CN102596894B - 2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸及其在制备肽如杆菌肽中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸，其在用于制备肽(例如杆菌肽)中的应用及其制备方法。

Description

2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸及其在制备肽如杆菌肽中的应用
技术领域
本发明涉及新的氨基酸化合物。
背景技术
大多数蛋白质是由20种不同的α-氨基酸组成的：丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸，苯丙氨酸，甘氨酸、组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸和缬氨酸。
然而，也有许多生物活性肽包含其他氨基酸，如：同型半胱氨酸、鸟氨酸、4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、硒代半胱氨酸、甲酰甲硫氨酸、磷酸丝氨酸、乙酰丝氨酸、甲基精氨酸等。
D-构型的氨基酸在非核糖体合成的细菌多肽类物质中是很常见的，而在核糖体合成的蛋白质中很少见。例如在非核糖体合成的杆菌肽内，处于4、7、9和11位的氨基酸残基通常是D-构型(谷氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸和天门冬氨酸)。
杆菌肽是由枯草杆菌(Bacillus subtilis)和地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)自然产生的肽抗生素。在一些杆菌肽中已经确定了杆菌肽A是最重要的和具有高活性的(Biochemistry，vol.39no 14，2000，page4037-45by Epperson and Ming)。杆菌肽A的基本结构是：NH2-L-Ile1-L-Thiazoline2-L-Leu3-D-Glu4-L-Ile5-L-Lys6-D-Orn7-L-Ile8-D-Phe9-L-His10-D-Aspn-L-Asn12-COOH，是由L-Lys6的ε-氨基和L-Asn12的R-羧基环化而成。
现有技术
一些非核糖体合成的肽包括不常见的氨基酸。例如环孢霉素A包括2(S)-氨基-3(R)-羟基-4(R)-甲基-6(E)-辛烯酸，其是结合至亲环素的细胞内受体及其免疫抑制活性的关键(Journal of Biological Chemistry，vol.268no35，1993by Offenzeller et al)。
以下几种罕见的氨基酸的结构与异亮氨酸相似：
●2-氨基-5-甲基-5-己烯酸，一种新的蛋氨酸类似物，已从链霉菌发酵液中被提取出来(Journal ofAntibiotics，vol.32no.11，page 1118-1124，1979by Takeuchi et al)。
●4-次甲基-正亮氨酸和2-氨基庚-6-烯酸都是具有化学式：C7H13NO2的化合物。
●4-甲基-正亮氨酸是一种可以并入到重组蛋白质的异亮氨酸衍生物(J Pharm Biomed Anal，vol 31.no.5，2003，page 979-987byMuramatsu et al)。
●2-氨基-3-甲基-4-戊烯酸是一种可被并入蛋白质的不饱和异亮氨酸类似物(Chembiochem，vol.7no.1，2006，page 83-87by Mocket al)。
●化学和药理学研究杂志中的角鳞白鹅膏菌(Amanita solitaria)的不饱和正亮氨酸(Lloydia，vol.36no.2，1973，page 69-73by Chiltonet al)。
●β-甲基正亮氨酸，粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)产生的抗代谢物(J Antibiot，vol.34no.10，1981page 1278-82by Sugiura etal)。
●US6168912描述了多维组合化学库中使用的各种氨基酸的烯丙基衍生物。
●烯丙基甘氨酸和巴豆基甘氨酸，描述于Kunz等人的Journal ofBacteriology，vol.148no.1，1981中。
发明内容
本发明涉及化合物2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸。
虽然我们使用的名称是2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸，但是它包括相同的化合物2-氨基-3-甲基-5-己烯酸。
这种自由形式的氨基酸化合物的结构可用化学式I表示：
化学式I不能被解释为费歇尔投影式，而是没有明确立体化学结构的化合物。
化学式I的氨基酸包括两个手性碳原子。本发明覆盖2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸的四个立体异构体：
