MXPA97007088A - Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de aminoácidos modificados,útiles en el suministro de agentes activos. Los agentes activos pueden ser péptidos, tales como rhGH. También se proporcionan métodos de administración, tales como administración oral, subcutánea, sublingual, e intranasal, asícomo métodos de preparación de los compuestos de aminoácidos modificados.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES PARA SUMINISTRAR AGENTES ACTIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a compuestos para suministrar agentes activos, y particularmente agentes biológicamente o químicamente activos tales como, por ejemplo, péptidos bioactivos y similares. Estos compuestos se usan como portadores, para facilitar el suministro de una carga a un objetivo. Los portadores son amino ácidos modificados, y están bien adaptados para formar mezclas no covalentes con agentes biológicamente activos, para su administración oral a animales. También se describen métodos para la preparación y para la administración de tales composiciones. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los medios convencionales para suministrar agentes activos frecuentemente están severamente limitados por barreras biológicas, químicas, y físicas. Típicamente, estas barreras son impuestas por el ambiente a través del cual ocurre el suministro, el ambiente del objetivo para el suministro, o el objetivo mismo. Los agentes biológicamente o químicamente activos son particularmente vulnerables a tales barreras. Por ejemplo*, en el suministro a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos, las barreras están impuestas por el cuerpo. REF: 25396 Los ejemplos de barreras físicas son la piel y varias membranas de órganos, las cuales deben ser cruzadas antes de alcanzar un objetivo. Las barreras químicas incluyen, pero no están limitadas a, variaciones de pH, bi-capas lipidicas, y enzimas degradantes. Estas barreras son de particular significación en el diseño de sistemas de suministro oral. El suministro oral de muchos agentes biológicamente o químicamente activos seria la ruta de selección para la administración a animales, si no fuera por barreras biológicas, químicas, y físicas tales como la variación del pH en el tracto gastrointestinal (Gl) , poderosas enzimas digestivas, y membranas gastrointestinales impermeables al agente activo. Entre los numerosos agentes que no son típicamente susceptibles para la administración oral están los péptidos biológicamente o químicamente activos, tales como la calcitonina y la insulina; polisacáridos, y en particular mucopolisacáridos, que incluyen, pero no están limitados a, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras substancias orgánicas. Estos agentes son rápidamente vueltos no efectivos, o son destruidos en el tracto gastrointestinal por hidrólisis acida, enzimas, o similares. Los métodos anteriores para administrar oralmente agentes farmacológicos vulnerables han dependido de la co-administración de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y surfactantes no iónicos tales como éter oleilico de polioxietileno y éter n-hexadecilpolietilénico) para incrementar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, asi como también la co-administración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) y trasylol) para inhibir la degradación enzimática. También se han descrito los liposomas como sistemas de suministro de drogas para insulina y heparina. Ver, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 4,239,754; Patel et al. (1976), FEBS Letters, Vol. 62, página 60; y Hashimoto et al. (1979), Endocrinology Japan, Vol. 26, página 337. Sin embargo, el uso en un espectro amplio de tales sistemas de suministro de drogas está impedido porque: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) no están disponibles cargas, es decir agentes activos de bajo peso molecular adecuados; (3) los sistemas exhiben una pobre estabilidad y una vida de anaquel inadecuada; (4) los sistemas son difíciles de manufacturar; (5) los sistemas no pueden proteger el agente activo (carga); (6) los sistemas alteran de forma adversa el agente activo; o (7) los sistemas no pueden permitir o promover la absorción del agente activo.

Más recientemente, se han usado microesferas de polímeros artificiales de amino ácidos mixtos (proteinoides) para suministrar compuestos farmacéuticos. Por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 4,925,673 describe portadores de microesferas de proteinoides que contienen drogas, asi como también métodos para su preparación y uso. Estas microesferas de proteinoides son útiles para el suministro de un número de agentes activos. Todavía existe una necesidad en la técnica de sistemas de suministro simples y baratas, que se preparen fácilmente, y que puedan suministrar un amplio intervalo de agentes activos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe composiciones que son útiles en el suministro de agentes activos. Estas composiciones incluyen al menos un agente activo, y preferiblemente un agente biológicamente o químicamente activo, y al menos uno de los siguientes compuestos I-CXXIII, o las sales de los mismos.

.NHSOíPh HO VIII XII XIV XV XVI XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXVI Compuesto n m X XXXVII 0 0 4-C1 XXXVIII 3 0 H XXXIX 3 1 4-CH3 XL 3 1 2-F XLII ' 3 0 3-CF3 XLIII 3 4 H XLIV 3 0 3-C1 XLV 3 0 3-F XLVI 3 0 3-CH3 XLVII 0 0 2-CF3 XLVI I I 1 2 H XLIX 3 2 2-F L 3 0 3,4-OCH20- Ll 3 0 2 -COOH LII 1 0 2 -OH Lili 3 0 2, 6-dihidroxi LIV 2 0 2-OH LV 0 0 2, 4-difluoro LVI 2 0 2, 6-dihidroxi LVIII 3 0 3-NMe2 LIX 2 0 3-NMe2 LX 3 0 2, 6-dimetil LXI 3 0 2-NO2 LXIII 3 0 4-n-Pr LXVI 3 0 3-NO2 LXVII 3 0 3-NH2 LXVIII 2 0 2-N02 LXIX 2 0 2-NH2 LXXIII 3 4-CF3 LXX IV 1 2-F LXXVI 3 3, 4-dimetoxi LXXVI I 0 3-OCH3 LXXVIII 3 3-OCH3 LXX IX 3 2, 6-difluoro LXXXI 1 4-OCH3 LXXX I I 2 2-F LXXXIII 0 2-F LXXXV 0 2-OCH3 LXXXVI 2 2-OCH3 LXXXVII O 4-CF3 LXXXVIII 3 3-F LXXXIX 3 2-OCH3 Compuesto n m X XC 3 0 2-carboxiciclohexilo XCI 3 3 ciclohexilo XCII 3 0 2-adamanta ilo XCIII 3 0 1-morfolino Compuesto XCIV 0 XCV 3 Compuesto X XCVI OH XCVII =0 Compuesto n XCVIII 0 XCIX 2 Cl CU Clll CIV CV CVI CVII CVIII CIX CX Compuesto n m X CXI 6 0 2-OH CXII 7 3 H CXI 11 7 0 2-1 CXIV 7 0 2-Br CXV 7 0 3-N02 CXVI 7 0 3-N(CH3)2 CXVII 7 0 2-N02 CXVIII 7 0 4-NO2 CX IX 9 0 2 -OH Compuesto X CXX 1-morfolino CXXI O-t-Butil CXXII CH (CH2Ph) HC (O) O-t-Bu CXXIII 2-hidroxifenilo Se ha descubierto que los compuestos ácidos orgánicos, y sus sales, que tienen un grupo amida aromático, que tienen un grupo hidroxi substituido en la posición orto sobre el anillo aromático, y una cadena lipofilica con desde cerca de 4 átomos de carbono a cerca de 20 átomos en la cadena, son útiles como portadores para el suministro de agentes activos. En una forma preferida, la cadena lipofilica puede tener desde 5 a 20 átomos de carbono. Se ha demostrado que las composiciones que comprenden los compuestos portadores discutidos arriba y agentes activos son efectivas en el suministro de agentes activos a sistemas biológicos seleccionados. Estas composiciones incluyen al menos un agente activo, el cual es preferiblemente un agente biológicamente o químicamente activo, y al menos un compuesto portador que tiene la fórmula: 2-OH-Ar-CONR8-R7-COOH en donde Ar es un fenilo o naftilo substituido o no substituido; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 4 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 4 a 20 átomos de carbono, fenilo, naftilo, (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) fenilo, (alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono) fenilo, (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) naftilo, (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono) naftilo, fenil (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), fenil (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono), naftil (alquilo de 1 a 10 átomos de - carbono), y naftil (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono); R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R7 está opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, -SH y -C02R9, o cualquier combinación de los mismos; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 está opcionalmente interrumpido por oxigeno, nitrógeno, azufre, o cualquier combinación de los mismos; con la condición de que los compuestos no estén substituidos con un grupo amino en la posición alfa al grupo ácido, o las sales de los mismos. Los grupos R° preferidos son el alquilo de 4 a 20 átomos de carbono y alquenilo de 4 a 20 átomos de carbono. Los grupos R8 más preferidos son el alquilo de 5 a 20 átomos de carbono y alquenilo de 5 a 20 átomos de carbono.

Un compuesto portador preferido puede tener la fórmula: en donde R7 está definido arriba. Contemplados adicionalmente por la presente invención son las formas de dosificación unitarias que incluyen estas composiciones. También está contemplado un método para preparar estas composiciones, que comprende mezclar al menos un agente activo con al menos un compuesto descrito arriba, y opcionalmente, un vehículo de dosificación. En una modalidad alternativa, estos compuestos no tóxicos son administrados oralmente a animales como parte de un sistema de suministro, combinando o mezclando los compuestos con un agente activo antes de su administración.

