad de PAsn en la etapa iv) y utilizando cloruro de benzalconio (4 mg) o bromuro de hexadeciltrimetilamonio (1,4 mg), respectivamente.
TABLA 26
- Formulación
- PAsn etapa iv (mg) Tamaño (nm) IP Potencial Zeta (mV)
- NE
- - 215 ± 7 0.1 34 ± 3
- NCs PAsn
- 100 253 ± 16 0.2 -36 ± 9
- NCs PAsn
- 50 250 ± 13 0.1 -36 ± 6
- NCs PAsn
- 25 243 ± 19 0.1 -39 ± 2
- NCs PAsn
- 10 235 ± 5 0.1 -33 ± 4
- NCs PAsn
- 5 262 ± 3 0.1 -19 ± 2
- NCs PAsn
- 1 370 ± 13 0.2 10 ± 2
TABLA 27
- Formulación
- PAsn etapa iv (mg) Tamaño (nm) IP Potencial Zeta (mV)
- NE
- - 208 ± 10 0.1 40 ± 3
- NCs PAsn
- 100 270 ± 5 0.2 -15 ± 9
- NCs PAsn
- 50 263 ± 8 0.2 -20 ± 6
- NCs PAsn
- 25 249 ± 19 0.2 -23 ± 2
- NCs PAsn
- 10 214 ± 9 0.1 -24 ± 4
- NCs PAsn
- 5 290 ± 3 0.2 -8 ± 2
- NCs PAsn
- 1 339 ± 16 0.2 10 ± 2
5 Ejemplo 11.2. Se prepararon nanocápsulas constituidas por un núcleo oleoso recubierto de PAsn según el procedimiento de difusión de disolvente en una etapa: a) se preparó una disolución acuosa de poliasparagina (20 ml) en la que se disuelve distintas cantidades del poliaminoácido, 5-200 mg;
b) se preparó una fase oleosa compuesta por una disolución etanol/acetona
10 (0,5:9 ml) de lecitina (30 mg) y los tensoactivos catiónicos cloruro de benzalconio (4 mg) o bromuro de hexadeciltrimetilamonio (1,8 mg) a la que se le adiciona 125 µl de Miglyol® 812;
c) se mezclaron bajo agitación magnética durante 10 minutos las disoluciones resultantes de las etapas a) y b), obteniéndose espontáneamente las 15 nanocápsulas;
d) se evaporaron los disolventes orgánicos hasta volumen constante.
Una vez preparadas, se midió su diámetro medio, índice de polidispersión así como su carga eléctrica superficial (potencial zeta). En la tablas 28 y 29 se muestran los valores obtenidos de los parámetros citados en función de la cantidad de PAsn en la disolución acuosa de la etapa a) utilizando cloruro de benzalconio o bromuro de hexadeciltrimetilamonio, respectivamente.
TABLA 28
- Formulación
- PAsn etapa a (mg) Tamaño (nm) IP Potencial Zeta (mV)
- NCs PAsn
- 10 - - -
- NCs PAsn
- 50 323 ± 16 0.2 -23 ± 13
- NCs PAsn
- 25 250 ± 7 0.2 -20 ± 6
- NCs PAsn
- 10 215 ± 9 0.1 -18 ± 1
- NCs PAsn
- 5 196 ± 9 0.2 -6 ± 1
- NCs PAsn
- 1 356 ± 6 0.2 13 ± 5
TABLA 29
- Formulación
- PAsn etapa a (mg) Tamaño (nm) IP Potencial Zeta (mV)
- NCs PAsn
- 10 - - -
- NCs PAsn
- 50 366 ± 5 0.3 -22± 6
- NCs PAsn
- 25 260 ± 4 0.2 -20 ± 7
- NCs PAsn
- 10 173.9 ± 5 0.1 -24 ± 3
- NCs PAsn
- 5 140 ± 3 0.2 -14 ± 2
- NCs PAsn
- 1 332 ± 9 0.2 13 ± 6
Ejemplo 11.3. Se prepararon nanocápsulas constituidas por un núcleo oleoso 10 recubierto de PAsn según el procedimiento de sonicación: i) se preparó una fase oleosa compuesta por una disolución de lecitina (30 mg) y el tensoáctivo catiónico cloruro de benzalconio (4 mg) o CTAB (1.8 mg) en diclorometano (1 ml) a la que se le adiciona 200 µl de Miglyol® 812;
15 ii) se añadió la disolución obtenida en la etapa i) sobre 2 ml de agua y se sonicó durante 30 segundos;
iii) se diluyó la emulsión obtenida con agua (dilución 1:10);
iv) se evaporaron los disolventes orgánicos hasta volumen constante para formar una nanoemulsión catiónica; y
20 v) se recubrió la nanoemulsión catiónica obtenida en la etapa iv) mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa (1 ml) compuesta por distintas cantidades de poliasparagina, en una proporción 4:1 (nanoemulsión:disolución de PAsn), produciéndose de forma inmediata el recubrimiento, independientemente de la temperatura.
