JP2001513080A - 化合物及び活性剤を送達するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性剤を送達するのに有用なキャリア化合物及び組成物が提供される。キャリア化合物は、アミノ酸誘導体であり、活性剤はペプチド、ムコ多糖、炭水化物、または脂質であってよい。経口投与を含む投与及び調製の方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 化合物及び活性剤を送達するための組成物 発明の分野 本発明は、活性剤、特に生物学的または化学的活性剤を送達(deriver)するた めの組成物に関する。これらの化合物は、積荷の標的への送達を促進するキャリ アとして用いられる。このキャリア化合物は、動物への経口投与のために、生物 学的活性剤と非共有結合混合物を好ましく形成する。このような組成物の調製物 投与の方法も開示される。 発明の背景 活性剤の送達のための従来の方法は、生物学的、化学的、及び物理的障害によ って制限されていることが多い。典型的には、これらの障害は、そこを通して送 達が行われる環境、送達のための標的の環境、または標的そのものである。生物 学的または化学的活性剤は、特にそのような障害を受けやすい。 例えば、生物学的又は化学的活性製薬及び治療薬の動物への送達において、障 害は身体によって与えられる。物理的障害の例は、皮膚及び標的に到達する前に 通過しなければならない種々の器官膜である。化学的障害は、ｐＨ変化、二層脂 質、及び分解酵素を含むがこれらに限定されない。 これらの障害は、経口送達系の設計において特に重要である。多くの生物学的 又は化学的活性剤の経口送達は、胃腸（ＧＩ）管におけるｐＨ変化、強力な分解 酵素、及び活性剤不透過性胃腸膜といった生物学的、化学的、及び物理的障害に ついて以外には、動物への投与のための優れた経路である。多くの薬剤の中で典 型的には経口投与になじまないのは、カルシトニン及びインシュリン等の生物学 的または化学的活性ペプチド；多糖類、特にヘパリンに限られないムコ多糖；ヘ パリノイド；抗生物質；及び他の有機物質である。これらの薬剤は、胃腸管にお いて、加水分解、酵素などによって即座に不活性化または破壊される。 従攻撃を受けやすい製薬剤を経口投与する従来の方法は、補助薬（例えば、レ ゾルシノール、及び、ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びn-ヘキサデシル ポリエチレンエーテル等の非イオン性界面活性剤）を共投与して腸壁の透過性を 人工的に増大させる、並びに、酵素阻害剤（例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジ イソプロピルフルオロホスフェート（ＤＦＦ）及びトラシロール(trasylol)）を 共投与して酵素的分解を阻止することに依存していた。 また、リポソームも、インシュリン及びヘパリンのための薬物送達系として記 載されている。例えば、米国特許第4,239,754号明細書；Patel等，(1976)，FEBS Letters,Vol.62,pg.60；及びHashimoto等,(1979),Endocrinology Japan,Vol.26 ,pg.337参照。 しかしながら、これらの薬物送達系の広範な使用は、（１）系が毒性量の補助 薬または阻害剤を必要とすること；(２)好ましい低分子量の積荷、即ち活性剤が 入手できないこと；(３)系が低い安定性及び不十分な保存性を示すこと；（４） 系の製造が困難なこと；(６)系が活性剤を逆に変化させること；あるいは（７） 系が活性剤の吸収を許容または促進しないことにより、予め除外されていた。 さらに最近は、混合アミノ酸(タンパク質)の人工ポリマーの微小球(microsphe re)が、薬品の送達に用いられた。例えば、米国特許第4,925,673号明細書は、薬 物含有プロテイノイド微小球キャリア、並びにそれらの製造及び使用を記載して いる。プロテイノイド微小球は、多くの活性剤の送達に有用である。 この分野において、調製が容易で広範な活性剤の送達が可能な、簡単かつ安価 な送達系への要求がいまだに存在している。 発明の概要 活性剤の送達に有用な化合物及び組成物が提供される。これらの組成物は、少 なくとも１つの活性剤、好ましくは生物学的または化学的活性剤、及び少なくと も１つの以下の化合物１−１９３、またはそれらの塩を含有する。 上記のキャリア化合物、及び活性剤を含む組成物は、選択された生物学的系へ の活性剤の送達において有用である。 発明の詳細な説明 本発明の特別な組成物は、活性剤及びキャリアを含む。これらの組成物は、種 々の活性剤を、種々の生物学的、化学的、及び物理的障害を通して送達するのに 使用でき、特に、環境による分解を受ける活性剤の送達に適している。本発明の 組成物は、ニワトリを含むがそれに限定されない鳥類、霊長類、特にヒト等の哺 乳類、及び昆虫類といった任意の動物に、生物学的または化学的活性剤を送達す るのに特に有用である。 本発明の他の利点は、調製の容易さ、安価な原材料の使用を含む。本発明の組 成物及び製剤方法は、コスト効率が良く、実施が簡単であり、そして商業生産へ の工業的規模拡大に適している。 活性剤、例えば、組み換えヒト成長ホルモン(ｒｈＧＨ)；サーモンカルシトニ ン；低分子量ヘパリンを含むがそれに限定されないヘパリン；上皮小体ホルモン ；及び上記の組成物中の化合物を、皮下、舌下、及び鼻内共投与することは、活 性剤の単独投与に比較して、活性剤の生体利用性(bioavailability)の増大をも たらす。 活性剤 本発明で用いるのに適した活性剤は、生物学的または化学的活性剤、香料を含 むがそれらに限定されない化学的活性剤、並びに、例えば化粧品等の他の活性剤 を含む。 生物学的または化学的活性剤は、農薬、薬理剤、及び治療薬を含むが、これら に限定されない。例えば、本発明で用いるのに適した生物学的または化学的活性 剤は、これらに限定されないが、ペプチド、特に小ペプチド；ホルモン、特に、 それ自身では、または投与量の一部しか胃腸膜を通過しない及び／または胃腸管 における酸及び酵素で化学的開裂を受けやすいホルモン；多糖類、特にムコ多糖 の混合物；炭化化物；脂質；またはこれらの任意の混合物である。さらなる例は 、 これらに限られないが、ヒト成長ホルモン；ウシ成長ホルモン；成長放出ホルモ ン；インターフェロン；インターロイキン−１；インシュリン；ヘパリン、特に 低分子量ヘパリン；カルシトニン；エリスロポエチン；心房性ナトリウム利尿因 子；抗原；モノクローナル抗体；ソマトスタチン；アドレノコルチコトロピン； ゴナドトロピン放出ホルモン；オキシトシン；バソプレシン；クロモリンナトリ ウム(ナトリウム又は二ナトリウムクロモグリケート)；バンコマイシン；デフェ ロキサミン(ＤＦＯ)；上皮小体ホルモン抗−真菌薬を含むがそれに限定されない 抗−微生物薬、及びこれらの任意の組み合わせを含む。 キャリア 上記の化合物１−１９３は、生物学的または化学的活性剤の経口送達のための キャリアとして作用することが見出されたが、特に、上記の化合物９、３５、６ ４，６７、７９、１０２、１０９、１１１、１１７、１２２、１３６及び１４１ を挙げることができる。 化合物１−１９３の特性を、以下の表１に掲げる。 これらのキャリア化合物、即ちポリアミノ酸及びペプチドは、アミノ酸を含み 、例えば、薬理剤及び治療薬等の生物学的または化学的活性剤を含むがそれらに 限定されない活性剤の送達に使用される。 アミノ酸は、少なくとも１つのフリーなアミン基を持つ任意のカルボン酸であ り、天然及び合成のアミノ酸を含む。 ポリアミノ酸は、、ペプチド、あるいは、他の結合可能な奇によって形成され る結合、例えば、エステル、無水、または無水結合によって結合した２又はそれ 以上のアミノ酸である。 ペプチドは、ペプチド結合で結合した２又はそれ以上のアミノ酸である。ペプ チドは、２つのアミノ酸を持つジペプチドから数百のアミノ酸を持つポリペプチ ドまで長さが変化しうる。Chambers Biological Dictionary，editor Peter M.B ．Walker，Cambridge,Englamd:Chambers Cambridge,1989,page 215参照。特に、 ジ−ペプチド、トリ−ペプチド、テトラ−ペプチド、及びペンタ−ペプチドを挙 げることができる。 これらキャリア化合物の、例えばナトリウム塩等の塩も、良好に用いることが できる。 ここに記載する多くの化合物は、アミノ酸から誘導される。 本発明の多くの化合物は、これらに限られないが、アミノカプリル酸、ブチリ ルヒドロキシアミノ酸(butyrylhydroxaminic acid)、アミノフェニル酪酸、アミ ノフェニルヘキサン酸、アミノフェニルプロピオン酸、アミノサリチル酸、アミ ノフェニルコハク酸、アミノノナン酸(aminononanic acid)、アミノニコチン酸 、アミノバレン酸(amino valenic acid)、アミノフェニル酢酸、アミノカプロン 酸、アミノウンデカン酸、アミノヘプタン酸、アミノヒドロキシ安息香酸、及び アミノデカン酸を含むアミノ酸から、この開示に基づく当業者の通常の技術の範 囲内の方法、及び、1996年３月29日に出願された米国特許出願第60/017,902号明 細書；1995年３月31日に出願された米国特許出願第08/414,654号明細書；1994年 10月25日に出願された米国特許出願第08/335,148号明細書；及び1995年９月１日 に出願された米国特許出願第60/003,111号明細書に記載された方法により容易に 調製することができる。 例えば、これらの化合物は、単一の酸をアミノ酸に存在するフリーなアミノ部 位と反応する適当な試薬と反応させ、アミドを形成することにより調製すること ができる。望まない副反応を避けるために、当業者に知られているような保護基 を用いることもできる。 キャリア化合物は、再結晶または固体カラム支持体での分画により精製しても よい。好ましい再結晶溶媒系は、アセトニトリル、メタノール及びテトラヒドロ フランを含む。分画は、アルミナ等の適当な固体カラム支持体上で、メタノール ／n-プロパノール混合物を移動相として用いて；トリフルオロ酢酸／アセトニト リル混合物を移動相として用いた逆相カラム支持体；及び、水を移動相として用 いるイオン交換クロマトグラフィで行われる。アニオン交換クロマトグラフィが 行われるとき、好ましくは連続した０−５００mM塩化ナトリウム勾配が用いられ る。 送達系 本発明の組成物は、１つ又はそれ以上の活性剤を含有する。 一実施態様では、化合物又は塩又は化合物１−１９３又はポリアミノ酸又はペ プチドであって、これらの化合物又は塩を少なくとも１つ含むものは、１つ又は それ以上の化合物又は塩、ポリアミノ酸又はペプチドを、投与前に活性剤と単に 混合することにより、送達キャリアとして直接用いることができる。 投与混合物は、キャリアの水溶液を活性剤の水溶液と投与の直前に混合するこ とにより調製される。あるいは、キャリア及び生物学的または化学的活性成分は 、製造工程中に混合することもできる。この溶液は、リン酸緩衝塩、クエン酸、 酢酸、ゼラチン、アラビアゴム等の添加剤を任意に含んでもよい。 安定化添加剤を、キャリア溶液に混合してもよい。幾つかの薬剤では、そのよ うな添加剤の存在により、溶液中の薬剤の安定性及び分散性が向上する。 安定化添加剤は、約０．１から５％(W/V)の範囲、好ましくは約０．５％(W/V) の濃度で用いられる。好ましくは、それに限られないが、安定化添加剤の例は、 アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、プロピレングリコール、カルボン 酸及びその塩、及びポリリシンを含む。好ましい安定化添加剤は、アラビアゴム 、ゼラチン及びメチルセルロールである。 活性剤の量は、特に活性剤の目的を達成するのに有効な量である。組成物中の 量は、典型的には、製薬的、生物学的、治療的、または化学的に有効な量である 。