ES2263428T3 - Compuesto y composicion para agentes activos de administracion. - Google Patents

Compuesto y composicion para agentes activos de administracion.

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ES2263428T3
ES2263428T3 ES00122704T ES00122704T ES2263428T3 ES 2263428 T3 ES2263428 T3 ES 2263428T3 ES 00122704 T ES00122704 T ES 00122704T ES 00122704 T ES00122704 T ES 00122704T ES 2263428 T3 ES2263428 T3 ES 2263428T3
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compound
biologically
administration
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ES00122704T
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English (en)
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Andrea Leone-Bay
Koc-Kan Ho
Harry R. Leipold
Sam J. Milstein
Donald J. Sarrubi
Eric Wang
David Gschneider
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Emisphere Technologies Inc
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Abstract

Una composición farmacéutica o una forma de dosis unitaria que comprende la composición farmacéutica que comprende: A. Al menos un agente activo; y B. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula o una sal de él

Description

Compuesto y composición para agentes activos de administración.
La presente invención relaciona a un compuesto para agentes activos de administración, y particularmente agentes activos biológicamente o químicamente. Estos compuestos son usados como transportadores para facilitar la administración de un cargamento a un objetivo. El compuesto transportador es bien apropiado para formar mezclas no-covalentes con agentes activos-biológicamente para administración oral en animales.
Antecedentes de la invención
Los medios convencionales para los agentes activos de administración están siempre limitados severamente por barreras biológicas, químicas y físicas. Típicamente, estas barreras están impuestas por el ambiente en el cual ocurre el administración, el ambiente del objetivo para la administración, o el objetivo en si mismo. Los agentes activos biológicamente o químicamente son particularmente vulnerables a tales barreras.
Por ejemplo, en los animales la administración de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos o químicamente activos, las barreras son impuestas por el cuerpo. Ejemplos de barreras físicas son la piel y varias membranas de los órganos que deben ser atravesadas antes de alcanzar el objetivo. Las barreras químicas incluyen, pero no están limitadas a, variaciones del pH, bicapas de lípidos, y enzimas de degradación.
Estas barreras son de particular significado en el diseño de sistemas de administración oral. La administración oral de muchos agentes activos biológicamente o químicamente debería ser la ruta elegida para la administración a animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y físicas tal como variación del pH en el tracto gastro-intestinal (GI), enzimas digestivas poderosas, y membranas gastro-intestinales impermeables al agente activo. Entre los numerosos agentes que no son típicamente receptivos a la administración oral están los péptidos activos biológicamente o químicamente, tal como calcitonina e insulina; polisacáridos, y en particular mucopolisacaridos incluyendo, pero no limitados a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes son rápidamente dejados inefectivos o son destruidos en el tracto gastro-intestinal mediante hidrólisis ácida, enzimas, o similares.
Los primeros métodos para la administración oral de agentes farmacológicos vulnerables han dependido de la co-administración de adyuvantes (e.g. resorcinoles y surfactantes no iónicos tal como polioxietilen oleil éter y n-hexadecilpolietilen éter) para aumentar superficialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, como también la co-administración de inhibidores enzimáticos (e.g. inhibidores de la tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimatica.
Los liposomas también han sido descritos como sistemas de administración de drogas para la insulina y la heparina. Ver, por ejemplo, U.S. Patent No. 4,239,754; Patel et al. (1976), FEBS Letters, Vol. 62, pg. 60; y Hashimoto et al. (1979), Endocrinology Japan, Vol. 26, pg. 337.
Sin embargo, el uso de un espectro amplio de tales sistemas de administración de drogas es evitado por: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) los cargamentos de peso molecular bajo, i.e. agentes activos, no están disponibles; (3) los sistemas exhiben una estabilidad pobre y un tiempo de vida útil inadecuado; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas fallan en la protección del agente activo (cargamento); (6) los sistemas adversamente alteran el agente activo; o (7) los sistemas fallan en la promoción de la absorción del agente activo.
Más recientemente, se han usado microesferas de polímeros artificiales de aminoácidos mezclados (proteinoides) para transportar los fármacos. Por ejemplo, la patente US 4,925,673 describe transportadores de microesfera de proteinoide que contienen droga como también métodos para su preparación y uso. Estas microesferas de proteinoide son útiles para la administración de un número de agentes activos.
WO 96/12473 describe compuestos y composiciones para agentes de administración.
Aun existe una necesidad en el arte de agentes de administración simples y baratos. Por lo tanto la presente invención provee el compuesto de la reivindicación 10 y la composición farmacéutica de la reivindicación 1. Las modalidades preferidas en las reivindicaciones 2 a 9 y 11 a 13.