Una vez preparadas, se midió su diámetro medio, índice de polidispersión así como su carga eléctrica superficial (potencial zeta). En la tabla 30 se muestran los valores obtenidos.
Ejemplo 11.4. Se prepararon nanocápsulas constituidas por un núcleo oleoso recubierto de poliasparagina según el procedimiento de homogeneización:
i) se preparó una fase oleosa compuesta por una disolución de lecitina (30 mg) y el tensoactivo catiónico cloruro de benzalconio (4 mg) o CTAB (1,8 mg) en diclorometano (1 ml) a la que se le adiciona 125 µl de Miglyol® 812;
ii) se añadió la disolución obtenida en la etapa i) sobre 2 ml de agua y se homogeneizó a 16.000 rpm durante 5 minutos y posteriormente a 19.000 rpm durante otros 5 minutos;
iii) se diluyó la emulsión obtenida con agua (dilución 1:10) y se homogeneizó durante 3 minutos a 22.000 rpm;
iv) se evaporaron los disolventes orgánicos hasta volumen constante para formar una nanoemulsión catiónica; y
v) se recubrió la nanoemulsión obtenida en la etapa iv) mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa (1 ml) compuesta por distintas cantidades de PAsn, en una proporción 4:1 (nanoemulsión:disolución de PAsn), produciéndose de forma inmediata el recubrimiento, independientemente de la temperatura.
Una vez preparadas, se midió su diámetro medio, índice de polidispersión así como su carga eléctrica superficial (potencial zeta). En la tabla 30 se muestran los valores obtenidos de los parámetros citados.
TABLA 30
- Método
- TA Cantidad TA (mg) Cantidad PAsn Tamaño (nm) IP Potencial Zeta (mV)
- Sonicación
- CTAB 1.8 1 mg/mL 226 ± 5 0,1 -30 ± 4
- Sonicación
- BKC 4 1 mg/mL 242 ± 3 0,2 -37 ± 5
- Homogeneización
- CTAB 1.8 1 mg/mL 236 ± 2 0,1 -31 ± 1
- Homogeneización
- BKC 4 1 mg/mL 254 ± 3 0,2 -34 ± 6
Ejemplo 12 Evaluación de la capacidad de encapsulación del fármaco lipofílico docetaxel en nanocápsulas de poliasparagina
5 Se prepararon nanocápsulas de PAsn, con un núcleo oleoso compuesto por lecitina, Miglyol® 812 y los tensoactivos catiónicos cloruro de benzalconio (4 mg) o bromuro de hexadeciltrimetilamonio (1,8 mg). Se procedió a la incorporación de un fármaco lipofílico, el docetaxel, un agente antitumoral prácticamente insoluble en agua. El procedimiento de elaboración corresponde al procedimiento previamente descrito en
10 el ejemplo 11.1., con una ligera modificación, una pequeña alícuota de una solución del ingrediente activo en etanol (1-100 mg/ml) es incorporada a la fase oleosa. Posteriormente se rotaevapora el sistema hasta obtener un volumen constante y se incuba con una solución de PAsn formándose las nanocápsulas encapsulando docetaxel con relaciones de peso de docetaxel/nanocápsulas de PAsn de hasta un 30%.
15 Una vez preparadas las nanocápsulas según el procedimiento de la invención se determinó la eficacia de encapsulación (evaluando el fármaco libre mediante cromatografía líquida de alta resolución, λ=227nm), obteniéndose una eficacia de encapsulación de ≈75%. También se midieron los parámetros diámetro medio de partícula, índice de polidispersión y potencial zeta (Tabla 31).