しかし、その量は、組成物が、カプセル、錠剤又は液状の投与単位形で用いら れる場合、投与単位形が複数のキャリア／生物学的又は化学的活性剤組成物を含 んでもよく、あるいは分割された製薬的、生物学的、治療的、または化学的有効 量を含んでもよいので、製薬的、生物学的、治療的、または化学的に有効な量よ り少なくてもよい。全体として製薬的、生物学的、治療的、または化学的有効量 の生物学的又は化学的活性剤を含む複数の単位により合計として有効量が投与さ れる。 用いるべき活性剤、特に生物学的または化学的活性剤の合計量は、当業者によ って決定される。しかし、驚くべきことに、幾つかの生物学的または化学的活性 剤では、ここで開示するキャリアが、特に経口、鼻内、舌下、十二指腸内、直腸 内、腟、頬、眼、または皮下系、並びに、血液／脳障壁を介する系において極め て有効な送達をもたらすことが見出された。従って、従来の投与単位形又は送達 系よりも少量の生物学的または化学的活性剤を患者の投与しても、同様の血液レ ベル及び治療効果を達成することができる。 本発明の組成物におけるキャリアの量は、送達有効量であり、任意の特定に生 物学的または化学的活性剤について、当業者に周知の方法で決定することができ る。 投与単位形(dosage unit form)も、任意の賦形剤(excipients)；希釈剤、崩壊 剤(disintegrants)；潤滑剤；可塑剤；着色剤；及び、水、１，２−プロパンジ オール、オリーブオイル、またはこれらの任意の組み合わせを含むがそれに限ら れない投与賦形剤(dosing vehicles)を含有できる。 これらの組成物又は投与単位形の投与は、好ましくは経口または十二指腸内注 入による。 本発明の送達組成物は、１またはそれ以上の酵素阻害剤を含んでいてもよい。 そのような酵素阻害剤は、これらに限られないが、アクチノニンまたはエピアク チノニン及びこれらの誘導体等の化合物を含む。これらの化合物は、以下の式で 表される：これらの化合物の誘導体は、米国特許第5,206,384号明細書に開示されている。 アクチノニン誘導体は、以下の式で表される： ここで、Ｒ⁵は、スルホキシメチル又はカルボキシル、又は、カルボキシアミド 、ヒドロキシアミノカルボニル及びアルコキシカルボニル基から選択される置換 カルボキシ基であり；Ｒ⁶は、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアミノ又 はスルホキシアミド基である。他の酵素阻害剤は、アプロチニン（トラシロール ）及びボーマン‐バークインヒビターを含むが、これらに限られない。 本発明の化合物及び組成物は、鳥類等の任意の動物、霊長類特にヒト等の哺乳 類；及び昆虫類に、生物学的または化学的活性剤を投与するのに有効である。こ の系は、活性剤がその標的部位（即ち、送達組成物中の活性剤が放出されるべき 領域）に達する前に直面する、投与された動物体内の条件により、破壊または油 構成の低下を受けやすい生物学的または化学的活性剤の送達に特に有利である。 好ましい実施態様の説明 以下の実施例は、何ら限定することなく本発明を例示する。全ての分量は、特 に示さない限り重量で表す。 実施例１−キャリアの調製 キャリアの一般的調製。ここに記載した化合物の調製に以下の方法を用いた。 化合物の多くは、適当なアミノ酸と適当な酸塩化物との反応によって調製した。 化合物７９の調製を、この方法による化合物調製の代表例として与える。 化合物７９の調製。方法Ａ。マグネチックスターラーを取り付けた1Lの丸底フ ラスコに、3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸（46.3g、0.28モル、1.17当量）及 び2M水酸化ナトリウム水溶液（300mL）を入れた。2,3-ジメトキシベンゾイルク ロライド（48.0g、0.24モル、1.00当量）を分けて１時間かけて攪拌しながら添加 した。添加後、反応物を２．５時間室温で攪拌し、10M水酸化ナトリウム水溶液 を添加して溶液のｐＨを約１０に調節した。次いで、1M塩酸(3×100mL)、水（10 0mL）で溶液を酸性化し、空気乾燥させた。それを、煮沸アセトン（約500mL）中 に再溶解し、活性炭(3g)で脱色して濾過した。水（1.5L）を炉化物に添加し、褐 色オイルの形成を促した。褐色オイルを室温で１０分間攪拌して固化した。原料 固体を濾過で回収し、70%メタノール-水(v/v)で再結晶させて目的化合物７９を 黄褐色固体として得た(39.5)g、50%)。 化合物１、５、３０、３１、３３、３６、５３−６６、６８、６９、７１−７ ４、７８、８０−８８、９５、９７−９９、１０２、１０８−１１０、１１２− １１５、１１９、１２１−１２６、１３６、１３７、１３９、１４１、１４４、 １４６、１４７、１５１、１５２、１５５−１５８、１６０、１６１、１６３、 １６５、１６６、１７０、１７２−１７４、１７６、１７７、１８４−１８６、 １８８、１８９、１９１及び１９２も、この方法によって調製した。 化合物７９の調製。方法Ｂ。2Lの三口丸底フラスコに、マグネチックスターラ ー及び２つの漏斗を窒素雰囲気下で取り付けた。酢酸エチル（700mL）中の3-（4 -アミノフェニル）プロピオン酸（46.3g、0.28モル、1.17当量）をフラスコに添加 した。酢酸エチル（250mL）中の2,3-ジメトキシベンゾイルクロライド(48.0g、0 .24モル、1.00当量）を一方の漏斗に導入し、１時間かけて滴下した。次いで、ト リエチルアミン（28.20g、0.28モル、1.00当量）を第２の漏斗に導入し、１５分間 かけて滴下した。反応物を室温で３時間攪拌し、溶媒を真空留去して残った褐色 オイルを得た。残ったものに水(600mL)、次いで水酸化ナトリウム（2M、500mL） を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。得られた褐色溶液を2M塩酸（約1L）で 酸性化した。混合物をアイスバスで１時間冷却させた後、黄色固体が形成され、 瀘過によって回収した。固体は水（3×1.5L）で洗浄し、50%エタノール−水から 再結晶させて、化合物７９を黄褐色固体として得た(59.2g、68%)。 化合物１８、３２、３７、４１、１６８、１７５、及び１８３も、この方法で 調製した。 化合物７９の調製。方法Ｃ。マグネチックスターラー及び環流冷却管を取り付 けた2Lの丸底フラスコに、3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸(46.3g、0.28モル、 1.17当量)のジクロロメタン（560mL）中の懸濁掖を入れた。クロロトリメチルシ ラン（62.36g、0.57モル、2.05当量）を一度に添加し、混合物をアルゴン下で１時 間環流加熱した。反応物を室温まで冷却し、アイスバス（内部温度＜１０℃）に 配置した。環流冷却管を、トリエチルアミン（42.50g、0.42モル、1.50当量）を入 れた漏斗と交換した。トリエチルアミンを１５分間滴下し、添加中に黄色固体が 形成された。漏斗を、ジクロロメタン（100mL）中の2,3-ジメトキシベンゾイル クロライド（48.0g、0.24モル、1.00当量）を入れた別の漏斗と交換した。溶液 を３０分間滴下した。反応物をアイスバス中でさらに３０分間、室温で１時間攪 拌した。 ジクロロメタンを真空留去し、褐色オイルを得た。褐色オイルをアイスバスで冷 却し、氷冷した2M水酸化ナトリウム溶液（700mL）を添加した。アイスバスを取 り外し、反応物を２時間攪拌して透明な褐色溶液とした。溶液を2M塩酸（400mL ）で酸性化し、５℃で１時間保存した。黄色固体が形成され、濾過で回収した。 固体を見ず（3×100mL）で洗浄し、50%エタノール−水(v/v)から再結晶させて化 合物７９を黄褐色ニードルとして得た(64.7g、82%)。 化合物２−４、６−１７、１９−２９、３４、３８−４０、４２−４８、５０ −５２、６７、７０、７５−７７、８９−９４、１００、１０１、１０７、１１ １、１１６−１１８、１２７−１３２、１３４、１３５、１９３、１４２、１４ ３、１４８、１４９、１５９、１６２、１６４、１６９、１７８−１８２、１８ ７、及び１９０も、この方法により調製した。 化合物３５の調製。Ｏ-アセチルサリチロイルクロライド（24.68g、124mmol、 １当量）のテトラヒドロフラン（300mL）溶液をアイスバス中で冷却した。トリ エチルアミン（25g、249mmol、２当量）を、漏斗を通して滴下した。メチル9-ア ミノノナノエートヒドロクロライドをＤＭＦ（190mL、溶解のため僅かに加温） に溶解し、添加漏斗に導入して上記混合物に滴下した。反応物をアイスバス中で ２０分間、室温で２時間攪拌した。減圧したでのTHFの留去により、ピンク色のD MF溶液を得た。ピンク色溶液をアイスバスで冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液 （300mL）を添加した。室温で１２事件攪拌した後、混合物を2M塩酸（500mL）で 酸性化した。溶液をアイスバスで冷却し、固体を形成させた。固体を濾過で回収 し、50%エタノール／水から再結晶させて化合物３５をオフホワイト固体として 得た(32g、87%)。 化合物４９の調製。1-(2-ヒドロキシフェニル)-3-(4-メチルベンゾエート)-1, 3-プロパンジオン（3.00g、0.0101mil.）を、アルゴンパージ、マグネチック攪 拌棒及び冷水冷却管を備えた100ml丸底フラスコに入れた。氷酢酸（20mls）及び 濃硫酸（5mls）を添加し、反応混合物の加熱を開始した。反応混合物は環流温度 で６時間加熱し、加熱を停止した。反応混合物を室温に戻し、次いで100mlsの氷 ／水 に投入した。これを約１／２時間攪拌し、混合物を濾過し、褐色固体を単離した 。褐色固体を、酢酸から２回再結晶させ、化合物４９を黄褐色固体として得た(1 .44g、53.8%)。 化合物１６７の調製。マグネチック攪拌棒、アルゴンパージ及び冷水冷却管を 備えた250ml丸底フラスコ中で、アセトニトリル（75mls）に2-クマラノン（4.21 g、0.0314mol）を溶解して攪拌した。トリエチルアミン（3.18g、0.0314mol）及 び8-アミノカプリル酸（5.00g、0.0314mol）を添加し、黄褐色スラリーを形成さ せた。加熱を開始し、反応混合物を終夜環流させた。終夜加熱した後、反応混合 物の薄層クロマトグラフイ（50%酢酸エチル／50%ヘキサン）は、反応が完結した ことを示した。加熱を中止し、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。 得られた残りのものを塩化メチレンに取り込み、１回100mlの1N塩酸溶液で２回 洗浄した。塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得ら れた黄褐色固体を真空下で終夜乾燥させ、化合物１６７を黄褐色固体として生成 させた(8.35g、70.4%)。 化合物１７１の調製。マグネチック攪拌棒、アルゴンパージ及び冷水冷却管を 備えた250ml丸底フラスコ中で、アセトニトリル（70mls）に1,4-ベンゾジオキサ ン-2-オン（3.93g、0.0262mol）を溶解させて攪拌した。トリエチルアミン（2.6 4g、0.0262mol）及び8-アミノカプリル酸（500g、0.0262mol）を添加し、黄褐色 スラリーを形成させた。加熱を開始し、反応混合物を約３時間環流させた。この 時点で、反応混合物の薄層クロマトグラフィ（50%酢酸エチル／50%ヘキサン）は 、反応が完結したことを示した。加熱を中止し、反応混合物を室温に冷却し、真 空下で濃縮した。得られた残りのものを塩化メチレンに取り込み、１回100mlの1 N塩酸溶液で洗浄した。この時点で、黄褐色固体の析出が見られ、それを濾過で 単離した。この黄褐色固体を、１回100mlの1N塩酸溶液、次いで100mlの水でさら に洗浄した。