Adicionalmente se proporciona un método para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula: O HO-C II -RV-N-Y-R3 C U?X?XIiVv I R2 en donde Y es C ( O) o S02 ; R1 es alquilo de 3 a 24 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, o aromático; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, tienilo, pirrólo, o piridilo, en donde R3 está opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, grupos alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, F, Cl, OH, S02, COOH o, S03H; el método comprende: (a) hacer reaccionar en agua, y en presencia de una base, un compuesto que tiene la fórmula: con un compuesto que tiene la fórmula: R3-Y-X, en donde Y, R1, R2, y R3 son como arriba, y X es un grupo saliente. DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una ilustración gráfica de los resultados de la inyección subcutánea de composiciones de rhGH en ratas. La Figura 2 es una ilustración gráfica de los resultados de la dosificación Sublingual (SL) , intranasal (IN), e intracolónica (IC) de rhGH en ratas. La Figura 3 es una ilustración gráfica de los resultados de la dosificación intracolónica del suministro de heparina con el portador de compuesto XXXI .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones especificas de la presente invención incluyen un agente activo y un amino ácido modificado. Estas composiciones pueden ser usadas para suministrar diversos agentes activos a través de diversas barreras biológicas, químicas, y físicas, y están particularmente adaptadas para suministrar agentes activos que están sujetos a degradación ambiental. Las composiciones de la presente invención son particularmente útiles para suministrar o administrar agentes biológicamente o químicamente activos a cualquier animal, tales como pájaros; mamíferos, tales como primates y particularmente humanos; e insectos. Otras ventajas de la presente invención incluyen el uso de materias primas fáciles de preparar, y baratas. Las composiciones y los métodos de formulación de la presente invención son de costo bajo, simples de conseguir, y susceptibles de llevarlos a escala industrial para su producción comercial. La coadministración subcutánea, sublingual, e intranasal de un agente activo, tal como la hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) , y los agentes de suministro, y particularmente proteínas, descritos en la presente resulta en una biodisponibilidad incrementada del agente activo, comparada a la administración del agente activo individual. Se obtiene un resultado similar por la coadministración de calcitonina de salmón con los agentes de suministro, en ratas. Los datos que apoyan estos descubrimientos se presentan en los ejemplos. Agentes Activos Los agentes activos adecuados para usarse en la presente invención incluyen agente biológicamente o químicamente activos, agentes químicamente activos, que incluyen, pero no están limitados a, fragancias, así como también otros agentes activos tales como, por ejemplo, cosméticos. Los agentes biológicamente o químicamente activos incluyen, pero no están limitados a, pesticidas, agentes farmacológicos, y agentes terapéuticos. Por ejemplo, los agentes biológicamente o químicamente activos adecuados para usarse en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, péptidos, y particularmente péptidos pequeños; hormonas, y particularmente hormonas que por si mismas no pasan, o pasa solamente una fracción de la dosis administrada a través de la mucosa gastrointestinal, y/o son susceptibles a hidrólisis acida por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal; polisacáridos, y particularmente mezclas de mucopolisacáridos; carbohidratos; lípidos; o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos adicionales incluyen, pero no están limitados a, hormonas de crecimiento humanas; hormonas de crecimiento bovinas; hormonas liberadoras de hormonas de crecimiento; interferones; interleucina-1; insulina; heparina; y particularmente heparina de bajo peso molecular; calcitonina; eritropoietina; actor naturético atrial; antigenos; anticuerpos monoclonales; somatostatina; adrenocorticotropina, hormona liberadora de la gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolyn sódico (cromoglicato sódico o disódico) , vancomicina, hormona paratiroidea, desferrioxamina (DFO) , anti-microbianos, que incluyen, pero no están limitados a agentes antifúngicos; o cualquier combinación de los mismos. Amino Ácidos Modificados Los términos amino ácido modificado, poli amino ácido modificado, y péptido modificado se proponen ara incluir amino ácidos que han sido modificados, o poli amino ácidos y péptidos en los cuales al menos un amino ácido ha sido modificado, acilando o sulfonando al menos un grupo amino libre con un agente de acilanción o sulfonación, que reacciona con al menos uno de los grupos amino libres presentes.

Los amino ácidos, poli amino ácidos, y péptidos, en forma modificada, pueden ser usados para suministrar agentes activos, que incluyen, pero no están limitados a, agentes biológicamente o químicamente activos, tales como por ejemplo, agentes farmacológicos y terapéuticos. Un amino ácido es cualquier ácido carboxílico que tiene al menos un grupo amino libre, e incluye los amino ácidos que existen naturalmente y los sintéticos. Los poli amino ácidos son ya sea péptidos o dos o más amino ácidos unidos por un enlace formado por otros grupos que pueden estar unidos, por ejemplo, un éster, anhídrido, o una unión de anhidrido. Los péptidos son dos o más amino ácidos unidos por un enlace peptídico. Los péptidos pueden variar en longitud, desde los dipéptidos con dos amino ácidos hasta poli péptidos con varios cientos de amino ácidos. Ver Chamber Biological Dictionary, editor Peter M. B. Walker, Cambridge, Ingaterra: Chambers .Cambridge, 1989, página 215. Se hace una mención especial de los di-péptidos, tri-péptidos, tetra-péptidos, y penta-péptidos. Aunque se ha encontrado que los compuestos I-CXXIII de arriba actúan como portadores para el suministro oral de agentes biológicamente o químicamente activos, se hace una mención especial de los compuestos I-XXXI de arriba.

Los amino ácidos modificados típicamente se preparan modificando el amino ácido o un éster del mismo. Muchos de estos compuestos se preparan por acilación o sulfonación con reactivos que tienen la fórmula: X-Y-R4 en donde: R4 es el radical apropiado para proporcinar la modificación indicada en el producto final, Y es C(0) o S02, y X es un grupo saliente. Los grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, halógenos tales como, por ejemplo, cloro, bromo, y iodo. Adicionalmente, los anhídridos correspondientes son agentes de modificación. Muchos de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados fácilmente a partir de amino ácidos por métodos que están dentro de la experiencia de aquellos en la técnica basada en la presente decripción. Por ejemplo, los Compuestos I-VII se derivan del ácido aminobutírico; los Compuestos VIII-X y XXXII-XXXV se derivan del ácido aminocaproico; y los Compuestos XI-XXVI y XXXVI se derivan del ácido aminocaprílico. Por ejemplo, los compuestos de amino ácido modificado de arriba pueden ser preparados haciendo reaccionar el amino ácido individual con el agente de modificación apropiado, que reacciona con la porción amino libre presente en los amino ácidos para formar amidas. Pueden ser usados grupos protectores para evitar reacciones secundarias no deseadas, como es conocido para aquellos expertos en la técnica. El amino ácido puede ser disuelto en solución alcalina acuosa de un hidróxido de metal, por ejemplo hidróxido de sodio o de potasio, y calentado a una temperatura en el intervalo de entre cerca de 5° C y cerca de 70° C, preferiblemente entre cerca de 10° C y cerca de 40° C, por un periodo de tiempo en el intervalo entre cerca de 1 hora y cerca de 4 horas, preferiblemente cerca de 2.5 horas. La cantidad de álcali empleado por equivalente de grupos NH2 en el amino ácido por lo general está en el intervalo entre cerca de 1.25 y cerca de 3 mmoles, preferiblemente entre cerca de 1.5 y cerca de 2.25 mmoles por equivalente de NH2. El pH de la solución por lo general está en el intervalo entre cerca de 8 y cerca de 13, preferiblemente en el intervalo entre cerca de 10 y cerca de 12. Después de esto, se agrega el agente apropiado que modifica el amino a la solución de amino ácido, mientras se agita. La temperatura de la mezcla se mantiene a una temperatura por lo general en el intervalo entre 5° C y cerca de 70° C, preferiblemente cerca de 10° C y cerca de 40° C, por un periodo de tiempo en el intervalo entre cerca de 1 y cerca de 4 horas. La cantidad de agente que modifica el amino empleada en relación a la cantidad de amino ácido se basa en los moles de NH2 libre total en el amino ácido. En general, el agente que modifica el amino se emplea en una cantidad en el intervalo entre cerca de 0.5 y cerca de 2.5 equivalentes molares, preferiblemente entre cerca de 0.75 y cerca de 1.25 equivalentes, por equivalente molar de grupos NH2 totales en el amino ácido. La reacción se apaga ajustando el pH de la mezcla con un ácido adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico concentrado, hasta que el pH alcanza entre cerca de 2 y cerca de 3. La mezcla se separa dejándola en reposo a temperatura ambiente, para formar una capa superior transparente y un precipitado blanco o blancuzco. La capa superior se descarta, y el amino ácido modificado se colecta de la capa inferior por filtración o decantación. El amino ácido modificado crudo se disuelve luego en agua a un pH en el intervalo entre cerca de 9 y cerca de 13, preferiblemente entre cerca de 11 y cerca de 13. Los materiales insolubles se eliminan por filtración, y el filtrado se seca in vacuo. El rendimiento de amino ácido modificado por lo general está en el intervalo entre cerca de 30 y cerca de 60 %, y usualmente cerca de 45 %. Si se desea, pueden ser usados esteres del amino ácido, por ejemplo esteres bencílicos, metílicos, o etílicos de los compuestos de amino ácido, para preparar los amino ácidos modificados de la invención. El éster de amino ácido, disuelto en un disolvente orgánico adecuado, tal como dimetilformamida, piridina, o tetrahidrofurano se hace reaccionar con el agente apropiado que modifica el amino, a una temperatura en el intervalo entre cerca de 5° C y cerca de 70° C, preferiblemente cerca de 25° C, por un periodo de tiempo en el intervalo entre cerca de 7 y cerca de 24 horas. La cantidad de agente que modifica el amino usada relativa al éster de amino ácido es la misma descrita arriba para los amino ácidos. Esta reacción puede llevarse a cabo con o sin una base tal como, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina. Después de esto, se elimina el disolvente de reacción bajo una presión negativa, y se elimina la funcionalidad éster hidrolizando el éster del amino ácido modificado con una solución alcalina adecuada, por ejemplo hidróxido de sodio 1 N, a una temperatura en el intervalo entre cerca de 50° C y cerca de 80° C, preferiblemente cerca de 70° C, por un periodo de tiempo suficiente para hidrolizar el grupo éster y formar el amino ácido modificado que tiene un grupo carboxilo libre. La mezcla de hidrólisis se enfria luego a temperatura ambiente y se acidifica, por ejemplo, con solución de ácido clorhídrico acuoso al 25 %, a un pH en el intervalo entre cerca de 2 y cerca de 2.5. El amino ácido modificado se separa por precipitación de la solución, y se recupera por medios convencionales, tales como filtración o decantación. Los esteres bencílicos pueden ser eliminados por hidrogenación en un disolvente orgánico, usando un catalizador de metal de transición. El amino ácido modificado puede ser purificado por recristalización o por fraccionación sobre soportes sólidos en columna. Los sistemas de disolventes para recristalización adecuados incluyen el acetonitrilo, metanol y el tetrahidrofurano. La fraccionación puede ser realizada sobre soportes sólidos en columna adecuados, tales como alúmina, usando mezclas de metanol/n-propanol como la fase móvil; soportes en columna de fase reversa, usando mezclas de ácido trifluoroacético/acetonitrilo como la fase móvil; y la cromatografía de intercambio iónico, usando agua como la fase móvil. Cuando se realiza una cromatografía de intercambio aniónico, se emplea preferiblemente un gradiente de cloruro de sodio de 0-500 mM. En un método alternativo, amino ácidos modificados, que tienen la fórmula: O HO-C—Rt-N—Y—R3 CXXIV I R2 en donde Y es C(0) o S02; R1 es alquilo de 3 a 24 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, o aromático; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, tienilo, pirrólo, o piridilo, en donde R3 está opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, grupos alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, F, Cl, OH, S02, COOH o, S03H; puede ser preparado: (a) haciendo reaccionar en agua, y en presencia de una base, un compuesto que tiene la fórmula: con un compuesto que tiene la fórmula: R3-Y-X, en donde Y, R1, R2, y R3 son como arriba, y X es un grupo saliente.

