BR112015011478B1 - Produtos de peptídeo, seus usos e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
AGENTES FARMACÊUTICOS DE PEPTÍDEO APERFEIÇOADOS PARA RESISTÊNCIA À INSULINA. A presente invenção refere-se a métodos de síntese e usos terapêuticos de peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados. Os peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados permitem propriedades farmacêuticas aperfeiçoadas de agentes terapêuticos baseados em peptídeo e proteína.
Description
[001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Pa tente Provisório U.S. No. de Série 61/728.649, depositado em 20 de novembro de 2012, que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.
[002] A crescente prevalência de diabetes mellitus é uma crise de saúde mundial de proporções epidêmicas que é um grande contribuinte para morbidez e mortalidade de paciente e um grande fardo econômico. A obesidade é um fator de risco importante para diabetes melli- tus tipo 2, e aproximadamente 90% de pacientes com diabetes tipo 2 estão com sobrepeso ou obesos. A obesidade é um problema que está aumentando rapidamente em todo o mundo e atualmente mais de 65% dos adultos nos Estados Unidos estão com sobrepeso (Hedley, A.A. e outros (2004) JAMA 291:2847-2850). Há a necessidade de desenvolvimento de tratamentos farmacêuticos seguros e eficazes para obesidade e diabetes mellitus.
[003] São descritos aqui composições e métodos para tratamento ou prevenção de doenças associadas com a resistência à insulina incluindo e não limitado à obesidade, Síndrome X, a síndrome metabólica, resistência à insulina, diabetes tipo 2, hipertensão, cardioproteção, aterosclerose, infarto do miocárdio, proteção de célula beta ou similar. Em algumas modalidades, os métodos incluem tratamento profilático e/ou terapêutico com peptídeos e/ou proteínas. Peptídeos e/ou proteínas nativos e/ou agentes farmacêuticos de peptídeo e/ou proteína frequentemente sofrem várias limitações em seu uso em medicina (Nes- tor, J.J., Jr. (2007) Comprehensive Medicinal Chemistry II 2: 573-601) - tal como duração de ação curta, biodisponibilidade pobre e falta de seletividade de subtipo de receptor. Ainda, peptídeos e/ou proteínas são instáveis em formulações, frequentemente sendo submetidos à agregação.
[004] São descritos aqui certos peptídeos e/ou proteínas covalen- temente modificados (por exemplo, GLP-1, glugacon, análogos relacionados ou similar) que permitem duração mais longa de ação e/ou bi- odisponibilidade aperfeiçoada quando da administração dos peptídeos e/ou proteínas modificados. Tais peptídeos e/ou proteínas covalente- mente modificados são adequados para prevenção e/ou tratamento de condições associadas com obesidade, a síndrome metabólica, resistência à insulina, diabetes tipo 2, hipertensão, aterosclerose ou similar.
[005] Em algumas modalidades, os peptídeos e/ou proteínas co- valentemente modificados descritos aqui são ligados a tensoativos de glicosídeo. Em um aspecto, os peptídeos e/ou proteínas covalente- mente modificados são ligados a um tensoativo de glicosídeo onde o peptídeo e/ou proteína é ligado ao glicosídeo no tensoativo e o glicosí- deo é então ligado a um grupo hidrofóbico. São também providos aqui, em algumas modalidades, reagentes e intermediários para síntese de peptídeos e/ou proteínas modificados (por exemplo, GLP-1 modificado, glucagon, oxintomodulina, análogos de glucagon, oxintomodulina ou GLP-1, outras incretina ou similar) através da incorporação de ten- soativos.
[006] São providos aqui, em algumas modalidades, produtos de peptídeo compreendendo um tensoativo X, covalentemente ligado a um peptídeo, o peptídeo compreendendo um aminoácido ligante U e pelo menos um outro aminoácido:
[007] onde o tensoativo X é um grupo de Fórmula I:
onde:
[008] R1a é independentemente, em cada ocorrência, uma liga- ção, H, um grupo de proteção, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um sacarídeo, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído, um grupo aralquila substituído ou não substituído;
[009] R1b, R1c e R1d são cada um, independentemente em cada ocorrência, uma ligação, H, um grupo de proteção, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo aralquila substituído ou não substituído;
[0010] W1 é independentemente, em cada ocorrência, -CH2-, - CH2-O-, -(C=O), -(C=O)-O-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-, -(C=S)-NH- ou -CH2-S-;
[0011] W2 é -O-, -CH2- ou -S-;
[0012] R2 é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo aralquila substi-tuído ou não substituído, -NH2, -SH, C2-C4-alceno, C2-C4-alcina, - NH(C=O)-CH2-Br, -(CH2)m -maleimida ou -N3;
[0013] n é 1, 2 ou 3; e
[0014] m é um inteiro de 1-10;
[0015] o peptídeo é selecionado da Fórmula II: aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16- aa17-aa18-aa19-aa20- aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30- aa31-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-Z Fórmula II (SEQ. ID. NO. 1) onde:
[0016] Z é OH, N-R4-His ou -NH-R3, onde
[0017] R3 é H, C1-C12 alquila substituída ou não substituída ou uma cadeia de PEG de menos de 10 Da;
[0018] R4 é um grupo C2-C10 acila, por exemplo, Ac ou Bz;
[0019] aa1 é His, N-R4-His, pGlu-His ou N-R3-His;
[0020] aa2 é Ser, D-Ser, Ala, Gly, Pro, MePro, Aib, Ac4c ou Ac5c;
[0021] aa3 é Gln ou Cit;
[0022] aa4 é Gly ou D-Ala;
[0023] aa5 é Thr ou Ser;
[0024] aa6 é Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe ou Nal2;
[0025] aa7 é Thr ou Ser;
[0026] aa8 é Ser ou Asp;
[0027] aa9 é Asp ou Glu;
[0028] aa10 é Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO ou U;
[0029] aa11 está ausente ou Ser, Asn, Bip ou U;
[0030] aa12 está ausente ou Lys, Glu, Ser, Arg ou U;
[0031] aa13 está ausente ou Tyr, Gln, Cit ou U;
[0032] aa14 está ausente ou Leu, Met, Nle ou U;
[0033] aa15 está ausente ou Asp, Glu ou U;
[0034] aa16 está ausente ou Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg ou U;
[0035] aa17 está ausente ou Arg, hArg, Gln, Glu, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c, Lys ou U;
[0036] aa18 está ausente ou Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[0037] aa19 está ausente ou Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[0038] aa20 está ausente ou Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[0039] aa21 está ausente ou Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[0040] aa22 está ausente ou Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c ou U
[0041] aa23 está ausente ou Val, Ile, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[0042] aa24 está ausente ou Gln, Ala, Glu, Cit ou U;
[0043] aa25 está ausente ou Trp, Nal2 ou U;
[0044] aa26 está ausente ou Leu ou U;
[0045] aa27 está ausente ou Met, Val, Leu, Nle, Lys ou U;
[0046] aa28 está ausente ou Asn, Lys, Gln, Cit ou U;
[0047] aa29 está ausente ou Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[0048] aa30 está ausente ou Lys, Aib, Ac4c, Ac5c, Arg ou U;
[0049] aa31 está ausente ou Arg, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[0050] aa32 está ausente ou Asn, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[0051] aa33 está ausente ou Arg, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[0052] aa34 está ausente ou Asn, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[0053] aa35 está ausente ou Asn, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[0054] aa36 está ausente ou Ile, Aib, Ac4c, Ac5C ou U;
[0055] aa36 está ausente ou Ala, Aib, Ac4c, Ac5C ou U;
[0056] aa37 ausente ou U;
[0057] U é um aminoácido natural ou não natural compreendendo um grupo funcional usado para ligação covalente ao tensoativo X;
[0058] onde quaisquer dois de aa1-aa37 são opcionalmente cicliza- dos através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama; e
[0059] contanto que um ou pelo menos um de aa10-aa37 seja o aminoácido ligante U covalentemente ligado a X.
[0060] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2 e um primeiro glicosídeo é ligado a um segundo glicosídeo atra- vés de ligação entre W2 do primeiro glicosídeo e qualquer um de OR1b, OR1c ou OR1d do segundo glicosídeo. Em algumas modalidades, n é 3, e um primeiro glicosídeo é ligado a um segundo glicosídeo através de ligação entre W2 do primeiro glicosídeo e qualquer um de OR1b, OR1c ou OR1d do segundo glicosídeo, e o segundo glicosídeo é ligado a um terceiro glicosídeo através de ligação entre W2 do segundo glicosídeo e qualquer um de OR1b, OR1c ou OR1d do terceiro glicosídeo.
[0061] Em uma modalidade, compostos de Fórmula I-A são com postos onde X tem a estrutura:
onde:
[0062] R1a é H, um grupo de proteção, um sacarídeo, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído ou uma porção contendo núcleo esteroide;
[0063] R1b, R1c e R1d são cada um, independentemente em cada ocorrência, H, um grupo de proteção ou um grupo C1-C30 alquila subs-tituído ou não substituído;
[0064] W1 é independentemente, em cada ocorrência, -CH2-, - CH2-O-, -(C=O), -(C=O)-O-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-, -(C=S)-NH- ou -CH2-S-;
[0065] W2 é -O-, -S-;
[0066] R2 é uma ligação, C2-C4-alceno, C2-C4-alcina ou -(CH2)m - maleimida; e
[0067] m é 1-10.
[0068] Em outra modalidade, compostos de Fórmula I-A são com postos onde X tem a estrutura:
[0069] Desta maneira, na modalidade descrita acima, R2 é uma ligação.
[0070] Por exemplo, em uma modalidade exemplar da estrutura de X descrita acima, W1 é -C(=O)NH-, R2 é uma ligação entre W1 e um resíduo de aminoácido U dentro do peptídeo (por exemplo, um grupo amino na cadeia lateral de um resíduo lisina presente no peptídeo).
[0071] Em uma modalidade adicional, compostos de Fórmula I-A são compostos onde X tem a estrutura:
[0072] Por exemplo, em uma modalidade exemplar da estrutura de X descrita acima, W1 é -CH2- e R2 é um grupo funcional maleimida ligado à alquila em X e R2 é ligado a uma porção adequada de um resíduo de aminoácido U dentro do peptídeo (por exemplo, um grupo tiol em um resíduo cisteína do peptídeo forma um tioéter com a maleimida em X).