TABLA 31
- Formulación
- Tamaño (nm) PI Potencial Zeta (mV) % Asociación
- NC BKC-PAsn
- 254 ± 6 0,1 -33 ± 6 -
- NC BKC-PAsn DCX
- 249 ± 7 0,1 -36 ± 11 75 ± 3
- NC CTAB-PAsn
- 235 ± 7 0,1 -28 ± 3 -
- NC CTAB-PAsn DCX
- 236 ± 12 0.1 -32 ± 8 76 ± 2
Ejemplo 13 Liberación del fármaco docetaxel de las nanocápsulas de poliasparagina
Se elaboraron nanocápsulas de poliasparagina encapsulando el fármaco lipofílico docetaxel siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 12. Las nanocápsulas fueron diluidas en agua e incubadas en este medio en agitación horizontal (100 rpm) a 37°C. A diversos tiempos se tomaron muestras de los medios de incubación y se aislaron las nanocápsulas en suspensión mediante ultracentrifugación. Finalmente se valoró indirectamente la fracción de fármaco liberado cuantificando la cantidad de fármaco encontrada fuera de las nanocápsulas. La cuantificación del docetaxel se realizó según lo descrito en el ejemplo 12. El perfil de liberación del fármaco de las nanocápsulas de PAsn se recoge en la figura 9.
Ejemplo 14 Evaluación de la variación del tamaño de partícula de la formulación de nanocápsulas de poliasparagina durante su almacenamiento
Se prepararon nanocápsulas de poliasparagina, un núcleo oleoso compuesto por lecitina, Miglyol® 812 y cloruro de benzalconio (4 mg) o bromuro de hexadeciltrimetilamonio (4 mg) según el procedimiento previamente descrito. Se realizaron medidas de tamaño de partícula durante un largo periodo de tiempo, con el fin de obtener información acerca de la evolución del tamaño del sistema con el tiempo. Asimismo se evaluó el efecto de la temperatura de almacenamiento (4 y 37°C) sobre la estabilidad de las nanocápsulas. Los resultados presentados en las figuras 10a y 10b muestran la escasa variabilidad del tamaño de las nanocápsulas de PAsn con cloruro de benzalconio y bromuro de hexadeciltrimetilamonio respectivamente, durante el almacenamiento.
Ejemplo 15 Evaluación del efecto la trehalosa y la glucosa sobre el tamaño de partícula de las nanocápsulas de PAsn tras el proceso de liofilización
Se prepararon nanocápsulas de poliasparagina, un núcleo oleoso compuesto por lecitina, Miglyol® 812 y el tensoáctivo catiónico bromuro de hexadeciltrimetiamonio (1,8 mg), según el procedimiento previamente descrito. Se evaluó el efecto que tiene el agente crioprotector trehalosa durante el proceso de liofilización de las nanocápsulas de PAsn y en la posterior recuperación del tamaño de partícula tras la resuspensión ensayando dos concentraciones de crioprotector, 5 y 10% p/v. Asimismo, se evaluó la influencia de la concentración de nanocápsulas (0,25, 0,5 y 1% p/v) en la suspensión a liofilizar. Los resultados de la Tabla 32 muestran el tamaño de partícula de las nanocápsulas de PAsn liofilizadas tras la resuspensión.
TABLA 32
- [NC] %
- [CRIO] % Tamaño SD
- GLUCOSA
- 0,125
- 0,25 342,7 8,856
- 0,125
- 1 293,5 7,862
- 0,25
- 0,5 302,6 8,271
- 0,5
- 0,5
- 322,9 6.795
- 0,5
- 1 314,8 7.808
- TREHALOSA
- 0,125
- 0,25 352,2 9,419
- 0,125
- 0,5 238,3 0,459
- 0,125
- 1 260,4 1,752
- 0,25
- 0,25
- 269,1 26,41
- 0,25
- 0,5 245,4 1,419
- 0,25
- 1 236,1 3,045
- 0,5
- 0,25 380,5 20,22
- 0,5
- 0,5
- 258 4,07
- 0,5
- 1 236,5 2,285
Ejemplo 16 Estudio de la capacidad de inhibición de la proliferación celular de las nanocápsulas de
10 PAsn Con el fin de evaluar el potencial de las nanocápsulas de PAsn que encapsulan el docetaxel para inhibir la proliferación celular de la línea celular de cáncer de pulmón NCI-H460, se prepararon las nanocápsulas de PAsn utilizando bromuro de hexadeciltrimetilamonio (1,8 mg) según el procedimiento descrito en el ejemplo 12. Los
15 resultados recogidos en la figura 11 muestran la mayor capacidad de inhibición de la proliferación de las nanocápsulas que encapsulan docetaxel en comparación con la molécula libre cuando los sistemas se ponen en contacto durante 2 y 48 h con las células cancerosas. Por otra parte, se puede apreciar la inocuidad de los sistemas sin docetaxel. Los valores de IC50, fueron calculados mediante el programa Graph Pad Prism 2.1
20 (Graph Pad Software). De este modo, la solución de docetaxel presentó valores de IC50 de 105 y 36 nM al estar en contacto con las células durante 2 y 48 respectivamente; mientras que las formulaciones de nanocápsulas de PAsn encapsulando docetaxel presentaron valores de ≈30 y ≈13 nM en los mismos tiempos de incubación, resultando la nanoencapsulación del docetaxel 3,5 y 2,8 veces más efectiva en la inhibición de la proliferación celular.
