CN1953753B - N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶 - Google Patents

Abstract

本发明涉及N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠(“SNAC”)的晶体的多晶型，包括SNAC的两种水合物、甲醇溶剂合物和乙醇溶剂合物。更具体的说，本发明提供了SNAC的六种多晶型(下文称作晶型I-VI)。本发明还提供了SNAC的非晶型。

Description

N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶 

本申请要求2004年5月6日提交的美国临时申请US60/569,476和2004年10月15日提交的美国临时申请US60/619,418的利益，将这两篇文献的内容引入本文作为参考。 

技术领域

本发明涉及N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体多晶型、非晶型N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠、含有它们的药物组合物、其制备方法和利用它们促进活性剂的递送的方法。 

背景技术

美国专利US 5,650,386中披露了N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸及其盐及其在促进递送各种活性剂中的应用。 

发明概述 

本发明涉及N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠(″SNAC″)的多晶型，包括SNAC的两种水合物、甲醇/水共溶剂合物和乙醇/水共溶剂合物。更具体地说，本发明提供了SNAC的六种多晶型(下文称作晶型I-VI)。本发明还提供了SNAC的非晶型。 

本发明的一个实施方案为药物组合物，其包含：(A)(i)SNAC的晶型I-VI中的一种或多种和/或(ii)非晶型SNAC；和(B)活性剂，诸如肝素。按照优选的实施方案，药物组合物包含以重量计至少约20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8或99.9％的SNAC的晶型I-VI之一或非晶型SNAC，基于药物组合物中100％的SNAC总重量。按照另一个优选的实施方案，药物组合 物包含以重量计至少约20，30，40，50，60，70，80，90，95，96，97，98，99，99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8或99.9％的SNAC的晶型I-VI之一，基于药物组合物中100％的晶体SNAC总重量。 

本发明的另一个实施方案为对动物(诸如人)施用活性剂或促进其递送的方法，通过施用本发明的药物组合物来进行。 

另一个实施方案为对需要治疗的动物(诸如人)治疗血栓形成的方法，所述方法通过口服施用抗血栓形成的有效量的包含肝素的本发明药物组合物来实施。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型I的方法，包括下列步骤：将SNAC的晶型III、V或VI或其混合物加热至至少50℃(但优选低于110℃)下维持足以形成SNAC的晶型I的时间。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型I的方法，包括下列步骤：将非晶型SNAC在约30至约90℃，且优选在约40至约80℃下加热足以形成SNAC的晶型I的时间。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型I的方法，包括冻干SNAC的晶型I之外的任一晶型而形成晶型I的步骤。例如，该方法可以包括冻干SNAC的晶型II-VI中的一种或多种和/或非晶型SNAC而形成晶型I。 

另一个实施方案为药物组合物，诸如片剂，包括磨碎(例如球磨)或直接压制的SNAC的晶型I与至少一种活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述)的混合物。可以通过研磨(例如球磨)或压制(例如直接压制)SNAC的晶型I与至少一种活性剂和/或可药用添加剂的混合物来制备药物组合物。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型II的方法，包括下列步骤：在不搅拌下干燥(例如滚筒干燥)SNAC的溶剂合物(例如乙醇溶剂合物或甲醇溶剂合物)并且使干燥的SNAC以足以形成SNAC的晶型II的时间接触湿气。优选干燥和接触步骤在密闭容器内进行。将干燥的SNAC贮存在潮湿环境中以使任何剩余的非晶型II SNAC转变成晶型II。 

另一个实施方案为药物组合物，诸如片剂，包括SNAC的晶型II与至 少一种活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述)的直接压制的混合物。可以通过压制SNAC的晶型II与至少一种活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述)的混合物制备药物组合物。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤：使SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或其混合物以足以形成晶型III的时间暴露于具有75％、80％、85％、90％或90％以上相对湿度的环境。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤：在足以形成晶型III的时间内使非晶型接触湿气(即具有大于0％且优选大于5或10％I的相对湿度的环境)。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤：将SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或非晶型SNAC或其混合物(与或不与一种或多种活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述的那些)以足以形成晶型III的时间进行湿法制粒。一种实施方案为对SNAC的晶型I进行湿法制粒。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤：使SNAC的晶型V或VI或其混合物以足以形成晶型III的时间暴露于具有30％、35％、40％、50％或50％以上相对湿度的环境。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括下列步骤：使SNAC的晶型VI以足以形成晶型III的时间暴露于接触具有10％、20％、30％或30％以上相对湿度的环境。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括使SNAC从水中结晶的步骤。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型III的方法，包括对SNAC的晶型I以足以形成晶型III的时间进行湿法制粒的步骤。 

另一个实施方案为药物组合物，诸如片剂，包括直接压制SNAC的晶型III和一种活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述的那些)的混合物。可以通过直接压制SNAC的晶型III和一种活性剂和/或可药用添加剂的混合物来制备药物组合物。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型IV的方法，包括下列步骤：将SNAC的晶型I、II、IV、V或VI或其混合物加热至约110或150℃-SNAC的熔点的温度下(例如在150或170℃)维持足以形成晶型IV的时间。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型V的方法，包括使SNAC在至少30、40或50％的相对湿度下从甲醇溶液中结晶的步骤。优选甲醇基本上或完全不含水。不受限于任何具体的理论，认为甲醇溶剂合物可以在一段时间内将甲醇交换成空气中的水，从而产生晶型V的甲醇-水溶剂合物。例如，可以通过在至少30、40或50％的相对湿度下制备SNAC(例如SNAC的晶型I-IV或VI或其混合物)在甲醇中的饱和溶液并且将该溶液冷却至例如室温或室温以下(诸如在冰浴中)制备晶型V。可以过滤并且干燥所得沉淀。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型V的方法，包括使用甲醇平衡SNAC的晶型I-IV或VI的步骤。优选甲醇溶液基本上或完全不含水。例如，可以通过在至少30、40或50％的相对湿度下将晶型I-IV或VI的任一种或其混合物在甲醇中制备成浆并且将该浆化的混合物在环境温度下维持足以形成晶型V(例如几天)的时间来制备晶型V。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型VI的方法，包括在至少30、40或50％的相对湿度下使SNAC从乙醇溶液中结晶的步骤。优选乙醇溶液基本上或完全不含水。例如，可以通过在至少30、40或50％的相对湿度下制备SNAC(例如SNAC的晶型I-V或其混合物)在乙醇中的饱和溶液并且将该溶液冷却至例如室温或室温以下来制备晶型VI。 

