JP2010006836A - Glp−1分子の投与方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、非共有結合様式でGLP-1化合物と相互作用して、化合物が胃の膜を通過し、かつその治療的活性を残しているようにする特定のデリバリー剤分子の使用に関する。
【選択図】なし
Description
多数の臨床前および臨床調査データが、グルカゴン様ペプチド−1(GLP-1)化合物が、2型糖尿病および他の健康状態の治療薬として非常に有望であるということを示唆している。GLP-1は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、胃内容排出の阻害、グルコース利用の増進および体重減少の誘発などの数多くの生物学的効果を誘発する。さらに、臨床前試験が、GLP-1が、疾患の進行として起こるβ細胞変性を防止するようにも作用するということを示唆している。おそらく、最も顕著なGLP-1の特徴は、インスリン療法またはインスリン発現を増加することによって作用するいくつかのタイプの経口療法を用いる場合に見られる高血糖に関連する危険なしでインスリン分泌を刺激するその能力である。
本明細書で用いる「インビトロ効力」は、セルベースアッセイにおけるGLP-1受容体を活性化するペプチドの能力の尺度である。インビトロ効力は、1回用量反応試験において50%の活性をもたらす化合物の有効濃度である「EC50」で表す。本発明の目的として、ヒトGLP-1受容体を安定して発現するHEK-293 Aurora CRE-BLAM細胞での蛍光アッセイを用いてインビトロ効力を決定する。これらのHEK-293細胞は、β−ラクタマーゼ(BLAM)遺伝子の発現を推進するcAMP応答エレメント(CRE)を有するDNAベクターを安定して組み込んでいる。GLP-1アゴニストと受容体との相互作用が、cAMP応答エレメントの活性化とそれに続くβ−ラクタマーゼの発現をもたらすシグナルを開始する。次いで、β−ラクタマーゼによって切断されるときに蛍光を放射するβ−ラクタマーゼCCF2/AM基質(Aurora Biosciences Corp.)を、GLP-1アゴニスト効力の尺度を提供するように特定の量のGLP-1アゴニストに暴露された細胞に加えることができる。このアッセイは、Zlokarnikらの(1998)Science 279:84-88(実施例1も参照)にさらに述べられている。実施例1に列挙した化合物についてのEC50値は、上述のBLAMアッセイを用い、0.00003ナノモル〜30ナノモルの範囲の希釈物を用いて用量反応曲線を作成することによって決定した。相対的インビトロ効力の値は、コントロールとしてVal8 GLP-1(7-37)OHで試験を行い、コントロールに基準値1を割り当てることによって確立される。
さらに、本発明のデリバリー剤は、必要に応じて、塩の形態をとる。塩の例として、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸ナトリウム、硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、臭化水素酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。
経口製剤のpHは、安定性が提供され、経口投与にとって許容されうるように調節する。pHを約7.0〜約9.0に調節するのが好ましく、pHが約7.4〜8.4であるのがより好ましい。pHが約7.8〜8.4であるのがさらにより好ましい。pHが約7.8〜8.1であるのが最も好ましい。
本発明の経口製剤は、必要に応じて、コソルベントを含むことができる。デリバリー剤には、その溶解度特性により、コソルベントを必要とするものもある。コソルベントの例として、エタノール、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセタミド、N,N-ジメチルホルムアミド、グリコフロール、エトキシジオール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300およびポリビニルピロリドンが挙げられる。コソルベントの最終濃度が、約5%〜約30%(体積/体積)であるのが好ましい。濃度が、約10%〜約25%(v/v)であるのがより好ましい。濃度が、約20%(v/v)であるのが最も好ましい。
また、投与組成物は、錠剤、カプセル剤または散剤などの粒剤といったような固体の剤形であってもよい。固体投与剤形は、固体の化合物と固体の活性作用剤の混合によって製造することができる。別法として、凍結乾燥、沈殿形成、結晶化および固体分散などの当業界で公知の方法により、化合物および活性作用剤の溶液から固体を得ることができる。