Claims (26)
- REIVINDICACIONESl. Un sistema para la administración de ingredientes activos que comprende nanocápsulas que comprenden un aceite, un tensoactivo catiónico y un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglutámico (PGA), ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG), ácido hialurónico (HA) y poliasparagina (PAsn) o una combinación de los mismos, y opcionalmente un ingrediente activo,con la condición de que cuando dicho sistema de nanocápsulas incluye ácido poliglutámico o ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG), entonces el ingrediente activo no es una didemnina o una tamandarina.
-
- 2.
- Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tensoactivo catiónico se selecciona entre cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetiltiridinio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de trimetiltetradecilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio y poloxaminas o mezclas de los mismos.
-
- 3.
- Sistema según la reivindicación 2, donde dicho tenso activo catiónico es cloruro de benzalconio o bromuro de hexadeciltrimetilamonio.
-
- 4.
- Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el aceite se selecciona entre aceite mineral, aceite de escualeno, aceites de sabor, aceite de silicona, aceites esenciales, vitaminas insolubles en agua, isopropil estearato, butil estearato, octil palmitato, cetil palmitato, tridecil behenato, diisopropil adipato, dioctil sebacato, mentil antranilato, cetil octanoato, octil salicilato, isopropil miristato, cetoles de dicarpato de neopentilglicol, Cerafilos®, decil oleato, C12-C1S alquil lactatos, cetil lactato, laurillactato, isostearil neopentanoato, miristillactato, isocetil estearoil estearato, octildodecil estearoil estearato, aceites de hidrocarburos, isoparafina, parafinas fluidas, isododecano, vaselina, aceite de argán, aceite de colza, aceite de chile, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de lino, aceite de semilla de uva, aceite de mostaza, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de palma fraccionado, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de semilla de pino, aceite de semilla de amapola, aceite de semilla de calabaza, aceite de salvado de arroz, cártamo, aceite de té, aceite de trufa, aceite vegetal, aceite de albaricoque, aceite de jojoba, aceite de
macadamia, aceite de germen de trigo, aceite de almendra, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de avellana, aceite de girasol, aceite de cáñamo, aceite de bois, aceite de nuez de Kukui, aceite de aguacate, aceite de nuez, aceite de pescado, aceite de baya, aceite de pimienta de Jamaica, aceite de enebro, aceite de semilla, aceite de semilla de almendra, aceite de semilla de anís, aceite de semilla de apio, aceite de semilla de comino, aceite de semilla de nuez moscada, aceite de hoja de albahaca, aceite de hoja de laurel, aceite de hoja de canela, aceite de hoja de salvia común, aceite de hoja de eucalipto, aceite de hoja de limón, aceite de hoja de melaleuca, aceite de orégano, aceite de hoja de pachuli, aceite de hoja de menta, aceite de aguja de pino, aceite de hoja de romero, aceite de menta verde, aceite de hoja del árbol de té, aceite de hoja de tomillo, aceite de hoja de té de Canadá, aceite de flor, aceite de camomila, aceite de salvia romana, aceite de clavo, aceite de flor de geranio, aceite de flor de hisopo, aceite de flor de jazmín, aceite de flor de lavanda, aceite de flor de mauka, aceite de flor de mejorana, aceite de flor de naranja, aceite de flor de rosa, aceite de flor de ylang-ylang, aceite de corteza, aceite de corteza de casia, aceite de corteza de canela, aceite de corteza de sasafrás, aceite de madera, aceite de madera de alcanfor, aceite de madera de cedro, aceite de palo de rosa, aceite de sándalo, aceite de madera de jengibre, aceite de resina, aceite de recino, aceite de mirra, aceite de piel, aceite de piel de Bérgamo, aceite de piel de pomelo, aceite de piel de limón, aceite de piel de lima, aceite de piel de naranja, aceite de piel de mandarina, aceite de raíz, aceite de valeriana, ácido oleico, ácido linoleico, oleil alcohol, alcohol de isostearilo, oleato de etilo, Miglyol®, Labrafi1®, Labrafac®, Peceol® y Maisine®, derivados sintéticos o semisintéticos de los mimos y combinaciones de los mismos. -
- 5.