另一个实施方案为制备SNAC的晶型VI的方法，包括在至少10、20或30％的相对湿度下将晶型I-V的任一种在乙醇中浆化的步骤。优选乙醇溶液基本上或完全不含水。例如，可以通过将晶型I-V的任一种加入到乙醇中形成沉淀并且将该浆化混合物在环境温度下维持足以形成晶型VI的时间来制备晶型VI。 

另一个实施方案为制备非晶型SNAC的方法，通过使SNAC的晶型III(例如在真空中)脱水足以形成非晶型SNAC的时间来进行。 

附图简述 

图1、6、11、16、21、26和43分别为如实施例1-6和14中制备的SNAC的晶型I-VI和非晶型SNAC(含有约10％的SNAC晶型III)的X-射线粉末衍射图(XRPD)。 

图2、7、12、17、22、27和44分别为如实施例1-6和14中制备的SNAC的晶型I-VI和非晶型SNAC(含有约10％的SNAC晶型III)的差示扫描量热(DSC)分析。 

图3、8、3、18、23、28和45分别为如实施例1-6和14中制备的SNAC的晶型I-VI和非晶型SNAC(含有约10％的SNAC晶型III)的热重分析(TGA)。 

图4、9、14、9、24、29和46分别为如实施例1-6和14中制备的SNAC的晶型I-VI和非晶型SNAC(含有约10％的SNAC晶型III)的FTIR光谱。 

图5、10、15、20、25、30，和47分别为如实施例1-6和14中制备的SNAC的晶型I-VI和非晶型SNAC(含有约10％的SNAC晶型III)的湿度吸收/解吸光谱。 

图31和32为口服施用如实施例7中制备的SNAC的晶型I或III和肝素的胶囊后短尾猴体内血浆肝素浓度与时间关系的示意图。 

图33为口服施用如实施例7中制备的SNAC的晶型I或III和肝素的胶囊后短尾猴体内血浆肝素浓度与时间关系的示意图。 

图34和35为口服施用如实施例8中制备的SNAC的晶型I或III和肝素的胶囊后短尾猴体内血浆肝素浓度与时间关系的示意图。 

图36为口服施用如实施例8中制备的SNAC的晶型I或III和肝素的胶囊后短尾猴体内血浆肝素浓度与时间关系的示意图。 

图37为在37℃下和15分钟内溶于去离子水的SNAC的晶型I或III的沉淀的量按重量计的示意图(实施例9)。 

图38为在37℃下和15分钟内溶于去离子水的SNAC的晶型I、II、III或IV的沉淀的量按重量计的示意图(实施例9)。 

图39表示球磨前后SNAC的晶型I的XRPD(实施例11)。 

图40表示湿法制粒前后SNAC的晶型I的XRPD(实施例12)。 

图41表示压制前后SNAC的晶型I的XRPD(实施例13)。 

图42表示压制前后SNAC的晶型III的XRPD(实施例13)。 

发明详述 

定义

术语“多晶型物”指的是物质在结晶学上不同的晶型。 

本文所用的术语“水合物”包括(但不限于)：(i)含有以分子形式结合的水的物质和(ii)含有一个或多个结晶水分子的结晶物质或含有游离水的结晶物质。 

本文所用的术语“SNAC”指的是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠。除非另有说明，本文所用的术语“SNAC”指的是SNAC的所有多晶型物。 

本文所用的术语“SNAC 1/3水合物”指的是SNAC晶体的晶型，其中水的一个分子与SNAC的三个分子结合。 

本文所用的术语“SNAC三水合物”指的是SNAC晶体的晶型，其中水的三个分子与SNAC的每个分子结合。 

本文所用的术语“溶剂合物”包括(但不限于)溶剂的分子或离子与SNAC的分子或离子的形成的分子或离子复合物。本文所用的术语“共溶剂合物”包括(但不限于)两个或多个溶剂的分子或离子与SNAC的分子或离子形成的分子或离子复合物。 

本文所用的术语“递送剂”指的是SNAC，包括其晶体的多晶型。 

“药物的有效量”为在施用该药物一定时期的活生物体中有效治疗或预防病症的活性剂(例如肝素)的量，例如在所需给药间隔产生治疗作用的活性剂量。本领域技术人员公认有效剂量取决于给药途径、赋形剂的应用以及与治疗疾病的其它活性剂共同应用的可能性。 

本文所用的术语“治疗”是指以治愈、减轻、缓解、改变、治疗、改善、改进或影响病情(例如疾病)、疾病的症状或对疾病易感的体质的目的 施用活性剂。 

“递送剂的有效量”为促进所需量的活性剂通过任一给药途径(诸如本申请中讨论的那些途经，包括(但不限于)口服(例如通过胃肠道中的生物膜)、鼻、肺、皮肤、阴道和/或眼途经)吸收的递送剂用量。 

本文所用的术语“肝素”指的是肝素的所有晶型，包括(但不限于)未分级的肝素、肝素类似物、皮肤素、软骨素、低分子量肝素(例如亭扎肝素(包括亭扎肝素钠))、极低分子量肝素和超低分子量肝素。优选肝素的类型为未分级的肝素，诸如肝素钠(例如肝素钠USP)。本文所用的术语“低分子量肝素”一般指的是至少80％(按重量计)的肝素具有约3000至约9000道尔顿分子量的肝素。低分子量肝素的非限制性实例包括亭扎肝素、依诺肝素(enoxaprin)和达肝素(daltiparin)。FDA已经批准亭扎肝素与华法林钠联合施用，用于治疗带有或不带有肺栓塞的急性深部静脉血栓形成。亭扎肝素的钠盐可以商标Innohep^TM购自Pharmion Corporation ofBoulder，CO.。本文所用的术语“极低分子量肝素”一般指的是至少80％(按重量计)的肝素具有约1500至约5000道尔顿分子量的肝素。极低分子量肝素的非限制性实例包括贝米肝素。本文所用的术语“超低分子量肝素”一般指的是至少80％(按重量计)的肝素具有约1000至约2000道尔顿分子量的肝素。超低分子量肝素的非限制性实例包括磺达肝素(fondiparinux)。 