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Las composiciones que comprenden el transportador como se definen en la reivindicación, y los agentes activos son efectivos en la administración de agentes activos para los sistemas biológicos seleccionados.
Descripción detallada de la invención
Las composiciones específicas de la presente invención incluyen un agente activo y un transportador. Estas composiciones se pueden usar para administrar varios agentes activos a través de varias barreras biológicas, químicas, y físicas y son particularmente apropiadas para la administración de agentes activos que están sujetos a degradación ambiental. Las composiciones materia de esta invención son particularmente útiles para la administración o suministro de agentes activos biológicamente o químicamente a cualquiera de los animales tales como aves incluyendo, pero no limitado a, pollos; mamíferos, tal como primates y particularmente humanos; e insectos.
Otras ventajas de la presente invención incluyen el uso de materias primas baratas fáciles de preparar. Las composiciones y los métodos de formulación de la presente invención son costo efectivos, simples de realizar, y receptivos a escala industrial para la producción comercial.
La coadministración subcutánea, sublingual e intranasal de un agente activo, tal como, por ejemplo, hormona de crecimiento humano recombinante (rhGH); calcitonina de salmón; heparina, incluyendo, pero no limitado a, heparina de bajo peso molecular; hormona paratiroides; y compuestos en composiciones como se describen aquí resultan en un aumento de la biodisponibilidad del agente activo comparado a la administración del agente activo solo.
Agentes activos
Los agentes activos apropiados para uso en la presente invención incluyen agentes activos biológicamente o químicamente, agentes activos químicamente, incluyendo, pero no limitado a, fragancias, como también a otros agentes activos tales como, por ejemplo, cosméticos.
Los agentes activos biológicamente o químicamente incluyen, pero no están limitados a, pesticidas, agentes farmacológicos, y agentes terapéuticos. Por ejemplo, agentes activos biológicamente o químicamente apropiados para uso en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, péptidos, y particularmente péptidos pequeños; hormonas, y particularmente hormonas que por si mismas no pasan o solamente una fracción de la dosis administrada pasa a través de la mucosa gastro-intestinal y/o son susceptibles a ruptura química causada por los ácidos y enzimas en el tracto gastro-intestinal; polisacáridos, y particularmente mezclas de muco-polisacáridos; carbohidratos; lípidos; o cualquier combinación de ellos. Otros ejemplos incluyen, pero no están limitados a, hormonas de crecimiento humano; hormonas de crecimiento bovino; hormonas de liberación del crecimiento; interferones; interleuquina-1; insulina; heparina, y particularmente heparina de bajo peso molecular; calcitonina; eritropoietina; factor naturetico atrial; antígenos; anticuerpos monoclonales; somatostina; adrenocorticotropina; hormona de liberación de gonadotropina; oxitocina; vasopresina; cromolin sodio (cromoglicato sodico o disodico); vancomicina; deferrioamina (DFO); antimicrobios de la hormona paratiroide, incluyendo, pero no limitado a agentes anti-fúngicos; o cualquier combinación
de ellos.
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Propiedades del transportador
Compuesto 67; Anal. Calculado para (C:62.12; H:7.49; N:4.53)
Hallado (C:61.94; H:7.45; N:4.43)
Punto de fusión 98-99ºC
Este compuesto de transporte puede ser usado para administrar agentes activos incluyendo, pero no limitado a, agentes activos biológicamente o químicamente tal como por ejemplo, agentes farmacológicos y terapéuticos.
También pueden ser usadas sales tales como, por ejemplo, sales de sodio de estos compuestos de transporte.
El compuesto de la presente invención puede ser fácilmente preparado de aminoácidos.
Por ejemplo, el compuesto puede ser preparado mediante la reacción del ácido simple con el agente apropiado que reacciona con un intermedio amino libre presente en los aminoácidos para formar amidas. Los grupos de protección se pueden usar para evitar reacciones laterales no deseadas como deberán ser conocidas por aquellos expertos en el arte.
El compuesto de transporte puede ser purificado por recristalización o por fraccionamiento en soportes de columna sólida. Sistemas solventes de recristalización apropiados incluyen acetonitrilo, metanol y tetrahidrofurano. La fraccionamiento se puede realizar sobre soportes de columna sólida apropiados tales como alúmina, usando mezclas metanol/n-propanol como fase móvil; soportes de columna de fase reversa usando mezclas de ácido trifluoroacetico/acetonitrilo como fase móvil; cromatografía de intercambio iónico usando agua como fase móvil. En donde se realiza la cromatografía de intercambio aniónico, se emplea preferiblemente un gradiente de cloruro de sodio
0-500 mM.