得られた黄褐色固体を真空下で終夜乾燥させ、化合物１７１を黄褐 色固体として生成させた(7.73g、95.6%)。 化合物１２０の調製。3.00g（18.3mmol）の2-ニトロフェニルイソシアネート 及び5mLのテトラヒドロフランの溶液を、氷冷した2.08g（13.1mmol）の8-アミノ カプリル酸、1.40mLの10N NaOH及び40mLの水の溶液に１０分間滴下した。反応混 合物を更に３０分間攪拌し、２５℃に加温し、3%ＨＣｌ溶液でｐＨが５となるま で処理した。黄色析出物をｐ、2-プロパノール及び水で再結晶させ、3.7gの化合 物１２０を黄色結晶として得た。 化合物１０４−１０６も、この方法で調製した・ 化合物１３３の調製。20mLのプロピレングリコール中の2.40g（16.3mmol）及 び2.82g(15.6mmol)の4-(4-アミノフェニル)酪酸懸濁液、2.40mL(1.74g、17.3mmo l)のトリエチルアミン、及び10mg（0.08mmol）のジメチルアミノピリジンを１４ ０℃に加熱した。混合物は１４０℃で５分後に透明溶液となった。３３０分間攪 拌した後、反応混合物を２５℃に冷却し、20mLの水で希釈した。形成された固体 フタルイミドを濾別した。瀘過物を3%ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた固体を 濾別し、2-プロパノール及び水から再結晶させて、0.62gの化合物１３３を黄褐 色固体として得た。 化合物１３８の調製。1.73g（12.9mmol）のフタル酸ジアルデヒド、2.04gの8- アミノカプリル酸及び20mLの酢酸を１０分間環流温度で加熱した。反応混合物を ４０℃に冷却し、水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（2×20mL）で抽出した。有機相を水 及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて留去した。残ったものをエーテ ルに溶解し、2NのＮａＯＨで抽出した。相を分離させた。水相を3%ＨＣｌで酸性 化してＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて留去した。残っ た黄色物をアセトニトリル及び水から再結晶させ、1.25gの化合物１３８を黄色 固体として得た。 化合物１４０の調製。1.40g（9.48mmol）の無水フタル酸及び1.51g（9.48mmol ）の8-アミノカプリル酸を１５０℃で５分間加熱した。冷却すると、2.61gの固 体化合物１４０が得られた。 化合物１５０も、この方法で調製した。 化合物１４５の調製。2.11g（10.1mmol）エチルカルバモイルアントラニル酸 及び5mLのＣＨ₂Ｃｌ₂を、2.20mLの塩化オキサリルで処理した。１時間の攪拌の 後、揮発物質を除去した。同時に、1.60g(10.1mmol)の8-アミノカプリル酸及び1 5mLのＣＨ₂Ｃｌ₂を2.60mL（2.23g、20.5mmol）のＴＭＳＣｌで処理した。この混 合物を環流温度で９０分間加熱し、アイスバス中で冷却し、4.30mL（3.12g、30. 9mmol)のトリエチルアミンで処理した。５分後、20mLのＣＨ₂Ｃｌ₂中での塩化オ キサリルからの残りのスラリーを添加した。反応混合物を２５℃に加温し、終夜 攪拌した。3%ＨＣｌの混合で酸性化して、白色固体を形成させた。固体を濾別し 、EtOH及び水から再結晶させて、1.88gの化合物１４５を得た。 化合物１５３も、この方法で調製した。 化合物１５４の調製。4.02g（25.6mmol）のトランス-4-アミノメチルシクロヘ キサン-カルボン酸、4.18g（25.6mmol）の無水イサトン酸(isatoic anhydride) 、20mLのＣＨ₂Ｃｌ₂、20mlのジオキサン、及び4mLの水の懸濁液を環流温度で１ ２時間加熱した。溶液を２５℃に冷却し、エーテル（4×20mL）で抽出した。有 機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて濃縮した。得られた固体をEtOH及び水から再結晶 させ、4.95gの化合物１５４を得た。 化合物１０３は、Aldrich Chemical Company,Ic.,Milwaukee,WIから入手した 。 実施例２−上皮小体ホルモン注入溶液 100mg/kgのキャリア、及び25μg/kgの上皮小体ホルモンの25%プロピレングリ コール溶液を含む結腸内（”ＩＣ”）注入(dosing)組成物、または、400mg/kgの キャリア及び100μg/kgの水中の上皮小体ホルモンを含む経口栄養”ＰＯ”）注 入溶液を、キャリア９、３３、３５、７７、７９、１０９、１１０、１２３、１ ３６、１４１、及び１６９で調製した。注入溶液は、Ｐ−キャリア番号−ＤＳで 表される。 比較例２Ａ−上皮小体注入溶液 100mg/kgの下記式のキャリア、及び25μg/kgの上皮小体ホルモンの25%プロピ レングリコール溶液を含む結腸内注入組成物を調製した。注入溶液は、Ｐ−９Ａ −ＤＳで表される。 実施例３−インビボ上皮小体ホルモン送達 体重200-250gの雄のSprague-Dawleyラットを２４時間絶食させ、注入の１５分 前に、ケタミン（44mg/kg）及びクロロプロマジン（1.5mg/kg）を投与した。ラ ットに、注入溶液Ｐ-９-ＤＳ、Ｐ-３３-ＤＳ、Ｐ-３５-ＤＳ、Ｐ-７７-ＤＳ、Ｐ -７９-ＤＳ、及びＰ-１４１-ＤＳの１つを経口栄養（”ＰＯ”）または結腸内点 滴注入（”ＩＣ”）によって投与した。血清の上皮小体ホルモン濃度を測定する ために、血液サンプルを尾の動脈から連続的に回収した。血清上皮小体ホルモン 濃度は、免疫正確度試験ホスト(immunoaccuracy test host)によって定量化した 。 結果を下記の表２に示す。 比較例３Ａ−インビボ上皮小体ホルモン送達 注入溶液Ｐ-９-ＤＳを注入溶液Ｐ-９Ａ-ＤＳに換えて、実施例３の方法に従っ た。結果を下記の表２に示す。 比較例３Ｂ−インビボ上皮小体ホルモン送達 キャリアを含まない注入溶液Ｐ-¢Ａ-ＤＳ(投与量25μg/kgの上皮小体ホルモ ン（結腸内）または100μg/kgの上皮小体ホルモン(経口)）を用いて、実施例３ の方法に従った。 結果を下記の表２に示す。実施例４−組み換え人成長ホルモン注入溶液 25mg/kgのキャリア及び1mg/kgのリン酸緩衝液中のｒＨＧＨを含む結腸注入組 成物、または、600mg/kgのキャリア及び3mg/kgのリン酸緩衝液中のｒＨＧＨを含 む経口栄養を、キャリア９、３５、３６、４７、６２、６４、６７、７７、７９ 、９０、９４、１０７、１０９、１３６、及び１４１で調製した。 注入溶液は、Ｒ−キャリア番号−ＤＳで表される。 比較例４Ａ−組み換えヒト成長ホルモン注入溶液 キャリアとして、下記の式で表されるキャリアで置き換えて、実施例４の方法 に従って結腸内注入溶液を調製した。 注入溶液は、Ｒ−３５Ａ−ＤＳで表される。 比較例４Ｂ−組み換えヒト成長ホルモン注入溶液 キャリアとして、下記の式で表されるキャリアで置き換えて、実施例４の方法 に従って結腸内注入溶液を調製した。 注入溶液は、Ｒ−３５Ｂ−ＤＳで表される。 比較例４Ｃ−組み換えヒト成長ホルモン注入溶液 キャリアとして、下記の式で表されるキャリアで置き換えて、実施例４の方法 に従って結腸内注入溶液を調製した。 注入溶液は、Ｒ−９Ａ−ＤＳで表される。 実施例５−インビボ組み換えヒト成長ホルモン送達 体重200-250gの雄のSprague-Dawleyラットを２４時間絶食させ、注入の１５分 前に、ケタミン（44mg/kg）及びクロロプロマジン（1.5mg/kg）を投与した。ラ ットに、実施例３の注入溶液を、経口栄養または結腸内点滴注入によって投与し た。血清のｒＨＧＨ濃度を測定するために、血液サンプルを尾の動脈から連続的 に回収した。血清ｒＨＧＨ濃度は、ｒＨＧＨ免疫アッセイキットによって定量化 した。 結果を下記の表３に示す。 比較例５Ａ−インビボ組み換えヒト成長ホルモン送達 注入溶液を比較例３Ａ−３Ｃの注入溶液に換えて、実施例５の方法に従った。 結果を下記の表３に示す。 比較例５Ｂ−インビボ上皮小体ホルモン送達 キャリアを含まない活性剤の注入溶液（投与量1mgのｒＨＧＨ／kg（結腸内） または3mgのｒＨＧＨ／kg(経口)）を用いて、実施例５の方法に従った。これら の注入溶液は、Ｒ-¢Ｄ-ＤＳ及びＲ-¢Ｅ-ＤＳで表される。結果を下記の表３に 示す。実施例６−インビボのインターフェロン送達 50mg/kgのキャリア９及び250μg/kgの50%プロピレングリコール中のインタ− フェロンを含有する結腸内注入組成物を調製した。ラットに、注入組成物を結腸 点滴注入によって投与した。送達は、Biosource，Inc.からのヒトインターフェ ロン用ELISAアッセイを用いて評価した。血清インターフェロンの平均ピーク濃 度は、２６１１±６９５であった。 比較例６Ａ−インビボのインターフェロン送達 1mg/kgのインターフェロンを含みキャリアを含まない注入溶液を、ラットに経 口及び結腸点滴注入によって投与した。送達は、実施例６の方法に従って評価し た。血清インターフェロンの平均ピーク濃度は、１９５１±１８５７(ＰＯ)、及 び７９±１００（ＩＣ）であった。 実施例７−ヘパリン注入溶液 50mg/kgのキャリア、及び25mg/kgの25%水性プロピレングリコール中のヘパリ ンを含む結腸内注入組成物、または、300mg/kgのキャリア及び100mg/kgの25%水 性プロピレングリコール中のヘパリンを含む経口栄養注入溶液を、キャリア９、 ３５、４７、５０、５８、６２、６４、６７、７６、９６、１０２、１０９、１ １０、１１１、１１７、１２２、１２３、１３９、１４１、１４４、及び１６９ で調製した。注入溶液は、Ｈ−キャリア番号−ＤＳで表される。 比較例７Ａ−ヘパリン注入溶液 キャリアを下記式のキャリアに換えて、実施例７の方法に従って比較用の結腸 内注入組成物を調製した。 これらの注入溶液は、各々、Ｈ−３５Ａ−ＤＳ、Ｈ−３５Ｂ−ＤＳ、及びＨ− １０９Ａ−ＤＳで表される。 実施例８−ラットにおけるヘパリンのインビボ評価 実施例７の注入溶液を、絶食させたラットに、経口栄養または結腸点滴注入の いずれかによって投与した。 ケタミン（44mg/kg）の投与に続いて、静脈穿刺によって血液サンプルを回収 した。ヘパリン活性は、Henry，J.B.，Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods;Philadelphia,PA;W.B.Saunders(1979）の方法に従って、活 性化された部分的トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を用いて測定した。 結果を下記の表４に示す。 比較例８Ａ−ラットにおけるヘパリンのインビボ評価 比較例７Ａの注入溶液を、絶食させたラットに結腸点滴注入によって投与した 。実施例８の方法によって、血液サンプルを回収し、ヘパリン活性を測定した。 結果を下記の表４に示す。 比較例８Ｂ−ラットにおけるヘパリンのインビボ評価 25mg/kgのヘパリンを含む結腸内注入溶掖、及び100mg/kgのヘパリンを含む経 口栄養注入溶液を、絶食させたラットに投与した。これらの注入溶液は、各々、 Ｈ-¢Ａ-ＤＳ及びＨ-¢Ｂ-ＤＳで表される。 実施例８の方法によって、血液サンプルを回収し、ヘパリン活性を測定した。 結果を下記の表４に示す。 上記の特許、特許出願、試験方法、及び刊行物は、それらの全体を、ここに参 考として取り込まれる。 上記の詳細な説明から見て、当業者には、本発明の多くの変形例が示唆される であろう。それらの自明な変形例は、添付する請求の範囲に全て含まれるものと する。