本文所用的术语“胰岛素”指的是胰岛素的所有晶型，包括(但不限于)天然产生的胰岛素和合成的胰岛素的晶型，诸如那些描述在美国专利US 4,421,685、US 5,474,978和US 5,534,488中的胰岛素，将这些文献各自完整地引入本文作为参考。 

本文所用的术语“AUC”指的是如在完整给药间隔，例如24小时间隔内通过梯形规则计算的血浆浓度-时间曲线下的面积。 

除非另有说明，本文所用的术语“平均值”在药代动力学值(例如平均峰)前时代表药代动力学值的算术平均值。 

本文所用的术语“约”指的是在给定值的10％以内，优选在给定值的 5％以内，且更优选在给定值的1％以内。或者，本文所用的术语“约”指的是该类型的值可以落在科学上可接受的误差范围内，这取决于如何定性地给出测量值作为可利用的工具。 

无水SNAC晶型I

SNAC的晶体多晶型I为无水的。晶型I在室温下稳定并且在经受研磨(例如球磨)或压制(例如直接压制)时不改变晶型。然而，在使用足量的水进行湿法制粒足够的时间时，晶型I确实转变成晶型III。按照差示扫描量热法(DSC)，晶型I具有在约198℃的熔点起点(参见图2)。SNAC的晶型I具有与图1中所示基本上相同的XRPD图。下表1中提供了晶型I的特征XRPD峰位(以度2θ+0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)和d-间距。表1中标记为“(u)”的XRPD峰位对晶型I而言是惟一的。例如，在2.98°2θ+0.2、0.1、0.05或0.01°2θ的峰对晶型I而言是惟一的。 

表1：SNAC的晶型I的特征XRPD峰(以度2θ表示)

可以通过下文实施例1中所述的方法制备晶型I。 

还可以通过将晶型III、V或VI或其混合物加热至至少50℃(但优选不超过110℃)的温度下制备晶型I。 

还可以通过在约30至约90℃，且优选在约40至约80℃下将非晶型SNAC加热足以形成SNAC的晶型I的时间制备晶型I。 

另一种制备晶型I的方法通过冻干除晶型I外的SNAC的任一晶型来产生晶型I。例如，可以冻干SNAC的晶型II-VI中的一种或多种和/或非晶型SNAC而得到晶型I。 

本发明还提供了含有SNAC的晶型I的药物组合物，其中小于90、80、70或60％的SNAC为晶体(基于100％SNAC总重量)。 

本发明还提供了药物组合物，诸如片剂，其包含磨碎(例如球磨)或直接压制的SNAC的晶型I与至少一种活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述的那些)的混合物。优选该药物组合物(或磨碎的或直接压制的混合物)包含以药物组合物(或磨碎或直接压制的混合物)中SNAC的总重量计至少50，60，70，80，90，95，96，97，98或99％的晶型I。 

SNAC水合物晶型II

晶体多晶型II为SNAC的水合物。不受限于任何具体的理论，本发明者建立了如下理论：晶型II为1/3水合物(即它每3摩尔的SNAC带有约1摩尔的水(也称作SNAC 1/3水合物))。晶型II在室温下是稳定的。按照DSC，晶型II具有约199℃的熔点起点(参见图7)。SNAC的晶型II具有与图6中所示基本上相同的XRPD图。下表2中提供了晶型II的特征XRPD峰位(以度20±0.2、0.1、0.05或0.01°20表示)和d间距。表2中标记为“(U)”的XRPD峰位对晶型II而言是惟一的。例如，在3.29、11.96和17.76° 20±0.2、0.1、0.05或0.01°20的峰对晶型II而言是惟一的。 

表2 SNAC的晶型II的特征XRPD峰(以度2θ表示)

可以在不搅拌下通过干燥(例如滚筒干燥)SNAC的溶剂合物(例如乙醇溶剂合物或甲醇溶剂合物)并且使干燥的SNAC以足以形成SNAC的晶型II的时间接触湿气来制备SNAC的晶型II。优选干燥和接触步骤在密闭容器内进行。可以在干燥步骤后进行接触步骤。可任选地将干燥的SNAC贮存在潮湿环境中(例如环境条件或加湿环境(例如相对湿度为10或20％或20％以上))，以使任何剩余的非SNAC晶型II的SNAC转变成晶型II。可以通过实施例2中所述的方法制备SNAC的乙醇溶剂合物。 

SNAC水合物晶型III

晶体多晶型III为SNAC的水合物。不受限于任何具体的理论，本发明者建立了如下理论：晶型III为三水合物(即它每摩尔的SNAC带有约3摩尔的水(也称作SNAC三水合物))。晶型III在室温下是稳定的，并且在进行压制(例如直接压制)时不改变晶型。按照差示扫描量热法(DSC)，晶型III具有约198℃的熔点起点(参见图12)。SNAC的晶型III具有与 图11中所示基本上相同的XRPD图。下表3中提供了晶型III的特征XRPD峰位(以度2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)和d间距。表3中标记为“(U)”，的XRPD峰位对晶型III而言是惟一的。例如，在6.69、13.58和16.80°20±0.2、0.1、0.05或0.01°20的峰对晶型III I而言是惟一的。 

表3 SNAC的晶型III的特征XRPD峰(以度2θ表示)

可以通过下列步骤制备晶型III：使晶型I、II、IV、V或VI或其混合物以足以形成晶型III的时间(例如7天或7天以上)接触具有75％、85％、90％或90％以上相对湿度的环境。例如，可以通过使晶型I、II或IV-VI中的任一种接触具有75％或75％以上相对湿度的环境至少7天(例如直到物质中的含水量至少约为15％w/w)来制备晶型III。如果物质中的含水量显著大于15％w/w，那么优选在环境条件下干燥该物质，直到该物质具有约为15％w/w的含水量。 

可以通过使非晶型SNAC以足以形成晶型III的时间接触湿气(即具有大于0％且优选大于5或10％的相对湿度的环境)来制备晶型III。 

还可以通过对SNAC的晶型I、II、IV、V或IV或非晶型SNAC或其混合物进行湿法制粒(含水制粒)制备晶型III。一个实施方案为对晶型I进行湿法制粒。产生的晶型III可之后再次用于(例如在50℃下)获得SNAC的晶型I。 