El compuesto CXXV puede ser preparado, por ejemplo por el método descrito en Olah et al., Synthesis, 537-538 (1979) . El compuesto XXXI se preparó como se describe en el Esquema I a partir de 10-undec—l-ol, 1, por un procedimiento de tres etapas en un rendimiento total del 31 %. La alquilación de la ftalimida con el alcanol, 1, bajo las condiciones de Mitsunobu, seguido por reacción con hidrazina dio el l-aminoundec-10-eno, 2, en 66 % de rendimiento. La amina se derivatizó con cloruro de 0-acetilsalciloilo, y el alqueno resultante, 3, se oxidó al ácido usando permanganato de potasio. La eliminación del acetato, seguido por la precipitación del ácido proporcionó el compuesto XXXI en 47 % de rendimiento, basado en la amina 2. Esquema I (2) ?,NNH,, BOH "2N * THF. Etj Sistemas de Suministro Las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más agentes activos. En una modalidad, los compuestos I-CXXIII o poli amino ácidos o péptidos que incluyen al menos uno de estos compuestos pueden ser usados directamente como un portador de suministro simplemente mezclando uno más compuestos, poli amino ácidos o péptidos con el agente activo antes de su administración. En una modalidad alternativa, los compuestos, poli amino ácidos, o péptidos pueden ser usados para formar microesferas que contienen el agente activo. Estos compuestos, poli amino ácidos, o péptidos son particularmente útiles para la administración oral de ciertos agentes biológicamente activos, por ejemplo, hormonas peptidicas pequeñas, las cuales, por sí mismas, no pasan, o pasa solamente la fracción de la dosis administrada que pasa a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles a hidrólisis química por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal. Si los amino ácidos modificados, poli amino ácidos, o péptidos van a ser convertidos en microesferas, la mezcla opcionalmente se calienta a una temperatura en el intervalo entre cerca de 20 y cerca de 50° C, preferiblemente cerca de 40° C, hasta que se disuelve el (los) amino ácido (s) modificado (s) . La solución final contiene entre cerca de 1 mg a cerca de 2000 mg de compuesto, poli amino ácido, o péptido por mi de solución, preferiblemente entre cerca de 1 y cerca de 500 mg por mi. La concentración de agente activo en la solución final varia, y es dependiente de la dosificación requerida para el tratamiento. Cuando es necesario, la concentración exacta puede ser determinada por ejemplo por análisis de CLAR de fase reversa. Cuando los compuestos, poli amino ácidos, o péptidos se usan para preparar microesferas, otro procedimiento útil es como sigue: los compuestos, poli amino ácidos, o péptidos se disuelven en agua desionizada a una concentración en el intervalo entre cerca de 75 y cerca de 200 mg/ml, preferiblemente cerca de 100 mg/ml, a una temperatura entre cerca de 25° C y cerca de 60° C, preferiblemente cerca de 40° C. El material particulado que permanece en la solución puede ser eliminado por medios convencionales, tales como filtración. Después de esto, la solución del compuesto, poli amino ácido, o péptido, mantenida a una temperatura de cerca de 40° C, se mezcla 1:1 (V/V) con una solución acuosa de ácido (también a cerca de 40° C) que tiene una concentración de ácido en el intervalo entre cerca de 0.05 N y cerca de 2 N, preferiblemente cerca de 1.7 N. La mezcla resultante se incuba posteriormente a 40° C por un periodo de tiempo efectivo para la formación de las microesferas, como se observa por microscopía óptica. Al poner en práctica esta invención, el orden preferido de las adiciones es agregar la solución del compuesto, poli amino ácido, o péptido a la solución acuosa de ácido. Los ácidos adecuados para la formación de microesferas incluyen cualquier ácido que no: (a) afecte de manera adversa los amino ácidos modificados, poli amino ácidos, o péptidos, por ejemplo, que inicie o propague la descomposición química; (b) interfiera con la formación de las microesferas; (c) interfiera con la incorporación en las microesferas de la carga de agente activo; y (d) interacciones de forma adversa con la carga de agente activo. Los ácidos preferidos para usarse en este aspecto incluyen el ácido acético, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido málico y ácido maleico.

Un aditivo estabilizante de las microesferas puede ser incorporado en la solución acuosa de ácido, o en la solución de compuesto o carga antes del proceso de formación de las microesferas. Con algunos agentes activos, la presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y/o dispersabilidad de las microesferas en solución. Los aditivos estabilizantes pueden ser empleados en una concentración que está en el intervalo entre cerca de 0.1 y 5 % (p/p), preferiblemente cerca de 0.5 % (p/p). Los ejemplos adecuados, pero no limitantes, de aditivos estabilizantes de microesferas incluyen la goma de acacia, gelatina, metil celulosa, polietilen glicol, polipropilen glicol, ácidos carboxilicos y sales de los mismos, y polilisina. Los aditivos estabilizantes preferidos son la goma de acacia, gelatina y la metil celulosa. Bajo las condiciones de arriba, las moléculas del compuesto, poli amino ácidos, o péptidos forman microesferas de tipo matriz hueca o sólida, en donde la carga está distribuida en una matriz de portador o microesferas de tipo cápsula, que encapsulan la carga liquida o sólida. Si las mícroesferas del compuesto, poli amino ácido, o péptido se forman en presencia de un material soluble, por ejemplo un agente farmacéutico en la solución acuosa de ácido mencionada anteriormente, este material será encapsulado dentro de las microesferas. De esta manera, uno puede encapsular materiales farmacológicamente activos tales como péptidos, proteínas, y polisacáridos, asi como también moléculas orgánicas cargadas, por ejemplo agentes antimicrobianos, que normalmente tienen una biodisponibilide : pobre por la ruta oral. La cantidad, de agente farmacéutico que puede ser incorporado por la microesfera es dependiente de un número de factores, que incluyen la concentración de agente en la solución, así como también la afinidad de la carga por el portador. Las microesferas de compuesto, poli amino ácido, o péptido no alteran las propiedades fisiológicas y biológicas del agente activo. Adicionalmente, el proceso de encapsulación no altera las propiedades farmacológicas del agente activo. Cualquier agente farmacológico puede ser incorporado dentro de las microesferas. El sistema es particularmente ventajoso para suministrar agentes químicos o biológicos que de otra manera serían destruidos o vueltos menos efectivos por las condiciones encontradas dentro del cuerpo del animal al cual se administra, antes de que la microesfera alcance su zona objetivo (es decir, el área en la cual va a ser liberado el contenido de la microesfera) , y para suministrar agentes farmacológicos que son absorbidos pobremente en el tracto gastro-intestinal. Las zonas objetivo pueden variar dependiendo de la droga empleada.