Sistemas de administración
Las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más agentes activos.
En una modalidad, el compuesto 67 o sus sales se pueden usar directamente como un admistrador simplemente mezclando el compuesto o sal, con el agente activo antes de la administración.
Las mezclas de administración son preparadas mezclando una solución acuosa del transportador con una solución acuosa del ingrediente activo, justo antes de la administración. Alternativamente, el transportador y el ingrediente activo biológicamente o químicamente puede ser mezclado durante el proceso de fabricación. Las soluciones pueden opcionalmente contener aditivos tales como sales buffer de fosfato, ácido cítrico, ácido acético, gelatina, y goma acacia.
Se pueden incorporar aditivos estabilizantes en la solución de transporte. Con algunas drogas, la presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y dispersabilidad del agente en la solución.
Los aditivos estabilizantes se pueden emplear a un rango de concentración entre cerca de 0.1 y 5% (w/v), preferiblemente cerca de 0.5% (w/v). Ejemplos apropiados, pero no limitantes, de aditivos estabilizantes incluyen goma acacia, gelatina, metil celulosa, polietilen glicol, ácidos carboxílicos y sales de ellos, y polilisina. Los aditivos estabilizantes preferidos son goma acacia, gelatina y metil celulosa.
La cantidad de agente activo es una cantidad efectiva para lograr el propósito del agente activo en particular. La cantidad en la composición típicamente es una cantidad efectiva farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que una cantidad efectiva farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente cuando la composición es usada en forma de dosis unitaria, tal como una cápsula, una tableta o un líquido, porque la forma de dosis unitaria puede contener un múltiplo de las composiciones del transportador/agente activo biológicamente o químicamente o puede contener una cantidad divisoria efectiva farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente. Las cantidades totales efectivas pueden entonces ser administradas en unidades acumulativas que contienen, en total, las cantidades activas farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente, o químicamente del agente activo biológicamente o farmacológicamente.
La cantidad total de agente activo, y particularmente del agente activo biológicamente o químicamente, a ser usada puede ser determinada por aquellos expertos en el arte. Sin embargo, sorprendentemente se ha encontrado que con algunos agentes activos biológicamente o químicamente, el uso de los transportadores presentes descritos proveen una administración extremadamente eficiente, particularmente en sistemas orales, intranasales, sublinguales, intraduodenales, réctales, vaginales, bucales, oftálmicos, o subcutáneos como también sistemas para atravesar la barrera sangre/cerebro. Por lo tanto, se pueden administrar cantidades menores del agente activo biológicamente o químicamente a aquellas usadas en las formas de dosis unitaria o los sistemas de administración al sujeto, logrando los mismos niveles en la sangre y efectos terapéuticos.
La cantidad de transportador en la presente composición es una cantidad para administración efectiva y se puede determinar para cualquier transportador o agente activo biológicamente o químicamente en particular por los métodos conocidos por aquellos expertos en el arte.
Las formas de dosis unitaria pueden incluir también cualquier tipo de excipientes; diluyentes; desintegradores; lubricantes; plastificantes; colorantes; y vehículos de dosificación, incluyendo, pero no limitado al agua, 1,2-propano diol, etanol, aceite de oliva, o cualquier combinación de ellos.
La administración de las presentes composiciones o de las formas de dosis unitarias preferiblemente es oral o por inyección intraduodenal.
Las composiciones de administración de la presente invención pueden también incluir uno o más inhibidores de enzimas. Tales inhibidores de enzima incluyen, pero no están limitados a, compuestos tales como actinonina o epiactinonina y derivados de ellos. Estos compuestos tienen las formulas de abajo:
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12
Los derivados de estos compuestos están descritos en la patente US No. 5,206,384. Los derivados de la Actinonina tienen la fórmula:
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13
en donde R^{5} es sulfoximetil o carboxil o un grupo carboxi sustituido seleccionado de la carboxamina, grupos hidroxiaminocarbonil y alcoxicarbonil; y R^{6} es un grupo hidroxil, alcoxi, hidroxiamino o sulfoxiamino. Otros inhibidores de enzimas incluyen, pero no están limitados a, aprotinina (Trasylol) e inhibidor de Bowman-Birk.
El compuesto y las composiciones del sujeto de la invención son útiles para la administración de agentes activos biológicamente o químicamente a cualquier tipo de animales tales como aves; mamíferos, tal como primates y particularmente humanos; e insectos. El sistema es particularmente ventajoso para la administración de agentes activos biológicamente o químicamente que podrían ser de otra forma destruidos o dejados menos efectivos por las condiciones encontradas antes de que el agente activo esté en la zona objetivo (i.e. el área en la que el agente activo o la composición de la administración será liberada) y dentro del cuerpo del animal al que ellos serán administrados. Particularmente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles en la administración oral de agentes activos, especialmente aquellos que ordinariamente no son deseables por vía oral.
