JP5689892B2 - ２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５エン酸、及びバシトラシン等のペプチドの生成におけるその使用方法 - Google Patents

２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５エン酸、及びバシトラシン等のペプチドの生成におけるその使用方法 Download PDF

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Description

本発明は、新規のアミノ酸化合物に関する。
大多数のタンパク質は、２０種の異なるα−アミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンで作られている。
しかしながら、ホモシステイン、オルニチン、４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリジン、セレノシステイン、ホルミルメチオニン、ホスホセリン、アセチルセリン、メチルアルギニン等の他のアミノ酸を含む生物学的に活性なペプチドが多数存在する。
Ｄ配置のアミノ酸は、非リボソーム的に合成された細菌ペプチドで一般的であり、リボソーム的に合成されたタンパク質ではあまり一般的ではない。例えば、非リボソーム的に合成されたバシトラシンでは、４位、７位、９位、及び１１位のアミノ酸残基は、通常Ｄ配置である（Ｇｌｕ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、及びＡｓｐ）。
バシトラシンは、バチルス・スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）及びバチルス・リケニフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）により天然で産生されるペプチド抗生物質である。幾つかのバシトラシンが特定されており、それらの中でもバシトラシンＡが最も重要であり、高い活性を有する（非特許文献１）。バシトラシンＡの一次構造は、ＮＨ２−Ｌ−ＩＩｅ１−Ｌ−チアゾリン２−Ｌ−Ｌｅｕ３−Ｄ−Ｇｌｕ４−Ｌ−Ｉｌｅ５−Ｌ−Ｌｙｓ６−Ｄ−Ｏｒｎ７−Ｌ−Ｉｌｅ８−Ｄ−Ｐｈｅ９−Ｌ−Ｈｉｓ１０−Ｄ−Ａｓｐ１１−Ｌ−Ａｓｎ１２−ＣＯＯＨであり、Ｌ−Ｌｙｓ６のε−アミノ基とＬ−Ａｓｎ１２のＲ−カルボキシル基との間で環化されている。
従来技術
幾つかの非リボソーム的に合成されたペプチドは、異常アミノ酸を含む。例えば、サイクロスポリンＡは、２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−メチル−６（Ｅ）−オクテン酸を含み、これは、サイクロフィリンの細胞内受容体に結合するために重要であり、したがってその免疫抑制活性にとって重要である（非特許文献２）。
幾つかの非通常アミノ酸は、イソロイシンの構造に似ている：
・新規のメチオニン類似体である２−アミノ−５−メチル−５−ヘキセン酸は、ストレプトミセスの発酵ブロスから単離された（非特許文献３）。
・４メチレン−ノルロイシン及び２−アミノヘプタ−６−エン酸は、式：Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２を有する化合物である。
・４メチル−ノルロイシンは、組換えタンパク質に組み込むことができるイソロイシン誘導体である（非特許文献４）。
・２−アミノ−３−メチル−４−ペンテン酸は、タンパク質に組み込むことができる不飽和イソロイシン類似体である（非特許文献５）。
・アマニタ・ソリタリア（Ａｍａｎｉｔａ ｓｏｌｉｔａｒｉａ）の不飽和ノルロイシン。化学的及び薬理学的研究（非特許文献６）。
・セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）により産生される抗代謝剤であるベータ−メチルノルロイシン、（非特許文献７）。
・特許文献１には、多次元コンビナトリアル化学ライブラリーに使用されるアミノ酸の種々のアリル誘導体が記載されている。
・アリルグリシン及びクロチルグリシンは、非特許文献８に記載されている。
米国特許第６１６８９１２号明細書
Ｅｐｐｅｒｓｏｎ及びＭｉｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９巻、１４号、２０００年、４０３７〜４５頁 Ｏｆｆｅｎｚｅｌｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６８巻、３５号、１９９３年 Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ３２巻 １１号、１１１８〜１１２４頁、１９７９年 Ｍｕｒａｍａｔｓｕら、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｍｅｄ Ａｎａｌ、３１巻、５号、２００３年、９７９〜９８７頁 Ｍｏｃｋら、Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ ７巻 １号、２００６年、８３〜８７頁 Ｃｈｉｌｔｏｎら、Ｌｌｏｙｄｉａ ３６巻 ２号、１９７３年、６９〜７３頁 Ｓｕｇｉｕｒａら、Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ、３４巻 １０号、１９８１年 １２７８〜８２頁 Ｋｕｎｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ、１４８巻、１号、１９８１年