El tamaño de partícula de la microesfera desempeña un papel importante en la determinación de la liberación del agente activo en el área vuelta objetivo del tracto gastrointestinal. Las microesferas preferidas tienen diámetros entre cerca de < 0.1 mieras y cerca de 10 mieras, preferiblemente entre cerca de 0.5 mieras y cerca de 5 mieras. Las microesferas son suficientemente pequeñas para liberar efectivamente el agente activo en el área vuelta objetivo dentro del tracto gastro-intestinal tal como, por ejemplo, entre el estómago y el yeyuno. Las microesferas pequeñas también pueden ser administradas parenteralmente, suspendidas en un fluido portador apropiado (por ejemplo, solución salina isotónica) e inyectadas directamente en el sistema circulatorio, intramuscularmente, o subcutáneamente. El modo de administración seleccionado variará, por supuesto, dependiendo del requerimiento del agente activo que está siendo administrado. Las microesferas grandes de amino ácido (> 50 mieras) tienden a ser menos efectivas como sistemas de suministro oral. El tamaño de las microesferas formadas poniendo en contacto compuestos, poli amino ácidos, o péptidos con agua o una solución acuosa que contiene agentes activos puede ser controlado manipulando una variedad de parámetros físicos o químicos, tales como el pH, osmolaridad o fuerza iónica de la solución de encapsulación, tamaño de los iones en solución, y por la selección del ácido usado en el proceso de encapsulación. Las mezclas para administración se preparan mezclando una solución acuosa del portador con una solución acuosa del ingrediente activo, inmediatamente antes de la administración. Alternativamente, el portador y el ingrediente biológicamente o químicamente activo pueden ser mezclados durante el proceso de manufactura. Las soluciones pueden contener opcionalmente aditivos tales como sales amortiguadoras de fosfato, ácido cítrico, ácido acético, gelatina, y goma de acacia. Pueden ser incorporados aditivos estabilizantes en la solución del portador. Con algunas drogas, la presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y dispersabilidad del agente en solución. Los aditivos estabilizantes pueden ser empleados en una concentración en el intervalo entre cerca de 0.1 y 5 % (p/p), preferiblemente cerca de 0.5 % (p/v). Los ejemplos adecuados, pero no limitantes de aditivos estabilizantes incluyen la goma de acacia, gelatina, metil celulosa, polietilen glicol, ácidos carboxilicos y las sales de los mismos, y la polilisina. Los aditivos estabilizantes preferidos son la goma de acacia, la gelatina y la metil celulosa. La cantidad de agente activo es una cantidad efectiva para lograr el propósito del agente activo particular. La cantidad en la composición típicamente es una cantidad farmacológicamente o biológicamente efectiva. Sin embargo, la cantidad puede ser menos de una cantidad farmacológicamente o biológicamente efectiva, cuando la composición se usa en una forma de dosificación unitaria, tal como una cápsula, una tableta o un liquido, porque la forma de dosificación unitaria puede contener una multiplicidad de composiciones de portador/agente biológicamente o químicamente activo, o puede contener una cantidad farmacológicamente o biológicamente efectiva dividida. Las cantidades efectivas totales pueden entonces ser administradas en unidades acumulativas que contienen, en total, cantidades farmacológicamente o biológicamente o químicamente activas de agente biológicamente o farmacológicamente activo. La cantidad total de agente activo, y particularmente biológicamente o químicamente activo, que va a ser usada puede ser determinada por aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, sorprendentemente se ha encontrado que con algunos agentes biológicamente o químicamente activos, el uso de los portadores descritos en la presente proporciona un suministro extremadamente eficiente, particularmente en sistemas orales, intranasales, sublinguales, intraduodenales, o subcutáneos. Por lo tanto, pueden ser administrados al sujeto cantidades menores del agente biológicamente o químicamente activo que aquellas usadas en las formas de dosificación unitaria o sistemas de suministro anteriores, mientras que todavía se logran las mismas concentraciones sanguíneas y efectos terapéuticos. La cantidad de portador en la presente composición es una cantidad de suministro efectiva, y puede ser determinada para cualquier portador o agente biológicamente o químicamente activo particular por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Las formas de dosificación unitarias también pueden incluir cualquiera de excipientes; diluentes; desintegrantes; lubricantes; plastificantes; colorantes; y vehículos de dosificación, que incluyen, pero no están limitados a: agua, 1, 2-propanodiol, etanol, aceite de oliva, o cualquier combinación de los mismos. La administración de las composiciones o formas de dosificación unitarias presentes preferiblemente es oral, o por inyección intraduodenal .

Las composiciones para suministro de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores de enzimas. Tales inhibidores de enzimas incluyen, pero no están limitados a, compuestos tales como actinonina o epiactinonina, y los derivados de los mismos. Estos compuestos tienen las fórmulas de abajo: Actinonin CXXVI CXXVII Epiactinonin Los derivados de estos compuestos están descritos en la Patente de E.U.A, No. 5,206,384. Los derivados de actinonina tienen la fórmula: CXXVIII en donde R5 es sulfoximetilo o carboxilo, o un grupo carboxi substituido seleccionado de los grupos carboxa ida, hidroxiaminocarbonilo o alcoxicarbonilo; y R6 es un grupo hidroxilo, alcoxi, hidroxiamino o sulfoxiamino. Otros inhibidores de enzimas incluyen, pero no están limitados a, aprotinina (Trasylol) y el inhibidor de Bowman-Birk. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para administrar agentes biológicamente o químicamente activos a cualquier animal tal como pájaros; mamíferos, tales como primates, y particularmente humanos; e insectos. El sistema es particularmente ventajoso para suministrar agente químicamente o biológicamente activos, que de otra manera serían destruidos o vueltos menos efectivos por las condiciones encontradas antes de que el agente activo alcance su zona objetivo (es decir, el área en la cual el agente activo de la composición de suministro va a ser liberada) y dentro del cuerpo . del animal al cual son administrados. Particularmente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles en la administración oral de agentes activos, específicamente aquellos que no son de ordinario suministrables oralmente. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación. Todas las partes se dan por eso, a menos que se indique de otra manera. Ejemplo 1 El compuesto XIX se preparó como sigue: Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 litros se equipó con un agitador mecánico elevado y un termómetro, y el matraz se enfrió en un baño de hielo. Una solución de ácido 8-aminocaprílico (100.0 g, 0.65 moles) en hidróxido de sodio acuoso 2 M (1.4 1) se cargó en el matraz de fondo redondo. La temperatura de la solución se mantuvo a cerca de 5° C, y se agregó en porciones cloruro de 0-acetilsaliciloilo (198.6 g, 0.76 moles, 1.2 equivalentes) durante 7 horas. La mezcla se agitó a 5° C por 12 horas, para proporcionar una solución amarilla homogénea. La solución se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH 6.8, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 mi) . El pH de la capa acuosa se volvió a ajustar a 6.3, y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 600 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en un volumen minimo de hidróxido de sodio acuoso 2 M, y el pH de la solución estaba entre 9.5 y 10. La mezcla se acidificó con agitación con ácido clorhídrico 1 M a un pH de cerca de 6.2, y se formó un sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua (3 x 300 mi) , y se recristalizó de 55 % de metanol/agua (v/v) para proporcionar el Compuesto XVIII como un sólido blancuzco (99.7 g, 57 %) . Las propiedades están enlistadas abajo. P.f. 116-117° C. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 12.70 (1 H, sa), 11.95 (1 H, sa) , 8.81 (1 H, t) , 7.82 (1 H, m) , 7.38 (1 H, m) , 6.84 (2 H, m) , 2.36 (2 H, q) , 2.18 (2 H, t) , 1.50 (4 H, ma) , 1.28 (6 H, m) , Análisis calculado para C15H21NO4: C, 64.50; H, 7.58; N, 5.02. Encontrado: C, 64.26; H, 7.81; N, 4.93. Se usaron procedimientos similares para preparar los Compuestos I, II, III, IV, VI, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XX, XXI, XXIII, XXVII, XXVIII, XXXIII, y XXXIV. Las propiedades están enlistadas abajo.