Descripción de las modalidades preferidas
Ejemplo 1
Preparación del transportador
Preparaciones generales de los transportadores. Los siguientes procedimientos fueron usados para preparar los compuestos de referencia descritos aquí. Muchos de los compuestos fueron preparados mediante la reacción del amino ácido apropiado con el ácido clorhídrico apropiado. La preparación del compuesto 79 se da como un ejemplo representativo de los compuestos preparados de esta manera.
Preparación del compuesto 79. Método A. Un matraz de base redonda con un agitador magnético fue cargado con ácido 3-(4-aminofenil)propiónico (46.3 g, 0.28 moles, 1.17 equiv.) y una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (300 ml). El 2,3-dimetoxibenzoilcloruro (48.0 g, 0.24 moles, 1.00 equiv.) fue adicionado a porciones a través de 1 hora a la solución en agitación. Después de la adición, la reacción fue agitada por 2.5 h a temperatura ambiente, y el pH de la solución fue mantenido a arriba de 10 mediante la adición de NaOH 10 M. La solución fue luego acidificada con HCl 1 M (3 x 100 ml), agua (100 ml), y aire seco. Fue redisuelto en acetona hirviendo (ca 500 ml), decolorado con carbón activado (3 g), y filtrado. Fue adicionada agua (1.5 L) al filtrado para inducir la formación de un aceite marrón. El aceite marrón solidificado fue agitado a temperatura ambiente por 10 min. El sólido crudo fue colectado mediante filtración y recristalizado de metanol-agua (v/v) para obtener el compuesto 79 como un sólido bronceado (39.5 g, 50%).
Preparación del compuesto 79. Método B. Un matraz redondo de 3 cuellos con un agitador magnético y 2 embudos de adición bajo una atmósfera de argón. Fue adicionada en el matraz una suspensión de ácido 3-(4-aminofenil)propiónico (46.3 g, 0.28 moles, 1.17 equiv.) en acetato de etilo (700 ml). Fue cargada una solución de 2.3-dimetoxibenzoilcloruro (48.0 g, 0.24 moles, 1.00 equiv.) en acetato de etilo a uno de los embudos de adición y adicionado a gotas durante una hora. La trietilamina (28.20 g, 0.28 moles, 1.00 equiv.) fue posteriormente cargada por el segundo embudo y adicionada a gotas durante 15 minutos. La reacción fue agitada a temperatura ambiente por 3 horas, y el solvente fue evaporado al vacío dando un aceite marrón residual. Fue adicionada agua (600 ml) al residuo seguido por una solución de NaOH (2 M, 500 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 horas. La solución marrón resultante fue acidificada con HCl 2 M (ca 1 L). Después de enfriada la mezcla en un baño de hielo por 1 hora, formándose un sólido amarillo que fue colectado por filtración. El sólido fue lavado con agua (3 x 1.5 L) y recristalizado de etanol-agua (v/v) para dar el compuesto 79 como un sólido bronceado (59.2 g, 68%).
Preparación del compuesto 79. Método C. Un matraz de base redonda de 2 L equipado con un agitador magnético y un condensador de reflujo fue cargado con una suspensión de ácido 3-(4-aminofenil)propiónico (46.3 g, 0.28 moles, 1.17 equiv.) en diclorometano (560 ml). Fue adicionado Clorotrimetilsilano (62.36 g, 0.57 moles, 2.05 equiv.) en una porción, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 1 hora bajo argón. Se permitió el enfriamiento de la reacción a temperatura ambiente y fue colocada en un baño de hielo (temperatura interna < 10ºC). El condensador de reflujo fue reemplazado con un embudo de adición con trietilamina (42.50 g, 0.42 moles, 1.50 equiv.). La trietilamina fue adicionada a gotas durante 15 minutos, y se formó un sólido amarillo durante la adición. El embudo fue reemplazado por otro embudo de adición que contenía una solución de 2,3-dimetoxibenzoilcloruro (48.0 g, 0.24 moles, 1.00 equiv.) en diclorometano (100 ml). La solución fue adicionada gota a gota durante 30 min. La reacción fue agitada en un baño de hielo por otros 30 minutos y a temperatura ambiente por 1 hora. El diclorometano fue evaporado al vacío para dar un aceite marrón., El aceite marrón fue enfriado en un baño de hielo y fue adicionada una solución enfriada en hielo de NaOH 2 M (700 ml). El baño de hielo fue removido, y la reacción fue agitada por 2 h para lograr una solución marrón clara. La solución fue acidificada con ácido sulfúrico 2 M (400 ml) y guardada arriba de (ca) 5ºC por 1 hora. Se formó un sólido amarillo que fue colectado por filtración. El sólido fue lavado con agua (3 x 100 ml) y recristalizado de 50% etanol-agua (v/v) para obtener el compuesto 79 como agujas bronceadas (64.7 g, 82%).