[0073] Em ainda outra modalidade, compostos de Fórmula I-A são compostos onde X tem a estrutura:
onde:
[0074] R1a é H, um grupo de proteção, um sacarídeo, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído ou uma porção contendo núcleo esteroide;
[0075] R1, R1c e R1d são cada um, independentemente em cada ocorrência, H, um grupo de proteção ou um grupo C1-C30 alquila subs- tituído ou não substituído;
[0076] W1 é -(C=O)-NH-;
[0077] W2 é -O-;
[0078] R2 é uma ligação.
[0079] Em uma modalidade adicional, compostos de Fórmula I-A são compostos onde X tem a estrutura:
[0080] R1a é um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituí do;
[0081] R1, R1c e R1d são H;
[0082] W1 é -(C=O)-NH-;
[0083] W2 é -O-; e
[0084] R2 é uma ligação.
[0085] Em algumas modalidades descritas acima e aqui, R1a é um grupo C1-30 alquila substituído ou não substituído.
[0086] Em algumas modalidades descritas acima e aqui, R1a é um grupo C6-C20 alquila substituído ou não substituído.
[0087] Em algumas modalidades descritas acima e aqui, R1a é um sacarídeo. Em algumas modalidades, o sacarídeo é galactose. Em certas modalidades, o sacarídeo é uma galactose alfa-ligada. Em outras modalidades, o sacarídeo é galactopiranose alfa-ligada, galactopi- ranose beta-ligada, galactofuranose alfa-ligada ou galactofuranose be- ta-ligada.
[0088] São também compreendidas aqui modalidades alternativas onde X na Fórmula I-A tem a estrutura:
[0089] Por exemplo, em uma modalidade exemplar da estrutura de X descrita acima, W1 é -S-, R2 é um grupo C1-C30 alquila, W2 é S, R1a é uma ligação entre W2 e uma porção adequada de um resíduo de ami- noácido U dentro do peptídeo (por exemplo, um grupo tiol em um resíduo cisteína do peptídeo forma um tioéter com X).
[0090] Em outra modalidade exemplar da estrutura de X descrita acima, W1 é -O-, R2 é um grupo C1-C30 alquila, W2 é O, R1a é uma ligação entre W2 e uma porção adequada de um resíduo de aminoácido U dentro do peptídeo (por exemplo, um grupo hidroxila em um resíduo serina ou treonina do peptídeo forma um éter com X).
[0091] Em algumas modalidades, U é usado para ligação covalen te a X e é um aminoácido natural ou não natural dibásico, um aminoá- cido natural ou não natural compreendendo um tiol, um aminoácido não natural compreendendo um grupo -N3, um aminoácido não natural compreendendo um grupo acetilênico ou um aminoácido não natural compreendendo uma -NH-C(=O)-CH2-Br ou uma -(CH2)m-maleimida, onde m é 1-10.
[0092] Em algumas modalidades do produto de peptídeo, o tenso- ativo é um tensoativo de classe 1-alquil glicosídeo. Em algumas moda-lidades do produto de peptídeo, o tensoativo é ligado ao peptídeo através de uma ligação amida.
[0093] Em algumas modalidades do produto de peptídeo, o tenso- ativo X compreende ácido 1-eicosil beta-D-glucurônico, ácido 1- octadecil beta-D-glucurônico, ácido 1-hexadecil beta-D-glucurônico, ácido 1-tetradecil beta-D-glucurônico, ácido 1-dodecil beta-D- glucurônico, ácido 1-decil beta-D-glucurônico, ácido 1-octil beta-D- glucurônico, ácido 1-eicosil beta-D-diglucurônico, ácido 1-octadecil be- ta-D-diglucurônico, ácido 1-hexadecil beta-D-diglucurônico, ácido 1- tetradecil beta-D-diglucurônico, ácido 1-dodecil beta-D-diglucurônico, ácido 1-decil beta-D-diglucurônico, ácido 1-octil beta-D-diglucurônico ou 1-eicosil beta-D-glicose, 1-octadecil beta-D-glicose, 1-hexadecil be- ta-D-glicose, 1-tetradecil beta-D-glicose, 1-dodecil beta-D-glicose, 1- decil beta-D-glicose, 1-octil beta-D-glicose, 1-eicosil beta-D- maltosídeo, 1-octadecil beta-D-maltosídeo, 1-hexadecil beta-D- maltosídeo, 1-tetradecil beta-D-maltosídeo, 1-dodecil beta-D- maltosídeo, 1-decil beta-D-maltosídeo, 1-octil beta-D-maltosídeo, 1- eicosil beta-D-melibiosídeo, 1-octadecil beta-D-melibiosídeo, 1- hexadecil beta-D-melibiosídeo, 1-tetradecil beta-D-melibiosídeo, 1-dodecil beta-D-melibiosídeo, 1-decil beta-D-melibiosídeo, 1-octil be- ta-D-melibiosídeo funcionalizado e similar, bem como os ácidos 6’ ou 6,6’ carboxílicos correspondentes e o produto de peptídeo é preparado através de formação de uma ligação entre os grupos mencionados acima e um grupo no peptídeo (por exemplo, um grupo -COOH nos grupos mencionados acima e um grupo amino do peptídeo). Em algumas modalidades, o tensoativo X é 1-tetradecil beta-D-maltosídeo, 1-dodecil beta-D-maltosídeo, 1-decil beta-D-maltosídeo, 1-octil beta-D- maltosídeo, 1-eicosil beta-D-melibiosídeo, 1-octadecil beta-D- melibiosídeo, 1-hexadecil beta-D-melibiosídeo, 1-tetradecil beta-D- melibiosídeo, 1-dodecil beta-D-melibiosídeo, 1-decil beta-D- melibiosídeo ou 1-octil beta-D-melibiosídeo, bem como os ácidos 6’ ou 6’,6 carboxílicos correspondentes. Em algumas modalidades, o tenso- ativo X é 1-tetradecil beta-D-maltosídeo, 1-eicosil beta-D-melibiosídeo, 1-octadecil beta-D-melibiosídeo, 1-hexadecil beta-D-melibiosídeo, 1- tetradecil beta-D-melibiosídeo, 1-dodecil beta-D-melibiosídeo, 1-decil beta-D-melibiosídeo ou 1-octil beta-D-melibiosídeo.