本発明のGLP-1化合物は、固相合成化学、天然源からのGLP-1分子の精製、組換えDNA技術またはこれらの方法の組み合わせなどの種々の当業界で公知の方法によって製造することができる。たとえば、GLP-1ペプチドを製造する方法は、米国特許番号5,118,666;5,120,712;5,512,549;5,977,071;および6,191,102に記載されている。当業界での慣例によって、GLP-1(7-37)OHのアミノ末端は、残基番号7を割り当てられており、カルボキシ末端は、番号37を割り当てられている。ポリペプチド中の他のアミノ酸は、配列番号:1に示すように、連続的に番号付けられる。たとえば、12位は、フェニルアラニンであり、22位はグリシンである。2つの天然のトランケートされたGLP-1ペプチドを、式I,配列番号:1で表す。
Xaa8は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa9は、Glu、AspまたはLys;
Xaa11は、Thr、Ala、Gly、Ser、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa14は、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa16は、Val、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Tyr、Glu、Asp、TrpまたはLys;
Xaa17は、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa18は、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Trp、TyrまたはLys;
Xaa19は、Tyr、Phe、Trp、Glu、Asp、GlnまたはLys;
Xaa20は、Leu、Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、Asp、Met、Trp、TyrまたはLys;
Xaa21は、Glu、AspまたはLys;
Xaa22は、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa23は、Gln、Asn、Arg、Glu、AspまたはLys;
Xaa24は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Arg、Glu、AspまたはLys;
Xaa25は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa26は、Lys、Arg、Gln、Glu、AspまたはHis;
Xaa27は、Leu、Glu、AspまたはLys;
Xaa30は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa31は、Trp、Phe、Tyr、Glu、AspまたはLys;
Xaa32は、Leu、Gly、Ala、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa33は、Val、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Glu、AspまたはLys;
Xaa34は、Asn、Lys、Arg、Glu、AspまたはHis;
Xaa35は、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa36は、Gly、Arg、Lys、Glu、AspまたはHis;
Xaa37は、Pro、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys、もしくは欠失;
Xaa38は、Ser、Arg、Lys、Glu、AspまたはHis、もしくは欠失;
Xaa39は、Ser、Arg、Lys、Glu、AspまたはHis、もしくは欠失;
Xaa40は、Gly、Asp、GluまたはLys、もしくは欠失;
Xaa41は、Ala、Phe、Trp、Tyr、Glu、AspまたはLys、もしくは欠失;
Xaa42は、Ser、Pro、Lys、GluまたはAsp、もしくは欠失;
Xaa43は、Ser、Pro、Glu、AspまたはLys、もしくは欠失;
Xaa44は、Gly、Pro、Glu、AspまたはLys、もしくは欠失;および
Xaa45は、Ala、Ser、Val、Glu、AspまたはLys、Ala NH2、Ser NH2、Val NH2、Glu NH2、Asp NH2またはLys NH2、もしくは欠失;
ただし、37、38、39、40、41、42、43または44位のアミノ酸が欠失場合、該アミノ酸の下流のアミノ酸もそれぞれ欠失。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、SerまたはThr;
Xaa9は、Thr、Ser、Arg、Lys、Trp、Phe、Tyr、GluまたはHis;
Xaa11は、Asp、Glu、Arg、Thr、Ala、LysまたはHis;
Xaa12は、His、Trp、PheまたはTyr;
Xaa16は、Leu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、Tyr、GluまたはAla;
Xaa18は、His、Pro、Asp、Glu、Arg、Ser、AlaまたはLys;
Xaa19は、Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、ArgまたはCys;