【手続補正書】 【提出日】平成１２年１０月１１日（２０００．１０．１１） 【補正内容】 明細書 化合物及び活性剤を送達するための組成物 発明の分野 本発明は、活性剤、特に生物学的または化学的活性剤を送達(deriver)するた めの組成物に関する。これらの化合物は、積荷の標的への送達を促進するキャリ アとして用いられる。このキャリア化合物は、動物への経口投与のために、生物 学的活性剤と非共有結合混合物を好ましく形成する。このような組成物の調製及 び 投与の方法も開示される。 発明の背景 活性剤の送達のための従来の方法は、生物学的、化学的、及び物理的障害によ って制限されていることが多い。典型的には、これらの障害は、そこを通して送 達が行われる環境、送達のための標的の環境、または標的そのものである。生物 学的または化学的活性剤は、特にそのような障害を受けやすい。 例えば、生物学的又は化学的活性製薬及び治療薬の動物への送達において、障 害は身体によって与えられる。物理的障害の例は、皮膚及び標的に到達する前に 通過しなければならない種々の器官膜である。化学的障害は、ｐＨ変化、二層脂 質、及び分解酵素を含むがこれらに限定されない。 これらの障害は、経口送達系の設計において特に重要である。多くの生物学的 又は化学的活性剤の経口送達は、胃腸（ＧＩ）管におけるｐＨ変化、強力な分解 酵素、及び活性剤不透過性胃腸膜といった生物学的、化学的、及び物理的障害に ついて以外には、動物への投与のための優れた経路である。多くの薬剤の中で典 型的には経口投与になじまないのは、カルシトニン及びインシュリン等の生物学 的または化学的活性ペプチド；多糖類、特にヘパリンに限られないムコ多糖；ヘ パリノイド；抗生物質；及び他の有機物質である。これらの薬剤は、胃腸管にお いて、加水分解、酵素などによって即座に不活性化または破壊される。 従攻撃を受けやすい製薬剤を経口投与する従来の方法は、補助薬（例えば、レ ゾルシノール、及び、ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びn-ヘキサデシル ポリエチレンエーテル等の非イオン性界面活性剤）を共投与して腸壁の透過性を 人工的に増大させる、並びに、酵素阻害剤（例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジ イソプロピルフルオロホスフェート（ＤＦＦ）及びトラシロール(trasylol)）を 共投与して酵素的分解を阻止することに依存していた。 また、リポソームも、インシュリン及びヘパリンのための薬物送達系として記 載されている。例えば、米国特許第4,239,754号明細書；Patel等，(1976)，FEBS Letters,Vol.62,pg.60；及びHashimoto等，(1979),Endocrinology Japan,Vol.26 ,pg.337参照。 しかしながら、これらの薬物送達系の広範な使用は、(１)系が毒性量の補助薬 または阻害剤を必要とすること；(２)好ましい低分子量の積荷、即ち活性剤が入 手できないこと；(３)系が低い安定性及び不十分な保存性を示すこと；（４）系 の製造が困難なこと；(６)系が活性剤を逆に変化させること；あるいは（７）系 が活性剤の吸収を許容または促進しないことにより、予め除外されていた。 さらに最近は、混合アミノ酸(タンパク質)の人工ポリマーの微小球(microsphe re)が、薬品の送達に用いられた。例えば、米国特許第4,925,673号明細書は、薬 物含有プロテイノイド微小球キャリア、並びにそれらの製造及び使用を記載して いる。プロテイノイド微小球は、多くの活性剤の送達に有用である。 この分野において、調製が容易で広範な活性剤の送達が可能な、簡単かつ安価 な送達系への要求がいまだに存在している。 発明の概要 活性剤の送達に有用な化合物及び組成物が提供される。これらの組成物は、少 なくとも１つの活性剤、好ましくは生物学的または化学的活性剤、及び少なくと も１つの以下の化合物１−１９３、またはそれらの塩を含有する。 上記のキャリア化合物、及び活性剤を含む組成物は、選択された生物学的系へ の活性剤の送達において有用である。 発明の詳細な説明 本発明の特別な組成物は、活性剤及びキャリアを含む。これらの組成物は、種 々の活性剤を、種々の生物学的、化学的、及び物理的障害を通して送達するのに 使用でき、特に、環境による分解を受ける活性剤の送達に適している。本発明の 組成物は、ニワトリを含むがそれに限定されない鳥類、霊長類、特にヒト等の哺 乳類、及び昆虫類といった任意の動物に、生物学的または化学的活性剤を送達す るのに特に有用である。 本発明の他の利点は、調製の容易さ、安価な原材料の使用を含む。本発明の組 成物及び製剤方法は、コスト効率が良く、実施が簡単であり、そして商業生産へ の工業的規模拡大に適している。 活性剤、例えば、組み換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）;サーモンカルシト ニン；低分子量ヘパリンを含むがそれに限定されないヘパリン；上皮小体ホルモ ン；及び上記の組成物中の化合物を、皮下、舌下、及び鼻内共投与することは、 活性剤の単独投与に比較して、活性剤の生体利用性(bioavailability)の増大を もたらす。 活性剤 本発明で用いるのに適した活性剤は、生物学的または化学的活性剤、香料を含 むがそれらに限定されない化学的活性剤、並びに、例えば化粧品等の他の活性剤 を含む。 生物学的または化学的活性剤は、農薬、薬理剤、及び治療薬を含むが、これら に限定されない。例えば、本発明で用いるのに適した生物学的または化学的活性 剤は、これらに限定されないが、ペプチド、特に小ペプチド；ホルモン、特に、 それ自身では、または投与量の一部しか胃腸膜を通過しない及び／または胃腸管 における酸及び酵素で化学的開裂を受けやすいホルモン；多糖類、特にムコ多糖 の混合物；炭化化物；脂質；またはこれらの任意の混合物である。さらなる例は 、 これらに限られないが、ヒト成長ホルモン；ウシ成長ホルモン；成長放出ホルモ ン；インターフェロン；インターロイキン−１；インターロイキン−II；インシ ュリン；ヘパリン、特に低分子量ヘパリン；カルシトニン；エリスロポエチン； 心房性ナトリウム利尿因子；抗原；モノクローナル抗体；ソマトスタチン；アド レノコルチコトロピン；ゴナドトロピン放出ホルモン；オキシトシン；バソプレ シン；クロモリンナトリウム（ナトリウム又は二ナトリウムクロモグリケート） ；バンコマイシン；デフェロキサミン（ＤＦＯ）;上皮小体ホルモン；抗−真菌 薬を含むがそれに限定されない抗−微生物薬、及びこれらの任意の組み合わせを 含む。 キャリア 上記の化合物１−１９３は、生物学的または化学的活性剤の経口送達のための キャリアとして作用することが見出されたが、特に、上記の化合物９、３５、６ ４，６７、７９、１０２、１０９、１１１、１１７、１２２、１３６及び１４１ を挙げることができる。 化合物１−１９３の特性を、以下の表１に掲げる。 これらのキャリア化合物、即ちポリアミノ酸及びペプチドは、アミノ酸を含み 、例えば、薬理剤及び治療薬等の生物学的または化学的活性剤を含むがそれらに 限定されない活性剤の送達に使用される。 アミノ酸は、少なくとも１つのフリーなアミン基を持つ任意のカルボン酸であ り、天然及び合成のアミノ酸を含む。 ポリアミノ酸は、、ペプチド、あるいは、他の結合可能な奇によって形成され る結合、例えば、エステル、無水、または無水結合によって結合した２又はそれ 以上のアミノ酸である。 ペプチドは、ペプチド結合で結合した２又はそれ以上のアミノ酸である。ペプ チドは、２つのアミノ酸を持つジペプチドから数百のアミノ酸を持つポリペプチ ドまで長さが変化しうる。Chambers Biological Dictionary，editor Peter M.B ．Walker，Cambridge,Englamd:Chambers Cambridge,1989,page 215参照。特に、 ジ−ペプチド、トリ−ペプチド、テトラ−ペプチド、及びペンタ−ペプチドを挙 げることができる。 これらキャリア化合物の、例えばナトリウム塩等の塩も、良好に用いることが できる。 ここに記載する多くの化合物は、アミノ酸から誘導される。 本発明の多くの化合物は、これらに限られないが、アミノカプリル酸、ブチリ ルヒドロキシアミノ酸(butyrylhydroxaminic acid)、アミノフェニル酪酸、アミ ノフェニルヘキサン酸、アミノフェニルプロピオン酸、アミノサリチル酸、アミ ノフェニルコハク酸、アミノノナン酸(aminononanic acid)、アミノニコチン酸 、アミノバレン酸(amino valenic acid)、アミノフェニル酢酸、アミノカプロン 酸、アミノウンデカン酸、アミノヘプタン酸、アミノヒドロキシ安息香酸、及び アミノデカン酸を含むアミノ酸から、この開示に基づく当業者の通常の技術の範 囲内の方法、及び、1996年３月29日に出願された米国特許出願第60/017,902号明 細書；1995年３月31日に出願された米国特許出願第08/414,654号明細書；1994年 10月25日に出願された米国特許出願第08/335,148号明細書；及び1995年９月１日 に出願された米国特許出願第60/003,111号明細書に記載された方法により容易に 調製することができる。 例えば、これらの化合物は、単一の酸をアミノ酸に存在するフリーなアミノ部 位と反応する適当な試薬と反応させ、アミドを形成することにより調製すること ができる。望まない副反応を避けるために、当業者に知られているような保護基 を用いることもできる。 キャリア化合物は、再結晶または固体カラム支持体での分画により精製しても よい。好ましい再結晶溶媒系は、アセトニトリル、メタノール及びテトラヒドロ フランを含む。分画は、アルミナ等の適当な固体カラム支持体上で、メタノール ／n-プロパノール混合物を移動相として用いて；トリフルオロ酢酸／アセトニト リル混合物を移動相として用いた逆相カラム支持体；及び、水を移動相として用 いるイオン交換クロマトグラフィで行われる。アニオン交換クロマトグラフィが 行われるとき、好ましくは連続した０−５００mM塩化ナトリウム勾配が用いられ る。 送達系 本発明の組成物は、１つ又はそれ以上の活性剤を含有する。 一実施態様では、化合物又は塩又は化合物１−１９３又はポリアミノ酸又はペ プチドであって、これらの化合物又は塩を少なくとも１つ含むものは、１つ又は それ以上の化合物又は塩、ポリアミノ酸又はペプチドを、投与前に活性剤と単に 混合することにより、送達キャリアとして直接用いることができる。 投与混合物は、キャリアの水溶液を活性剤の水溶液と投与の直前に混合するこ とにより調製される。あるいは、キャリア及び生物学的または化学的活性成分は 、製造工程中に混合することもできる。この溶液は、リン酸緩衝塩、クエン酸、 酢酸、ゼラチン、アラビアゴム等の添加剤を任意に含んでもよい。 安定化添加剤を、キャリア溶液に混合してもよい。幾つかの薬剤では、そのよ うな添加剤の存在により、溶液中の薬剤の安定性及び分散性が向上する。 安定化添加剤は、約０．１から５％(W/V)の範囲、好ましくは約０．５％(W/V) の濃度で用いられる。好ましくは、それに限られないが、安定化添加剤の例は、 アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、プロピレングリコール、カルボン 酸及びその塩、及びポリリシンを含む。好ましい安定化添加剤は、アラビアゴム 、ゼラチン及びメチルセルロールである。 活性剤の量は、特に活性剤の目的を達成するのに有効な量である。組成物中の 量は、典型的には、製薬的、生物学的、治療的、または化学的に有効な量である 。しかし、その量は、組成物が、カプセル、錠剤又は液状の投与単位形で用いら れる場合、投与単位形が複数のキャリア／生物学的又は化学的活性剤組成物を含 んでもよく、あるいは分割された製薬的、生物学的、治療的、または化学的有効 量を含んでもよいので、製薬的、生物学的、治療的、または化学的に有効な量よ り少なくてもよい。全体として製薬的、生物学的、治療的、または化学的有効量 の生物学的又は化学的活性剤を含む複数の単位により合計として有効量が投与さ れる。 用いるべき活性剤、特に生物学的または化学的活性剤の合計量は、当業者によ って決定される。