[0094] Em algumas modalidades do produto de peptídeo, U é um aminoácido terminal do peptídeo. Em algumas modalidades do produto de peptídeo, U é um aminoácido não terminal do peptídeo. Em algumas modalidades do produto de peptídeo, U é um D- ou L- aminoácido natural. Em algumas modalidades do produto de peptídeo, U é um aminoácido não natural. Em algumas modalidades do produto de peptídeo, U é selecionado de Lys, Cys, Orn ou um aminoácido não natural compreendendo um grupo funcional usado para ligação covalente ao tensoativo X.
[0095] Em algumas modalidades do produto de peptídeo, o grupo funcional usado para ligação covalente do peptídeo ao tensoativo X é -NH2, -SH, -OH, -N3, haloacetila, uma -(CH2)m-maleimida (onde m é 110) ou um grupo acetilênico.
[0096] Em algumas modalidades grupos funcionais de cadeia late ral de dois resíduos de aminoácido diferentes são ligados para formar uma lactama cíclica. Esta ligação é marcada com um asterisco nos dois resíduos então ligados. Por exemplo, em algumas modalidades, uma cadeia lateral Lys* forma uma lactama cíclica com a cadeia lateral de Glu*. Em algumas modalidades tais estruturas lactama são revertidas e são formadas de um Glu e um Lys*. Tais ligações lactama em alguns casos são conhecidas estabilizar estruturas alfa helicais em peptídeos (Condon, S.M. e outros (2002) Bioorg. Med. Chem. 10: 731736; Murage, E.N. e outros (2008) Bioorg. Med. Chem. 16: 10106-12); Murage, E.N. e outros (2010) J. Med. Chem. 53: 6412-20). Em algumas modalidades resíduos cisteína podem ser ligados através de formação dissulfeto a fim de obter uma forma similar de restrição confor- macional e auxiliar na formação de estruturas helicais (Li, Y. e outros (2011) Peptides 32: 140-1407). Em algumas modalidades, grupos funcionais de cadeia lateral de dois resíduos de aminoácido diferentes são ligados para formar um heterociclo gerado através de uma "reação click" entre grupos funcionais azida e alcina de cadeia lateral a fim de obter uma forma similar de restrição conformacional e conformações helicais estabilizadas (Le Chevalier Isaad, A. e outros (2009) J. Peptide Sci. 15: 451-4). Em algumas modalidades grupos funcionais de cadeia lateral de dois resíduos de aminoácido diferentes são ligados para formar uma ligação dupla C-C através do uso de uma reação de metá- tese de olefina e podem ser ainda modificados através de redução para uma ligação única C-C (Verdine, G.L. e Hilinski, G. J. (2011) Meth. Enzymol. 503: 3-33).
[0097] Em algumas modalidades, o produto de peptídeo compre endendo um alquil glicosídeo covalentemente ligado é um glucagon covalentemente modificado ou análogo do mesmo. Em algumas de tais modalidades, o produto de peptídeo contém um ácido 1-O-alquil β- D-glucurônico covalentemente ligado e o peptídeo é um análogo de glucagon.
[0098] Em algumas modalidades, um produto de peptídeo com preendendo um alquil glicosídeo covalentemente ligado é um GLP-1 covalentemente modificado ou análogo do mesmo. Em algumas de tais modalidades, o produto de peptídeo compreende um ácido 1-O- alquil β-D-glucur0nico covalentemente ligado e o peptídeo é um análogo de GLP-1.