Xaa23は、His、Asp、Lys、Glu、GlnまたはArg;
Xaa24は、Glu、Arg、AlaまたはLys;
Xaa26は、Trp、Tyr、Phe、Asp、Lys、GluまたはHis;
Xaa27は、Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、ArgまたはLys;
Xaa30は、Ala、Glu、Asp、SerまたはHis;
Xaa31は、Asp、Glu、Ser、Thr、Arg、TrpまたはLys;
Xaa33は、Asp、Arg、Val、Lys、Ala、GlyまたはGlu;
Xaa34は、Glu、LysまたはAsp;
Xaa35は、Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、HisまたはGlu;
Xaa36は、Thr、Ser、Asp、Trp、Tyr、Phe、Arg、GluまたはHis;
R37は、Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、Gly、Gly-Pro、もしくは欠失。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチルヒスチジンまたはα-メチルヒスチジン;
Xaa8は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、SerまたはThr;
Xaa11は、Asp、Glu、Arg、Thr、Ala、LysまたはHis;
Xaa12は、His、Trp、PheまたはTyr;
Xaa16は、Leu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、GluまたはAla;
Xaa22は、Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、ArgまたはCys;
Xaa23は、His、Asp、Lys、GluまたはGln;
Xaa24は、Glu、His、AlaまたはLys;
Xaa25は、Asp、Lys、GluまたはHis;
Xaa27は、Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、ArgまたはLys;
Xaa30は、Ala、Glu、Asp、SerまたはHis;
Xaa33は、Asp、Arg、Val、Lys、Ala、GlyまたはGlu;
Xaa34は、Glu、LysまたはAsp;
Xaa35は、Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、HisまたはGlu;
Xaa36は、Arg、GluまたはHis;
R37は、Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、Gly、Gly-Pro、もしくは欠失。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、MetまたはThr;
Xaa12は、His、Trp、PheまたはTyr;
Xaa16は、Leu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、GluまたはAla;
Xaa22は、Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、ArgまたはCys;
Xaa23は、His、Asp、Lys、GluまたはGln;
Xaa26は、Asp、Lys、GluまたはHis;
Xaa30は、Ala、Glu、Asp、SerまたはHis;
Xaa35は、Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、HisまたはGlu;
R37は、Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、Gly、Gly-Pro、もしくは欠失。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、SerまたはThr;
Xaa22は、Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、ArgまたはCys;
Xaa23は、His、Asp、Lys、GluまたはGln;
Xaa24は、Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、ArgまたはLys;
Xaa30は、Ala、Glu、Asp、SerまたはHis;
R37は、Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、Gly、Gly-Pro、もしくは欠失。
R1は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチルヒスチジンおよびα-メチルヒスチジンから選ばれる;
Xは、Ala、Gly、Val、Thr、Ileおよびα-メチル-Alaから選ばれる;
Yは、Glu、Gln、Ala、Thr、SerおよびGlyから選ばれる;
Zは、Glu、Gln、Ala、Thr、SerおよびGlyから選ばれる;および