Compuesto I: RMN de lR (300 MHz, D20) : d 1.5 (2 H, m) , 2.0 (2 H, t), 2.3 (2 H, t), 7.5 (2 H, t) , 7.6 (1 H, m) , 7.3 (2 H, m) . Compuesto II: RMN de XH (300 MHz, D20) : d 1.4 (8 H, m) , 1.7 (6 H, m) , 2.1 (2 H, t) , 1.25 (1 H, ) , 3.05 (2 H, t) . Compuesto III: RMN de H (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.7 (3 H, ) , 0.9 (2 H, m) , 1.1 (3 H, q) , 1.6 (5 H, m) , 1.75 (2 H, q) , 2.1 (2 H, t) , 3.0 (2 H, q) , 7.9 (1 H, m) . Compuesto IV: Análisis calculado para C11H13NO4: C, 59.9, H, 5.87, N, 6.27. Encontrado: C, 58.89, H, 5.85, N, 6.07. RMN de lR (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.8 (2 H, m) , 2.3 (2 H, t) , 3.1 (2 H, q) , 6.9 (2 H, t), 7.4 (1 H, t), 7.8 (1 H, d) , 8.85 (1 H, t) , 12.0 (1 H, s) , 12.15 (1 H, s) . Compuesto VI: RMN de XH (300 MHz, D20) : d 0.8 (2 H, m) , 1.1 (4 H, m) , 1.4 (2 H, q) , 1.6 (7 H, m) , 2.15 (4 H, m) , 3.1 (2 H, t) . Compuesto IX: RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.9 (q, 3 H) , 1.2 (m, 7 H), 1.3 (q, 2 H) , 1.5 (q, 3 H) , 1.9 (d, 2 H) , 2.0 (d, 1 H) , 2.2 (t, 2 H) , 3.0 (q, 3 H) , 7.7 (s, 1 H) . Compuesto X: RMN de :H (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.7 (d, 2 H) , 0.9 (dd, 1 H) , 1.2-1.3 (m, 7 H) , 1.5 (q, 3 H) , 1.6-1.8 (m, 5 H) , 2.15 (t, 2 H) , 3.0 (m, 3 H) , 7.5 (s, 1 H) , 12.0 (s, 1 H) . Compuesto XI: Análisis calculado para C15H30NO3CI: C, 60.48, H, 6.78, N, 4.70. Encontrado: C, 60.4, H, 6.68, N, 4.53. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.28 (m, 6 H), 1.48 (m, 4 H) , 2.19 (t, 2 H) , 3.19 (qt, 2 H) , 7.32-7.48 (m, 4 H) , 8.39 (t, 1 H) , 12.09 (s, 1 H) . Compuesto XII: Análisis calculado para Ci7H23N03: C, 66.42, H, 7.23, N, 4.56. Encontrado: C, 65.80, H, 7.17, N, 4.14. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.25 (m, 6 H) , 1.43-1.49 (m, 4 H) , 2.18 (t, 2 H) , 3.15 (qt, 2 H) , 6.72 (d, 1 H) , 7.21-7.26 (m, 2 H) , 7.39 (t, 1 H) , 7.48 (d, 1 H) , 7.65 (t, 1 H) , 8.21 (t, 1 H) . Compuesto XIII: Análisis calculado para C15H19NO3: C, 60.18, H, 6.41, N, 4.67. Encontrado: C, 60.26, H, 6.53, N, 4.61. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.28 (m, 6 H), 1.45-1.52 (m, 4 H) , 2.19 (t, 2 H) , 2.22 (qt, 2 H) , 7.13 (m, 2 H) , 7.43-7.53 (m, 1 H) , 8.67 (t, 1 H) , 12.03 (s, 1 H) . Compuesto XIV: Análisis calculado para Ci4H30N2O3.0.66H20: C, 63.04, H, 7.91, N, 10.34. Encontrado: C, 63.21, H, 7.59, N, 10.53. RMN de aH (300 MHz, DMSO-dg) : d 1.22-1.28 (m, 6 H) , 1.48-1.50 (m, 4 H) , 2.18 (t, 2 H), 3.24 (qt, 2 H) , 7.48 (m, 1 H) , 8.15 (d, 1 H), 8.63-8.69 (m, 2 H) , 8.97 (d, 1 H) . Compuesto XX: Análisis calculado para Ci5H20NO3F: C, 60.09, H, 7.19, N, 4.98. Encontrado: C, 63.82, H, 7.23, N, 4.94. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.28 (m, 6 H) , 1.49 (m, 4 H) , 2.19 (t, 2 H) , 3.23 (qt, 2 H) , 7.24-7.30 (m, 2 H) , 7.49-7.60 (m, 2 H) , 11.99 (s, 1 H) . Compuesto XXI: Análisis calculado para C17H33NO4: C, 66.85, H, 7.61, N, 4.58. Encontrado: C, 66.81, H, 7.69, N, 4.37. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.26 (m, 6 H) , 1.42-1.50 (m, 4 H) , 2.18 (t, 2 H), 3.13 (qt, 2 H) , 6.63 (d, 1 H) , 6.80 (t, 1 H) , 6.86 (d, 1 H) , 7.15 (t, 1 H) , 7.39 (d, 1 H) , 7.60 (d, 1 H), 8.03 (t, 1 H) , 9.95 (s, 1 H) , 12.12 (s, 1 H) . Compuesto XXIII: Análisis calculado para C15H37NO3: C, 66.86, H, 10.22, N, 5.19. Encontrado: C, 66.92, H, 10.72, N, 5.14. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.56-1.34 (m, 13 H) , 1.46 (t, 2 H) , 1.60-1.68 (m, 5 H) , 2.04 (t, 1 H) , 2.17 (t, 2 H) , 2.97 (qt, 2 H) , 7.62 (t, 1 H) , 11.98 (s, 1 H) . Compuesto XXVII: Análisis calculado para CITH37N0 : C, 67.25, H, 8.48, N, 4.36. Encontrado: C, 67.23, H, 8.57, N, 4.20. RMN de H (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.22-1.26 (m, 12 H) , 1.45-1.51 (m, 4 H) , 2.16 (t, 2 H) , 3.25 (qt, 2 H) , 6.85 (t, 2 H) , 7.37 (t, 1 H) , 7.81 (d, 1 H) , 8.79 (t, 1 H) , 11.95 (s, 1 H) , 12.72 (s, 1 H) . Compuesto XXVIII: RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.26 (8 H, ma) , 1.49 (4 H, m) , 2.17 (2 H, t) , 3.26 (2 H, m) , 6.86 (2 H, m) , 7.37 (1 H, m) , 7.83 (1 H, m) , 8.80 (1 H, t), 11.95 (1 H, s) , 12.73 (1 H, s) . Compuesto XXXIII: RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.2 (q, 2 H) , 1.3 (q, 2 H) , 1.5 (q, 2 H) , 2.2 (t, 2 H) , 3.0 (q, 2 H) , 3.5 (s, 2 H) , 7.3 (m, 5 H) , 8.0 ( s , 1 H) . Compuesto XXXIV: Análisis calculado para C?2H?7N0 : C, 62 .23, H, 6 . 83, N, 5 . 57 . Encontrado : C, 61 . 93 , H, 6.80, N, 5.56. RMN de aH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.24-1.34 (m, 2 H) , 1.49-1.57 (m, 4 H) , 2.19 (t, 2 H) , 3.26 (qt, 2 H) , 6.68 (t, 2 H) , 7.37 (s, 1 H) , 7.83 (d, 1 H) , 8.81 (t, 1 H) , 12.08 (s, 1 H) , 12.72 (s, 1 H) . Ejemplo 1A Una síntesis alternativa del compuesto XIX fue como sigue: Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 1 se equipó con una manta de calentamiento, un agitador mecánico elevado, un embudo de adición, y un termómetro. La reacción se llevó a cabo bajo una atmósfera de argón. Se cargaron ácido hidroxilamina-O-sulfónico (196.7 g, 1.74 moles, 1.10 equivalentes) y ácido fórmico (1 litro) en el matraz de fondo redondo, y se agitaron para formar una pasta aguada blanca. Se agregó gota a gota una solución de ciclooctanona (200.0 g, 1.58 moles, 10 equivalentes) en ácido fórmico (600 mi) a la pasta aguada blanca, via el embudo de adición. Después de la adición, el embudo de adición se reemplazó por un condensador de reflujo, y la reacción se calentó a reflujo (temperatura interna de cerca de 105° C) por 1 hora, para dar una solución café. Después de que la solución se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de cloruro de amonio saturado acuoso (1.5 1) y agua (1.5 1). La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 1200 mi) . Las capas de cloroformo combinadas se transfirieron a un vaso, y se agregó lentamente bicarbonato de sodio saturado (2 1) . La capa de cloroformo se separó luego, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un aceite café. El aceite se colocó en un matraz de fondo redondo de 500 mi, con un agitador magnético. El matraz de fondo redondo se colocó en un baño de aceite de silicona, y se equipó con una cabeza de destilación de vacío de trayecto corto equipada con un termómetro. Un receptor de tipo vaca se conectó a tres matraces de 250 mi. Se obtuvo la 2-azaciclononanona (145 g, 65 %, p.f. 64-69° C) por destilación a vacío (fracción con un intervalo de temperatura de cabeza desde 80 a 120° C) a presiones entre 4.08 x 10"3 y 4.62 x 10"3 kg/cm2 (3.0 y 3.4 mmHg) . Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 1 se equipó con una manta de calentamiento, un agitador mecánico elevado, un condensador de reflujo, y un termómetro. Se cargaron en el matraz de fondo redondo una suspensión de 2-azaciclononanona (83 g, 0.59 moles, 1.0 equivalentes) en hidróxido de sodio acuoso 5 M (650 mi, 3.23 moles, 5.5 equivalentes) . La mezcla se calentó a reflujo (temperatura interna de cerca de 110° C) por 4 horas, para proporcionar una solución clara amarilla. Se quitaron la manta de calentamiento y el condensador de reflujo. Después de que la solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (650 mi) y se enfrió adicionalmente en un baño de hielo. Se agregó en porciones a la solución cloruro de 0-acetilsaliciloilo finamente molido (114.7 g, 0.59 moles, 1.0 equivalentes) con agitación, y se continuó el enfriamiento durante 1 hora. Después de 30 minutos adicionales, se quitó el baño de hielo, y se continuó la agitación a temperatura ambiente por 21 horas, para dar una solución café amarillenta. La mezcla agitada se acidificó con ácido sulfúrico 2 M (cerca de 850 mi) a un pH de cerca de 1, y se formó un sólido amarillo. El sólido se colectó por filtración, y se disolvió en metanol caliente (1.7 1). Se agregó carbón activado (cerca de 5 g) al metanol, y la solución se agitó por 10 minutos. "El carón activado se eliminó por filtración, y el residuo de carbón se lavó con 300 mi adicionales d metanol. Se agregó agua (2 1) a los filtrados combinados (es decir, los 2 1 de metanol) , y un sólido blancuzco precipitó dejándolo en reposo a 4° C durante la noche. El producto crudo se filtró, y se recristalizó de 65 % de metanol/agua (v/v) para proporcionar el Compuesto XIX (69.1 g, 42 %) como un sólido blancuzco.