[0099] Em algumas modalidades, o produto de peptídeo de Fór mula I-A tem a estrutura de Fórmula III-A
[00100] aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13- aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20- aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27- aa28-aa29 -Z Fórmula III-A (SEQ. ID. NO. 2)
[00101] onde:
[00102] Z é OH ou -NH-R3 , onde R3 é H ou C1-C12 alquila substituída ou não substituída ou uma cadeia de PEG de menos de 10 Da;
[00103] aa1 é His, N-Ac-His, pGlu-His ou N-R3-His;
[00104] aa2 é Ser, Ala, Gly, MePro, Aib, Ac4c ou Ac5c;
[00105] aa3 é Gln ou Cit;
[00106] aa4 é Gly ou D-Ala;
[00107] aa5 é Thr ou Ser;
[00108] aa6 é Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe ou Nal2;
[00109] aa7 é Thr ou Ser;
[00110] aa8 é Ser ou Asp;
[00111] aa9 é Asp ou Glu;
[00112] aa10 é Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO ou U(X);
[00113] aa11 está ausente ou Ser, Asn, Bip ou U(X);
[00114] aa12 está ausente ou Lys, Glu, Ser, Arg ou U(X);
[00115] aa13 está ausente ou Tyr, Gln, Cit ou U(X);
[00116] aa14 está ausente ou Leu, Met, Nle ou U(X);
[00117] aa15 está ausente ou Asp, Glu ou U(X);
[00118] aa16 está ausente ou Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg ou U(X);
[00119] aa17 está ausente ou Arg, hArg, Gln, Glu, Lys, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00120] aa18 está ausente ou Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00121] aa19 está ausente ou Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00122] aa20 está ausente ou Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00123] aa21 está ausente ou Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00124] aa22 está ausente ou Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00125] aa23 está ausente ou Val, Ile, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00126] aa24 está ausente ou Gln, Ala, Glu, Cit ou U(X);
[00127] aa25 está ausente ou Trp, Nal2 ou U(X);
[00128] aa26 está ausente ou Leu ou U(X);
[00129] aa27 está ausente ou Met, Val, Leu, Nle, Lys ou U(X);
[00130] aa28 está ausente ou Asn, Lys, Gln ou U(X);
[00131] aa29 está ausente ou Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00132] onde quaisquer dois de aa1-aa29 são opcionalmente cicliza- dos através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama; e
[00133] contanto que um, ou pelo menos um, de aa10, aa11, aa12, aa16, aa17, aa18, aa19, aa20, aa21, aa22 , aa23, aa24, aa25, aa26, aa27, aa28 ou aa29 seja o aminoácido U natural ou não natural covalentemente ligado a X.
[00134] Em algumas modalidades o produto de peptídeo de Fórmula I-A tem a estrutura de Fórmula III-B:
[00135] His1-aa2-aa3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11- aa12- aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23- aa24-aa25-aa26- aa27-aa28-aa29-aa30-Z Fórmula III-B (SEQ. ID. NO. 3) onde:
[00136] Z é OH ou -NH-R3,
[00137] onde R3 é H, C1-C12 alquila substituída ou não substituída ou uma cadeia de PEG de menos de 10Da;
[00138] aa2 é Gly, MePro ou Aib;
[00139] aa3 é Gln ou Cit;
[00140] aa6 é Phe, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe ou Nal2;
[00141] aa10 is Tyr, Nal2, Bip, Bip2EtMeO ou U(X);
[00142] aa11 está ausente ou Ser, Asn, Bip ou U(X);
[00143] aa12 está ausente ou Lys, Glu, Ser ou U(X);
[00144] aa13 está ausente ou Tyr, Gln, Cit ou U(X);
[00145] aa14 está ausente ou Leu, Nle ou U(X);
[00146] aa15 está ausente ou Asp, Glu ou U(X);
[00147] aa16 está ausente ou Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Lys, Arg ou U(X);
[00148] aa17 está ausente ou Arg, hArg, Gln, Glu, Lys, Cit, Aib ou U(X);
[00149] aa18 está ausente ou Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00150] aa19 está ausente ou Ala, Aib ou U(X);
[00151] aa20 está ausente ou Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib ou U(X);
[00152] aa21 está ausente ou Asp, Glu, Leu, Aib ou U(X);
[00153] aa22 está ausente ou Phe ou U(X)
[00154] aa23 está ausente ou Val, Ile, Aib ou U(X);
[00155] aa24 está ausente ou Ala, Gln ou U(X);
[00156] aa25 está ausente ou Trp or U(X);
[00157] aa26 está ausente ou Leu ou U(X);
[00158] aa27 está ausente ou Met, Val, Leu, Nle, Lys ou U(X);
[00159] aa28 está ausente ou Asn, Gln, Cit ou U(X);
[00160] aa29 está ausente ou Thr, Aib ou U(X);
[00161] aa30 está ausente ou Arg ou U(X);
[00162] onde quaisquer dois de aa1-aa23 são opcionalmente cicliza- dos através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama; e
[00163] contanto que um ou pelo menos um de aa10, aa11, aa12, aa16, aa17, aa18, aa19, aa20, aa21, aa22, aa23, aa24 ou aa28 seja o amino- ácido natural ou não natural U covalentemente ligado a X.
[00164] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, U é qualquer aminoácido ligante descrito aqui.
[00165] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, aa12 é lisina. Em algumas modalidade de Fórmula I-A, III-A ou III-B, aa14 é leucina.
[00166] Em algumas modalidades da Fórmula I-A, III-A ou III-B, aa18 é um resíduo lisina ligado a X.
[00167] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, aa17 é um resíduo de homo Arginina (hArg).
[00168] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, aa17 é um resíduo de glicina.
[00169] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, aa2 é um resíduo de Aib ou Ac4c. Em algumas modalidades, aa2 é um resíduo de Aib.
[00170] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o peptídeo compreende um ou mais resíduos de Aib.
[00171] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o peptídeo compreende um ou mais resíduos de Aib no terminal C.
