JP2013501062A - 胃腸への影響が減少した即効型ナプロキセン組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ナプロキセンまたはその医薬的に許容される塩および送達剤を含む経口医薬組成物に関する。
定義
「約」または「おおよそ」の語は、当業者により決定された特定の値についての許容される誤差範囲を意味し、これは値がどのように測定または決定されたかということ、すなわち測定系の限界に部分的に依存し得る。例えば「約」は、当該技術分野における実践あたりの、1以内または1を超える標準偏差を意味する。あるいは、組成物に関して「約」は、10%まで、好ましくは5%までの範囲を意味し得る。
適切な送達剤には、以下の構造:
2−HO−Ar−C(O)−NR8−R7−COOH 式(1)
(式中、化合物は酸基またはその塩へのアルファ位でアミノ基に置換されない条件下で;
ArはOH、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、もしくはC1−C4ハロアルコキシにより任意に置換された、フェニルまたはナフチルであり;
R7はC4−C20アルキル、C4−C20アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1−C10アルキル)フェニル、(C1−C10アルケニル)フェニル、(C1−C10アルキル)ナフチル、(C1−C10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1−C10アルキル)、フェニル(C1−C10アルケニル)、ナフチル(C1−C10アルキル)、またはナフチル(C1−C10アルケニル)であり;
R8は水素、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、またはC1−C4ハロアルコキシであり;
R7は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、−OH、−SH、および−CO2R9、またはそれらの任意の組み合わせによって任意に置換され;
R9は水素、C1−C4アルキルまたはC2−C4アルケニルであり;かつ
R7は酸素、窒素、硫黄、またはそれらの任意の組み合わせにより任意に割り込まれる)
を有するもの、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。
2−OH−Ar−C(O)−NH−R1−R2 式(2)
(式中、
Arはフェニルまたはナフチルであり;
Arは、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環、C5−C7炭素環、ハロゲン、−OH、−SH、CO2R6、−NR7R8、または−N+R7R8R9Y−により任意に置換され;
(a)R1はC1−C16アルキレン、C2−C16アルケニレン、C2−C16アルキニレン、C6−C16アリーレン、(C1−C16アルキル)アリーレン、またはアリール(C1−C16アルキレン)であり;
R2は−NR3R4、または−N+R3R4R5Y−であり;
R3およびR4は独立して水素;酸素;ヒドロキシ;置換もしくは非置換のC1−C16アルキル;置換もしくは非置換のC2−C16アルケニル;置換もしくは非置換のC2−C16アルキニル;置換もしくは非置換のアリール;置換もしくは非置換のアルキルカルボニル;置換もしくは非置換のアリールカルボニル;置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル;置換もしくは非置換のアリールスルフィニル;置換もしくは非置換のアルカンスルホニル;置換もしくは非置換のアリールスルホニル;置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル;または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニルであり;
R5は独立して水素;置換もしくは非置換のC1−C16アルキル;置換もしくは非置換のC2−C16アルケニル;置換もしくは非置換のC2−C16アルキニル;置換もしくは非置換のアリール;置換もしくは非置換のアルキルカルボニル;置換もしくは非置換のアリールカルボニル;置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル;置換もしくは非置換のアリールスルフィニル;置換もしくは非置換のアルカンスルホニル;置換もしくは非置換のアリールスルホニル;置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル;または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニルであり;
(b)R1、R2、およびR5は上に定義され;かつ
R3およびR4は、5、6、もしくは7員複素環;またはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、オキソ基、もしくは炭素環により置換された5、6、もしくは7員複素環を形成するために結合されるか;または
(c)R2およびR5は上に定義され;かつ
R1およびR3は、5、6、もしくは7員複素環;またはC1−C6アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、もしくはオキソ基、または炭素環により置換された5、6、もしくは7員複素環を形成するために結合され;
R4は水素;酸素;ヒドロキシ;置換もしくは非置換のC1−C16アルキル;置換もしくは非置換のC2−C16アルケニル;置換もしくは非置換のC2−C16アルキニル;置換もしくは非置換のアリール;置換もしくは非置換のアルキルカルボニル;置換もしくは非置換のアリールカルボニル;置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル;置換もしくは非置換のアリールスルフィニル;置換もしくは非置換のアルカンスルホニル;置換もしくは非置換のアリールスルホニル;置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル;または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニルであり;
R6は水素;C1−C4アルキル;ハロゲンもしくは−OHにより置換されたC1−C4アルキル;C2−C4アルケニル;またはハロゲンもしくは−OHにより置換されたC2−C4アルケニルであり;