しかし、驚くべきことに、幾つかの生物学的または化学的活性 剤では、ここで開示するキャリアが、特に経口、鼻内、舌下、十二指腸内、直腸 内、腟、頬、眼、または皮下系、並びに、血液／脳障壁を介する系において極め て有効な送達をもたらすことが見出された。従って、従来の投与単位形又は送達 系よりも少量の生物学的または化学的活性剤を患者の投与しても、同様の血液レ ベル及び治療効果を達成することができる。 本発明の組成物におけるキャリアの量は、送達有効量であり、任意の特定に生 物学的または化学的活性剤について、当業者に周知の方法で決定することができ る。 投与単位形(dosage unit form）も、任意の賦形剤(excipients)；希釈剤、崩 壊剤(disintegrants)；潤滑剤；可塑剤；着色剤；及び、水、１，２−プロパン ジオール、オリーブオイル、またはこれらの任意の組み合わせを含むがそれに限 られない投与賦形剤(dosing vehicles)を含有できる。 これらの組成物又は投与単位形の投与は、好ましくは経口または十二指腸内注 入による。 本発明の送達組成物は、１またはそれ以上の酵素阻害剤を含んでいてもよい。 そのような酵素阻害剤は、これらに限られないが、アクチノニンまたはエピアク チノニン及びこれらの誘導体等の化合物を含む。これらの化合物は、以下の式で 表される：これらの化合物の誘導体は、米国特許第5,206,384号明細書に開示されている。 アクチノニン誘導体は、以下の式で表される： ここで、Ｒ⁵は、スルホキシメチル又はカルボキシル、又は、カルボキシアミド 、ヒドロキシアミノカルボニル及びアルコキシカルボニル基から選択される置換 カルボキシ基であり；Ｒ⁶は、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアミノ又 はスルホキシアミド基である。他の酵素阻害剤は、アプロチニン（トラシロール ）及びボーマン‐バークインヒビターを含むが、これらに限られない。 本発明の化合物及び組成物は、鳥類等の任意の動物、霊長類特にヒト等の哺乳 類；及び昆虫類に、生物学的または化学的活性剤を投与するのに有効である。こ の系は、活性剤がその標的部位（即ち、送達組成物中の活性剤が放出されるべき 領域）に達する前に直面する、投与された動物体内の条件により、破壊または油 構成の低下を受けやすい生物学的または化学的活性剤の送達に特に有利である。 好ましい実施態様の説明 以下の実施例は、何ら限定することなく本発明を例示する。全ての分量は、特 に示さない限り重量で表す。 実施例１−キャリアの調製 キャリアの一般的調製。ここに記載した化合物の調製に以下の方法を用いた。 化合物の多くは、適当なアミノ酸と適当な酸塩化物との反応によって調製した。 化合物７９の調製を、この方法による化合物調製の代表例として与える。 化合物７９の調製。方法Ａ。マグネチックスターラーを取り付けた1Lの丸底フ ラスコに、3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸（46.3g、0.28モル、1.17当量）及 び2M水酸化ナトリウム水溶液（300mL）を入れた。2,3-ジメトキシベンゾイルク ロライド（48.0g、0.24モル、1.00当量）を分けて１時間かけて攪拌しながら添加 した。添加後、反応物を２．５時間室温で攪拌し、10M水酸化ナトリウム水溶液 を添加して溶液のｐＨを約１０に調節した。次いで、1M塩酸(3×l00mL)、水（10 0mL）で溶液を酸性化し、空気乾燥させた。それを、煮沸アセトン（約500mL）中 に再溶解し、活性炭(3g)で脱色して濾過した。水（15L）を炉化物に添加し、褐 色オイルの形成を促した。褐色オイルを室温で１０分間攪拌して固化した。原料 固体を濾過で回収し、70％メタノール-水(v/v)で再結晶させて目的化合物７９を 黄褐色固体として得た(39.5)g、50％)。 化合物１、５、３０、３１、３３、３６、５３−６６、６８、６９、７１−７ ４、７８、８０−８８、９５、９７−９９、１０２、１０８−１１０、１１２− １１５、１１９、１２１−１２６、１３６、１３７、１３９、１４１、１４４、 １４６、１４７、１５１、１５２、１５５−１５８、１６０、１６１、１６３、 １６５、１６６、１７０、１７２−１７４、１７６、１７７、１８４−１８６、 １８８、１８９、１９１及び１９２も、この方法によって調製した。 化合物７９の調製。方法Ｂ。2Lの三口丸底フラスコに、マグネチックスターラ ー及び２つの漏斗を窒素雰囲気下で取り付けた。酢酸エチル（700mL）中の3-（4 -アミノフェニル）プロピオン酸（46.3g、0.28モル、1.17当量）をフラスコに添加 した。酢酸エチル（250mL）中の2,3-ジメトキシベンゾイルクロライド（48.0g、 0.24モル、1.00当量）を一方の漏斗に導入し、１時間かけて滴下した。次いで、ト リエチルアミン（28.20g、0.28モル、1.00当量）を第２の漏斗に導入し、１５分間 かけて滴下した。反応物を室温で３時間攪拌し、溶媒を真空留去して残った褐色 オイルを得た。残ったものに水(600mL)、次いで水酸化ナトリウム（2M、500mL） を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。得られた褐色溶液を2M塩酸（約1L）で 酸性化した。混合物をアイスバスで１時間冷却させた後、黄色固体が形成され、 濾過によって回収した。固体は水（3×1.5L）で洗浄し、50％エタノール−水か ら再結晶させて、化合物７９を黄褐色固体として得た(59.2g、68％)。 化合物１８、３２、３７、４１、１６８、１７５、及び１８３も、この方法で 調製した。 化合物７９の調製。方法Ｃ。マグネチックスターラー及び環流冷却管を取り付 けた2Lの丸底フラスコに、3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸(46.3g、0.28モル、 1.17当量)のジクロロメタン（560mL）中の懸濁液を入れた。クロロトリメチルシ ラン（62.36g、0.57モル、2.05当量）を一度に添加し、混合物をアルゴン下で１時 間環流加熱した。反応物を室温まで冷却し、アイスバス（内部温度＜１０℃）に 配置した。環流冷却管を、トリエチルアミン(42.50g、0.42モル、1.50当量）を入 れた漏斗と交換した。トリエチルアミンを１５分間滴下し、添加中に黄色固体が 形成された。漏斗を、ジクロロメタン（100mL）中の2,3-ジメトキシベンゾイル クロライド（48.0g、0.24モル、1.00当量）を入れた別の漏斗と交換した。溶液を ３０分間滴下した。反応物をアイスバス中でさらに３０分間、室温で１時間攪拌 した。 ジクロロメタンを真空留去し、褐色オイルを得た。褐色オイルをアイスバスで冷 却し、氷冷した2M水酸化ナトリウム溶液（700mL）を添加した。アイスバスを取 り外し、反応物を２時間攪拌して透明な褐色溶液とした。溶液を2M塩酸（400mL ）で酸性化し、５℃で１時間保存した。黄色固体が形成され、濾過で回収した。 固体を見ず（3×100mL）で洗浄し、50％エタノール−水(v/v)から再結晶させて 化合物７９を黄褐色ニードルとして得た(64.7g、82％)。 化合物２−４、６−１７、１９−２９、３４、３８−４０、４２−４８、５０ −５２、６７、７０、７５−７７、８９−９４、１００、１０１、１０７、１１ １、１１６−１１８、１２７−１３２、１３４、１３５、１９３、１４２、１４ ３、１４８、１４９、１５９、１６２、１６４、１６９、１７８−１８２、１８ ７、及び１９０も、この方法により調製した。 化合物３５の調製。O-アセチルサリチロイルクロライド（24.68g、124mmol、 １当量）のテトラヒドロフラン（300mL）溶液をアイスバス中で冷却した。トリ エチルアミン（25g、249mmol、２当量）を、漏斗を通して滴下した。メチル9-ア ミノノナノエートヒドロクロライドをＤＭＦ（190mL、溶解のため僅かに加温） に溶解し、添加漏斗に導入して上記混合物に滴下した。反応物をアイスバス中で ２０分間、室温で２時間攪拌した。減圧したでのTHFの留去により、ピンク色のD MF溶液を得た。ピンク色溶液をアイスバスで冷却し、2M水酸化ナトリウム水溶液 （300mL）を添加した。室温で１２事件攪拌した後、混合物を2M塩酸（500mL）で 酸性化した。溶液をアイスバスで冷却し、固体を形成させた。固体を濾過で回収 し、50％エタノール／水から再結晶させて化合物３５をオフホワイト固体として 得た(32g、87％)。 化合物４９の調製。1-(2-ヒドロキシフェニル)-3-(4-メチルベンゾエート)-1, 3-プロパンジオン（3.00g、0.0101mil.）を、アルゴンパージ、マグネチック攪 拌棒及び冷水冷却管を備えた100ml丸底フラスコに入れた。氷酢酸（20mls）及び 濃硫酸（5mls）を添加し、反応混合物の加熱を開始した。反応混合物は環流温度 で６時間加熱し、加熱を停止した。反応混合物を室温に戻し、次いで100mlsの氷 ／水 に投入した。これを約１／２時間攪拌し、混合物を濾過し、褐色固体を単離した 。褐色固体を、酢酸から２回再結晶させ、化合物４９を黄褐色固体として得た(1 44g、53.8％)。 化合物１６７の調製。マグネチック攪拌棒、アルゴンパージ及び冷水冷却管を 備えた250ml丸底フラスコ中で、アセトニトリル（75mls）に2-クマラノン（4.21 g、0.0314mol）を溶解して攪拌した。トリエチルアミン（3.18g、0.0314mol）及 び8-アミノカプリル酸（5.00g、0.0314mol）を添加し、黄褐色スラリーを形成さ せた。加熱を開始し、反応混合物を終夜環流させた。終夜加熱した後、反応混合 物の薄層クロマトグラフィ（50％酢酸エチル／50％ヘキサン）は、反応が完結し たことを示した。加熱を中止し、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した 。得られた残りのものを塩化メチレンに取り込み、１回100mlの1N塩酸溶液で２ 回洗浄した。塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得 られた黄褐色固体を真空下で終夜乾燥させ、化合物１６７を黄褐色固体として生 成させた(8.35g、70.4％)。 化合物１７１の調製。マグネチック攪拌棒、アルゴンパージ及び冷水冷却管を 備えた250ml丸底フラスコ中で、アセトニトリル（70mls）に1,4-ベンゾジオキサ ン-2-オン（3.93g、0.0262mol）を溶解させて攪拌した。トリエチルアミン（2.6 4g、0.0262mol）及び8-アミノカプリル酸（500g、0.0262mol）を添加し、黄褐色 スラリーを形成させた。加熱を開始し、反応混合物を約３時間環流させた。この 時点で、反応混合物の薄層クロマトグラフィ（50％酢酸エチル／50％ヘキサン） は、反応が完結したことを示した。加熱を中止し、反応混合物を室温に冷却し、 真空下で濃縮した。得られた残りのものを塩化メチレンに取り込み、１回100ml の1N塩酸溶液で洗浄した。この時点で、黄褐色固体の析出が見られ、それを濾過 で単離した。この黄褐色固体を、１回100mlの1N塩酸溶液、次いで100mlの水でさ らに洗浄した。得られた黄褐色固体を真空下で終夜乾燥させ、化合物１７１を黄 褐色固体として生成させた(773g、95.6％)。 化合物１２０の調製。3.00g（18.3mmol）の2-ニトロフェニルイソシアネート 及び5mLのテトラヒドロフランの溶液を、氷冷した2.08g（13.1mmol）の8-アミノ カプリル酸、1.40mLの10N NaOH及び40mLの水の溶液に10分間滴下した。反応混合 物を更に３０分間攪拌し、２５℃に加温し、３％ＨＣｌ溶液でｐＨが５となるま で処理した。黄色析出物をｐ、2-プロパノール及び水で再結晶させ、3.7gの化合 物１２０を黄色結晶として得た。 化合物１０４−１０６も、この方法で調製した・ 化合物１３３の調製。