El compuesto 67, fue también preparado por este proceso.
Preparación del compuesto 35. Una solución de O-acetilsaliciloil cloruro (24.68 g, 124 mmol, 1 equiv.) fue enfriado en tetrahidrofurano (300 ml) en un baño de hielo. Fue adicionada a gotas trietilamina (25 g, 249 mmol, 2 equiv.) mediante un embudo adicional.
El metil 9-aminononanoato hidrocloruro fue disuelto en DMF (190 ml, ligeramente tibio para disolver), cargado a un embudo de adición y adicionado a gotas por encima de la mezcla. La reacción fue agitada en el baño de hielo por 20 minutos a temperatura ambiente por 2 horas. La evaporación del THF bajo presión reducida da una solución DMF rosada. La solución rosada fue enfriada en un baño de hielo, y fue adicionada una solución 2 M de NaOH (300 ml). Después de ser agitado a temperatura ambiente por 12 horas, la mezcla fue acidificada con HCl 2 M (500 ml). La solución fue enfriada en un baño de hielo, y se formó un sólido. El sólido fue colectado por filtración y fue recristalizado de 50% etanol-agua para dar el compuesto 35 (32 g, 87%) como un sólido de un color crudo.
Preparación del compuesto 49. Se colocó 1-(2-hidroxifenil)-3-(4-metil benzoato)-1,3-propano diona (3.00 g, 0.0101 mil.) en un matraz de base redonda colocado con purga de argón, una barra de agitación magnética y un condensador de agua fría. Fueron adicionados ácido acético glacial (20 mls) y ácido sulfurico concentrado (5 mls), y el calentamiento de la mezcla de reacción fue iniciado. Se permitió el calentamiento a reflujo por 6 horas antes de que el calentamiento fuera suspendido. Se permitió a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, y luego fue puesta dentro de 100 mls de hielo/agua. Esto fue agitado por aproximadamente ½ hora antes de que la mezcla fuera filtrada, y fue aislado un sólido marrón. El sólido marrón fue recristalizado 2 veces de ácido acético, produciendo el compuesto 49 como un sólido bronceado (1.44 g, 53.8%).
Preparación del compuesto 167. Fue disuelta 2-cumarona (4.21 g, 0.0314 mol) con agitación magnética, en acetonitrílo (75 mls) en un matraz de base redonda de 250 ml, purgado con argón y condensador de agua fría. Fueron adicionados Trietanolamina (3.18 g, 0.0314 mol) y ácido 8-aminocaprílico (5.00 g, 0.0314 mol) y se formó una pasta bronceada. Se comenzó el calentamiento, y se dejó toda la noche la mezcla de reacción en reflujo. Después del calentamiento en la noche, una cromatografía en capa delgada de la mezcla de reacción (50% acetato de etilo/50% hexano) indicó que la reacción se completó. Se paró el calentamiento, se permitió el enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y fue concentrada al vacío. El residuo resultante fue extraído con cloruro de metileno, y fue lavado con 2, porciones de 100 ml de HCl 1N. La capa de cloruro de metileno fue secada con sulfato de sodio y fue concentrada al vacío. El sólido bronceado resultante fue secado al vacío durante toda la noche, obteniendo el compuesto 167 como un sólido bronceado (8.35 g, 70.4%).
Preparación del compuesto 171. Fue disuelta 1,4-benzodioxano-2-ona (3.93 g, 0.0262 mol), con agitación magnética, en un matraz de fondo redondo de 250 ml y con un condensador de agua fría y con acetonitrílo (70 mls) y purgado con argón. Fueron adicionados Trietilamina (2.64 g, 0.0262 mol) y ácido 8-aminocaprílico (500 g, 0.0262 mol) y se formó una pasta bronceada. Se comenzó el calentamiento, y se permitió el reflujo de la mezcla de reacción por aproximadamente 3 horas. En este momento, una cromatografía de capa delgada de la mezcla de reacción (50% acetato de etilo/50% hexano) indicó que la reacción se había completado. El calentamiento fue suspendido, y se permitió el enfriamiento a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con una porción de 100 ml de HCl 1N. En este momento, se notó la precipitación de un sólido bronceado, el cual fue aislado por filtración. Este sólido bronceado fue después lavado con una porción adicional de 100 ml de HCl 1N, y luego con 100 ml de agua. El sólido bronceado resultante se secó al vacío durante la noche obteniéndose el compuesto 171 (7.73 g, 95.6%).