另一种制备晶型III的方法通过使SNAC的晶型V或VI或其混合物以足以形成晶型III的时间接触具有30％、35％、40％、50％或50％以上的相对湿度的环境来进行。另一种制备晶型III的方法通过使SNAC的晶型VI或其混合物以足以形成晶型III的时间接触具有10％、20％、30％或30％以上的相对湿度的环境来进行。 

还可以通过使SNAC从水中结晶制备晶型III。例如，通过过滤并且在环境条件下干燥来分离形成的晶体。优选在低于40或35℃下进行干燥。 

本发明还提供了药物组合物，诸如片剂，包括直接压制的SNAC的晶型III与至少一种活性剂和/或可药用添加剂(诸如如下所述的那些)的混合物。优选该药物组合物(或直接压制的混合物)包含基于药物组合物(直接压制的混合物)中SNAC的总重量至少50，60，70，80，90，95，96，97，98或99％重量的晶型III。 

无水SNAC晶型IV

SNAC的晶体多晶型IV为无水的。晶型IV在室温下是稳定的。此外，晶型IV在乙腈中的溶解度较低并且在环境条件下比晶型I在热力学上更为稳定。按照差示扫描量热法(DSC)，晶型IV具有约199℃的熔点起点(参见图17)。SNAC的晶型IV具有与图16中所示基本上相同的XRPD图。下表4中提供了晶型IV的特征XRPD峰位(以度2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)和d间距。表4中标记为“(U)”的XRPD峰位对晶型IV而言是惟一的。例如，在8.61、17.04和23.28°2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ的峰对晶型IV而言是惟一的。 

表4 SNAC的晶型IV的特征XRPD峰(以度2θ表示)

可以通过将SNAC的晶型I、II、III、V或VI或其混合物在约110或150℃至SNAC的熔点的温度下加热足以形成晶型IV的时间来制备晶型IV。例如，可以将SNAC的晶型II加热(诸如在干燥烤箱内)至高于去溶剂化物质的转变温度，但低于SNAC的熔化温度下(例如从约130-140℃下开始以10℃/分钟的加热速率进行脱水)，直到形成晶型IV(例如7小时)。形成后，可以冷却并且回收晶型IV。 

本发明还提供了含有SNAC的晶型IV的药物组合物，其中至少50，60，70，80或90％的SNAC为晶体(基于100％重量的SNAC)。 

SNAC晶型V的甲醇-水共溶剂合物

SNAC的晶体多晶型V为甲醇-水共溶剂合物(每1摩尔的SNAC约0.8摩尔的甲醇和2摩尔的水)。按照差示扫描量热法(DSC)，晶型V具有约197℃的熔点起点(参见图22)。SNAC的晶型V具有与图21中所示基本上相同的XRPD图。下表5中提供了晶型V的特征XRPD峰位(以度2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)和d间距。表5中标记为“(U)”的XRPD峰位对晶型V而言是惟一的。例如，在6.59、9.96、10.86、13.87、17.29和19.92° 20±0.2、0.1、0.05或0.01°20的峰对晶型V而言是惟一的。 

表5 SNAC的晶型V的特征XRPD峰(以度2θ表示)

可以通过在至少约30、40或50％的相对湿度下使SNAC(例如SNAC的晶型I-IV或VI或其混合物(例如晶型I和III的混合物))从甲醇溶液中结晶制备晶型V。优选甲醇溶液基本上不含或完全不含水。例如，可以通过在至少约30、40或50％的相对湿度下制备SNAC(例如SNAC的晶型I-IV或VI或其混合物)在甲醇中的饱和溶液并且将该溶液冷却至例如室温或室温以下(诸如在冰浴中)来制备晶型V。可以过滤并且干燥所得沉淀。 

还可以通过使用甲醇平衡SNAC的晶型I-IV或VI来制备晶型V。优选甲醇基本上或完全不含水。例如，可以通过在至少30、40或50％的相对湿度下将晶型I-IV或VI或其混合物中的任一种在甲醇中搅拌成浆(例如产生从溶液中析出的SNAC沉淀)并且将浆化混合物维持在环境温度下足以形成晶型V的时间(例如几天)来制备晶型V。优选使用过量的甲醇(即甲醇与SNAC的摩尔比大于1)。例如，可以通过真空过滤并且风干回收所得固体。 

SNAC晶型VI的乙醇-水共溶剂合物

SNAC的晶体多晶型VI为乙醇-水共溶剂合物(每1摩尔的SNAC约0.6摩尔的甲醇和2摩尔的水)。按照差示扫描量热法(DSC)，晶型VI具有约197℃的熔点起点(参见图27)。SNAC的晶型VI具有与图26中所示基本上相同的XRPD图。下表6中提供了晶型VI的特征XRPD峰位(以度2e±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)和d间距。表6中标记为“(U)”的XRPD峰位对晶型VI而言是惟一的。例如，在9.60、10.43、12.68和16.58°20±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ的峰对晶型VI而言是惟一的。 

表6SNAC的晶型VI的特征XRPD峰(以度20表示)

可以通过在至少约30、40或50％的相对湿度下使SNAC(例如SNAC的晶型I-V或它们的混合物)从乙醇溶液中结晶制备晶型VI。例如，可以通过在至少约30、40或50％的相对湿度下制备SNAC(例如SNAC的晶型I-V或其混合物)在乙醇中的饱和溶液并且将该溶液冷却至例如室温或 室温以下(诸如在冰浴中)来制备晶型VI。可以过滤并且干燥所得沉淀。 

还可以通过在至少约10、20或30％的相对湿度下将晶型I-V在乙醇中搅拌成浆制备晶型VI。例如，可以通过将任一的晶型I-V加入到乙醇中形成沉淀并且将浆化的混合物在环境温度下维持足以形成晶型VI的时间(例如7天)来制备晶型VI。例如，可以通过真空过滤并且风干回收所得固体。 

非晶型SNAC

非晶型SNAC在环境条件下不稳定并且在接触湿气时转变成晶型III。可以通过使SNAC的晶型III(例如在真空中)脱水足以形成非晶型SNAC的时间制备非晶型SNAC。还可以通过使SNAC的晶型V或VI(例如在真空中)脱水足以形成非晶型SNAC的时间制备非晶型SNAC。 