- Sistema según la reivindicación 4, donde dicho aceite es Miglyol®.
-
- 6.
- Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que adicionalmente comprende un tenso activo soluble en aceite.
-
- 7.
- Sistema según la reivindicación 6, donde el tensoactivo soluble en aceite es un fosfolípido seleccionado entre lecitina, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, difosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina.
-
- 8.
- Sistema según la reivindicación 7, donde dicho fosfolípido es lecitina.
-
- 9.
- Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que adicionalmente comprende un tensoactivo soluble en agua.
-
- 10.
- Sistema según la reivindicación 9, donde el tensoactivo soluble en agua es se selecciona entre poloxámero y polisorbatos.
-
- 11.
- Sistema según la reivindicación 10, donde dicho poloxámero es poloxámero 188.
-
- 12.
- Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el ingrediente activo se selecciona entre péptidos, proteínas, compuestos lipídicos o lipofilicos, compuestos sacarídicos, compuestos de ácidos nucleicos y nucleótidos o bien combinaciones de los mIsmos.
-
- 13.
- Sistema según la reivindicación 12, donde el ingrediente activo es docetaxel.
-
- 14.
- Sistema según la reivindicación 12, donde el ingrediente activo se selecciona entre un oligonucleótido, ARN de interferencia, un plásmido de ADN o un polinucleótido.
-
- 15.
- Sistema según la reivindicación 14, donde el ingrediente activo es un plásmido de ADN.
-
- 16.
- Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se encuentra en forma liofilizada.
-
- 17.
- Procedimiento de obtención del sistema definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende:
a) preparar una disolución acuosa que comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglutámico (PGA), poliglutamicopolietilenglicol (PGA-PEG), ácido hialurónico (HA) y poliasparagina (PAsn) o una combinación de los mismos, y opcionalmente un tenso activo soluble en agua;b) preparar una disolución orgánica que comprende un aceite y un tensoactivo catiónico, y opcionalmente un tensoactivo soluble en aceite;c) mezclar bajo agitación las disoluciones preparadas en las etapas a) y b), obteniéndose espontáneamente las nanocápsulas; yd) opcionalmente, evaporar total o parcialmente los disolventes orgánicos de la mezcla obtenida en la etapa anterior hasta volumen constante. -
- 18.
- Procedimiento según la reivindicación 17, que además comprende añadir un ingrediente activo, con la condición de que cuando dicho polímero incluye ácido poliglutámico o ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG), entonces el ingrediente activo no es una didemnina o una tamandarina.
-
- 19.
- Procedimiento de obtención del sistema definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende recubrir una nanoemulsión, constituida al menos por un aceite, un tensoactivo catiónico, opcionalmente un tensoactivo soluble en aceite y una fase acuosa que opcionalmente comprende un tensoactivo soluble en agua, mediante un proceso de incubación con una disolución acuosa de ácido poliglutámico, poliglutámico-polietilenglicol, ácido hialurónico, poliasparagina o una mezcla de los mIsmos.
-
- 20.
- Procedimiento según la reivindicación 19, que además comprende añadir un ingrediente activo, con la condición de que cuando dicho polímero incluye ácido poliglutámico o ácido poliglutamico-polietilenglicol (PGA-PEG), entonces el ingrediente activo no es una didemnina o una tamandarina.
-
- 21.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que a continuación comprende una etapa de liofilización de los sistemas obtenidos en presencia de crioprotectores.
-
- 22.
- Procedimiento según la reivindicación 21, que a continuación comprende una etapa para regenerar los sistemas liofilizados.
-
- 23.