Preparación del compuesto 120. Una solución de 3.00 g (18.3 mmol) de 2-nitrofenilisocianato y 5 ml de tetrahidrofurano fueron adicionados gota a gota durante 10 minutos a una solución enfriada en un baño de hielo de 2.08 g (13.1 mmol) de ácido aminocaprílico, 1.40 ml de NaOH 10N y 40 ml de agua. La mezcla de reacción fue agitada por 30 minutos adicionales, calentada a 25°C y tratada con HCl al 3% hasta obtener un pH de 5. El precipitado amarillo fue filtrado y lavado con 100 ml de agua. El sólido amarillo fue recristalizado en 2-propanol y agua para dar 3.7 g del compuesto 120 en forma de cristales amarillos pálidos.
Preparación del compuesto 133. Se calentó a 140°C una suspensión de 2.40 g (16.3 mmol) y 2.80 g (15.6 mmol) y ácido 4-(4aminofenil)butírico en 20 ml de propilen glicol, 2.40 ml (1.74 g, 17.3 mmol) de trietilamina y 10 mg (0.08 mmol) de dimetilaminopiridina. La mezcla se comienza a aclarar después de 5 minutos a 140°C. Después del agitado por 330 minutos, la mezcla de reacción fue enfriada a 25°C y diluida con 20 ml de agua. La ftalamida sólida que se formó fue filtrada. El filtrado fue acidificado con HCl al 3%. El sólido resultante fue filtrado y recristalizado de 2-propanol y agua para dar 0.62 g del compuesto 133 como un sólido bronceado.
Preparación del compuesto 138. Una solución de 1.73 g (12.9 mmol) de dialdehído ftalico, 2.04 g de ácido 8-aminocaprílico y 20 ml de ácido acético fue calentada al reflujo por 10 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a 40C, diluida con agua y extraída con CH_{2}Cl_{2} (2 X 20 ml). La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4} y evaporada. El residuo fue disuelto en éter y extraído con NaOH 2N. Las capas fueron separadas. La capa acuosa fue acidificada con HCl al 3% y extraída con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y evaporada. El residuo amarillo fue recristalizado de acetonitrilo y agua para dar 1.25 g del compuesto 138 como un sólido amarillo.
Preparación del compuesto 140. Una mezcla de 1.40 g (9.48 mmol) de anhídrido ftalico y 1.51 g (9.48 mmol) de ácido 8-aminocaprílico fue calentada a 150°C por 5 minutos. Después del enfriamiento, se obtuvieron 2.61 g del compuesto 140 sólido.
Preparación del compuesto 145. Una suspensión de 2.11 g (10.1 mmol) de ácido etil carbamoilantranílico y 5 ml de CH_{2}Cl_{2} fue tratada con 2.20 ml de oxalil cloruro. Después de agitado por 1 hora los volátiles fueron descartados. Al mismo tiempo, una suspensión de 1.60 g (10.1 mmol) de ácido 8-aminocaprílico y 15 ml de CH_{2}Cl_{2} fue tratado con 2.60 ml (2.23 g, 20.5 mmol) de TMSCl. Esta mezcla fue calentada a reflujo por 90 minutos, enfriada en un baño de hielo y tratada con 4.30 ml (3.12 g, 30.9 mmol) de trietilamina. Cinco minutos mas tarde, una pasta del residuo de la reacción del oxalil cloruro en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} fue adicionado. La mezcla de reacción fue calentada a 25°C y agitada durante la noche. Luego de la acidificación de la mezcla con HCl al 3% se formó un sólido blanco. El sólido fue filtrado y recristalizado de EtOH y agua para dar 1.88 g del compuesto 145.
Preparación del compuesto 154. Una suspensión de 4.02 g (25.6 mmol) de ácido trans-4-aminometilciclohexanocarboxílico, 4.18 g (25.6 mmol) de anhídrido isatóico, 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, 20 ml de dioxano, y 4 ml de agua fue calentada a reflujo por 12 horas. La solución fue enfriada a 25°C y extraída con éter (4 x 20 ml). La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada. El sólido resultante fue recristalizado de EtOH y agua para dar 4.95 g del compuesto 154.
Ejemplos 4
Soluciones de dosificación de la hormona de crecimiento humano recombinante.