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸，
(2R，3S)-2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸，
(2S，3R)-2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸，和
(2R，3R)-2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸。
本发明还覆盖2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸的盐和离子。
此外，本发明还覆盖氨基和羧基保护的2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸衍生物。
我们为2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸提出并使用的名称为5-次甲基-异亮氨酸。因此，5-次甲基-异亮氨酸侧链具有结构-CH(CH3)CH2CH＝CH2，表示为：
本发明还涉及5-次甲基-异亮氨酸在制备杆菌肽(Bacitracin)中的应用和制备5-次甲基-异亮氨酸的方法。
5-次甲基-异亮氨酸可用于生产杆菌肽J1、杆菌肽J2、杆菌肽J3、杆菌肽K1、杆菌肽K2、杆菌肽K3和杆菌肽L。
通过本发明下面的介绍和/或所附的专利权利要求，可以了解本发明的各个方面。
具体实施方式
一些高活性的杆菌肽包括具有下面结构的罕见的氨基酸侧链：
我们为包括上述结构的杆菌肽提出并使用名称杆菌肽J、K或者L。这些杆菌肽的结构用图1A-G表示。
定义
“杆菌肽”是肽化合物，包括以下结构(上标数字表示氨基酸残基的编号)：
其中X为
R是异亮氨酸、缬氨酸或5-次甲基-异亮氨酸的氨基酸残基的侧链；
其中
Y和Z独立地是异亮氨酸、缬氨酸或5-次甲基-异亮氨酸的氨基酸残基；
其中
Thz为噻唑啉环
2′偶联至X，4′偶联至Leu中的α-碳；
其中
Leu是亮氨酸氨基酸残基；
Glu是谷氨酰胺氨基酸残基；
Lys是赖氨酸氨基酸残基，与Y和Orn形成肽键，而其ε-氨基通过肽键偶联至天门冬酰胺的α-羧基；
Orn是鸟氨酸氨基酸残基；
Phe是苯丙氨酸氨基酸残基；
His是组氨酸氨基酸残基；
Asp是天门冬氨酸氨基酸残基；
Asn是天门冬酰胺氨基酸残基，与Asp形成肽键，而其α-羧基通过肽键偶联至赖氨酸的ε-氨基。
本申请中使用的“杆菌肽”旨在包括具有上述基本结构的任何化合物，而不考虑其制备方法。因此，术语“杆菌肽”包括由地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)自然产生的抗生素化合物，也包括具有以上基本结构的在体外产生的化合物(合成物)及半合成化合物。“杆菌肽”也指具有上述基本结构的任何化合物，而不考虑随pH值变化的电荷。“杆菌肽”也指具有上述基本结构的任何化合物，而不考虑其立体化学结构。“杆菌肽”也指具有上述基本结构的化合物的盐和水合物。
“杆菌肽包括至少一个5-次甲基-异亮氨酸残基”是指涵盖包括以下结构的任何杆菌肽：一个(或多个)异亮氨酸或缬氨酸残基在1和/或者5和/或者8位用一个(或多个)5-次甲基-异亮氨酸残基取代而产生的结构。
当N-末端氨基和/或杆菌肽的噻唑啉环被氧化，会损失大量的抗菌活性。例如低活性的化合物杆菌肽F，包括酮基-噻唑部分，代替氨基-噻唑啉部分(J.Org.Chem，vol.22，1957，page 1345-1353by Craig et at)。
“氨基酸”是包括氨基和羧基的任何化合物。大多数蛋白质都是由20种不同的标准L-构型a-氨基酸的线性聚合物：丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
“氨基酸残基”是多肽中的单元，包括
-NH-CHR-COOH(C-末端)
或者
NH2-CHR-CO-(N-末端)
或者
-NH-CHR-CO-(内部)。
其中R
在甘氨酸中是H，
丙氨酸中是CH3，
丝氨酸中是OH，
半胱氨酸中是CH2SH，
异亮氨酸中是CH(CH3)CH2CH3，
亮氨酸中是CH2CH(CH3)2，
缬氨酸中是CH(CH3)2，
等等。
“氨基酸侧链”是“氨基酸残基”的R-基团。例如，R-基团
在异亮氨酸中是-CH(CH3)CH2CH3，
亮氨酸中是-CH2CH(CH3)2，
缬氨酸中是-CH(CH3)2。
“抗菌活性”是指抑制细菌的生长、代谢或繁殖，或增加细菌的死亡率，或降低细菌的致病性的任何活性。
杆菌肽中氨基酸残基的“位置”从N-末端开始数起，对于异亮氨酸、缬氨酸或5-次甲基-异亮氨酸在第1位(本申请中所有表示杆菌肽图的最左端)。因此，Lys在第6位，Asn在第12位。
在杆菌肽中，“位置1”是很特殊的，因为这个氨基酸残基已经部分纳入噻唑啉环。因此，杆菌肽中处于第1位的氨基酸残基不包括通常的N-末端单元：
而是包括
代替偶联至噻唑啉环。
“组合物”是指任何包括两种以上不同的化合物的混合物，例如两种活性药物成分的混合物，或活性药物成分和一种或多种药用赋形剂的混合物。