可以通过本领域公知的任一方法回收通过任一上述方法制备的晶体。 

活性剂

适用于本发明的活性剂包括生物活性剂和化学活性剂，包括(但不限于)杀虫剂、药物活性剂和治疗剂。 

合适的生物和化学活性剂包括(但不限于)：蛋白质；多肽；肽；激素；多糖、粘多糖和粘多糖的特定混合物；碳水化合物；脂质；极性有机小分子(即具有500道尔顿或500道尔顿以下分子量的极性有机分子)；其它有机化合物；和自身不通过胃肠粘膜(仅通过给药剂量的部分)和/或对胃肠道中的酸和酶的活性裂解敏感的特定化合物；或它们的任何组合。 

合适的生物活性剂的其它实例包括(但不限于)如下物质：包括它们的合成、天然或重组来源：生长激素，包括人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长(hGH)、牛生长激素和猪生长激素；生长激素释放激素；生长激素释放因子(例如GRF类似物g)；干扰素，包括α、β和γ；白细胞介素1；白细胞介素2；胰岛素，包括猪、牛、人和人重组的胰岛素，任选地带有包括锌、钠、钙和铵的平衡离子；胰岛素样生长因子，包括 IGF-1；肝素，包括未分级分离的肝素、肝素类似物、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素和超低分子量肝素；降钙素，包括鲑鱼、鳗鱼、猪和人的降钙素；促红细胞生成素；心房钠尿肽；抗原；单克隆抗体；生长抑素；蛋白酶抑制剂；促皮质素、促性腺素释放激素；催产素；促黄体生成激素释放激素；促卵胞激素；葡糖脑苷脂酶；血小板生成素；非格司亭；前列腺素；环孢霉素；加压素；色甘酸钠(色甘酸钠或色甘酸二钠(disodium chromoglycate))；万古霉素；去铁胺(DFO)；二膦酸盐，包括伊班膦酸盐、阿伦膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、奥帕膦酸盐和伊卡膦酸盐及其可药用盐(例如伊班膦酸钠)；镓盐(诸如硝酸镓、硝酸镓九水合物和gallium maltolate)；阿昔洛韦及其可药用盐(例如阿昔洛韦钠)；甲状旁腺素(PTH)，包括其片段；抗偏头痛药，诸如BIBN-4096BS和其它降钙素基因相关蛋白拮抗剂；抗微生物剂，包括抗生素(包括对革兰氏阳性菌起作用的杀菌、脂肽和环肽抗生素，包括潜霉素)、抗细菌和抗真菌剂；维生素；这些化合物的类似物、片段、模拟物或聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物；或它们任意的组合。 

按照一个实施方案，活性剂为伊班膦酸盐或其可药用盐(例如伊班膦酸钠)。按照另一个实施方案，活性剂为镓盐，诸如硝酸镓或硝酸镓九水合物。按照另一个实施方案，活性剂为阿昔洛韦或其可药用盐(例如阿昔洛韦钠)。按照另一个实施方案，活性剂为肝素。按照另一个实施方案，活性剂为胰岛素。 

药物组合物

优选固体形式的药物组合物并且可以将它们制成固体剂型。固体剂型可以为胶囊、片剂或颗粒，诸如粉末或囊剂。粉末可以为与液体混合并施用的囊剂。固体剂型还可以为局部递送系统，诸如软膏剂、霜剂或半固体。所考虑的固体剂型可以包括缓释或控释系统。优选固体剂型为用于口服给药的剂型。 

可以将粉末包装入胶囊或压制成片剂，以粉末形式使用或掺入软膏剂、 霜剂或半固体。用于形成固体剂型的方法为本领域众所周知。 

固体剂型中递送剂的量为递送有效量并且可以通过本领域技术人员公知的方法对任一特定化合物或生物或化学活性剂进行测定。 

给药后，单位剂型中的活性剂被吸收入循环。通过测定血液中的已知药理活性(例如肝素导致的凝血时间增加或降钙素导致的钙循环水平降低)易于评估活性剂的生物有效度。或者，可以直接测量活性剂自身的循环水平。 

固体剂型可以包括可药用添加剂，诸如赋形剂、载体、稀释剂、稳定剂、增塑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、成膜剂、矫味剂、防腐剂、给药载体、表面活性剂及它们任意的组合。优选这些添加剂为可药用添加剂，诸如描述在Remington的The Science和Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R.，编，第19版，1995，Mack Pub.Co.)中的那些，将该文献引入本文作为参考。 

合适的粘合剂包括(但不限于)淀粉、明胶、糖类(诸如蔗糖、糖蜜和乳糖)、磷酸二氢钙二水合物、天然和合成树胶(诸如阿拉伯胶)、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素和蜡。 

合适的助流剂包括(但不限于)滑石粉和二氧化硅(二氧化硅)(例如烟雾硅胶和胶态二氧化硅)。 

合适的崩解剂包括(但不限于)淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、粘土、纤维素(诸如纯化纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、藻酸盐、预胶化玉米淀粉和树胶(诸如琼脂、琼脂、槐豆胶、梧桐胶、果胶和黄蓍胶)。优选的崩解剂为羟基乙酸淀粉钠。 

合适的填充剂包括(但不限于)淀粉(诸如米淀粉)、微晶纤维素、乳糖(例如乳糖一水合物)、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、硫酸钙、硫酸二钙和硫酸三钙。 

合适的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸、硬脂酸盐(诸如硬脂酸钙和硬脂酸镁)、滑石粉、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、富马酸钠、氯化钠、聚乙 二醇、氢化棉子油和蓖麻油。 

合适的表面活性剂包括(但不限于)十二烷基硫酸钠、羟基化大豆卵磷脂、聚山梨醇酯类和环氧丙烷与环氧乙烷的嵌段共聚物。 

递送系统

用于本发明药物组合物中的活性剂的量为实现用于靶适应征的活性剂目的的有效用量。组合物中活性剂的用量一般为药理、生物、治疗或化学有效量。然而，该用量可以低于组合物用于单位剂型时的用量，因为单位剂型可以含有多种递送剂化合物/活性剂组合物或可以含有分次的药理、生物、治疗或活性有效量。可以以总计含有活性剂有效量的累积单位施用总有效量。     