[00172] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00173] His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- aa16-aa17- Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-aa23- aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 774) onde
[00174] aa2 é Gly ou Aib;
[00175] aa16 é Glu, Ser, Ala, Lys ou Aib;
[00176] aa17 é Gln, Lys ou U(X);
[00177] aa20 é Lys, Glu ou Arg;
[00178] aa23 é Ile ou Val;
[00179] aa24 é Ala ou U(X);
[00180] aa27 é Met, Val ou Leu;
[00181] aa28 é Asn, Gln ou U(X).
[00182] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00183] His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- aa16-aa17- Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23- Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2;
[00184] (SEQ. ID. NO. 775) onde
[00185] aa2 é Gly ou Aib;
[00186] aa16 é Glu, Ala, Aib;
[00187] aa17 é Lys ou U(X);
[00188] aa27 é Leu ou Val.
[00189] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00190] His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- aa16-aa17- Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23- aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 776) onde
[00191] aa2 é Gly ou Aib;
[00192] aa16 é Glu, Ser, Ala ou Aib;
[00193] aa17 é Arg, hArg ou Gln,
[00194] aa20 é Lys ou U(X);
[00195] aa23 é Ile ou Val;
[00196] aa24 é Gln, Ala ou U(X);
[00197] aa27 é Leu ou Val; e
[00198] aa28 é Asn, Gln ou U(X).
[00199] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00200] His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- aa16-aa17- Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23- aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 777) onde
[00201] aa2 é Gly ou Aib;
[00202] aa16 é Glu, Ser, Ala, Aib;
[00203] aa17 é Arg, hArg ou Gln,
[00204] aa20 é Lys ou U(X);
[00205] aa23 é Ile ou Val;
[00206] aa24 é Gln, Ala ou U(X);
[00207] aa27 é Leu ou Val;
[00208] aa28 é Asn, Gln ou U(X).
[00209] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de polipeptídeo tem a estrutura:
[00210] His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- aa16- aa17 Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22 -Ile23- Lys(N-ômega-X)24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 778) onde
[00211] aa2 é Aib ou Gly;
[00212] aa16 e aa20 são cada um individualmente ou Lys ou Glu e são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama;
[00213] aa17 é Arg, hArg ou Gln;
[00214] aa27é Met, Val, Leu ou Nle;
[00215] aa28 é Asn ou Gln; e
[00216] alquila é uma cadeia C8-C20 alquila linear.
[00217] Em algumas modalidades, Lys(N-ômega-X)24 é Lys(N- ômega-1’-alquil beta-D-glucuronila).
[00218] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00219] His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- aa16- aa17 Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22 -Ile23- Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 779) onde
[00220] aa2 é Aib ou Gly;
[00221] aa16 é Glu, Ala ou Aib;
[00222] aa17 é Lys ou Lys(N-ômega-X);
[00223] e alquila é uma cadeia C8-C20 alquila linear.
[00224] Em algumas modalidades, aa17 é Lys(N-ômega-1’-alquil be- ta-D-glucuronila).
[00225] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00226] His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- aa16-aa17- Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23- aa24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 780) onde
[00227] aa2 é Gly ou Aib;
[00228] aa16 é Glu, Ala, Aib;
[00229] aa17 é Arg, hArg;
[00230] aa20 é Lys ou Lys(N-ômega-X);
[00231] aa23 é Ile ou Val;
[00232] aa24 é Gln ou Ala;
[00233] aa27 é Leu ou Val;
[00234] aa28 é Asn ou Gln;
[00235] e aquila é uma cadeia C8-C20 alquila linear.
[00236] Em algumas modalidades, aa20 é Lys(N-ômega-1’-alquil be- ta-D-glucuronila).
[00237] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00238] His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11-Z; (SEQ. ID. NO. 781) onde
[00239] aa2 é Gly, Aib ou MePro;
[00240] aa6 é Phe, 2FPhe, MePhe ou 2FMePhe;
[00241] aa10 é Tyr, Nal2, Bip, Bip2Et ou Bip2EtMeO;
[00242] aa11 é Lys ou Lys(N-ômega-X);
[00243] e alquila é uma cadeia C8-C20 alquila linear.
[00244] Em algumas modalidades, aa11 é Lys(N-ômega-1’-alquil beta-D-glucuronila).
[00245] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00246] His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu16-U(X)17- Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22- Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 795) onde
[00247] aa2 é Gly ou Aib;
[00248] aa28 é Asn ou Gln.
[00249] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00250] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- aa16- Gln17 Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22 -Ile23- Lys(N-ômega-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 796) onde
[00251] aa16 e aa20 são cada um individualmente ou Lys ou Glu e são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama;
[00252] e aa28 é Asn ou Gln;
[00253] X compreende uma porção de classe glucuronila preparada a partir de 1-alquil beta-D-glucosídeos, 1-alquil beta-D- maltosídeos, 1-alquil beta-D-melibiosídeos ou os alfa glicosídeos, e similar, e onde alquila é uma cadeia C8-C20 alquila linear.
[00254] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00255] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 797) onde
[00256] aa16 e aa20 são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama;
[00257] e X compreende uma porção de classe glucuronila preparada a partir de 1-alquil beta-D-glucosídeos, 1-alquil beta-D- maltosídeos, 1-alquil beta-D-melibiosídeos ou os alfa glicosídeos cor- respondentes, e similar, e onde alquila é uma cadeia C8-C20 alquila linear.
[00258] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00259] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-dodecyl beta-D-glucuronila))24-Trp25-Leu26-Leu27- Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 601) onde
[00260] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias late rais para formar uma ligação lactama.