20mLのプロピレングリコール中の2.40g（16.3mmol）及 び2.82g（15.6mmol）の4-(4-アミノフェニル)酪酸懸濁液、2.40mL（1.74g、17.3 mmol）のトリエチルアミン、及び10mg（0.08mmol）のジメチルアミノピリジンを １４０℃に加熱した。混合物は１４０℃で５分後に透明溶液となった。３３０分 間攪拌した後、反応混合物を２５℃に冷却し、20mLの水で希釈した。形成された 固体フタルイミドを濾別した。濾過物を３％ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた 固体を濾別し、2-プロパノール及び水から再結晶させて、0.62gの化合物１３３ を黄褐色固体として得た。 化合物１３８の調製。1.73g（12.9mmol）のフタル酸ジアルデヒド、2.04gの8- アミノカプリル酸及び20mLの酢酸を１０分間環流温度で加熱した。反応混合物を ４０℃に冷却し、水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×20mL）で抽出した。有機相を水 及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて留去した。残ったものをエーテ ルに溶解し、2NのＮａＯＨで抽出した。相を分離させた。水相を３％ＨＣｌで酸 性化してＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて留去した。残 った黄色物をアセトニトリル及び水から再結晶させ、1.25gの化合物１３８を黄 色固体として得た。 化合物１４０の調製。1.40g（9.48mmol）の無水フタル酸及び1.51g（9.48mmol ）の8-アミノカプリル酸を１５０℃で５分間加熱した。冷却すると、2.61gの固 体化合物１４０が得られた。 化合物１５０も、この方法で調製した。 化合物１４５の調製。2.11g（10.1mmol）エチルカルバモイルアントラニル酸 及び5mLのＣＨ₂Ｃｌ₂を、2.20mLの塩化オキサリルで処理した。１時間の攪拌の 後、揮発物質を除去した。同時に、1.60g(10.1mmol)の8-アミノカプリル酸及び1 5mLのＣＨ₂Ｃｌ₂を2.60mL（2.23g、20.5mmol）のＴＭＳＣｌで処理した。この混 合物を環流温度で９０分間加熱し、アイスバス中で冷却し、4.30mL（3.12g、30. 9mmol）のトリエチルアミンで処理した。５分後、20mLのＣＨ₂Ｃｌ₂中での塩化 オキサリルからの残りのスラリーを添加した。反応混合物を２５℃に加温し、終 夜攪拌した。３％ＨＣｌの混合で酸性化して、白色固体を形成させた。固体を濾 別し、EtOH及び水から再結晶させて、1.88gの化合物１４５を得た。 化合物１５３も、この方法で調製した。 化合物１５４の調製。4.02g（25.6mmol）のトランス-4-アミノメチルシクロヘ キサン-カルボン酸、4.18g（25.6mmol）の無水イサトン酸(isatoic anhydride) 、20mLのＣＨ₂Ｃｌ₂、20mlのジオキサン、及び4mLの水の懸濁液を環流温度で１ ２時間加熱した。溶液を２５℃に冷却し、エーテル（4×20mL）で抽出した。有 機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて濃縮した。得られた固体をEtOH及び水から再結晶 させ、4.95gの化合物１５４を得た。 化合物１０３は、Aldrich Chemical Company,Ic.,Milwaukee,WIから入手した 。 実施例２−上皮小体ホルモン注入溶液 100mg/kgのキャリア、及び25μg/kgの上皮小体ホルモンの25％プロピレングリ コール溶液を含む結腸内（”ＩＣ”）注入(dosing)組成物、または、400mg/kgの キャリア及び100μg/kgの水中の上皮小体ホルモンを含む経口栄養”ＰＯ”）注 入溶液を、キャリア９、３３、３５、７７、７９、１０９、１１０、１２３、１ ３６、１４１、及び１６９で調製した。注入溶液は、Ｐ−キャリア番号−ＤＳで 表される。 比較例２Ａ−上皮小体注入溶液 100mg/kgの下記式のキャリア、及び25μg/kgの上皮小体ホルモンの25％プロピ レングリコール溶液を含む結腸内注入組成物を調製した。注入溶液は、Ｐ−９Ａ −ＤＳで表される。 実施例３−インビボ上皮小体ホルモン送達 体重200-250gの雄のSprague-Dawleyラットを２４時間絶食させ、注入の１５分 前に、ケタミン（44mg/kg）及びクロロプロマジン（1.5mg/kg）を投与した。ラ ットに、注入溶液Ｐ-９-ＤＳ、Ｐ-３３-ＤＳ、Ｐ-３５-ＤＳ、Ｐ-７７-ＤＳ、Ｐ -７９-ＤＳ、及びＰ-１４１-ＤＳの１つを経口栄養（”ＰＯ”）または結腸内点 滴注入（”ＩＣ”）によって投与した。血清の上皮小体ホルモン濃度を測定する ために、血液サンプルを尾の動脈から連続的に回収した。血清上皮小体ホルモン 濃度は、免疫正確度試験ホスト(immunoaccuracy test host)によって定量化した 。 結果を下記の表２に示す。 比較例３Ａ−インビボ上皮小体ホルモン送達 注入溶液Ｐ-９-ＤＳを注入溶液Ｐ-９Ａ-ＤＳに換えて、実施例３の方法に従っ た。結果を下記の表２に示す。 比較例３Ｂ−インビボ上皮小体ホルモン送達 キャリアを含まない注入溶液Ｐ-¢Ａ-ＤＳ（投与量25μg/kgの上皮小体ホルモ ン（結腸内）または100μg/kgの上皮小体ホルモン(経口)）を用いて、実施例３ の方法に従った。 結果を下記の表２に示す。実施例４−組み換え人成長ホルモン注入溶液 25mg/kgのキャリア及び1mg/kgのリン酸緩衝液中のｒＨＧＨを含む結腸注入組 成物、または、600mg/kgのキャリア及び3mg/kgのリン酸緩衝液中のｒＨＧＨを含 む経口栄養を、キャリア９、３５、３６、４７、６２、６４、６７、７７、７９ 、９０、９４、１０７、１０９、１３６、及び１４１で調製した。 注入溶液は、Ｒ−キャリア番号−ＤＳで表される。 比較例４Ａ−組み換えヒト成長ホルモン注入溶液 キャリアとして、下記の式で表されるキャリアで置き換えて、実施例４の方法 に従って結腸内注入溶液を調製した。 注入溶液は、Ｒ−３５Ａ−ＤＳで表される。 比較例４Ｂ−組み換えヒト成長ホルモン注入溶液 キャリアとして、下記の式で表されるキャリアで置き換えて、実施例４の方法 に従って結腸内注入溶液を調製した。 注入溶液は、Ｒ−３５Ｂ−ＤＳで表される。 比較例４Ｃ−組み換えヒト成長ホルモン注入溶液 キャリアとして、下記の式で表されるキャリアで置き換えて、実施例４の方法 に従って結腸内注入溶液を調製した。 注入溶液は、Ｒ−９Ａ−ＤＳで表される。 実施例５−インビボ組み換えヒト成長ホルモン送達 体重200-250gの雄のSprague-Dawleyラットを２４時間絶食させ、注入の１５分 前に、ケタミン（44mg/kg）及びクロロプロマジン（1.5mg/kg）を投与した。ラ ットに、実施例３の注入溶液を、経口栄養または結腸内点滴注入によって投与し た。血清のｒＨＧＨ濃度を測定するために、血液サンプルを尾の動脈から連続的 に回収した。血清ｒＨＧＨ濃度は、ｒＨＧＨ免疫アッセイキットによって定量化 した。 結果を下記の表３に示す。 比較例５Ａ−インビボ組み換えヒト成長ホルモン送達 注入溶液を比較例３Ａ−３Ｃの注入溶液に換えて、実施例５の方法に従った。 結果を下記の表３に示す。 比較例５Ｂ−インビボ上皮小体ホルモン送達 キャリアを含まない活性剤の注入溶液（投与量1mgのｒＨＧＨ／kg（結腸内） または3mgのｒＨＧＨ／kg(経口)）を用いて、実施例５の方法に従った。これら の注入溶液は、Ｒ-¢Ｄ-ＤＳ及びＲ-¢Ｅ-ＤＳで表される。結果を下記の表３に 示す。 実施例６−インビボのインターフェロン送達 50mg/kgのキャリア９及び250μg/kgの50％プロピレングリコール中のインター フェロンを含有する結腸内注入組成物を調製した。ラットに、注入組成物を結腸 点滴注入によって投与した。送達は、Biosource，Inc.からのヒトインターフェ ロン用ELISAアッセイを用いて評価した。血清インターフェロンの平均ピーク濃 度は、２６１１±６９５であった。 比較例６Ａ−インビボのインターフェロン送達 1mg/kgのインターフェロンを含みキャリアを含まない注入溶液を、ラットに経 口及び結腸点滴注入によって投与した。送達は、実施例６の方法に従って評価し た。血清インターフェロンの平均ピーク濃度は、１９５１±１８５７(ＰＯ)、及 び７９±１００（ＩＣ）であった。 実施例７−ヘパリン注入溶液 50mg/kgのキャリア、及び25mg/kgの25％水性プロピレングリコール中のヘパリ ンを含む結腸内注入組成物、または、300mg/kgのキャリア及び100mg/kgの25％水 性プロピレングリコール中のヘパリンを含む経口栄養注入溶液を、キャリア９、 ３５、４７、５０、５８、６２、６４、６７、７６、９６、１０２、１０９、１ １０、１１１、１１７、１２２、１２３、１３９、１４１、１４４、及び１６９ で調製した。注入溶液は、Ｈ−キャリア番号−ＤＳで表される。 比較例７Ａ−ヘパリン注入溶液 キャリアを下記式のキャリアに換えて、実施例７の方法に従って比較用の結腸 内注入組成物を調製した。 これらの注入溶液は、各々、Ｈ−３５Ａ−ＤＳ、Ｈ−３５Ｂ−ＤＳ、及びＨ− １０９Ａ−ＤＳで表される。 実施例８−ラットにおけるヘパリンのインビボ評価 実施例７の注入溶液を、絶食させたラットに、経口栄養または結腸点滴注入の いずれかによって投与した。 ケタミン（44mg/kg）の投与に続いて、静脈穿刺によって血液サンプルを回収 した。ヘパリン活性は、Henry，J.B.，Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods;Philadelphia,PA;W.B.Saunders(1979)の方法に従って、活 性化された部分的トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を用いて測定した。 結果を下記の表４に示す。 比較例８Ａ−ラットにおけるヘパリンのインビボ評価 比較例７Ａの注入溶液を、絶食させたラットに結腸点滴注入によって投与した 。実施例８の方法によって、血液サンプルを回収し、ヘパリン活性を測定した。 結果を下記の表４に示す。 比較例８Ｂ−ラットにおけるヘパリンのインビボ評価 25mg/kgのヘパリンを含む結腸内注入溶液、及び100mg/kgのヘパリンを含む経 口栄養注入溶液を、絶食させたラットに投与した。これらの注入溶液は、各々、 Ｈ-¢Ａ-ＤＳ及びＨ-¢Ｂ-ＤＳで表される。 実施例８の方法によって、血液サンプルを回収し、ヘパリン活性を測定した。 結果を下記の表４に示す。 上記の特許、特許出願、試験方法、及び刊行物は、それらの全体を、ここに参 考として取り込まれる。 上記の詳細な説明から見て、当業者には、本発明の多くの変形例が示唆される であろう。それらの自明な変形例は、添付する請求の範囲に全て含まれるものと する。 特許請求の範囲 １．（Ａ）少なくとも１つの活性剤；及び、 （Ｂ）下記の化合物： 及びそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つのキャリアを含んでな る組成物。 ２．前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、またはそれらの組 み合わせから選択される請求項１記載の組成物。 ３．前記生物学的活性剤が、少なくとも１つのペプチド、ムコ多糖、炭 水化物、または脂質を含む請求項２記載の組成物。 ４．前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン。ウシ成長ホルモン、成 長ホルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−ＩＩ、イン シュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、エリスロポエチン、心 房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アデノ コルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレシン 、クロモリンナトリウム、バンコマイシン、上皮小体ホルモン、デフェロキサミ ン(ＤＦＯ)、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２記載 の組成物。 ５．前記生物学的活性剤が、インターフェロン、インターロイキン−Ｉ Ｉ、インシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、オキシトシン 、バソプレシン、バンコマイシン、ＤＦＯ、上皮小体ホルモン、及びこれらの組 み合わせを含む請求項４記載の組成物。 ６．前記キャリアが、ポリ（アミノ酸）を含む請求項１記載の組成物。 ７．前記キャリアが、ポリペプチドを含む請求項１記載の組成物。 ８．（Ａ）請求項１記載の組成物；及び、 （Ｂ）（ａ）賦形剤、 （ｂ）希釈剤、 （ｃ）崩壊剤、 （ｄ）潤滑剤、 （ｅ）可塑剤、 （ｆ）着色剤、 （ｇ）投与賦形剤、または、 （ｈ）これらの任意の組み合わせ、 を含有する投与単位形。 ９．前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、またはそれらの組 み合わせから選択される請求項８記載の投与単位形。 １０．前記生物学的活性剤が、少なくとも１つのペプチド、ムコ多糖、 炭水化物、または脂質を含む請求項９記載の投与単位形。 １１．前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン。ウシ成長ホルモン、 成長ホルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−ＩＩ、イ ンシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、エリスロポエチン、 心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アデ ノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレシ ン、クロモリンナトリウム、バンコマイシン、上皮小体ホルモン、デフェロキサ ミン(ＤＦＯ)、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項９記 載の投与単位形。 １２．前記生物学的活性剤が、インターフェロン、インターロイキン− ＩＩ、インシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、オキシトシ ン、バソプレシン、バンコマイシン、ＤＦＯ、上皮小体ホルモン、及びこれらの 組み合わせを含む請求項１１記載の投与単位形。 １３．（Ａ）請求項６記載の組成物；及び、 （Ｂ）（ａ）賦形剤、 （ｂ）希釈剤、 （ｃ）崩壊剤、 （ｄ）潤滑剤、 （ｅ）可塑剤、 （ｆ）着色剤、 （ｇ）投与賦形剤、または、 （ｈ）これらの任意の組み合わせ、 を含有する投与単位形。 １４．前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、またはそれらの 組み合わせから選択される請求項１３記載の投与単位形。 １５．前記生物学的活性剤が、少なくとも１つのペプチド、ムコ多糖、 炭水化物、または脂質を含む請求項１４記載の投与単位形。 １６．前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン。ウシ成長ホルモン、 成長ホルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−ＩＩ、イ ンシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、エリスロポエチン、 心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アデ ノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレシ ン、クロモリンナトリウム、バンコマイシン、上皮小体ホルモン、デフェロキサ ミン(ＤＦＯ)、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１４ 載の投与単位形。 １７．前記生物学的活性剤が、インターフェロン、インターロイキン− ＩＩ、インシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、オキシトシ ン、バソプレシン、バンコマイシン、ＤＦＯ、上皮小体ホルモン、及びこれらの 組み合わせを含む請求項１６記載の投与単位形。 １８．（Ａ）請求項７記載の組成物；及び、 （Ｂ）（ａ）賦形剤、 （ｂ）希釈剤、 （ｃ）崩壊剤、 （ｄ）潤滑剤、 （ｅ）可塑剤、 （ｆ）着色剤、 （ｇ）投与賦形剤、または、 （ｈ）これらの任意の組み合わせ、 を含有する投与単位形。 １９．前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、またはそれらの 組み合わせから選択される請求項１８記載の投与単位形。 ２０．前記生物学的活性剤が、少なくとも１つのペプチド、ムコ多糖、 炭水化物、または脂質を含む請求項１９記載の投与単位形。 ２１．前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン。ウシ成長ホルモン、 成長ホルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−ＩＩ、イ ンシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、エリスロポエチン、 心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アデ ノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレシ ン、クロモリンナトリウム、バンコマイシン、上皮小体ホルモン、デフェロキサ ミン(ＤＦＯ)、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１９ 載の投与単位形。 ２２．前記生物学的活性剤が、インターフェロン、インターロイキン− ＩＩ、インシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、オキシトシ ン、バソプレシン、バンコマイシン、ＤＦＯ、上皮小体ホルモン、及びこれらの 組み合わせを含む請求項２１記載の投与単位形。 ２３．錠剤、カプセル、または液状である請求項８記載の投与単位形。 ２４．前記投与賦形剤が、水、１，２-プロパンジオール、エタノール 、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される請求項２３記載の 投与単位形。 ２５．錠剤、カプセル、または液状である請求項１３記載の投与単位形 。 ２６．前記投与賦形剤が、水、１，2-プロパンジオール、エタノール、 またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される請求項２５記載の投 与単位形。 ２７．錠剤、カプセル、または液状である請求項１８記載の投与単位形 。 ２８．前記投与賦形剤が、水、１，２-プロパンジオール、エタノール 、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される請求項２７記載の 投与単位形。 ２９．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を経口投与することを含んでなる方法 。 ３０．下記式： 及びそれらの塩からなる群から選択される化合物。 ３１．（Ａ）少なくとも１つの活性剤； （Ｂ）請求項３１記載の化合物の少なくとも１つ；及び、 （Ｃ）任意に、投与賦形剤を混合することを含んでなる組成物の調製方法。 ３２．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を鼻内投与することを含んでなる方法 。 ３３．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を舌下投与することを含んでなる方法 。 ３４．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を十二指腸内投与することを含んでな る方法。 ３５．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を皮下投与することを含んでなる方法 。 ３６．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を直腸内投与することを含んでなる方 法。 ３７．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を腟投与することを含んでなる方法。 ３８．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を頬投与することを含んでなる方法。 ３９．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を眼投与することを含んでなる方法。 ４０．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物の血液／脳障壁を介 して通過にさせる方法において、前記動物に、請求項２記載の組成物を投与する ことを含んでなる方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 47/22 38/22 Ａ６１Ｐ 43/00 47/22 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 37/02 // Ｃ０７Ｄ 295/18 37/24 (31)優先権主張番号 ０８／７９６，３３６ (32)優先日 平成９年２月７日(1997．2．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７９６，３３７ (32)優先日 平成９年２月７日(1997．2．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７９６，３３８ (32)優先日 平成９年２月７日(1997．2．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７９６，３３９ (32)優先日 平成９年２月７日(1997．2．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７９６，３４０ (32)優先日 平成９年２月７日(1997．2．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７９６，３４１ (32)優先日 平成９年２月７日(1997．2．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７９７，１００ (32)優先日 平成９年２月７日(1997．2．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７９７，８１３ (32)優先日 平成９年２月７日(1997．2．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７９７，８１６ (32)優先日 平成９年２月７日(1997．2．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７９７，８１７ (32)優先日 平成９年２月７日(1997．2．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７９７，８２０ (32)優先日 平成９年２月７日(1997．2．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ (72)発明者 レイポルド，ハリー アール アメリカ合衆国 ニューヨーク 10523 エルムスフォード タウン グリーン ド ライブ 63 (72)発明者 マイルスタイン，サム ジェイ アメリカ合衆国 ニューヨーク 10538 ラーチモント ビーチトゥリー レーン 15 (72)発明者 サルービ，ドナルド ジェイ アメリカ合衆国 ニューヨーク 10708 ブロンクスヴィル ロートン レーン 18 (72)発明者 ワン，エリック アメリカ合衆国 ニューヨーク 10701 ヨンカーズ ワーバートン アヴェニュ ＃１エフ 1120 (72)発明者 グシュナイダー，デヴィッド アメリカ合衆国 コネチカット 06907 スタンフォード セレッタ ストリート ＃６ 44