可以通过本领域技术人员公知的方法测定所用活性剂的总量。然而，因为本发明的组合物可以比其它组合物或含有单独的活性剂的组合物更有效地递送活性剂，所以可以对受试者施用低于现有单位剂型或递送系统中使用的生物或化学活性剂用量，同时仍然可以达到相同的血液水平和/或治疗作用。 

一般来说，递送剂与活性剂的重量比在约1∶1至约300∶1的范围。该重量比根据活性剂与该活性剂施用的具体适应征的不同而改变。 

本发明公开的递送剂促进递送生物和化学活性剂，特别是口服、舌下、口含、十二指肠内、结肠内、直肠、阴道、粘膜、肺、鼻内和眼部系统的递送。 

本发明的化合物和组合物用于对任一的动物施用生物或化学活性剂，包括(但不限于)：鸟类，诸如鸡；哺乳动物，诸如啮齿动物、牛、猪、狗、猫、灵长类，且特别是人；和昆虫。 

这些化合物和组合物特别有利于递送如下化学或生物活性剂，所述的化学或生物活性剂否则可能因活性剂达到靶区(即递送组合物活性剂释放的区域)遇到的情况前以及在它们所施用的动物体内被破坏或活性降低。特别地，本发明的化合物和组合物用于口服施用活性剂，尤其是那些不常 通过口服递送的或那些需要提高递送的活性剂。 

包括所述化合物和活性剂的组合物具有将活性剂递送至所选择的生物系统和比不使用递送剂递送活性剂增加或提高活性剂生物有效度的效用。可以通过在一段时间期限内递送更多的活性剂或在特定时间期限内(诸如作用更快或延缓递送)或在一段时间期限内(诸如持续递送)递送活性剂来改善递送。 

本发明的另一个实施方案为通过在动物中施用本发明组合物来治疗或预防动物疾病或实现所需生理效果(诸如下表中所列的那些)的方法。活性剂的具体适应征可见于Physicians′Desk Reference(第54版，2000，Medical Economics Company，Inc.，Montvale，NJ)，将该文献引入本文作为参考。下表中的活性剂包括其类似物、片段、模拟物和聚乙二醇修饰的衍生物。 

活性剂	疾病和生理作用
		生长激素，包括人生长激素(hGH)，重组人生长激素(rhGH)，牛生长激素和猪生长激素；生长激素释放激素。	生长紊乱
干扰素，包括α，β和γ。	病毒感染，包括慢性癌症和多发性硬化症
		白细胞介素-1；白细胞介素-2。	病毒感染；癌症
胰岛素，包括猪、牛、人和人重组的，任选地带有包括锌、钠、钙和铵的平衡离子；胰岛素样生长因子，包括IGF-1。	糖尿病
		肝素，包括未分级分离的肝素、肝素类似物、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素和超低分子量肝素。	血栓形成；防止血液凝固

活性剂	疾病和生理作用
		降钙素，包括鲑鱼、鳗鱼、猪和人。	骨质疏松；骨疾病
促红细胞生成素	贫血
		心房钠尿肽	血管舒张
抗原	感染
		单克隆抗体	防止移植物排斥；癌症
生长抑素	出血性溃疡；糜烂性胃炎
		蛋白酶抑制剂	AIDS
促皮质素	高胆固醇(降低胆固醇)
		促性腺激素释放激素	排卵机能失常(刺激排卵)
生长激素释放因子(GRF)	刺激生长激素分泌
		催产素	分娩机能失常(刺激收缩)
促黄体生成激素释放激素；促卵胞激素	调节生殖功能
		葡糖脑苷脂酶	戈谢病(代谢脂蛋白)
血小板生成素	血小板减少
		非格司亭	降低化疗患者的感染
前列腺素	高血压
		环孢霉素	移植排斥
加压素	尿床；抑制尿分泌
		色甘酸钠(色甘酸钠或色甘酸二钠)；万古霉素	哮喘；变态反应
去铁胺(DFO)	铁过载
		甲状旁腺素(PTH)，包括其片段。	骨质疏松；骨疾病
抗微生物剂，包括抗生素、抗细	感染，包括革兰氏阳性菌感染

活性剂	疾病和生理作用
		菌和抗真菌剂；对革兰氏阳性菌起作用的杀菌剂、脂肽和环肽抗生素，且包括潜霉素及其类似物
维生素	维生素缺乏症
		二膦酸盐，包括伊班膦酸盐、阿伦膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、奥帕膦酸盐和伊卡膦酸盐	骨质疏松和佩吉特病；抑制破骨细胞
镓盐(例如硝酸镓)	治疗或预防血钙过多。治疗或预防与哺乳动物(诸如人)体内钙从骨中流失过量(或加速)相关的病症，通过施用哺乳动物有效量的本发明药物组合物来进行。这类病症包括(但不限于)血钙过多、骨量减少、骨质疏松、因来自恶性肿瘤的转移而导致的骨组织破坏、甲状旁腺功能亢进、肾病、医源性疾病(包括药源性疾病)和牙周病。抑制钙从骨中再吸收或释放。
		阿昔洛韦	治疗病毒感染，尤其是疱疹感染，诸如单纯疱疹1和2型病毒(HSV 1，HSV 2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)；和其它疱疹病毒感染(例如猫疱疹病毒感染)。治疗由上述病毒导致的临床疾

活性剂	疾病和生理作用
			病或症状，包括疱疹性角膜炎(herpetic karatitis)、疱疹性脑炎(herpetic encaphalitis)、感冒疮和生殖器感染(由单纯疱疹导致)、水痘和带状疱疹(由水痘带状疱疹导致)和CMV肺炎和视网膜炎，特别是在没有妥协的患者中中，包括肾和骨髓移植患者和患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的患者，通过施用有效量的本发明组合物或单位剂型来进行。EB病毒(EVB)导致传染性单核细胞增多并且还提示为鼻咽癌、免疫母细胞性淋巴结瘤、伯基特淋巴瘤和毛状白斑的病原体。