本発明は、化合物２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸に関する。
本発明者らは、２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸という名称を使用するが、それは、２−アミノ−３−メチル−５−ヘキセン酸と同じ化合物を包含する。
このアミノ酸化合物の遊離形態での構造は、式Ｉにより表される。
式Ｉは、フィッシャー投影式として解釈されるべきではなく、むしろ立体化学を特定しない化合物として解釈されるべきである。
式Ｉのアミノ酸は、２個のキラル炭素原子を含む。本発明は、２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸の４つの立体異性体を包含する：
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸、
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸、及び
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸。
更に、本発明は、２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸の塩及びイオンを包含する。
本発明者らは、２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸について、５−メチレン−イソロイシンという名称を提案し使用する。したがって、５−メチレン−イソロイシン側鎖は、以下の式で表すことができる構造−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を有する。
また、本発明は、バシトラシンを生成するための５−メチレン−イソロイシンの使用方法、及び５−メチレン−イソロイシンを生成するためのプロセスに関する。
５−メチレン−イソロイシンは、バシトラシンＪ１、バシトラシンＪ２、バシトラシンＪ３、バシトラシンＫ１、バシトラシンＫ２、バシトラシンＫ３、及びバシトラシンＬを生成するために使用することができる。
本発明の態様は、下記の本発明の説明及び／又は添付の特許請求の範囲に示されている特徴により得ることができる。
５−メチレン−イソロイシン残基を５位に有するバシトラシン（＝バシトラシンＪ１）の構造を示す図である。 ５−メチレン−イソロイシン残基を８位に有するバシトラシン（＝バシトラシンＪ２）の構造を示す図である。 ５−メチレン−イソロイシン残基を１位に有するバシトラシン（＝バシトラシンＪ３）の構造を示す図である。 ５−メチレン−イソロイシン残基を５位及び８位に有するバシトラシン（＝バシトラシンＫ１）の構造を示す図である。 ５−メチレン−イソロイシン残基を１位及び５位に有するバシトラシン（＝バシトラシンＫ２）の構造を示す図である。 ５−メチレン−イソロイシン残基を１位及び８位に有するバシトラシン（＝バシトラシンＫ３）の構造を示す図である。 ５−メチレン−イソロイシン残基を１位、５位、及び８位に有するバシトラシン（＝バシトラシンＬ）の構造を示す図である。 実施例で開示されている５−メチレン−イソロイシンの生成経路を示す図である。
幾つかの高活性バシトラシンは、以下の構造を有する非通常アミノ酸側鎖を含む：
本発明者らは、上記の構造を含むバシトラシンについて、バシトラシンＪ、Ｋ、又はＬという名称を提案し使用する。これらのバシトラシンの構造は、図１Ａ〜Ｇに表されている。
定義
「バシトラシン」は、以下の構造（アミノ酸残基は上付きで付番されている）を含むペプチド化合物である。
式中、Ｘは、以下の式であり、
Ｒは、イソロイシン、バリン、又は５−メチレン−イソロイシンのアミノ酸残基の側鎖であり、
Ｙ及びＺは、独立して、イソロイシン、バリン、又は５−メチレン−イソロイシンのアミノ酸残基であり、
Ｔｈｚは、以下のチアゾリン環であり、
２’は、Ｘに結合されており、４’は、Ｌｅｕのα炭素に結合されており、
Ｌｅｕは、ロイシンアミノ酸残基であり、
Ｇｌｕは、グルタミンアミノ酸残基であり
Ｌｙｓは、Ｙ及びＯｒｎとペプチド結合を形成するリジンアミノ酸残基であり、そのε−アミンは、ペプチド結合によりアスパラギンのα−カルボキシル基に結合されており、
Ｏｒｎは、オルニチンアミノ酸残基であり、
Ｐｈｅは、フェニルアラニンアミノ酸残基であり、
Ｈｉｓは、ヒスチジンアミノ酸残基であり、
Ａｓｐは、アスパラギン酸アミノ酸残基であり、
Ａｓｎは、Ａｓｐとペプチド結合を形成するアスパラギンアミノ酸残基であり、そのα−カルボキシル基は、ペプチド結合によりリジンのε−アミンに結合されている。
本出願で使用される場合、「バシトラシン」は、生成方法に関わらず、上記の一次構造を有するあらゆる化合物を包含することが意図されている。したがって、用語「バシトラシン」には、バチルス・リケニフォルミスにより天然で産生される抗生物質化合物が含まれるが、上記の一次構造を有するｉｎ ｖｉｔｒｏ生成化合物（合成物）及び半合成化合物も含まれる。また、「バシトラシン」は、ｐＨに応じて変化する電荷に関わらず、上記の一次構造を有するあらゆる化合物を包含することが意図されている。また、「バシトラシン」は、立体化学に関わらず、上記の一次構造を有するあらゆる化合物を包含することが意図されている。また、「バシトラシン」は、上記の一次構造を有する化合物の塩及び水和物を包含することが意図されている。