Composiciones de dosificación intracolónica que contienen 25 mg/Kg del transportador y 1 mg/Kg de rHGH en un buffer fosfato o soluciones de dosificación de administración oral con sonde que contienen 600 mg/Kg del transportador y 3 mg/Kg de rHGH en un buffer fosfato fueron preparadas con el transportador 67.
Las soluciones de dosificación fueron designadas transportador-R número - DS.
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Ejemplo comparativo 4A
Soluciones de dosificación de la hormona de crecimiento humano recombinante
Una solución de dosificación intracolónica fue preparada de acuerdo al procedimiento del ejemplo 4, sustituyendo un transportador que tiene la fórmula
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14
Para el transportador. La solución de dosificación es designada como R-35A-DS.
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Ejemplo comparativo 4B
Soluciones de dosificación de la hormona de crecimiento humano recombinante
Una solución de dosificación intracolónica fue preparada de acuerdo al procedimiento 4, sustituyendo un transportador que tiene la fórmula
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15
Para el transportador. Esta solución de dosificación es designada como R-358-DS.
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Ejemplo comparativo 4C
Soluciones de dosificación de la hormona de crecimiento humano recombinante
Una solución intracolónica fue preparada de acuerdo al procedimiento del ejemplo 4, sustituyendo un transportador que tiene la fórmula
16
Para el transportador. La solución de dosificación es designada como R-9A-DS.
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Ejemplos 5
Administración de la hormona de crecimiento humano recombinante in vivo
Ratas macho Sprague-Dawley que pesaban entre 200 - 250 g fueron puestas en ayunas por 24 horas y fueron administradas con ketamina (44 mg/Kg) y clorpromazina (1.5 mg/Kg) 15 minutos antes de la dosificación. Las ratas fueron administradas con una de las soluciones de dosificación del ejemplo 4 ya sea por administración oral con sonda o por instilación intracolónica. Las muestras de sangre fueron colectadas serialmente de la arteria del rabo para la determinación de las concentraciones del rHGH en el suero. Las concentraciones del rHGH en el suero fueron cuantificadas mediante un kit de prueba de inmunoensayo.
Los resultados se ilustran en la tabla 3, abajo.
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Ejemplo comparativo 5A
Administración de la hormona de crecimiento humano recombinante in vivo
El procedimiento del ejemplo 5 fue seguido, sustituyendo las soluciones de dosificación de los ejemplos comparativos 4A - 4C para las soluciones de dosificación.
Los resultados se ilustran en la tabla 3, abajo.
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Ejemplo comparativo 5B
Administración de la hormona de crecimiento humano recombinante in vivo
El ejemplo del procedimiento 5 fue seguido, con soluciones de dosificación del agente activo (a una dosis de 1 mg de rHGH/Kg) (intracolonico) o 3 mg de rHGH/Kg (oral) y sin transportador. Estas soluciones de dosificación son designadas R-\diameterD-DS y R-\diameterE-DS, respectivamente. Los resultados son ilustrados en la tabla 3, abajo.
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TABLA 3
Administración de la hormona de crecimiento humano recombinante in vivo
Solución de dosificación Pico medio del suero(rHGH) \pm desviación estándar (ng/ml)
R-67-DS 19 \pm 22 (PO)
88 \pm 24 (IC)
R-35A-DS 17 \pm 3 (IC)
R-35B-DS 42 \pm 28 (IC)
R-9A-DS 55 \pm 17 (IC)
R-\diameterD-DS 0 \pm 0 (IC)
R-\diameterE-DS 0 \pm 0 (IC) 
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Ejemplo 7
Soluciones de dosificación de la heparina
Composiciones de dosificación intracolónica que contienen 50 mg/Kg del transportador y 25 mg/Kg de heparina en propilen glicol acuoso al 25% o soluciones de dosificación oral con sonda que contienen 300 mg/Kg de transportador y 100 mg/Kg de heparina en propilen glicol acuoso al 25% fueron preparadas con el transportador 67. Las soluciones de dosificación se designaron H-transportador numero-DS
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Ejemplo comparativo 7A
Soluciones de dosificación de Heparina
Composiciones de dosificación intracolónica comparativas fueron preparadas de acuerdo al procedimiento del ejemplo 7, sustituyendo los siguientes transportadores por el transportador.
17 
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18
Estas soluciones de dosificación fueron designadas H-35A-DS, H-35B-DS, y H-109A-DS, respectivamente.
Ejemplos 8
Evaluación in vivo de la Heparina en ratas
Las soluciones de dosificación del ejemplo 7 fueron administradas a ratas en ayunas ya sea mediante administración oral con sonda o instilación intracolónica.