下列实施例解释本发明，但不起限定作用。除非另有说明，所有的百分比均按重量计。 

DSC

通过差示扫描量热法(DSC)测定所述的熔点。使用用于Windows的Perkin Elmer Pyris 1软件获得引证的值。使用铟和锌的熔点校准仪器的温度和使用铟的熔化热函校准仪器的热函。使用铟标准品基于常规方法进行校准检查。将样品密封在带有存在小孔的皱盖的铝盘中。然后以10℃/分钟将样品在氮气环境中从30℃加热至250℃。在分析前用乳钵和研杵轻度研磨未研磨的样品以便提高与样品盘表面的热接触。 

XRPD

使用购自Shimadzu Scientific Instruments，Inc.of Columbia，MD的Shimadzu XRD-6000粉末衍射计进行粉末X-射线衍射分析。使用硅粉校准仪器并且当使用NIST#675低角度衍射标准品测试证实校准是正确的。使用Cu Kα照射(λ＝1.54056 

)照射样品。用乳钵和研杵轻度研磨未研磨的样品以便可以制备用于分析的具有平滑、均匀表面的样品。将2-40°2θ之间的衍射图用作鉴定存在于该批量中的晶体结构的指纹区。 

热重分析(TGA)

使用带有用于Windows软件的Pyris 1的Perkin-Elmer TGA7热重分析仪对4-CNAB钠进行热重分析。使用阿卢梅尔(alumel)合金和镍的居里点校准仪器的温度。将样品在氮气环境中从30℃加热至300℃并且记录作为温度函数的重量改变百分比。在分析前使用乳钵和研杵轻度研磨未研磨的批量以便减小颗粒大小的影响并且提高与铂样品固定器的内表面的接触。 

水吸附-解吸行为

使用蒸气吸附分析仪(购自VTI Corporation of Hialeah，Florida)进行吸附分析。使用PVP和NaCl校准仪器。在分析前在60℃下将样品(非溶剂合物)干燥至恒重。在测试前不干燥溶剂合物样品。在25℃下测定来自5％相对湿度(RH)-95％RH并然后返回至5％RH下的样品的平衡水含量。 

FTIR

使用KBr碟在Perkin Elmer Spectrum BX FT-IR上进行FTIR。将1mg样品分散在150mg KBr中。分辨率为4cm^-1且计算32次扫描的平均值。 

实施例1

SNAC的晶型I的制备

如下制备SNAC的晶型I。通过国际公开号WO 00/59863的实施例1中所述的方法，使用合适的原料制备SNAC(即N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸)的游离酸，将该文献完整地引入本文作为参考。 

通过下列也描述在国际公开号WO 00/59863实施例12中所述的方法由SNAC的游离酸制备SNAC的晶型I。 

向清洁的300加仑反应器中加入321L用0.5％甲苯变性的乙醇。在搅拌的同时加入109kg(干燥)的SNAC的游离酸。将该反应器加热至28℃并且维持在25℃以上的温度。制备34L纯水、USP和15.78kg氢氧化钠的溶液，冷却至24℃并且在15分钟内加入到搅拌的反应器中，将反应温度保持在25-35℃。将该混合物再搅拌15分钟。 

向相邻的反应器中加入321L用0.5％甲苯变性的乙醇。使用循环器将该反应器加热至28℃。在30分钟内将来自第一个反应器中的溶液加入到第二个反应器中，保持温度高于25℃。搅拌内含物并且加入418L庚烷。将该反应混合物冷却至10℃，离心，然后用60L庚烷洗涤。收集产物并且在82℃下和26″Hg真空中的Stokes烘箱内干燥约65小时(1周内)。回收得107.5kg SNAC一钠(即N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸的一钠盐)。 

晶型I的XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光谱分别如图1-5中所示。 

实施例2

SNAC的晶型II的制备：

如下制备SNAC的晶型II。重复实施例1的方法，但不包括最后的干燥步骤。然后在滚筒干燥器中干燥获得的SNAC乙醇溶剂合物并且使其附聚(形成球)。该干燥器不含内部搅拌装置。从滚筒干燥器中取出SNAC，用 

研磨机(购自Waterloo，Ontario，Canada的Quadro EngineeringInc.)研磨，并且干燥托盘。将SNAC放入不锈钢桶的双线性聚乙烯袋中贮存至少3年。 

晶型II的XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光谱分别如图6-10中所示。 

实施例3

SNAC的晶型III的制备：

通过使SNAC的晶型I接触90％的相对湿度环境直到通过XRPD不能检测到晶型I来制备晶型III。然后将该物质在防护罩中干燥至含水量约为15％w/w。     

晶型III的XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光谱分别如图11-15中所示。 

实施例4

SNAC的晶型IV的制备：

通过在170℃下的热气干燥箱内将晶型II加热3小时制备晶型IV。按照DSC，制备的晶型IV具有约198℃的熔点起点并且XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光谱如图16-20中所示。 

实施例5

SNAC的晶型V的制备：

通过在甲醇中将SNAC的晶型I在1周中搅拌成浆制备SNAC的晶型V。将所得沉淀进行过滤并且风干1小时。按照DSC，制备的晶型V具有约197℃的熔点起点，并且XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光谱如图21-25中所示。 

实施例6

制备SNAC的晶型VI的方法

通过在乙醇中将SNAC的晶型I在1周中搅拌成浆制备SNAC的晶型VI。将所得沉淀进行过滤并且风干1小时。按照DSC，制备的晶型VI具有约197℃的熔点起点，并且XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光谱如图26-30中所示。 

实施例7

含有SNAC的晶型I或III和肝素USP的胶囊的制备

如下制备含有如表7中所示的SNAC(晶型I或III)和肝素USP(30,000IU)的胶囊(1号，购自Capsugel of Morris Plains，NJ)。将SNAC(如实施例1和3中制备的晶型I或III)和肝素筛过#35网。称取具体量的肝素和SNAC并且转移到清洁干燥的8oz玻璃乳钵。将等于肝素体积的SNAC加入到乳钵中并且使用研杵混合2分钟。将SNAC的剩余部分加入到混合物中并且再混合2分钟。填充含有适量的胶囊。 

表7

成分	SNAC(晶型I)胶囊量/胶囊(mg)	SNAC(晶型III)胶囊量/胶囊(mg)
			SNAC	153.33	181.721
肝素USP	56.82	56.82