R7、R8、およびR9は独立して水素;酸素;C1−C4アルキル;ハロゲンもしくは−OHにより置換されたC1−C4アルキル;C2−C4アルケニル;またはハロゲンもしくは−OHにより置換されたC2−C4アルケニルであり;かつ
Yはハロゲン、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルコキシ、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはカルボン酸塩である。適切なカルボン酸塩の限定されない例は酢酸塩である。)
を有するもの、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。
R1、R2、R3、およびR4は独立して水素、−OH、−NR6R7、ハロゲン、C1−C4アルキル、またはC1−C4アルコキシであり;
R5は置換もしくは非置換のC2−C16アルキレン、置換もしくは非置換のC2−C16アルケニレン、置換もしくは非置換のC1−C12アルキル(アリーレン)、または置換もしくは非置換のアリール(C1−C12アルキレン)であり;かつ
R6およびR7は独立して水素、酸素、またはC1−C4アルキルである)
を有するもの、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。
(a)R1、R2、R3、およびR4は独立してH、−OH、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、−C(O)R8、−NO2、−NR9R10、または−N+R9R10R11(Y−)であり;
R8は水素、−OH、C1−C6アルキル、ハロゲンもしくは−OHにより置換されたC1−C4アルキル、非置換またはハロゲンもしくは−OHにより置換されたC2−C4アルケニル、または−NR14R15であり;
R9、R10、およびR11は独立して水素、酸素、非置換またはハロゲンもしくは−OHにより置換されたC1−C4アルキル、非置換またはハロゲンもしくは−OHにより置換されたC2−C4アルケニルであり;
Yはハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルコキシ、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、カルボン酸塩、メシラート、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、またはマレイン酸塩であり;
R5はH、−OH、−NO2、ハロゲン、−CF3、−NR14R15、−N+R14R15R16(Y−)、アミド、C1−C12アルコキシ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、カルバミン酸塩、炭酸塩、尿素、または−C(O)R22であり;R5はハロゲン、−OH、−SH、または−COOHにより任意に置換され;R5はO、N、S、または−C(O)−により任意に割り込まれ;
R14、R15、およびR16は独立してHまたはC1−C10アルキルであり;
R22はH、C1−C6アルキル、−OH、−NR14R15であり;
R6は、置換もしくは非置換のC1−C16アルキレン、C2−C16アルケニレン、C2−C16アルキニレン、C5−C16アリーレン、(C1−C16アルキル)アリーレン、またはアリール(C1−C16アルキレン)であり;R6はC1−C7アルキルまたはC1−C7シクロアルキルにより任意に置換され;
R7は−NR18R19またはN+R18R19R20Y−であり;
R18およびR19は独立して水素、酸素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のC1−C16アルキル、置換もしくは非置換のC2−C16アルケニル、置換もしくは非置換のC2−C16アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルキル)カルボニル)、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルカン)スルフィニル)、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルカンスルホニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルカン)スルホニル)、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルコキシ)カルボニル)、または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、または置換もしくは非置換のC5−C7複素環(すなわち5、6、もしくは7員複素環)であり、ここで置換はハロゲンもしくは−OHであってよく;かつ
R20は独立して水素、置換もしくは非置換のC1−C16アルキル、置換もしくは非置換のC2−C16アルケニル、置換もしくは非置換のC2−C16アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルキル)カルボニル)、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルカン)スルフィニル)、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルカンスルホニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルカン)スルホニル)、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルコキシ)カルボニル)、または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニルであるか;または
(b)R1−R16およびR20は上に定義され;かつ
(c)オキソ基により任意に割り込まれ、かつ非置換であるか、またはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、もしくは炭素環により置換された5、6、もしくは7員複素環を形成するために、R18およびR19は結合される)
を有するもの、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。