- Composición farmacéutica que comprende el sistema definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
-
- 24.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 23, en donde dicha composición es para administración tópica, parenteral o a través de mucosas.
-
- 25.
- Uso de un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16 en la preparación de un medicamento.
-
- 26.
- Uso de un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES201130015A ES2385995B2 (es) | 2011-01-10 | 2011-01-10 | Nanocápsulas con cubierta polimérica |
BR112013017750A BR112013017750A8 (pt) | 2011-01-10 | 2012-01-09 | nanocápsulas com revestimento polimérico |
US13/979,092 US9415019B2 (en) | 2011-01-10 | 2012-01-09 | Nanocapsules with a polymer shell |
EP12734760.7A EP2664324B1 (en) | 2011-01-10 | 2012-01-09 | Nanocapsules with a polymer shell |
CN201280012254.4A CN103596558A (zh) | 2011-01-10 | 2012-01-09 | 聚合物壳纳米微胶囊 |
PCT/ES2012/000008 WO2012095543A1 (es) | 2011-01-10 | 2012-01-09 | Nanocápsulas con cubierta polimérica |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES201130015A ES2385995B2 (es) | 2011-01-10 | 2011-01-10 | Nanocápsulas con cubierta polimérica |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2385995A1 true ES2385995A1 (es) | 2012-08-06 |
ES2385995B2 ES2385995B2 (es) | 2013-05-21 |
Family
ID=46506792
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES201130015A Active ES2385995B2 (es) | 2011-01-10 | 2011-01-10 | Nanocápsulas con cubierta polimérica |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9415019B2 (es) |
EP (1) | EP2664324B1 (es) |
CN (1) | CN103596558A (es) |
BR (1) | BR112013017750A8 (es) |
ES (1) | ES2385995B2 (es) |
WO (1) | WO2012095543A1 (es) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014096491A1 (es) * | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanocápsulas de protamina |
CN111544643A (zh) * | 2020-04-23 | 2020-08-18 | 海南芬森医疗器械有限公司 | γ-聚谷氨酸皮肤屏障修复敷料及其制备方法 |
CN115193263A (zh) * | 2022-08-03 | 2022-10-18 | 广西大学 | 一种旋转膜过滤净化装置及其应用、净化山茶油的方法 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103096874A (zh) * | 2010-04-15 | 2013-05-08 | 华盛顿大学 | 前药组合物、前药纳米粒子及其使用方法 |
CN103483353B (zh) * | 2012-06-13 | 2016-02-24 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物的纳米粒及制备方法 |
JP2018533579A (ja) * | 2015-10-30 | 2018-11-15 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 高分子量かつ密な被覆を有する粘液浸透粒子 |
ES2664584B2 (es) | 2016-09-19 | 2018-12-13 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanoparticulas con interiores protegidos, y métodos de uso de las mismas |
US20190343190A1 (en) * | 2016-09-30 | 2019-11-14 | President And Fellows Of Harvard College | Materials including polymeric fibers incorporating microcapsules or nanocapsules including an essential oil |
US10918685B2 (en) * | 2017-01-05 | 2021-02-16 | Ravi Ramamoorthy Iyer | Herbal topical composition for muscle and joint health, recovery from exertion, and for pain management |
WO2018169960A1 (en) * | 2017-03-17 | 2018-09-20 | The Johns Hopkins University | Nanoparticle formulations for enhanced drug delivery to the bladder |
ES2711669A1 (es) * | 2017-11-02 | 2019-05-06 | Univ Santiago Compostela | Sistemas de liberacion de farmacos de acido polisialico y metodos |
US20220304940A1 (en) * | 2019-06-20 | 2022-09-29 | Lyotropic Delivery Systems Ltd. | Polymeric soft films embedded with nanodomains and/or a bioactive and methods of producing same |
US11696888B2 (en) | 2020-05-27 | 2023-07-11 | Mary Kay Inc. | Topical compositions and methods |
CN115152739A (zh) * | 2021-04-01 | 2022-10-11 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种加载海藻糖的聚合物纳米颗粒及其制备方法与应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009087678A2 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-16 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Nanodispersion |
BRPI0803473A2 (pt) * | 2008-09-18 | 2010-06-15 | Fundacao De Amparo A Pesquisa | nanopartìcula transportadora de fármacos, processo de preparo e composição farmacêutica compreendendo a mesma e método para entrega de fármacos |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4670185A (en) * | 1982-07-19 | 1987-06-02 | Lion Corporation | Aqueous vesicle dispersion having surface charge |