¹-推定SNAC的晶型III为三水合物，晶型III的约15.62％(28.39mg)为水且剩余部分84.38％(153.33mg)为SNAC(以无水为基准)。 

施用于短尾猴

在给药前使短尾猴(雄性平均重量为4.1kg且雌性平均重量为3.0kg)禁食至少24小时。在导管尖上插3粒SNAC/肝素胶囊并且通气流将胶囊排入胃。给药后2小时恢复供给食物。在所有时间均可获得水。在给药前和10、20、30和50分钟以及给药后1、1.5、2、3、4和6小时将约1.3ml全血采集入含枸橼酸盐的试管。将血样以2500RPM离心10分钟并且使用Organon Teknika COAG-A-MATE MTX/MTX II机器将250L所得血浆用于因子Xa测定。该测定的标准范围为0-2IU/mL肝素。 

SNAC的晶型I和III与肝素的结果分别如图31和32中所示。对不同性别和体重的猴的结果求平均值。换句话说，存在4只猴的数据点(3.9kg雄性，4.2kg雄性，3.2kg雌性和2.9kg雌性)。对所有猴在每个时间点的每种SNAC晶型的结果求平均值并且示于图33中。 

实施例8

含有SNAC的晶型I或III和肝素USP的胶囊的制备

通过实施例7中所述的方法制备含有如表7中所示的SNAC(晶型I或III)和肝素USP(30,000 IU)的胶囊(1号，购自Capsugel of Morris Plains，NJ)。 

施用于短尾猴

使用具有5.6kg平均体重的2只雄性猴和具有6.9kg平均体重的2只雌性猴重复实施例7中所述的方法。 

SNAC的晶型I和III与肝素的结果分别如图34和35中所示。对不同性别和体重的猴的结果求平均值。换句话说，存在4只猴的数据点(5.7kg雄性，5.6kg雄性，7.6kg雌性和6.3kg雌性)。对所有猴在每个时间点的每种SNAC晶型的结果求平均值并且示于图36中。 

实施例9

如下测定如实施例1-4中制备的SNAC的晶型I-IV的固有溶出速率。 

使用Wood′s仪测定晶型I-IV颗粒的固有溶出速率。在模具中制备300mg SNAC的晶型I、II、III或IV的小丸。可用于溶出介质的小丸的表面积为0.484cm。在Carver压片机上以1200-1400lbs将颗粒压制成碟形。然后将模具与溶出仪的柄连接。以50rpm旋转模具，然后浸入维持在37℃的900mL脱气的溶出介质(pH6.3)。在水中进行溶出实验并且一式三份。通过联机297.5nm的UV光谱分析样品。根据在浸入条件下的溶出谱的起始线性部分确定固有溶出速率。 

结果如图37和38中所示。对晶型I-IV计算的溶出速率如下表8中所示。 

表8

SNAC的晶型	计算的溶出速率    (mg/min.cm2)
		I	18.84±0.65
II	16.84±0.08
		III	12.17±0.63
IV	16.24±1.17

实施例10

在环境湿度和25℃下测定SNAC的晶型I-IV各自在乙腈中的溶解度。将乙腈选作溶剂，因为它是SNAC相对难溶于其中的几种溶剂之一，并且该溶液可接近达到无限稀释。溶解度数据如下表9中所示。 

表9

SNAC的晶型	溶解度(mg/mL)    (±标准偏差)
		I	0.11±0.01
II	0.08±0.01
		III	0.31±0.02
IV	0.04±0.01

实施例11

如下测定研磨对SNAC的晶型I的影响。在球磨机中进行研磨。在20小时后取出样品并且通过XRPD分析。 

在球磨前后SNAC样品的XRPD图基本上与图39中所示的相同。 

实施例12

如下测定湿法制粒对SNAC的晶型I的影响。在加入20％w/w的水时，在玻璃乳钵中使用研杵对SNAC的晶型I进行手工湿法制粒。通过XRPD分析湿颗粒。 

在湿法制粒前后SNAC样品的XRPD图如图40中所示。湿法制粒后样品表现出基本上与晶型III相同的XRPD图。 

实施例13

如下评价压制对SNAC的晶型I和III的影响。将约300mg样品各自在Carver压片机上使用4500lb的力和1分钟保留时间压紧。将压制循环重复20次。通过XRPD分析组合物中SNAC的晶型。 

晶型I和III的结果分别如图41和42中所示。正如通过这些图显示 的，两种样品中的晶型基本上没有改变。 

实施例14

非晶型SNAC的制备

通过在25℃和0.3in.的Hg下的真空烘箱内将晶型III干燥4天制备非晶型。干燥的物质为非晶型与约10％的SNAC起始晶型III的混合物。较长的干燥和较高度的真空可以产生基本上纯和纯的非晶型。 

含有约10％的晶型III的非晶型SNAC的XRPD、DSC、TGA、FTIR和吸附/解吸光谱分别如图43-47中所示。 

将上述所有专利、申请、文章、公开文献和测试方法引入本文作为参考。 

Claims (8)

1.无水N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠晶体多晶型物，其表现出基本上如图16中所述的X射线粉末衍射图。

2.无水N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠晶体多晶型物，它表现出以度2θ±0.2°2θ表示的在8.61、17.04和23.28处的特征峰的X射线粉末衍射图。

3.权利要求2的晶体多晶型物，其中该晶体多晶型物具有如差示扫描量热法测定的在198℃的熔点起点。

4.制备N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶型IV的方法，包括下列步骤：将N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶型I、II、III、V或VI或它们的混合物加热至110℃至170℃的温度下维持足够的时间以产生晶型IV，其中所述的晶型IV是权利要求1至3任一项中所定义的无水N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠晶体多晶型物，所述的晶型I具有与图1中所示基本上相同的X射线粉末衍射图，所述的晶型II具有与图6中所示基本上相同的X射线粉末衍射图，所述的晶型III具有与图11中所示基本上相同的X射线粉末衍射图，所述的晶型V具有与图21中所示基本上相同的X射线粉末衍射图，所述的晶型VI具有与图26中所示基本上相同的X射线粉末衍射图。

5.权利要求4的方法，其中将N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠晶型II加热至150℃至170℃下维持足够的时间以产生晶型IV。

6.药物组合物，其包含：(A)权利要求1-3中任一项所述的晶体多晶型物；和(B)生物活性剂。

7.权利要求6的药物组合物，其中活性剂为肝素。

8.权利要求7的药物组合物，其中活性剂为低分子量肝素。

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