Las propiedades están enlistadas abajo: p.f. 116-117° C; CLAR, RMN de lH y Análisis Calculado para C?H2?N0 : C, 64.50; H, 7.58; N, 5.02. Encontrado: C, 64.26; H, 7.81; N, 4.93. Ejemplo 2 El Compuesto XXXI se preparó como sigue: 1-Aminoundec-lO-eno. Una mezcla de 10-undecen-l-ol (5.00 g, 29.36 mmoles, 1 equivalente), trifenilfosfina (7.70 g, 29.36 mmoles, 1 equivalente) y ftalimida (4.32 g, 29.36 mmoles, 1 equivalente) en tetrahidrofurano seco (THF, mi) se agitó vigorosamente bajo argón. Se diluyó con THF (12 mi) azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 5.11 g, 29.36 mmoles, 1 equivalente) y se agregó gota a gota por jeringa.

Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El disolvente se evaporó bajo vacio, y se agregó éter (30 mi) al precipitado para precipitar el óxido de trifenilfosfina y el dicarboxilato de hidrazina, los cuales se eliminaron por filtración. El precipitado se enjuagó con éter (2 x 30 mi) , y los filtrados combinados se evaporaron para proporcionar un sólido amarillo. El sólido amarillo se trituró con hexanos calientes (3 x 50 mi) y se filtraron. Los hexanos combinados se evaporaron para dar 1-ftalimidilundec-10-eno como una cera amarilla.

La cera amarilla se disolvió en una solución etanólica (38 mi) de hidrato de hidrazina (1.47 g, 1 equivalente, 29.36 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas.

Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó ácido clorhídrico concentrado (30 mi), y el sólido se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado. El residuo se lavó con agua (50 mi), y los filtrados combinados se evaporaron para proporcionar un sólido amarillo. El sólido amarillo se volvió a disolver en NaOH 1 M (100 mi), y se extrajo con éter (2 x 50 mi). El éter se secó y se evaporó para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó por destilación en Kugelrohr (alrededor de 1.36 x 10"4 kg/cm2, (0.1 mmHg) 100° C) para proporcionar el l-aminoundec-10-eno (2) como un aceite amarillo pálido (3.29 g, 66 %) . Las propiedades están enlistadas abajo. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.23 (14 H, ma) , 1.99 (2 H, m) , 2.48 (2 H, m) , 4.94 (2 H, m) , 5.77 (1 H, m) . l-(0-Acetilsalisiloilamino)undec-10-eno. Se enfrió en un baño de hielo cloruro de O-acetilsaliciloilo (3.82 g, 19.25 mmoles, 1 equivalente) en THF (30 mi) . Se agregaron via jeringa trietilamina (1.95 g, 19.25 mmoles, 1 equivalente), seguido por l-aminoundec-10-eno (3.26 g, 19.25 mmoles, 1 equivalente) en THF (10 mi) . Se quitó el baño de hielo, y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 3.5 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (2 x 30 mi) . La capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar 1- (O-acetilsaliciloilamino) undec-10-eno como un aceite incoloro, en un rendimiento cuantitativo, 6.59 g. Las propiedades están enlistadas abajo. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.26 (12 H, sa) , 1.47 (2 H, m) , 1.99 (2 H, m) , 2.19 (3 H, s) , 3.15 (2 H, q) , 4.95 (2 H, m) , 5.78 (1 H, m) , 7.15 (1 H, m) , 7.30 (1 H, m) , 7.50 (2 H, m) , 8.24 (1 H, t) . COMPUESTO XXXI Se agregó 1- (O-acetilsaliciloilamino) undec-10-eno (6.59 g, 19.25 mmoles, 1 equivalente) en diclorometano (108 mi) a una mezcla de agua (108 mi), ácido sulfúrico (9 M, 13 mi), ácido acético glacial (2.16 mi) y cloruro de metiltrialquil (8 a 10 átomos de carbono) amonio (0.32 g) (AdogenMR 464, disponible de Aldrich Chemical Co.). la mezcla se agitó vigorosamente en un baño de hielo, y se agregó en porciones permanganato de potasio (9.13 g, 57.75 mmoles, 3 equivalentes) durante 1.5 horas. Después de la adición, se quitó el baño de hielo, y la solución púrpura resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La solución se enfrió en un baño de hielo, y se agregó bisulfito de sodio (6.8 g) para disipar el exceso de permanganato. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (50 mi), se secaron y evaporaron. Se agregó hidróxido de sodio (2 M, 50 mi) al residuo, y se agitó por 30 minutos. La solución se diluyó con agua (50 mi), se lavó con éter (50 mi) y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 2 M. Se formó un sólido, y se colectó por filtración.. La recristalización del sólido de 65 % de MeOH/H20 dió XXXI como un sólido color canela (2.78 g, 47 % basado en la amina) . Las propiedades están enlistadas abajo. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.24 (10 H, ma) , 1.51 (4 H, m) , 2.17 (2 H, t) , 3.27 (2 H, m) , 6.86 (2 H, m) , 7.37 (1 H, m) , 7.82 (1 H, m) , 8.80 (1 H, t) , 11.95 (1 H, s) , 12.72 (1 H, s) . Ejemplo 3 El Compuesto LXXXVI se preparó como sigue: Un matraz de fondo redondo de tres bocas de un litro se equipó con un agitador magnético y un condensador. Se cargó al matraz una solución de ácido 3- (4-aminofeniDpropiónico (30 g, 0.182 moles) en cloruro de metileno (300 mi), y se agregó en una porción cloruro de trimetilslilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1.5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se sumergió en un baño de hielo/agua. Se agregó trietilamina (76.2 mi, 0.546 moles), seguida por cloruro de 2-metoxicinamoílo (35.8 g, 0.182 moles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y luego se agitó por 48 horas. El disolvente se eliminó r evaporación rotatoria, y se agregaron al residuo solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. Las capas se separaron, la capa acuosa se acidificó a pH 1.4 con ácido sulfúrico acuoso 2 N, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 mi) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo, y el residuo se recristalizó de metanol acuoso al 50 % (v/v) para proporcionar el producto como un sólido color canela (48.57 g, 82 %) . Las propiedades están enlistadas abajo. RMN de lE (300 MHz, DMS0-d6) : d 12.1 (1 H, sa) , 7.8 (1 H, dd), 7.6 (3 H, m) , 7.4 (1 H, m) , 7.3 (2 H, m) , 7.1 (1 H, d) , 7.0 (1 H, t), 6.9 (1 H, d) , 3.9 (3 H, s) , 2.8 (2 H, t) , 2.5 (4 H, m) . Análisis Calculado para C?9H?9N04 : C, 70 . 14 ; H, 5. 88 ; N, 4 . 31 . Encontrado : C, 69.76; H, 5.91 ; N, 4 .21 .

Ejemplo 4 El Compuesto CXVII se preparó como sigue: Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 litros se equipó con un agitador mecánico elevado y un termómetro. Una solución de ácido 8-aminocaprílico (10.0 g, 0.054 moles) en hidróxido de sodio acuoso 2 M (1.4 litros) se cargó en el matraz de fondo redondo, y se agregó e porciones cloruro de O-nitrobenzoílo (2.0 g, 0.065 moles, 1.2 equivalentes) durante horas. La mezcla se agitó a 25° C por 12 horas, para proporcionar una solución homogénea amarilla. La solución se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a un pH cerca de 2, un residuo aceitoso se separó y se decantó. El aceite se disolvió en agua agitada (300 mi), y se enfrió en un baño de hielo/agua. El producto precipitó como un sólido blanco. El sólido se filtró, se lavó con agua (3 x 300 mi), y se recristalizó de 55 % de acetonitrilo/agua (v/v) para proporcionar el Compuesto CXVII como un sólido blancuzco (7.4 g, 47 %) . P.f. 89-92° C. Las propiedades están enlistadas abajo. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) : d 12.0 (1 H, s) , 8.65 (1 H, t), 8.0 (1 H, dd) , 7.8 (1 H, m) , 7.65 (1 H, m) , 7.5 (1 H, m) , 3.2 (2 H, q) , 2.2 (2 H, t) , 1.5 (4 H, ma) , 1.3 (6 H, m) .

Análisis Calculado para Ci5H2oN205 C, 58.41; H, 6.54; N, 9.09. Encontrado: C, 58.50; H, 6.71; N, 9.14. Los otros compuestos de la invención pueden ser preparados fácilmente siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-4. Ejemplos 5-15 - Evaluación In Vivo de la Hormona de Crecimiento Recombinante en Ratas Se prepararon composiciones de dosificación mezclando los amino ácidos modificados y hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) como se enlista en la Tabla 1 de abajo en una solución amortiguadora de fosfato, a un pH de cerca de 7.8. Se administró a las ratas la composición de dosificación por administración sublingual, gavaje oral, administración intraduodenal, o colónica. El suministro se evaluó usando un ensayo de ELISA para la rhGH de Medix Biotech, Inc. Para la administración intracolónica, se preparó una muestra y se dosificó a ratas sometidas a ayuno, a 25 mg/kg de portador, en una solución amortiguada que contenía propilen glicol (0-50 %) y 1 mg/kg de rhGH. Los resultados están ilustrados en la Tabla 1 de abajo.

Ejemplo Comparativo 5A Se administró rhGH (6 mg/ml) por gavaj e oral a una rata, y se evaluó el suministro de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 5. Los resultados se ilustran en la Tabla 1 de abajo.