R2は、Gly-OHである。
(a)26位および/または34位のリシンに対するグリシン、セリン、システイン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはD-リシンによる置換;または36位のアルギニンに対するグリシン、セリン、システイン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、リシンまたはD-アルギニンによる置換;
(b)31位のトリプトファンに対する酸化耐性アミノ酸による置換;
(c)16位のバリンに対するチロシン;18位のセリンに対するリシン;21位のグルタミン酸に対するアスパラギン酸;22位のグリシンに対するセリン;23位のグルタミンに対するアルギニン;24位のアラニンに対するアルギニン;および26位のリシンに対するグルタミン:の少なくとも1つによる置換;
(d)8位のアラニンに対するグリシン、セリンまたはシステイン;9位のグルタミン酸に対するアスパラギン酸、グリシン、セリン、システイン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンまたはフェニルアラニン;10位のグリシンに対するセリン、システイン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンまたはフェニルアラニン;および15位のアスパラギン酸に対するグルタミン酸;:の少なくとも1つによる置換;および
(e)7位のヒスチジンに対するグリシン、セリン、システイン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンもしくはフェニルアラニンまたはヒスチジンのD-もしくはN-アシル化あるいはアルキル化体による置換;ここで、置換が(a)、(b)、(d)および(e)である場合、置換されたアミノ酸は、必要に応じて、D-体であることができ、7位で置換されたアミノ酸は、必要に応じて、N-アシル化またはN-アルキル化体でありうる;
から選ばれる少なくとも1つの修飾を有する、GLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)もしくはGLP-1(7-37)またはそのアミド体、およびその医薬的に許容しうる塩からなる。
R1は、4-イミダゾプロピオニル、4-イミダゾアセチルまたは4-イミダゾ-α,α-ジメチル-アセチルから選ばれる;
R2は、C6-C10非分枝アシルから選ばれる、または欠失;
R3は、Gly-OHまたはNH2から選ばれる;および
Xaaは、LysまたはArg。
他の好ましいGLP-1誘導体は、米国特許番号6,268,343 B1に記載されている。より好ましいGLP-1誘導体は、Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、SerまたはThr;
Xaa12は、Phe、TrpまたはTyr;
Xaa16は、Val、Trp、Ile、Leu、PheまたはTyr;
Xaa18は、Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、Val;
Xaa19は、Tyr、TrpまたはPhe;
Xaa20は、Leu、Phe、TyrまたはTrp;
Xaa22は、Gly、Glu、AspまたはLys;
Xaa25は、Ala、Val、IleまたはLeu;
Xaa27は、Glu、IleまたはAla;
Xaa30は、AlaまたはGlu;
Xaa33は、ValまたはIle;および
Xaa37は、Gly、His、NH2、または欠失。
エキセンジン化合物は代表的に、エキセンジン−3、エキセンジン−4またはその類縁体もしくはフラグメントのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。エキセンジン−3およびエキセンジン−4は、米国特許番号5,424,286に開示されている。
Xaa7は、L ヒスチジン、D ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Gly、AlaまたはVal;
Xaa16は、LeuまたはVal;
Xaa18は、LysまたはSer;
Xaa19は、GlnまたはTyr;
Xaa20は、MetまたはLeu;
Xaa22は、GluまたはGln;
Xaa23は、GluまたはGln;
Xaa25は、ValまたはAla;
Xaa26は、ArgまたはLys;
Xaa27は、LeuまたはGlu;
Xaa30は、GluまたはAla;
Xaa33は、ValまたはLys;
Xaa34は、AsnまたはLys;
Xaa36は、GlyまたはArg;および
R37は、Gly、Pro、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、または欠失。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、SerまたはThr;
Xaa12は、Phe、TrpまたはTyr;
Xaa16は、Val、Trp、Ile、Leu、PheまたはTyr;