「少なくとも１つの５−メチレン−イソロイシン残基を含むバシトラシン」は、イソロイシン又はバリン残基（複数可）が、１位及び／又は５位及び／又は８位で５−メチレン−イソロイシン残基と置換される場合に生成されることになる構造を含むあらゆるバシトラシンを包含することが意図されている。
バシトラシンのＮ末端アミノ基及び／又はチアゾリン環が酸化されると、相当量の抗菌活性が失われる。例えば、低活性化合物バシトラシンＦは、アミノ−チアゾリン部分の代りにケト−チアゾール部分を含む（Ｃｒａｉｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２２巻、１９５７年、１３４５〜１３５３頁）。
「アミノ酸」は、アミン基及びカルボキシル基を両方とも含むあらゆる化合物である。ほとんどのタンパク質は、２０種の異なるＬ配置の標準的アミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンで構築されている。
「アミノ酸残基」は、以下のものを含むペプチドの単位である：
−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨ（Ｃ末端）
又は
ＮＨ２−ＣＨＲ−ＣＯ−（Ｎ末端）
又は
−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−（内部）
式中、Ｒは、
グリシンの場合は、Ｈであり、
アラニンの場合は、ＣＨ３であり、
セリンの場合は、ＯＨであり、
システインの場合は、ＣＨ２ＳＨであり、
イソロイシンの場合は、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、
ロイシンの場合は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
バリンの場合は、ＣＨ（ＣＨ３）２、などである。
「アミノ酸側鎖」は、「アミノ酸残基」のＲ基である。例えば、Ｒ基は、
イソロイシンの場合は、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、
ロイシンの場合は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
バリンの場合は、ＣＨ（ＣＨ３）２である。
「抗菌活性」は、細菌の増殖、代謝、若しくは生殖を阻害するか、細菌の死滅を増加させるか、又は細菌の病原性を低減するあらゆる活性である。
バシトラシンのアミノ酸残基の「位置」は、イソロイシン、バリン、又は５−メチレン−イソロイシンであってもよい１位のＮ末端（本出願では、バシトラシンを示す図の全てにおいて左端にある）から付番されている。したがって、Ｌｙｓは位置番号６であり、Ａｓｎは位置番号１２である。
バシトラシンでは、「１位」は、このアミノ酸残基が部分的にチアゾリン環に組み込まれているため、特別である。したがって、バシトラシンの１位のアミノ酸残基は、以下の通常のＮ末端単位：
を含んでいないが、その代りに、チアゾリンに結合された
を含む。
「組成物」とは、２つ以上の異なる化合物を含む任意の混合物であり、例えば、２つの活性医薬成分の混合物、又は１つの活性医薬成分及び１つ若しくは複数の医薬賦形剤の混合物である。
「医薬組成物」とは、ｉｎ ｖｉｖｏでの使用に好適な任意の組成物である。したがって、そのような組成物は、皮膚、皮下、静脈内、非経口的等に投与することができる。
５−メチレン−イソロイシンは、独立してＲ又はＳ配置であってもよい２つのキラル炭素原子を含む。
少なくとも１つの５−メチレン−イソロイシン残基を１位、５位、又は８位に含むバシトラシンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で、望ましくない細菌増殖を阻害するために使用することができる。したがって、これら化合物は、細菌感染症を有する動物又はヒトに投与すると、治療効果を示すことができる。
本発明は、新規のバシトラシンの生成、例えばバシトラシンＪ１〜３、Ｋ１〜３、又はＬのｉｎ ｖｉｔｒｏ合成に使用することができる化合物５−メチレン−イソロイシンに関する。
ＬｅｅらによるＪ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ、６１巻、１２号、１９９６年、３９８３〜３９８６頁、又は国際公開第１９９７４７３１３号に記載の方法で、イソロイシン又はバリンを５−メチレン−イソロイシンに置換することにより、抗菌活性を有するバシトラシンを生成することができる。
本発明は、以下の例示的な例によってではなく、特許請求の範囲により規定される。
（実施例）
実施例１：
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル、及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル
ＴＨＦ中の臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍ、８３．６４ｍＬ、８３．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｒ）−４−ヨード−Ｎ−フタロイルバリンメチルエステル（２６．９６ｇ、６９．６８ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（０．４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、乾燥ＬｉＣｌ（０．２９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の予冷却（−１０℃）混合物に添加する。反応混合物をこの温度で一晩撹拌する。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（水溶液）（３００ｍＬ）に添加する。相を分離させ、水相をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。混合した有機相を、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、溶媒を減圧下で除去する。１０ｇの生成混合物を単離する。（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｒ）生成物を、カラムクロマトグラフイーにより分離する。
実施例２：
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル（２．０１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸及び氷酢酸（６２．５ｍＬ）の２：１混合液に溶解し、溶液を還流しながら４時間加熱する。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。生成物を水で処理し、溶液をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、その後溶液を、アンバーライトＩＲ１２０陽イオン交換樹脂（ＮＨ４ ＋型）のカラムにアプライする。カラムを水（２．５Ｌ）で洗浄し、その後アンモニア水溶液（２．５Ｌ）で溶出する。溶出液を、アンモニアが検出できなくなるまで沸騰させ、その後減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た（０．５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）。
実施例３：
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル（２．０１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸及び氷酢酸（６２．５ｍＬ）の２：１混合液に溶解し、溶液を還流しながら４時間加熱する。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。生成物を水で処理し、溶液をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、その後溶液を、アンバーライトＩＲ１２０陽イオン交換樹脂（ＮＨ４ ＋型）のカラムにアプライする。カラムを水（２．５Ｌ）で洗浄し、その後アンモニア水溶液（２．５Ｌ）で溶出する。溶出液を、アンモニアが検出できなくなるまで沸騰させ、その後減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た（０．５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）。
実施例４：
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル、及び（２Ｒ，３Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル ＴＨＦ中の臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍ、８３．６４ｍＬ、８３．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｒ）−４−ヨード−Ｎ−フタロイルバリンメチルエステル（２６．９６ｇ、６９．６８ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（０．４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、乾燥ＬｉＣｌ（０．２９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の、予冷却（−１０℃）混合物に添加する。反応混合物をこの温度で一晩撹拌する。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（水溶液）（３００ｍＬ）に添加する。相を分離させ、水相をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。混合した有機相を、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、溶媒を減圧下で除去する。１０ｇの生成混合物を単離する。（２Ｒ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｒ）生成物を、カラムクロマトグラフイーにより分離する。
実施例５：