R1、R2、R3、およびR4は独立してH、−OH、ハロゲン、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、−C(O)R8、−NO2、−NR9R10、または−N+R9R10R11(R13)−であり;
R5はH、−OH、−NO2、ハロゲン、−CF3、−NR14R15、−N+R14R15R16(R13)−、アミド、C1−C12アルコキシ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、カルバミン酸塩、炭酸塩、尿素、または−C(O)R18であり;
R5はハロゲン、−OH、−SH、または−COOHにより任意に置換され;
R5はO、N、S、または−C(O)−により任意に割り込まれ;
R6はC1−C12アルキレン、C2−C12アルケニレン、またはアリーレンであり;
R6はC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、−OH、−SH、ハロゲン、−NH2、または−CO2R8により任意に置換され;
R6はOまたはNにより任意に割り込まれ;
R7は結合であるかまたはアリーレンであり;
R7は−OH、ハロゲン、−C(O)CH3、−NR10R11、または−N+R10R11R12(R13)−により任意に置換され;
R8はH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、または−NH2であり;
R9、R10、R11、およびR12は独立してHまたはC1−C10アルキルであり;
R13はハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり;かつ
R14、R15、およびR16は独立してH、C1−C10アルキル、−COOHにより置換されたC1−C10アルキル、C2−C12アルケニル、−COOH、−C(O)R17により置換されたC2−C12アルケニルであり;
R17は−OH、C1−C10アルキル、またはC2−C12アルケニルであり;かつ
R18はH、C1−C6アルキル、−OH、−NR14R15、またはN+R14R15R16(R13)−である)
を有するもの、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。
(1)R1、R2、R3、R4、およびR5がHであり、R7が結合である場合、R6はC1−C6、C9、またはC10アルキルではなく;
(2)R1、R2、R3、およびR4がHであり、R5が−OHであり、R7が結合である場合、R6はC1−C3アルキルではなく;
(3)R1、R2、R3、およびR4の少なくとも1がHではなく、R5が−OHであり、R7が結合である場合、R6はC1−C4アルキルではなく;
(4)R1、R2、およびR3がHであり、R4が−OCH3であり、R5が−C(O)CH3であり、R6が結合である場合、R7はC3アルキルではなく;かつ
(5)R1、R2、R4、およびR5がHであり、R3が−OHであり、R7が結合である場合、R6はメチルではない。
R1、R2、R3、およびR4は独立してH、−OH、ハロゲン、−OCH3、−NR10R11、または−N+R10R11R12(R13)−であり;
R5はH、−OH、−NO2、−NR14R15、−N+R14R15R16(R13)−、アミド、C1−C12アルコキシ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、カルバミン酸塩、炭酸塩、尿素、または−C(O)R18であり;
R5は−OH、−SH、または−COOHにより任意に置換され;
R5はO、N、S、または−C(O)−により任意に割り込まれ;
R6はC1−C12アルキレン、C1−C12アルケニレン、またはアリーレンであり;
R6はC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、−OH、−SH、ハロゲン、−NH2、または−CO2R9により任意に置換され;
R6はOまたはNにより任意に割り込まれ;
R7は結合であるかまたはアリーレンであり;
R7は−OH、ハロゲン、−C(O)CH3、−NR10R11、または−N+R10R11R12(R13)−により任意に置換され;
R8はHまたはC1−C4アルキルであり;
R9はH、C1−C4アルキル、またはC2−C4アルケニルであり;
R10、R11、およびR12は独立してHまたはC1−C10アルキルであり;
R13はハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり;
R14、R15、およびR16は独立してH、C1−C10アルキル、C2−C12アルケニル、O、または−C(O)R17であり;
R17は−OH、C1−C10アルキル、またはC2−C12アルケニルであり;かつ
R18は−OH、C1−C6アルキル、−NR14R15、−N+R14R15R16(R13)−である)
を有するもの、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。
R19は−NO2または−C(O)R23であり;
R20はC1−C12アルキレンまたはC2−C12アルケニレンであり;
R21は結合またはアリーレンであり;
R22はHまたはC1−C4アルキルであり;かつ
R23は−OH、C1−C6アルキル、または−NH2である)
を有する。
ナプロキセンは、2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロパン酸、およびそのナトリウム塩を含むその医薬的に許容される塩を意味する。「ナプロキセン遊離酸」の語は、2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロパン酸を指す。他に記載のない限り、「ナプロキセン」の語は、ナプロキセンの全ての非晶質および結晶形を含む、ナプロキセンの全ての形を指す。
Claims (20)
- 経口医薬組成物であって、(a)ナプロキセンと(b)以下の化合物:
2−HO−Ar−C(O)−NR8−R7−COOH 式(1)
(式中、化合物は酸基またはその塩へのアルファ位でアミノ基に置換されない条件下で;
ArはOH、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、もしくはC1−C4ハロアルコキシにより任意に置換された、フェニルまたはナフチルであり;