Xaa18は、Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、Val;
Xaa19は、Tyr、TrpまたはPhe;
Xaa20は、Leu、Phe、TyrまたはTrp;
Xaa22は、Gly、Glu、AspまたはLys;
Xaa25は、Ala、Val、IleまたはLeu;
Xaa27は、Glu、IleまたはAla;
Xaa30は、AlaまたはGlu;
Xaa33は、ValまたはIle;
Xaa34は、Lys、Asp、ArgまたはGlu;
Xaa36は、Gly、ProまたはArg;
Xaa37は、Gly、ProまたはSer;
Xaa38は、Ser、ProまたはHis;
Xaa39は、Ser、Arg、Thr、TrpまたはLys;
Xaa40は、SerまたはGly;
Xaa41は、Ala、Asp、Arg、Glu、LysまたはGly;
Xaa42は、Pro、Ala、NH2、または欠失;
Xaa43は、Pro、Ala、NH2、または欠失;
Xaa44は、Pro、Ala、Arg、Lys、His、NH2、または欠失;
Xaa45は、Ser、His、Pro、Lys、Arg、NH2、または欠失;
Xaa46は、His、Ser、Arg、Lys、NH2、または欠失;および
Xaa47は、His、Ser、Arg、Lys、NH2、または欠失;
ただし、もしXaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45、Xaa46またはXaa47が欠失しているならば各アミノ酸の下流は存在せず、さらに、GLP-1ペプチドはXaa36で始まる次のC-末端アミノ酸伸長:Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2をもたない。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Gly、Val、Leu、Ile、SerまたはThr;
Xaa16は、Val、Trp、Ile、Leu、PheまたはTyr;
Xaa22は、Gly、Glu、AspまたはLys;
Xaa25は、Ala、Val、IleまたはLeu;
Xaa33は、ValまたはIle;
Xaa34は、Lys、Asp、ArgまたはGlu;
Xaa36は、Gly、ProまたはArg;
Xaa37は、Gly、ProまたはSer;
Xaa38は、Ser、ProまたはHis;
Xaa39は、Ser、Arg、Thr、TrpまたはLys;
Xaa40は、SerまたはGly;
Xaa41は、Ala、Asp、Arg、Glu、LysまたはGly;
Xaa42は、ProまたはAla;
Xaa43は、ProまたはAla;
Xaa44は、Pro、Ala、Arg、Lys、His、NH2、または欠失;
Xaa45は、Ser、His、Pro、Lys、Arg、NH2または欠失;
Xaa46は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失;および
Xaa47は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失;
ただし、もしXaa44、Xaa45、Xaa46またはXaa47が欠失しているならば各アミノ酸の下流は存在せず、さらに、GLP-1ペプチドはXaa36で始まる次のC-末端アミノ酸伸長:Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2をもたない。
本発明のデリバリー剤は、当業界で公知であり、WO 90/36480;WO 96/30036;米国特許番号5,643,957;6,242,495(これらはすべて、全体を参考文献として本発明に援用される)に記載の有機化学的方法によって製造することができる。
インスリン分泌活性の決定
膵臓組織のコラゲナーゼ消化を、フィコール勾配(ハンクスの平衡塩類溶液中、27%、23%、20.5%および11%、pH7.4)上で分離する。20.5%/11%の界面から膵島を回収し、洗浄し、立体顕微鏡下、外分泌物および他の組織を含まないように摘み出す。95%空気/5%CO2下、37℃にて、11 mMグルコースを含む、10%ウシ胎児血漿を補足したRPMI 1640培地中で一夜インキュベートする。試験するGLP-1化合物を、10%ウシ胎児血漿および16.7 mMグルコースを含むRPMI培地中、好ましくは3ナノモル〜30ナノモルの濃度範囲で調製する。次いで、総体積250μLのGLP-1化合物を含む培地を入れた96ウエルのマイクロタイター皿に、約8〜10個の単離された膵島をピペットで移す。GLP-1化合物の存在下、95% 空気、5% CO2下、 37℃にて90分間膵島をインキュベートする。膵島を含まない培地のアリコートを集め、存在するインスリンの量について、Equate インスリン RIA キット(Binax、Inc.、ポートランド、ME)を用いるラジオイムノアッセイにより、その100μLをアッセイする。
DPPIVの存在下でのGLP-1安定性