[00261] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00262] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-tetradecyl beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27- Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 602) onde
[00263] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias late rais para formar uma ligação lactama.
[00264] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00265] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-hexadecyl beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27- Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 603) onde
[00266] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias late rais para formar uma ligação lactama.
[00267] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00268] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-octadecil beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27- Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 604). onde
[00269] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias late rais para formar uma ligação lactama.
[00270] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, aa16 e aa20 são ciclizados para formar uma ligação lactama.
[00271] Em algumas modalidades, para qualquer composto de Fórmula I-A, III-A ou III-B, X é compreendido de uma cadeia alquil dodecila, tetradecila, hexadecila ou octadecila.
[00272] Em algumas modalidades, o produto de peptídeo é um produto de peptídeo biologicamente ativo que se liga ao GLP1R e/ou GLCR.
[00273] Em uma modalidade específica, os produtos de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B, descrito acima e aqui, têm a estrutura que segue:
[00274] onde R1a é uma cadeia C1-C20 alquila conforme descrito na Tabela 1 da Figura 1, R’ é um peptídeo conforme descrito na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3, W2 de Fórmula I-A é -O- e W1 de Fórmula I-A é -(C=O)NH- e é parte de uma ligação amida ao peptídeo R’. Em algumas de tais modalidades, R1a é uma cadeia C6-C20 alquila. Em algumas de tais modalidades, R1a é uma cadeia C8-C20 alquila. Em algumas de tais modalidades, R1a é uma cadeia C12-C20 alquila. Em algumas de tais modalidades, R1a é uma cadeia C12-C16 alquila.
[00275] Em modalidades descritas acima, uma porção amino de um aminoácido e/ou peptídeo R’ (por exemplo, um grupo amino de um re-síduo de aminoácido tal como uma Lisina ou um resíduo de lisina den- tro do peptídeo R’) é usado para formar uma ligação covalente com um composto de estrutura:
[00276] onde R1a é uma cadeia C1-C20 alquila conforme acima descrito e na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3.
[00277] Em tais casos, o resíduo de aminoácido tendo uma porção amino (por exemplo, uma Lisina dentro do peptídeo R’) que é usada para formar uma ligação covalente com o composto A descrito acima é um aminoácido ligante U que é ligado a um tensoativo X tendo a estrutura de Fórmula A. Desta maneira, como um exemplo, Lys(C12) da Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 ou Tabela 3 da Figura 3 tem a estrutura que segue:
[00278] São também compreendidos no escopo das modalidades apresentadas aqui produtos de peptídeo de Fórmula I-A derivados de tensoativos baseados em ácido maltourônico através de ligação em uma ou ambas as funções de ácido carboxílico. Desta maneira, como um exemplo, peptídeos na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 ou Tabela 3 da Figura 3 compreendem um aminoácido ligante lisina ligado a um tensoativo X baseado em ácido maltourônico e tendo uma estrutura:
[00279] Será compreendido que em uma modalidade compostos de Fórmula I-A são preparados ligando uma lisina a um grupo X, seguido por ligação de resíduos de aminoácido adicionais e/ou peptídeos são ligados ao composto lisina-X para obter compostos de Fórmula I-A. Será compreendido que outros aminoácidos naturais ou não naturais descritos aqui são também adequados para ligação ao tensoativo X e são adequados para ligação de aminoácido/peptídeos adicionais para obter compostos de Fórmula I-A. Será compreendido que em outra modalidade compostos de Fórmula I-A são preparados ligando um peptídeo de comprimento integral ou comprimento parcial a um grupo X, seguido por ligação opcional de resíduos de aminoácido e/ou peptí- deos adicionais que são ligados para obter compostos de Fórmula I-A.
[00280] Em uma modalidade específica, é provido aqui um composto selecionado de compostos da Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 ou Tabela 3 da Figura 3.
[00281] São também providas aqui composições farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo descrito acima, ou sal aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00282] Em algumas modalidades das composições farmacêuticas, o carreador é um carreador de base aquosa. Em algumas modalida- des das composições farmacêuticas, o carreador é um carreador de base não aquosa. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas, o carreador de base não aquosa é um solvente tipo hidrofluo- ralcano que pode compreender α-lactose anidra submícron ou outros excipientes.
[00283] Compreendida no escopo de modalidades apresentadas aqui está a reação de um aminoácido e/ou um peptídeo compreendendo um aminoácido ligante U carregando um nucleófilo, e um grupo X compreendendo um grupo de saída ou um grupo funcional que pode ser ativado para conter um grupo de saída, por exemplo, um ácido carboxílico, ou qualquer outro grupo de reação, desta maneira permitindo ligação covalente do aminoácido e/ou peptídeo a um tensoativo X através do aminoácido ligante U para prover um produto de peptídeo de Fórmula I-A.
[00284] Também compreendida no escopo de modalidades apre sentadas aqui está a reação de um aminoácido e/ou um peptídeo compreendendo um aminoácido ligante U carregando um grupo de saída ou um grupo funcional que pode ser ativado para conter um grupo de saída, por exemplo, um ácido carboxílico, ou qualquer outro grupo de reação, e um grupo X compreendendo um grupo nucleofíli- cos, desta maneira permitindo ligação covalente do aminoácido e/ou peptídeo a um tensoativo X através do aminoácido ligante U para prover um produto de peptídeo de Fórmula I-A.