“药物组合物”是指任何适用于体内的任何组合物。因此，这种组合物可以通过皮肤、皮下、静脉、非肠道给药。
5-亚甲基-异亮氨酸包括可以独立地为R或S构型的两个手性碳原子。
在位置1、5或8包括至少一个5-次甲基-异亮氨酸残基的杆菌肽可用于抑制体内和体外有害细菌生长。因此，这些化合物如果给予被细菌感染的动物或人类，会有治疗效果。
本发明涉及化合物5-次甲基-异亮氨酸，其可用于制备新杆菌肽；例如，通过在体外合成杆菌肽J1-3、K1-3或L。
通过用5-次甲基-异亮氨酸取代亮氨酸或缬氨酸的方法，描述于J OrgChem，vol.61no.12，1996，page 3983-3986by Lee et al和专利WO199747313，可以制备具有抗菌活性的杆菌肽。
附图说明
图1A示出5-次甲基-异亮氨酸残基在5位的杆菌肽的结构(＝杆菌肽J1)。
图IB示出5-次甲基-异亮氨酸残基在8位的杆菌肽的结构(＝杆菌肽J2)。
图1C示出5-次甲基-异亮氨酸残基在1位的杆菌肽的结构(＝杆菌肽J3)。
图1D示出5-次甲基-异亮氨酸残基在5位和8的杆菌肽的结构(＝杆菌肽K1)。
图IE示出5-次甲基-异亮氨酸残基在1位和5位的杆菌肽的结构(＝杆菌肽K2)。
图IF示出5-次甲基-异亮氨酸残基在1位和8位的杆菌肽的结构(＝杆菌肽K3)。
图1G示出5-次甲基-异亮氨酸残基在1、5和8位的杆菌肽的结构(＝杆菌肽L)。
图2示出实施例中披露的5-次甲基-异亮氨酸的制备路径。
本发明是由权利要求而不是由下面的实施例来限定的：
实施例1：
(2S，3R)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲基-己-5-烯酸甲酯和(2S，3S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲基-己-5-烯酸甲酯
将乙烯基溴化镁的THF溶液(1.0M，83.64mL，83.64mmol)添加到预先冷却好的(-10℃)(2S，3S)和(2S，3R)-4-碘-N-邻苯二甲酰缬氨酸甲酯(26.96g，69.68mmol)、CuCl2(0.47g，3.5mmol)、干燥的LiCl(0.29g，7.0mmol)的四氢呋喃(100mL)混合物中，反应混合物在此温度下搅拌过夜。然后将反应混合物加入到饱和氯化铵水溶液(300mL)中。相分离，用乙醚(3×100mL)萃取水相。合并的有机相用饱和盐水(100mL)洗涤和干燥(MgSO4)，减压除去溶剂，10g的产物混合物被分离。(2S，3S)和(2S，3R)产物通过柱层析分离。
实施例2：
(2S，3R)-2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸
将(2S，3R)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲基-己-5-烯酸甲酯(2.01g，7.00mmol)溶解在6N盐酸和冰醋酸(62.5mL)2∶1的混合物中，加热回流该溶液4h。将溶液冷却至室温，减压浓缩。产物用水取出，过滤溶液。将滤液减压浓缩，残余物溶解在水中，然后将溶液施加至amberlite IR 120阳离子交换树脂(NH4 +型)柱，用水(2.5L)洗涤柱，再用氨水溶液(2.5L)洗脱。煮沸洗出液，直至检测不到氨，然后减压浓缩得到标题中的化合物(0.5g，3.50mmol)。
实施例3：
(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸
将(2S，3S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲基-己-5-烯酸甲酯(2.01g，7.00mmol)溶解在6N盐酸和冰醋酸(62.5mL)2∶1的混合物中，加热回流该溶液4h。将溶液冷却至室温，减压浓缩。产物用水取出，过滤溶液。将滤液减压浓缩，残余物溶解在水中，然后将溶液施加至amberlite IR 120阳离子交换树脂(NH4 +型)柱。用水(2.5L)洗涤柱，再用氨水溶液(2.5L)洗脱。煮沸洗出液，直至检测不到氨，然后减压浓缩得到标题中的化合物(0.5g，3.50mmol)。
实施例4：
(2R，3R)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲基-己-5-烯酸甲酯和(2R，3S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲基-己-5-烯酸甲酯
将乙烯基溴化镁的THF溶液(1.0M，83.64mL，83.64mmol)添加到预先冷却好的(-10℃)(2S，3S)和(2S，3R)-4-碘-N-邻苯二甲酰缬氨酸甲酯(26.96g，69.68mmol)，CuCl2(0.47g，3.5mmol)，干燥的LiCl(0.29g，7.0mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)混合物中。反应混合物在此温度下搅拌过夜。然后将反应混合物加入到饱和氯化铵水溶液(300mL)中。相分离，用乙醚(3×100mL)提取出水相，合并的有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂，10g的混合产物被分离出来。(2R，3S)和(2R，3R)产物通过柱层析分离。