R7はC4−C20アルキル、C4−C20アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1−C10アルキル)フェニル、(C1−C10アルケニル)フェニル、(C1−C10アルキル)ナフチル、(C1−C10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1−C10アルキル)、フェニル(C1−C10アルケニル)、ナフチル(C1−C10アルキル)、またはナフチル(C1−C10アルケニル)であり;
R8は水素、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、またはC1−C4ハロアルコキシであり;
R7は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、−OH、−SH、および−CO2R9、またはそれらの任意の組み合わせによって任意に置換され;
R9は水素、C1−C4アルキルまたはC2−C4アルケニルであり;かつ
R7は酸素、窒素、硫黄、またはそれらの任意の組み合わせにより任意に割り込まれる);
2−OH−Ar−C(O)−NH−R1−R2 式(2)
(式中、
Arはフェニルまたはナフチルであり;
Arは、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環、C5−C7炭素環、ハロゲン、−OH、−SH、CO2R6、−NR7R8、または−N+R7R8R9Y−により任意に置換され;
(a)R1はC1−C16アルキレン、C2−C16アルケニレン、C2−C16アルキニレン、C6−C16アリーレン、(C1−C16アルキル)アリーレン、またはアリール(C1−C16アルキレン)であり;
R2は−NR3R4、または−N+R3R4R5Y−であり;
R3およびR4は独立して水素;酸素;ヒドロキシ;置換もしくは非置換のC1−C16アルキル;置換もしくは非置換のC2−C16アルケニル;置換もしくは非置換のC2−C16アルキニル;置換もしくは非置換のアリール;置換もしくは非置換のアルキルカルボニル;置換もしくは非置換のアリールカルボニル;置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル;置換もしくは非置換のアリールスルフィニル;置換もしくは非置換のアルカンスルホニル;置換もしくは非置換のアリールスルホニル;置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル;または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニルであり;
R5は独立して水素;置換もしくは非置換のC1−C16アルキル;置換もしくは非置換のC2−C16アルケニル;置換もしくは非置換のC2−C16アルキニル;置換もしくは非置換のアリール;置換もしくは非置換のアルキルカルボニル;置換もしくは非置換のアリールカルボニル;置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル;置換もしくは非置換のアリールスルフィニル;置換もしくは非置換のアルカンスルホニル;置換もしくは非置換のアリールスルホニル;置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル;または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニルであり;
(b)R1、R2、およびR5は上に定義され;かつ
R3およびR4は、5、6、もしくは7員複素環;またはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、オキソ基、もしくは炭素環により置換された5、6、もしくは7員複素環を形成するために結合されるか;または
(c)R2およびR5は上に定義され;かつ
R1およびR3は、5、6、もしくは7員複素環;またはC1−C6アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、もしくはオキソ基、または炭素環により置換された5、6、もしくは7員複素環を形成するために結合され;
R4は水素;酸素;ヒドロキシ;置換もしくは非置換のC1−C16アルキル;置換もしくは非置換のC2−C16アルケニル;置換もしくは非置換のC2−C16アルキニル;置換もしくは非置換のアリール;置換もしくは非置換のアルキルカルボニル;置換もしくは非置換のアリールカルボニル;置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル;置換もしくは非置換のアリールスルフィニル;置換もしくは非置換のアルカンスルホニル;置換もしくは非置換のアリールスルホニル;置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル;または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニルであり;
R6は水素;C1−C4アルキル;ハロゲンもしくは−OHにより置換されたC1−C4アルキル;C2−C4アルケニル;またはハロゲンもしくは−OHにより置換されたC2−C4アルケニルであり;
R7、R8、およびR9は独立して水素;酸素;C1−C4アルキル;ハロゲンもしくは−OHにより置換されたC1−C4アルキル;C2−C4アルケニル;またはハロゲンもしくは−OHにより置換されたC2−C4アルケニルであり;かつ
Yはハロゲン、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルコキシ、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはカルボン酸塩である);
R1、R2、R3、およびR4は独立して水素、−OH、−NR6R7、ハロゲン、C1−C4アルキル、またはC1−C4アルコキシであり;
R5は置換もしくは非置換のC2−C16アルキレン、置換もしくは非置換のC2−C16アルケニレン、置換もしくは非置換のC1−C12アルキル(アリーレン)、または置換もしくは非置換のアリール(C1−C12アルキレン)であり;かつ
R6およびR7は独立して水素、酸素、またはC1−C4アルキルである);
(a)R1、R2、R3、およびR4は独立してH、−OH、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、−C(O)R8、−NO2、−NR9R10、または−N+R9R10R11(Y−)であり;