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(Ａ)少なくとも１つの活性剤；及び、 （Ｂ）下記の化合物： 及びそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つのキャリアを含んでな る組成物。 ２．前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、またはそれらの組 み合わせから選択される請求項１記載の組成物。 ３．前記生物学的活性剤が、少なくとも１つのペプチド、ムコ多糖、炭 水化物、または脂質を含む請求項２記載の組成物。 ４．前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン。ウシ成長ホルモン、成 長ホルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−ＩＩ、イン シュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、エリスロポエチン、心 房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アデノ コルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレシン 、クロモリンナトリウム、バンコマイシン、上皮小体ホルモン、デフェロキサミ ン(ＤＦＯ)、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項２記載 の組成物。 ５．前記生物学的活性剤が、インターフェロン、インターロイキン−Ｉ Ｉ、インシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、オキシトシン 、バソプレシン、バンコマイシン、ＤＦＯ、上皮小体ホルモン、及びこれらの組 み合わせを含む請求項４記載の組成物。 ６．前記キャリアが、ポリ（アミノ酸）を含む請求項１記載の組成物。 ７．前記キャリアが、ポリペプチドを含む請求項１記載の組成物。 ８．(Ａ)請求項１記載の組成物；及び、 （Ｂ）（ａ）賦形剤、 （ｂ）希釈剤、 （ｃ）崩壊剤、 （ｄ）潤滑剤、 （ｅ）可塑剤、 （ｆ）着色剤、 （ｇ）投与賦形剤、または、 （ｈ）これらの任意の組み合わせ、 を含有する投与単位形。 ９．前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、またはそれらの組 み合わせから選択される請求項８記載の組成物。 １０．前記生物学的活性剤が、少なくとも１つのペプチド、ムコ多糖、 炭水化物、または脂質を含む請求項９記載の組成物。 １１．前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン。ウシ成長ホルモン、 成長ホルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−ＩＩ、イ ンシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、エリスロポエチン、 心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アデ ノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレシ ン、クロモリンナトリウム、バンコマイシン、上皮小体ホルモン、デフェロキサ ミン(ＤＦＯ)、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項９記 載の組成物。 １２．前記生物学的活性剤が、インターフェロン、インターロイキン− ＩＩ、インシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、オキシトシ ン、バソプレシン、バンコマイシン、ＤＦＯ、上皮小体ホルモン、及びこれらの 組み合わせを含む請求項１１記載の組成物。 １３．(Ａ)請求項６記載の組成物；及び、 （Ｂ）（ａ）賦形剤、 （ｂ）希釈剤、 （ｃ）崩壊剤、 （ｄ）潤滑剤、 （ｅ）可塑剤、 （ｆ）着色剤、 （ｇ）投与賦形剤、または、 （ｈ）これらの任意の組み合わせ、 を含有する投与単位形。 １４．前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、またはそれらの 組み合わせから選択される請求項１３記載の組成物。 １５．前記生物学的活性剤が、少なくとも１つのペプチド、ムコ多糖、 炭水化物、または脂質を含む請求項１４記載の組成物。 １６．前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン。ウシ成長ホルモン、 成長ホルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−ＩＩ、イ ンシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、エリスロポエチン、 心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アデ ノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレシ ン、クロモリンナトリウム、バンコマイシン、上皮小体ホルモン、デフェロキサ ミン(ＤＦＯ)、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１４ 載の組成物。 １７．前記生物学的活性剤が、インターフェロン、インターロイキン− ＩＩ、インシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、オキシトシ ン、バソプレシン、バンコマイシン、ＤＦＯ、上皮小体ホルモン、及びこれらの 組み合わせを含む請求項１６記載の組成物。 １８．(Ａ)請求項７記載の組成物；及び、 （Ｂ）（ａ）賦形剤、 （ｂ）希釈剤、 （ｃ）崩壊剤、 （ｄ）潤滑剤、 （ｅ）可塑剤、 （ｆ）着色剤、 （ｇ）投与賦形剤、または、 （ｈ）これらの任意の組み合わせ、 を含有する投与単位形。 １９．前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、またはそれらの 組み合わせから選択される請求項１８記載の組成物。 ２０．前記生物学的活性剤が、少なくとも１つのペプチド、ムコ多糖、 炭水化物、または脂質を含む請求項１９記載の組成物。 ２１．前記生物学的活性剤が、ヒト成長ホルモン。ウシ成長ホルモン、 成長ホルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−ＩＩ、イ ンシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、エリスロポエチン、 心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アデ ノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレシ ン、クロモリンナトリウム、バンコマイシン、上皮小体ホルモン、デフェロキサ ミン(ＤＦＯ)、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１９ 載の組成物。 ２２．前記生物学的活性剤が、インターフェロン、インターロイキン− ＩＩ、インシュリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、カルシトニン、オキシトシ ン、バソプレシン、バンコマイシン、ＤＦＯ、上皮小体ホルモン、及びこれらの 組み合わせを含む請求項２１記載の組成物。 ２３．錠剤、カプセル、または液状である請求項８記載の投与単位形。 ２４．前記投与賦形剤が、水、１，２-プロパンジオール、エタノール 、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される請求項２３記載の 投与単位形。 ２５．錠剤、カプセル、または液状である請求項１３記載の投与単位形 。 ２６．前記投与賦形剤が、水、１，２-プロパンジオール、エタノール 、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される請求項２５記載の 投与単位形。 ２７．錠剤、カプセル、または液状である請求項１８記載の投与単位形 。 ２８．前記投与賦形剤が、水、１，２-プロパンジオール、エタノール 、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される請求項２７記載の 投与単位形。 ２９．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を経口投与することを含んでなる方法 。 ３０．下記式： 及びそれらの塩からなる群から選択される化合物。 ３１．(Ａ)少なくとも１つの活性剤； （Ｂ）請求項３１記載の化合物の少なくとも１つ；及び、 （Ｃ）任意に、投与賦形剤を混合することを含んでなる組成物の調製方法。 ３２．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を鼻内投与することを含んでなる方法 。 ３３．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を舌下投与することを含んでなる方法 。 ３４．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を十二指腸内投与することを含んでな る方法。 ３５．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を皮下投与することを含んでなる方法 。 ３６．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を直腸内投与することを含んでなる方 法。 ３７．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を腟投与することを含んでなる方法。 ３８．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を頬投与することを含んでなる方法。 ３９．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物に投与する方法にお いて、前記動物に、請求項２記載の組成物を眼投与することを含んでなる方法。 ４０．生物学的活性剤を当該薬剤を必要とする動物の血液／脳障壁を介 して通過にさせる方法において、前記動物に、請求項２記載の組成物を投与する ことを含んでなる方法。