IL101241A (en) * | 1992-03-16 | 1997-11-20 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier |
JP2811036B2 (ja) * | 1992-05-26 | 1998-10-15 | 参天製薬株式会社 | ビタミンe点眼剤 |
DE4244122C1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lyophilisierte, wirkstoffhaltige Emulsion zur intravenösen Applikation |
JPH10504828A (ja) | 1994-08-30 | 1998-05-12 | ハイアル ファーマスティカル コーポレイション | 細胞活性調整のためのヒアルロン酸およびその誘導体 |
US6326511B1 (en) | 1997-08-18 | 2001-12-04 | Lajos Kossuth University | Polymeric product |
AU4476600A (en) | 1999-04-22 | 2000-11-10 | Vanderbilt University | Polymeric encapsulation system promoting angiogenesis |
US6593308B2 (en) * | 1999-12-03 | 2003-07-15 | The Regents Of The University Of California | Targeted drug delivery with a hyaluronan ligand |
US6365706B1 (en) * | 2000-06-21 | 2002-04-02 | Mississippi Chemical Corporation | Process for production of polyasparagine and the high nitrogen content polymer formed thereby |
AU2001292235A1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-08 | Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. | Polymeric micelle containing cisplatin enclosed therein and use thereof |
EP1389071A2 (en) * | 2001-02-26 | 2004-02-18 | Sabina Glozman | Systems devices and methods for intrabody targeted delivery and reloading of therapeutic agents |
CA2445763A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions |
EP1392755B1 (en) * | 2001-06-01 | 2008-12-03 | Astellas Pharma Europe B.V. | Lipid-polymer-conjugates compositions |
US20050196370A1 (en) * | 2003-03-18 | 2005-09-08 | Zhi-Jian Yu | Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye |
ES2226567B1 (es) * | 2003-06-20 | 2006-07-01 | Universidad De Santiago De Compostela | Nanoparticulas de acido hialuronico. |
ES2232287B1 (es) * | 2003-07-04 | 2006-11-01 | Advanced In Vitro Cell Technologies, S.L. | Nanoparticulas de derivados polioxietilenados. |
US20060246096A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-11-02 | University of Debrecen, Department of Colloid and Environmental Chemistry | Nanoparticles from biopolymers |
US20050238678A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-10-27 | Janos Borbely | Hydrogels from biopolymers |
WO2005095344A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | Array Biopharma Inc. | Thioalkeneamides as transketolase inhibitors |
WO2006014706A2 (en) * | 2004-07-21 | 2006-02-09 | Serenex, Inc. | Methotrexate derivatives useful for treating cancer and arthritis |
US8114842B1 (en) * | 2004-10-05 | 2012-02-14 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for drug delivery |
US7541028B2 (en) * | 2005-01-04 | 2009-06-02 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for monoclonal antibody delivery |
US20070099856A1 (en) * | 2005-05-13 | 2007-05-03 | Gumerlock Paul H | Combined treatment with docetaxel and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor using an intermittent dosing regimen |
US7879818B2 (en) | 2005-12-23 | 2011-02-01 | Janos Borbely | Hyaluronic acid-based cross-linked nanoparticles |
CN101062017B (zh) * | 2006-04-26 | 2010-05-12 | 科妍生物科技股份有限公司 | 一种透明质酸及其制备方法 |
-
2011
- 2011-01-10 ES ES201130015A patent/ES2385995B2/es active Active
-
2012
- 2012-01-09 EP EP12734760.7A patent/EP2664324B1/en active Active
- 2012-01-09 CN CN201280012254.4A patent/CN103596558A/zh active Pending
- 2012-01-09 WO PCT/ES2012/000008 patent/WO2012095543A1/es active Application Filing
- 2012-01-09 US US13/979,092 patent/US9415019B2/en active Active
- 2012-01-09 BR BR112013017750A patent/BR112013017750A8/pt not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009087678A2 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-16 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Nanodispersion |