实施例5：
(2R，3R)-2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸
将(2R，3R)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲基-己-5-烯酸甲酯(2.01g，7.00mmol)溶解在6N盐酸和冰醋酸(62.5mL)2∶1的混合物中，加热回流该溶液4h。将溶液冷却至室温，减压浓缩。产物吸收在水中，过滤溶液。将滤液减压浓缩，残余物溶解在水中，然后将溶液施加至amberlite IR 120阳离子交换树脂(NH4 +型)柱。用水(2.5L)洗涤柱，再用氨水溶液(2.5L)洗脱。煮沸洗出液，直至检测不到氨，然后减压浓缩得到标题中的化合物(0.5g，3.50mmol)。
实施例6：
(2R，3S)-2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸
将(2R，3S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲基-己-5-烯酸甲酯(2.01g，7.00mmol)溶解在6N盐酸和冰醋酸(62.5mL)2∶1的混合物中，然后加热回流该溶液4h。将溶液冷却至室温，减压浓缩。产物吸收在水中，过滤溶液。将滤液减压浓缩，残余物溶解在水中，然后将溶液施加至amberlite IR 120阳离子交换树脂(NH4 +型)柱。用水(2.5L)洗涤柱，再用氨水溶液(2.5L)洗脱。煮沸洗出液，直至检测不到任何氨，然后减压浓缩得到标题中的化合物(0.5g，3.50mmol)。

Claims (9)

1.化合物2-氨基-3-甲基-己-5-烯酸或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有(2S,3S)构型。
3.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有(2R,3S)构型。
4.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有(2S,3R)构型。
5.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有(2R,3R)构型。
6.一种组合物，包含权利要求1所述化合物。
7.制备根据权利要求1所述化合物的方法，包括乙烯基格氏试剂与卤代烷的交叉偶联，其中所述卤代烷是在4-位具有卤素的缬氨酸的衍生物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中反应用Li2CuCl4催化。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述衍生物为4-碘-N-邻苯二甲酰缬氨酸甲酯。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111057131A (zh) * 2019-12-13 2020-04-24 上海市食品药品检验所 一种杆菌肽及其组分的分析方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US6168912B1 (en) 1996-01-23 2001-01-02 Martek Biosciences Corporation Method and kit for making a multidimensional combinatorial chemical library
WO1997047313A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Total synthesis of bacitracin polypetides
CN101730708B (zh) * 2007-03-28 2013-09-18 哈佛大学校长及研究员协会 缝合多肽
WO2011051073A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-05 Xellia Pharmaceuticals Aps New bacitracin antibiotics

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Palladium(0) catalysed and copper(I) promoted reactions of the secondary zinc reagent derived from L-threonine;Ian Wilson et al;《J. Chem. Soc., Perkin Trans.1》;20021119;第2845–2850页 *

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