Ejemplos 16-27 - Evaluación In Vivo de la Hormona de Crecimiento Recombinante en Ratas Preparación de las soluciones de dosi icación. Los agentes de suministro se reconstituyeron con agua destilada, y se ajustaron a pH 7.2-8.0 ya sea con ácido clorhídrico acuoso o hidróxido de sodio acuoso. Se preparó una solución patrón de rhGH mezclando rhGH, D-manitol y glicina, y disolviendo esta mezcla en 2 % de glicerol/agua. La solución patrón se agregó luego a la solución de agente de suministro. Se estudiaron varias relaciones de agente de suministro a agente activo. Experimentos In Vivo Se sometieron a ayuno por 24 horas ratas macho Sprague-Dawley que pesaban de 200-250 g, y se les administró ketamine (44 mg/kg) y chlorpromazine (1.5 mg/kg) 15 minuto antes de la dosificación. Se les administró a las ratas una de las soluciones de dosificación descritas arriba por inyección subcutánea, instilación intranasal, o instilación sublingual. Se colectaron muestras de sangre en serie de la arteria de la cola para la determinación en suero de la concentración de calcio, o las concentraciones de rhGH en suero. Las dosis de rhGH administradas en estos experimentos fueron de 0.1 mg/kg. Las concentraciones de rhGH en suero se cuantificaron por un estuche de prueba de inmunoensayo por enzima de rhGH. Los resultados se dan en la Tabla 2 y en las Figuras 1 y 2. En la Figura 2, los círculos representan la respuesta siguiente a la dosificación SL de una solución acuosa del Compuesto CXXIII y rhGH. Los cuadrados representan la respuesta siguiendo a la dosificación IN de una solución acuosa del Compuesto CXXIII y rhGH. Los triángulos representan la respuesta siguiendo a la dosificación IC de una solución acuosa del Compuesto CXXIII y rhGH. La dosis del Compuesto CXXIII fué de 25 mg/kg, y la dosis de rhGH fué de 1 mg/kg. Ejemplo Comparativo 16A Se administró rhGH (1 mg/kg) por gavaje oral a una rata, y se evaluó el suministro de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 16. Los resultados se ilustran en la Tabla 2 de abajo.

Ejemplos 28-33 - Evaluación In Vivo de Interferon en Ratas Se prepararon composiciones de dosificación mezclando los compuestos de amino ácido modificado e interferon a2b como se enlista en la Tabla 3 de abajo, en una solución amortiguadora de clorhidrato de TrizimaMR (Tris-HCl) a un pH de cerca de 7-8. Se agregó propilen glicol (0-25 %) como un agente solubilizante, si era necesario.

Se les administró a las ratas la composición de dosificación por gavaje oral, administración intraduodenal, o administración intracolónica. Se evaluó el suministro por el uso del ensayo de ELISA para interferon a humano de Biosource, Inc. Los resultados de la administración intracolónica se ilustran en la Tabla 3 de abajo. Ejemplo Comparativo 28A Se administró interferon a2b (250 µg/kg) intracolónicamente a ratas, y se evaluó el suministro de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 14. Los resultados se ilustran en la Tabla 3 de abajo.

Los resultados se ilustran en la Tabla 4 de abajo. Ejemplos 34-37 - Evaluación In Vivo de Calcitonina de Salmón en Ratas Se prepararon composiciones de dosificación mezclando los amino ácidos modificados y calcitonina de salmón como se enlista en la tabla 4 de abajo. Se agregaron 400 mg de portador a 2.9 mi de propilen glicol acuoso al 25 %. La solución resultante se agitó, y el pH se ajustó a 7.2 con hidróxido de sodio (1.0 N) . Se agregó agua para llevar el volumen total a 2.0 mi. La muestra tenía una concentración final de portador de 200 mg/ml. Se agregó a la solución calcitonina (10 µg) . La concentración total de calcitonina era de 2.5 µg/ml . Para cada muestra, se anestesió un grupo de ratas sometidas a ayuno. Se les administró a las ratas la composición de dosificación por gavaje oral, instilación intracolónica, o administración intraduodenal. Se colectaron muestras de sangre, en serie, de la arteria de la cola. Se determinó el calcio en suero probando con un Estuche para Calcio (Sigma Chemical Company, St. Louis Missouri, USA) . Los resultados se ilustran en la Tabla 4 de abajo.

Tabla 4 Suministro In Vivo de Calcitonina Por t aDosis de Dosis de Método de israinuc . Max .

Ej emp lo do r Portador Droga Administran Calcio Sérico (ha /kg ) ción ( abajo de línea pasg 34 400 10 ora l 35 400 10 oral .18.35 +/-2.87 36 XIX 10 intracolónico 26.49+ 2.3 37 XIX 200 7.5 oral 25.48 +A4.7 Ejemplos 38-43 Evaluación In Vivo de Calcitonina de Salmón en Ratas Preparación de la Solución de Dosificación Se sometieron a ayuno por 24 horas ratas macho Sprague-Dawley que pesaban de 200-250 g, y se les administró ketamine (44 mg/kg) y chlorpromazine (1.5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. Se les administró a las ratas una de las soluciones de dosificación descritas arriba por inyección subcutánea. Se colectaron muestras de sangre en serie de la arteria de la cola para la determinación en suero de la concentración de calcio. Las concentraciones de calcio en suero se cuantificaron por el método de complexona de o-cresolftaleína (Sigma) , usando un espectrofotómetro UV/VIS (Perkin El er) . Los resultados se dan en la Tabla 5. Ejemplos 38A Se administró calcitonina de salmón por gavaje oral a ratas, y se evaluó el suministro de acuerdo al Procedimiento del Ejemplo 38. Los resultados se dan en la tabla 5 de abajo.

Ejemplos 44-50 - Evaluación In Vivo de Heparina en Ratas Se prepararon composiciones de dosificación mezclando los amino ácidos modificados y heparina como se enlista en la Tabla 4. En un tubo de prueba, 900 mg de portador se disolvieron en 3 mi de propilen glicol, y 0.299 g de 9 heparina sódica se disolvieron en 3 mi de agua. Se mezclaron las soluciones por agitación con flujo de vórtice. Se agregó hidróxido de sodio (10 M) a la mezcla resultante, hasta que se obtuvo una solución. El pH se ajustó luego a 7.4 +/- 0.5 con ácido clorhídrico concentrado, y la solución final se sónico a 40° C por 30 minutos . A un grupo de ratas sometidas a ayuno y conscientes se les administró las composiciones de dosificación por gavaje oral. Se colectaron muestras de sangre por punción cardiaca siguiendo a la administración de ketamine (44 mg/kg) . Se determinó la actividad de la heparina utilizando el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) de acuerdo al método de Henry, J. B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods; Philadelphia, PA; WB Saunders (1979) . Los resultados se ilustran en la Tabla 6 de abajo. Ejemplo Comparativo 44A Se administró heparina (100 mg/kg) por gavaje oral a ratas, y se determinó la actividad de la heparina de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 44. Los resultados se ilustran en la Tabla 6 de abajo.

Ejemplo 51 Se siguió el método del Ejemplo 44, substituyendo la heparina de bajo peso molecular por la heparina, y variando las cantidades de propilen glicol y agua para la solubilización, cuando era necesario. Ejemplos 50-58 - Evaluación In Vivo de la Hormona Paratiroidea en Ratas Preparación de las soluciones de dosificación Los agentes de suministro se reconstituyeron con agua destilada y/o propilen glicol, y se ajustaron a un pH aparente de 7.2-8.0 ya sea con ácido clorhídrico acuoso o con hidróxido de sodio acuoso. Se preparó una solución patrón de hormona paratiroidea disolviendo hormona paratiroidea en agua. La solución de hormona paratiroidea se agregó luego a la solución de agente de suministro. Se estudiaron varias relaciones diferentes de agente de suministro a agente activo. Experimentos in vivo Se sometieron a ayuno por 24 horas a ratas macho Sprague-Dawley, que pesaban 200-250 g, y se les administró ketamine (44 mg/kg) y chlorpromazine (1.5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. Se les administró a las ratas una de las soluciones de dosificación descritas arriba por gavaje oral o instilación intracolónica. Se colectaron en serie muestras de sangre de la arteria de la cola, para la determinación en suero de la concentración de hormona paratiroidea. Las concentraciones en suero de la hormona paratiroidea se cuantificaron por un estuche de prueba por radioinmunoensayo de la hormona paratiroidea. Administración Oral In Vivo Se probó in vivo en ratas la administración oral de soluciones que contenían hormona paratiroidea (PTH) y los agentes de suministro de no-a-amino ácido. El resultado muestra un incremento sign- ficativo en la biodisponibilidad oral de la hormona paratiroidea, comparada a la administración similar del agente activo solo. Los datos se presentan en la Tabla 7.