R8は水素、−OH、C1−C6アルキル、ハロゲンもしくは−OHにより置換されたC1−C4アルキル、非置換またはハロゲンもしくは−OHにより置換されたC2−C4アルケニル、または−NR14R15であり;
R9、R10、およびR11は独立して水素、酸素、非置換またはハロゲンもしくは−OHにより置換されたC1−C4アルキル、非置換またはハロゲンもしくは−OHにより置換されたC2−C4アルケニルであり;
Yはハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルコキシ、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、カルボン酸塩、メシラート、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、またはマレイン酸塩であり;
R5はH、−OH、−NO2、ハロゲン、−CF3、−NR14R15、−N+R14R15R16(Y−)、アミド、C1−C12アルコキシ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、カルバミン酸塩、炭酸塩、尿素、または−C(O)R22であり;R5はハロゲン、−OH、−SH、または−COOHにより任意に置換され;R5はO、N、S、または−C(O)−により任意に割り込まれ;
R14、R15、およびR16は独立してHまたはC1−C10アルキルであり;
R22はH、C1−C6アルキル、−OH、−NR14R15であり;
R6は、置換もしくは非置換のC1−C16アルキレン、C2−C16アルケニレン、C2−C16アルキニレン、C5−C16アリーレン、(C1−C16アルキル)アリーレン、またはアリール(C1−C16アルキレン)であり;R6はC1−C7アルキルまたはC1−C7シクロアルキルにより任意に置換され;
R7は−NR18R19またはN+R18R19R20Y−であり;
R18およびR19は独立して水素、酸素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のC1−C16アルキル、置換もしくは非置換のC2−C16アルケニル、置換もしくは非置換のC2−C16アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルキル)カルボニル)、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルカン)スルフィニル)、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルカンスルホニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルカン)スルホニル)、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルコキシ)カルボニル)、または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、または置換もしくは非置換のC5−C7複素環(すなわち5、6、もしくは7員複素環)であり、ここで置換はハロゲンもしくは−OHであってよく;かつ
R20は独立して水素、置換もしくは非置換のC1−C16アルキル、置換もしくは非置換のC2−C16アルケニル、置換もしくは非置換のC2−C16アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルキル)カルボニル)、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルカン)スルフィニル)、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルカンスルホニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルカン)スルホニル)、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル(例えば、置換もしくは非置換の(C1−6アルコキシ)カルボニル)、または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニルであるか;または
(b)R1−R16およびR20は上に定義され;かつ
オキソ基により任意に割り込まれ、かつ非置換であるか、またはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、もしくは炭素環により置換された5、6、もしくは7員複素環を形成するために、R18およびR19は結合される);
R1、R2、R3、およびR4は独立してH、−OH、ハロゲン、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、−C(O)R8、−NO2、−NR9R10、または−N+R9R10R11(R12)−であり;
R5はH、−OH、−NO2、ハロゲン、−CF3、−NR14R15、−N+R14R15R16(R13)−、アミド、C1−C12アルコキシ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、カルバミン酸塩、炭酸塩、尿素、または−C(O)R18であり;
R5はハロゲン、−OH、−SH、または−COOHにより任意に置換され;
R5はO、N、S、または−C(O)−により任意に割り込まれ;
R6はC1−C12アルキレン、C2−C12アルケニレン、またはアリーレンであり;
R6はC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、−OH、−SH、ハロゲン、−NH2、または−CO2R8により任意に置換され;
R6はOまたはNにより任意に割り込まれ;
R7は結合であるかまたはアリーレンであり;
R7は−OH、ハロゲン、−C(O)CH3、−NR10R11、または−N+R10R11R12(R13)−により任意に置換され;
R8はH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、または−NH2であり;
R9、R10、R11、およびR12は独立してHまたはC1−C10アルキルであり;
R13はハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり;かつ