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル（２．０１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸及び氷酢酸（６２．５ｍＬ）の２：１混合液に溶解し、溶液を還流しながら４時間加熱する。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。生成物を水で処理し、溶液をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、その後溶液を、アンバーライトＩＲ１２０陽イオン交換樹脂（ＮＨ４ ＋型）のカラムにアプライする。カラムを水（２．５Ｌ）で洗浄し、その後アンモニア水溶液（２．５Ｌ）で溶出する。溶出液を、アンモニアが検出できなくなるまで沸騰させ、その後減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た（０．５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）。
実施例６：
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸メチルエステル（２．０１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸及び氷酢酸（６２．５ｍＬ）の２：１混合液に溶解し、溶液を還流しながら４時間加熱する。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。生成物を水で処理し、溶液をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、その後溶液を、アンバーライトＩＲ１２０陽イオン交換樹脂（ＮＨ４ ＋型）のカラムにアプライする。カラムを水（２．５Ｌ）で洗浄し、その後アンモニア水溶液（２．５Ｌ）で溶出する。溶出液を、アンモニアが検出できなくなるまで沸騰させ、その後減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た（０．５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）。
以下、上記の実施形態から把握できる技術的思想を付記する。
（付記１）
化合物２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸。
（付記２）
（２Ｓ，３Ｓ）配置を有する、付記１に記載の化合物。
（付記３）
（２Ｒ，３Ｓ）配置を有する、付記１に記載の化合物。
（付記４）
（２Ｓ，３Ｒ）配置を有する、付記１に記載の化合物。
（付記５）
（２Ｒ，３Ｒ）配置を有する、付記１に記載の化合物。
（付記６）
アミノ基が保護されている、付記１に記載の化合物。
（付記７）
カルボキシル基が保護されている、付記１に記載の化合物。
（付記８）
ペプチドを生成するための、付記１に記載の化合物の使用方法。
（付記９）
前記ペプチドがバシトラシンである、付記８に記載の使用方法。
（付記１０）
付記１に記載の化合物を含む組成物。
（付記１１）
ビニルグリニャール試薬をハロゲン化アルキルとクロスカップリングさせることを含む、付記１に記載の化合物を生成する方法。
（付記１２）
反応が、Ｌｉ ２ ＣｕＣｌ ４ により触媒される、付記１１に記載の方法。
（付記１３）
前記ハロゲン化アルキルが、４位にハロゲン化物を有するバリンの誘導体である、付記１１に記載の方法。
（付記１４）
前記誘導体が、４−ヨード−Ｎ−フタロイルバリンメチルエステルである、付記１３に記載の方法。

Claims (11)

  1. 化合物２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸またはその塩。
  2. （２Ｓ，３Ｓ）配置を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. （２Ｒ，３Ｓ）配置を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. （２Ｓ，３Ｒ）配置を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. （２Ｒ，３Ｒ）配置を有する、請求項１に記載の化合物。
  6. ペプチドを生成するための、２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸の使用方法。
  7. 前記ペプチドがバシトラシンである、請求項６に記載の使用方法。
  8. ２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸を含む組成物。
  9. ビニルグリニャール試薬をハロゲン化アルキルとクロスカップリングさせることを含む、２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５−エン酸を生成する方法。
  10. 反応が、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４により触媒される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ハロゲン化アルキルが、４−ヨード−Ｎ−フタロイルバリンメチルエステルである、請求項１０に記載の方法。
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