Fueron colectadas muestras de sangre mediante punción cardíaca después de la administración de Ketamina (44 mg/Kg). La actividad de la heparina fue determinada usando el tiempo de la tromboplastina parcial activada (APTT) de acuerdo al método de Henry, J.B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods; Philadelphia, PA; W.B. Saunders (1979).
Los resultados se ilustran en la tabla 4, abajo.
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Ejemplo comparativo 8A
Evaluación in vivo de la Heparina en ratas
Las soluciones de dosificación del ejemplo comparativo 7A fueron administradas a ratas en ayunas mediante instilación intracolónica. Fueron colectadas muestras de sangre y fue determinada la actividad de la heparina por el método del ejemplo 8.
Los resultados se ilustran en la tabla 4, abajo.
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Ejemplo comparativo 8B
Evaluación in vivo de la Heparina en ratas
Una solución de dosificación intracolónica de 25 mg/Kg de heparina y una solución de dosificación de administración oral con sonda de 100 mg/Kg de heparina fueron administradas a ratas en ayunas. Estas soluciones de dosificación fueron designadas H-\diameterA-DS and H-\diameterB-DS, respectivamente.
Las muestras de sangre fueron colectadas, y la actividad de la heparina fue determinada mediante los métodos del ejemplo 8.
Los resultados se ilustran en la tabla 4, abajo.
TABLA 4
Evaluación in vivo de la heparina en ratas
Solución de dosificación Heparina APTT (seg)
H-67-DS 76 \pm 36 (IC)
H-35A-DS 61 \pm 29 (IC)
H-358-DS 51 \pm 30 (IC)
H-169-DS 23 \pm 2 (IC)
H-\diameterA-DS 23 \pm 2 (PO)
H-\diameter8-DS 33 \pm 6 (IC)

Claims (13)

1. Una composición farmacéutica o una forma de dosis unitaria que comprende la composición farmacéutica que comprende:
A.
Al menos un agente activo; y
B.
Un compuesto que tiene la siguiente fórmula o una sal de él
19
2. La composición farmacéutica o forma de dosis unitaria de la reivindicación 1, en donde el agente activo es seleccionado del grupo que consiste de agentes activos biológicamente, y cualquier combinación de ellos.
3. La composición farmacéutica o forma de dosis unitaria de la reivindicación 2, en donde el agente activo biológicamente comprende al menos un péptido, mucopolisacárido, carbohidrato o lípido.
4. La composición farmacéutica o forma de dosis unitaria de la reivindicación 2, en donde el agente activo biológicamente es seleccionado del grupo que consiste de hormonas de crecimiento humano, hormonas de crecimiento bovino, hormonas de liberación de crecimiento, interferones, interleuquina-1, interleuquina-II, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, eritropoietina, factor naturetico atrial, antígenos, anticuerpos monoclonales, somatostatina, adreno-corticotropina, hormona de liberación de gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolin sodio, vancomicina, desferrioxamina, hormona paratiroide, y cualquier combinación de ellos.
5. La composición farmacéutica o forma de dosis unitaria de la reivindicación 4, en donde el agente activo biológicamente comprende interferón, interleuquina-1, interleuquina II, insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, calcitonina, oxitocina, vasopresina, vancomicina, desferrioxamina, hormona paratiroide, o cualquier combinación de ellos.
6. Una forma de dosis unitaria que comprende
A.
La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y
B.
a)
un excipiente,
b)
un diluyente
c)
un desintegrante
d)
un lubricante
e)
un plastificante
f)
un colorante
g)
un vehículo de dosis, o
h)
cualquier combinación de ellos.
7. La forma de dosis unitaria de la reivindicación 6, que comprende una tableta, una cápsula o un líquido.
8. La forma de dosis unitaria de cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en donde dicho vehículo de dosificación es seleccionado del grupo que consiste de agua, 1,2-propano diol, etanol, aceite de oliva y cualquier combinación de ellos.
9. La composición farmacéutica o forma de dosis unitaria como es definida en las reivindicaciones 1 a 5 para ser administrada oralmente, intranasalmente, sublingualmente, intraduodenalmente, subcutáneamente, rectalmente, vaginalmente, bucalmente u oftalmológicamente.
10. Un compuesto que tiene la fórmula
20
o una sal de el.
11. Un método para la preparación de una composición, dicho método comprende mezclado de:
A.
al menos un agente activo;
B.
el compuesto de la reivindicación 10; y
C.
opcionalmente, un vehículo de dosificación.
12. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 capaz de pasar un agente activo biológicamente a través de la barrera sangre/cerebro de un animal.
13. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, en donde al menos un agente activo es hormona de crecimiento humano.
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