R14、R15、およびR16は独立してH、C1−C10アルキル、−COOHにより置換されたC1−C10アルキル、C2−C12アルケニル、−COOH、−C(O)R17により置換されたC2−C12アルケニルであり;
R17は−OH、C1−C10アルキル、またはC2−C12アルケニルであり;かつ
R18はH、C1−C6アルキル、−OH、−NR14R15、またはN+R14R15R16(R13)−である);
R1、R2、R3、およびR4は独立してH、−OH、ハロゲン、−OCH3、−NR10R11、または−N+R10R11R12(R13)−であり;
R5はH、−OH、−NO2、−NR14R15、−N+R14R15R16(R13)−、アミド、C1−C12アルコキシ、C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、カルバミン酸塩、炭酸塩、尿素、または−C(O)R18であり;
R5は−OH、−SH、または−COOHにより任意に置換され;
R5はO、N、S、または−C(O)−により任意に割り込まれ;
R6はC1−C12アルキレン、C1−C12アルケニレン、またはアリーレンであり;
R6はC1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、−OH、−SH、ハロゲン、−NH2、または−CO2R9により任意に置換され;
R6はOまたはNにより任意に割り込まれ;
R7は結合であるかまたはアリーレンであり;
R7は−OH、ハロゲン、−C(O)CH3、−NR10R11、または−N+R10R11R12(R13)−により任意に置換され;
R8はHまたはC1−C4アルキルであり;
R9はH、C1−C4アルキル、またはC2−C4アルケニルであり;
R10、R11、およびR12は独立してHまたはC1−C10アルキルであり;
R13はハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり;
R14、R15、およびR16は独立してH、C1−C10アルキル、C2−C12アルケニル、O、または−C(O)R17であり;
R17は−OH、C1−C10アルキル、またはC2−C12アルケニルであり;かつ
R18は−OH、C1−C6アルキル、−NR14R15、−N+R14R15R16(R13)−である);
R19は−NO2または−C(O)R23であり;
R20はC1−C12アルキレンまたはC2−C12アルケニレンであり;
R21は結合またはアリーレンであり;
R22はHまたはC1−C4アルキルであり;かつ
R23は−OH、C1−C6アルキル、または−NH2である)
から選択される少なくとも1の送達剤、およびその医薬的に許容される塩を含んでなる経口医薬組成物。 - 前記送達剤がSNACである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記SNACと前記ナプロキセンの重量比が1:5ないし20:1である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記SNACと前記ナプロキセンの重量比が1:3ないし15:1である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記SNACと前記ナプロキセンの重量比が1:1ないし10:1である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記SNACと前記ナプロキセンの重量比が2:1ないし5:1である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記送達剤がSNADである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記送達剤が4−CNABである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約25mgないし約500mgのナプロキセンを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が約50mgないし約600mgの送達剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒトへの前記医薬組成物の経口摂取により、ナプロキセンのピーク血漿濃度が60分以内に提供される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒトへの前記医薬組成物の経口摂取により、ピーク血漿ナプロキセンが45分以内に提供される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒトへの前記医薬組成物の経口摂取により、ピーク血漿ナプロキセンが30分以内に提供される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒト被験体においてナプロキセンの経口摂取により引き起こされる胃腸の有害事象を減少させる方法であって、請求項1に記載の医薬組成物を前記ヒト被験体に投与する工程を含んでなる方法。
- 前記胃腸の有害事象が20%を超えて減少する、請求項17に記載の方法。
- 前記胃腸の有害事象が40%を超えて減少する、請求項17に記載の方法。
- 前記胃腸の有害事象が60%を超えて減少する、請求項17に記載の方法。
- 被験体の疼痛をその必要に応じて治療する方法であって、請求項1〜13のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
- 被験体の疼痛をその必要に応じて治療する方法であって、約150ないし約300mgのナプロキセンまたはその医薬的に許容される塩(ナプロキセン基剤の重量に基づいて算出)および約50ないし約200mgのN−(8−[2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸またはその医薬的に許容される塩を含んでなる経口医薬組成物の有効量を投与することを含んでなる方法。
- 経口医薬組成物が、約220mgのナプロキセンナトリウムおよび約50ないし約200mgのN−(8−[2−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸の一ナトリウム塩を含んでなり、該経口医薬組成物が錠剤である、請求項19に記載の方法。
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