ヒト血漿中でのGLP-1のインキュベーションによって、各GLP-1分子の安定性を決定することができる。健康なヒトのボランティアから得られる血漿(800μL)を300 pmol/LのGLP-1分子とともに37℃にて6時間までインキュベートする。次いで、Deaconら、in J. Clin. Endocrinol. Metab. 80:952-957(1995)にしたがって、逆相HPLCおよびRIAを行う。
デリバリー剤ナンバー15の製剤
約600 mgのデリバリー剤ナンバー15を、I型ガラスバイアルに秤量し、最終濃度200 mg/mLに達するように3 mLの塩基(0.1 N NaOH、pH 12.7)を加える。pHは7.1に調節され、濃度は171 mg/mLであると見積もられる。次いで、デリバリー剤ナンバー15をMilli-Q(登録商標)水で150 mg/mLに希釈する。
デリバリー剤ナンバー40の製剤
デリバリー剤ナンバー40および9は、実施例1の方法によれば、所望濃度150 mg/mLでは不溶性である。塩基でpH11.5にさらに希釈しても所望濃度150 mg/mLに至らない。試験したコソルベントは、エタノール、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセタミド、N,N-ジメチルホルムアミド、グリコフロール、エトキシジオール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300およびポリビニルピロリドンである。
しかし、デリバリー剤ナンバー40については、I型ガラスバイアルに秤量し、Milli-Q(登録商標)水を加え、次いで、10 N NaOHでpHを調節する。このアプローチを用い、デリバリー剤ナンバー40について150 mg/mL溶液に到達する(pH 8.22)。
デリバリー剤ナンバー9の製剤
デリバリー剤ナンバー9は水に対して不溶性なので、懸濁液製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース(Klucel(登録商標))懸濁化剤の4%w/v(水性)懸濁液として調製する。300 mgのデリバリー剤ナンバー9を入れたI型ガラスバイアルに、約1.7 mLの懸濁化剤を加える。調製物を3分間氷冷し、次いで、Misonix Sonicator(登録商標)超音波プロセッサー XL(3/16th インチマイクロチップ)を用い、氷上で30分間プローブ超音波処理を行う。超音波処理により、pH 7.98において、デリバリー剤ナンバー9の平均粒子径が、48μmから8μmに減少する(Coulter(登録商標) LS 粒子径アナライザー)。次いで、この製剤を懸濁化剤で150 mg/mLに希釈する。
他のデリバリー剤
上記実施例5と同様にして調製するデリバリー剤ナンバー10、11、12、16、18、22、25、27、33および52以外のすべての他のデリバリー剤は、上記実施例3および4と同様にして調製する。デリバリー46および54は、2つの別の製剤に調製する:一方は実施例3または4のいずれかに従い、他方は実施例5に従う。
安定性試験
デリバリー剤ナンバー9、15および40について安定性試験を行う。所望濃度150 mg/mLを達成するようにそれぞれ上記のようにして新たにデリバリー剤を調製する。サンプルを3つの2 mLのアリコートに分割し、−20℃、4℃および周囲温度で3日間保管する。保管期間を終了した後、HPLCアッセイおよび分析を行う。結果を第2表に示す。
GLP-1化合物の製剤
GLP-1化合物を蒸留水で希釈することによってVal8-Glu22-GLP-1の溶液を調製し、7 mg/mLの濃度を得る。2 N NaOHでpHを10.5にゆっくりと上昇させ、室温にて30分間インキュベートする。多量の1 M Tris緩衝液(pH 8.0)を加え、最終緩衝液濃度を20 mM Trisにし、1 Nまたは5 N HClでpH7.8に調節する。次いで、低タンパク質結合0.22μMシリンジフィルター(Millex GV、Millipore)で溶液を濾過し、GLP-1化合物の濃度を紫外線分光分析で決定する。20 mM Tris緩衝液(pH 7.8)で溶液を希釈して、最終濃度5.5 mg/mLにする。次いで、使用するまで、−70℃にて1.0 mLのアリコートでペプチド溶液を保管する。
最終製剤
4.5 mLのデリバリー剤と0.5 mLのGLP-1化合物を合わせることによって、インビボ投与の30分〜1時間前に新たに最終製剤を調製する。投与前に12時間絶食させた雌性スプラーグ・ドーリー・ラットに、最終製剤2 mL/kg(1.1 mg/kgのGLP-1化合物、300 mg/kgのデリバリー剤)を経口胃管栄養法で投与する。GLP-1化合物単独の皮下投与をコントロール(0.011 mg/kg)として用いる。平均薬物動態学的パラメーターを下記の表に示す。
すべてのデリバリー剤の薬物動態学的パラメーターを下記第4表に示す。
Claims (3)
- 医薬的に許容しうる緩衝液、懸濁剤、コソルベント、保存剤および等張化剤からなる群から選ばれる1つ以上の賦形剤をさらに含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤または散剤などの粒剤などの固体の剤形である請求項1または2に記載の医薬組成物。
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