Las patentes, solicitudes, métodos de prueba, y publicaciones mencionadas arriba están incorporadas por la presente por referencia íntegramente. Muchas variaciones de la presente invención se sugerirán por si mismas para aquellos expertos en la técnica en vista de la descripción detallada de arriba. Todas las variaciones obvias están dentro del alcance propuesto total de las reivindicaciones anexadas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (29)

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de :
1. A 'N.HSCrjPh HO Vil XII XIV XV XVI 10 XIX XX XXI 20 XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII 20 XXIX 15 cu Clll CIV CV CVI cvu CVIII CIX CX CXI o las sales de los mismos;
2. 2. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto n m X XXXV I I 0 0 4-C1 XXXVI I I 3 0 H XXXIX 3 1 4-CH3 XL 3 1 2-F XLIII 3 4 H XLIV 3 0 3-C1 XLV 3 0 3-F XLVI 3 0 3-CH3 XLVII 0 0 2-CF3 XLVIII 1 2 H XLIX 3 2 2-F L 3 0 3,4-OCH20- Ll 3 0 2 -COOH LII 1 0 2-OH Lili 3 0 2, 6-dihidroxi LIV 2 0 2 -OH LV 0 0 2, 4-difluoro LVI 2 0 2, 6-dihidroxi LVIII 3 0 3-NMe2 LIX 2 0 3-NMe2 LX 3 0 2, 6-dimetil LXI 3 0 2-NOz LXIII 3 0 4-n-Pr LXIV 3 0 2-NH2 LXVII 3 0 3-NH2 LXVIII 2 0 2 -NO, LXIX 2 0 2-NH2 LXX 3 0 2-0CF3 o las sales de los mismos.
3. 3. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto n X LXXIII 3 4-CF3 LXX IV 1 2-F LXXVI 3 3, 4-dimetoxi LXXVI I 0 3-OCH3 LXXVIII 3 3-OCH3 LXX IX 3 2, 6-dif luoro LXXX I I 2 2-F LXXXIII 0 2-F LXXXIV 2 4-OCH, LXXXV 0 2-OCH3 LXXXVI 2 2-OCH3 LXXXVII 0 4-CF3 LXXXVIII 3 3-F LXXXIX 3 2-OCH3 o las sal< =s de los mismos.
4. 4. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto n m X XC 3 0 2-carboxiciclohexilo XCI 3 3 ciclohexilo XCII 3 0 2-adamantañilo XCIII 3 0 1-morfolino o las sales de los mismos.
5. 5. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto m XCIV 0 XCV 3 o las sales de los mismos.
6. 6. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto X CVI OH XCVII =0 o las sales de los mismos.
7. 7. Un compuesto caracterizado porgue se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto n XCVIII 0 XCIX 2 o las sales de los mismos.
8. 8. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto n m X CXI 6 0 2-OH CXII 7 3 H CXIII 7 0 2-1 CXIV 7 0 2-Br cxv 7 0 3-N02 CXVI 7 0 3-N(CH3)2 CXV11 7 0 2-N02 CXVIII 7 0 4-N02 CXIX 9 0 2-OH o las sales de los mismos.
9. 9. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto X CXX 1-morfolino CXXI O-t-Butil CXXII CH(CH2Ph)NC (O)O-t-Bu CXXIII 2-hidroxifenilo o las sales de los mismos. 10. Una composición, caracterizada porque comprende (a) un agente activo; y (b) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: NHSOlP HO III VIII XII XIV 20 XV XVI XVIII 10 XIX 15 XX XXI XXII XXIII XXIV 10 XXVII XXVIII I • NHS02P HO- XXXIII XXXIV XXXVI
10. 10 15 en 20 cm CVI CVII CVIII CX CXI o las sales de los mismos
11. 11. Una composición, caracterizada porque comprende: (a) un agente activo; y (b) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto n m X XXXVI 1 0 0 4-C1 XXXVIII 3 0 H XXXIX 3 1 4-CH3 XL 3 1 2-F XLIII 3 4 H XLIV 3 0 3-C1 XLV 3 0 3-F XLVII 0 0 2-CF3 XLVIII 1 2 H XLIX 3 2 2-F L 3 0 3,4-OCH20 Ll 3 0 2-COOH LII 1 0 2-OH Lili 3 0 2, 6-dihidroxi LIV 2 0 2-OH LV 0 0 2,4-difluoro LVI 2 0 2, 6-dihidroxi LVII 0 0 4-CF3 LVIII 3 0 3-NMe2 LIX 2 0 3-NMe2 LX 3 0 2, 6-dimetil LXI 3 0 2-N02 LXIII 3 0 4-n-Pr LXVI 3 0 3-N02 LXVII 3 0 3-NH2 LXVIII 2 0 2-N02 LXX I 2 0 2-OCH3 o las sa les de los mismos, »
12. 12. Una composición, caracterizada porgue comprende (a) un agente activo; y (b) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto n X LXXIII 3 4-CF3 LXX IV 1 2-F LXX VI 3 3, 4-dimetoxi LXXVI I 0 3-OCH3 ' LXXVIII 3 3-OCH3 LXX IX 3 2, 6-difluoro LXXX I I 2 2-F LXXXIII 0 2-F LXXXV 0 2-OCH3 LXXXVI 2 2-OCH3 LXXXV I I 0 4-CF3 LXXXVIII 3 3-F LXXXIX 3 2-OCH3 o las sales de los mismos.
13. 13. Una composición, caracterizada porque comprende: (a) un agente activo; y (b) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto n m X XC 3 0 2-carboxiciclohexilo XCI 3 3 ciclohexilo XCII 3 0 2-adamantanilo XCIII 3 0 1-morfolino o las sales de los mismos.
14. 14. Una composición, caracterizada porque comprende: (a) un agente activo; y (b) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto m XCIV 0 XCV 3 o las sales de los mismos.
15. 15. Una composición, caracterizada porque comprende: (a) un agente activo; y (b) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto X XCVI OH XCVII =0 o las sales de los mismos.
16. 16. Una composición, caracterizada porgue comprende: (a) un agente activo; y (b) un compuesto seleccionado del grupo que consiste dß! Compuesto n XCVIII 0 XCIX 2 o las sales de los mismos.
17. 17. Una composición, caracterizada porque comprende: (a) un agente activo; y (b) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto n m X CXI 6 0 2-OH CXII 7 3 H CXIII 7 0 2-1 CXIV 7 0 2-Br cxv 7 0 3-N02 CXVI 7 0 3-N(CH3)2 CXVII 7 0 2-N02 CXVIII 7 0 4-NO2 CXIX 9 0 2-OH o las sales de los mismos,
18. 18. Una composición, caracterizada porque comprende: (a) un agente activo; y (b) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto X CXX 1-morfolino CXXI O-t-Butil CXXII CH(CH2Ph) NC (O)O-t-Bu CXXIII 2-hidroxifenilo o las sales de los mismos.
19. 19. Una composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste de un agente biológicamente activo y un agente químicamente activo.
20. 20. Una composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de un péptido, un mucopolisacárido, un carbohidrato, un lípido, un pesticida, o cualquier combinación de los mismos.
21. 21. Una composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona de crecimiento humana, hormona de crecimiento bovina, hormona liberadora de la hormona de crecimiento, un interferón, interleucina-II, insulina, heparina, calcitonina, eritropoietina, factor naturético atrial, un antígeno, un anticuerpo monoclonal, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona liberadora de la gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromoglicato sódico, vancomicina, hormona paratiroidea, desferrioxamina (DFO) , o cualquier combinación de los mismos.
22. 22. Una composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque comprende hormona paratiroidea y el compuesto CXXIII o una sal del mismo.
23. 23. Una forma de dosificación unitaria, caracterizada porque comprende: (A) una composición de conformidad con la reivindicación 10; y (B) (a) un excipiente, (b) un diluente, (c) un desintegrante, (d) un lubricante, (e) un plastificante, (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación, o (h) cualquier combinación de los mismos.
24. 24. Una forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque comprende una tableta, una cápsula, o un líquido.
25. 25. Un método para administrar un agente biológicamente activo a un animal que necesita del agente, el método está caracterizado porque comprende administrar oralmente al animal una composición de conformidad con la reivindicación 10.
26. 26. Un método para preparar una composición, el método está caracterizado porque comprende mezclar: (A) al menos un agente biológicamente activo; (B) al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; y (C) opcionalmente un vehículo de dosificación.
27. 27. Un método para administrar un agente activo a un animal que necesita del agente, el método está caracterizado porque comprende administrar al animal una composición de conformidad con la reivindicación 10, en donde la composición se administra oralmente, intranasalmente, sublingual ente, intraduodenalmente, intramuscularmente, o subcutáneamente.
28. 28. Un método para preparar un compuesto que tiene la fórmula: H?JL-N-Y-*> cxx?v R2 en donde Y es C(O) o S02; R1 es alquilo de 3 a 24 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo, o aromático; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; y R3 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, tienilo, pirrólo, o piridilo, en donde R3 está opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, grupos alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, F, Cl, OH, S02, COOH o, S03H; el método está caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar en agua, y en presencia de una base, un compuesto que tiene la fórmula: con un compuesto que tiene la fórmula: R3-Y-X, en donde Y, R:, R2, y R3 son como arriba, y X es un grupo saliente.
29. 29. Una composición farmacológica, caracterizada porque comprende: (A) al menos un agente biológicamente activo; y (B) al menos un compuesto portador que tiene la fórmula: 2-OH-Ar-CONR8-R7-COOH en donde Ar es un fenilo o naftilo substituido o no substituido; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 4 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 4 a 20 átomos de carbono, fenilo, naftilo, (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) fenilo, (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono) fenilo, (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono) aftilo, (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono) naftilo, fenil (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), fenil (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono), naftil (alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), y naftil (alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono); Rd se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxi, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R9 está opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, -SH y -C02R9, o cualquier combinación de los mismos; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquenilo de i a 4 átomos de carbono; R7 está opcionalmente interrumpido por oxígeno, nitrógeno, azufre, o cualquier combinación de los mismos; con la condición de que los compuestos no estén substituidos con un grupo amino en la posición alfa al grupo ácido; o las sales de los mismos.