BRPI0803473A2 (pt) * | 2008-09-18 | 2010-06-15 | Fundacao De Amparo A Pesquisa | nanopartìcula transportadora de fármacos, processo de preparo e composição farmacêutica compreendendo a mesma e método para entrega de fármacos |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YENICE, IREM et al.; Hyaluronic acid coated poly-epsilon-caprolactone nanospheres deliver high concentrations of cyclosporine A into the cornea; Experimental Eye Research (2008) volumen 87, páginas 162-167; ISSN 0014-4835. * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014096491A1 (es) * | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanocápsulas de protamina |
US9642816B2 (en) | 2012-12-17 | 2017-05-09 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanocapsules of protamine |
CN111544643A (zh) * | 2020-04-23 | 2020-08-18 | 海南芬森医疗器械有限公司 | γ-聚谷氨酸皮肤屏障修复敷料及其制备方法 |
CN115193263A (zh) * | 2022-08-03 | 2022-10-18 | 广西大学 | 一种旋转膜过滤净化装置及其应用、净化山茶油的方法 |
CN115193263B (zh) * | 2022-08-03 | 2023-04-18 | 广西大学 | 一种旋转膜过滤净化装置及其应用、净化山茶油的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112013017750A2 (pt) | 2016-10-11 |
US20140023703A1 (en) | 2014-01-23 |
WO2012095543A1 (es) | 2012-07-19 |
EP2664324A4 (en) | 2015-05-27 |
US9415019B2 (en) | 2016-08-16 |
BR112013017750A8 (pt) | 2018-03-06 |
EP2664324A1 (en) | 2013-11-20 |
ES2385995B2 (es) | 2013-05-21 |
CN103596558A (zh) | 2014-02-19 |
EP2664324B1 (en) | 2019-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2385995B2 (es) | Nanocápsulas con cubierta polimérica | |
Majumder et al. | Nanocarrier-based systems for targeted and site specific therapeutic delivery | |
Lin et al. | Membrane-disruptive peptides/peptidomimetics-based therapeutics: Promising systems to combat bacteria and cancer in the drug-resistant era | |
US9526705B2 (en) | Lipidated glycosaminoglycan particles and their use in drug and gene delivery for diagnosis and therapy | |
ES2366978T3 (es) | Nanocápsulas lipídicas furtivas, procedimientos para su preparación y utilización de las mismas como vehículo para principio(s) activo(s). | |
AU2019226051B2 (en) | Drug delivery systems | |
Desai | Polymeric drug delivery systems for intraoral site‐specific chemoprevention of oral cancer | |
US10632081B2 (en) | Intralymphatic delivery of hyaluronan nanoparticle for cancer metastasis | |
KR20110056042A (ko) | 종양세포 표적지향을 위한 나노 입자 및 이의 제조방법 | |
US10285951B2 (en) | Nanoparticle delivery systems | |
Marzban et al. | Optimizing the therapeutic efficacy of cisplatin PEGylated liposomes via incorporation of different DPPG ratios: In vitro and in vivo studies | |
Chowdhury et al. | Pluronic nanotechnology for overcoming drug resistance | |
ES2481940B1 (es) | Nanocápsulas de protamina | |
Ao et al. | Low density lipoprotein modified silica nanoparticles loaded with docetaxel and thalidomide for effective chemotherapy of liver cancer | |
ES2347119A1 (es) | Nanocapsulas de poliarginina. | |
WO2009121997A2 (es) | Nanopartículas pegiladas que comprenden una molécula biológicamente activa y sus aplicaciones | |
Jătariu et al. | Different particulate systems—bypass the biological barriers? | |
Yang et al. | In vitro and in vivo evaluation of a novel mitomycin nanomicelle delivery system | |
WO2011113981A1 (es) | Una composición farmacéutica soluble en agua que comprende al menos una sustancia terapéuticamente activa de características hidrofóbicas y al menos un compuesto seleccionado entre los sialoglicoesfingolípidos, los glicoesfingolípidos o una mezcla de sialoglicoesfingolípidos y glicoesfingolípidos | |
Ng et al. | Nanomedicine: size-related drug delivery applications, including periodontics and endodontics | |
Bayat et al. | Nanostructured drug delivery approaches for fungal infections | |
Oborotova et al. | Role of new pharmaceutical technologies in enhancing the selectivity of antitumor drugs | |
Debnath et al. | Niosome: A Prominent Carrier in Advanced Drug Delivery System | |
US20200121807A1 (en) | Anti-Cancer Agents | |
Stieger et al. | The use of dendrimers to optimize the physicochemical and therapeutic properties of drugs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2385995 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B2 Effective date: 20130521 |