[00285] Será compreendido que, em uma modalidade, Compostos de Fórmula I-A são preparados através a reação de um aminoácido ligante U com X, seguido pela adição de mais resíduos a U para obter o produto de peptídeo de Fórmula I-A. Será compreendido que em uma modalidade alternativa, Compostos de Fórmula I-A são preparados através da reação de um peptídeo adequado compreendendo um aminoácido ligante U com X, seguido por adição opcional de resíduos adicionais a U, para obter o produto de peptídeo de Fórmula I-A.
[00286] São ainda providos aqui métodos para síntese de produtos de peptídeo descritos acima compreendendo etapas sequências de
[00287] acoplamento de um peptídeo com um intermediário, isto é, um composto de Fórmula IV:
onde:
[00288] R1a é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, um sacarídeo, um grupo de saída, um grupo de proteção, um aminoácido natural ou não natural, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo aralquila substituído ou não substituído;
[00289] R1b, R1c e R1d são cada um independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, um grupo de saída, um grupo de proteção, um aminoácido natural ou não natural reversivelmente protegido, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiari- la substituído ou não substituído ou um grupo aralquila substituído ou não substituído;
[00290] W1 é -CH2-, -CH2-O-, -(C=O), -(C=O)-O-, -(C=O)-NH-, - (C=S)-, -(C=S)-NH- ou -CH2-S-;
[00291] W2 é -O-, -CH2- ou -S-;
[00292] R2 é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, um grupo de saída, um grupo de proteção, um aminoácido natural ou não natural reversivelmente protegido, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo aralquila substituído ou não substituído, -NH2, -SH, C2-C4-alceno, C2-C4-alcina, -NH(C=O)-CH2-Br, -(CH2)m - maleimida ou -N3;
[00293] n é 1, 2 ou 3;
[00294] m é inteiro de 1-10; e
[00295] opcionalmente desproteção do peptídeo acoplado da etapa (a).
[00296] Em algumas modalidades dos métodos, cada aminoácido natural ou não natural é independentemente, em cada ocorrência, um aminoácido ligante reversivelmente protegido. Em algumas modalidades dos métodos, cada aminoácido natural ou não natural é independentemente, em cada ocorrência, uma lisina reversivelmente protegida ou livre.
[00297] Em algumas modalidades dos métodos, o peptídeo é um peptídeo de Fórmula II conforme acima descrito.
[00298] Em algumas modalidades dos métodos,
[00299] n é 1;
[00300] W1 é -(C=O)-;
[00301] R1a é um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituí do, um grupo 1-alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo 1-aralquila substituído ou não substituído,
[00302] R2 é uma lisina reversivelmente protegida de configuração D ou L.
[00303] Em algumas modalidades dos métodos,
[00304] n é 1;
[00305] W1 é -(C=O)-;
[00306] R1a é um grupo C8-C30 alquila substituído ou não substituí do, um grupo 1-alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo 1-aralquila substituído ou não substituído,
[00307] R2 é uma lisina reversivelmente protegida de configuração D ou L.
[00308] Em algumas modalidades dos métodos, R1a é um grupo octila, decila, dodecila, tetradecila ou hexadecila.
[00309] Em algumas modalidades descritas acima e aqui, R1a é um sacarídeo. Em algumas modalidades, o sacarídeo é uma galactose. Em certas modalidades, o sacarídeo é uma galactose alfa-ligada. Em outras modalidades, o sacarídeo é galactopiranose alfa-ligada, galac- topiranose beta-ligada, galactofuranose-alfa ligada ou galactofuranose beta-ligada.
[00310] n é 1;
[00311] W1 é -(C=O)-NH- ou -(C=O)-O-;
[00312] R2 é um grupo C1-C30 alquila hidrofóbico substituído ou não substituído, um grupo 1-alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo 1-aralquila substituído ou não substituído,
[00313] R1a é uma serina ou treonina reversivelmente protegida de configuração D ou L.
[00314] Em algumas modalidades dos métodos, R2 é um grupo octila, decila, dodecila, tetradecila ou hexadecila.
[00315] Em algumas modalidades dos métodos,
[00316] n é 1;
[00317] m é 1-6;
[00318] W1 é -CH2-;
[00319] R1a é um grupo C1-C30 alquila hidrofóbico substituído ou não substituído, um grupo 1-alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo 1-aralquila substituído ou não substituído,
[00320] R2 é -N3, NH2, -C2-alcina, -(CH2)m-maleimida, NH-(C=O)- CH2-Br ou NH-(C=O)-CH2-I.
[00321] Em algumas modalidades de Fórmula IV,
[00322] n é 1;
[00323] W1 é -(C=O)-O-;
[00324] R2 é H,
[00325] R1a é um grupo C1-C30 alquila hidrofóbico substituído ou não substituído.
[00326] Em algumas modalidades dos métodos, W1 é -(CH2)O. Em algumas modalidades dos métodos, n é 1. Em algumas modalidades dos métodos, n é 2, e um primeiro glicosídeo é ligado a um segundo glicosídeo através de ligação entre W2 do primeiro glicosídeo e qualquer um de OR1b ou1c ou OR1d do segundo glicosídeo.
[00327] Em algumas modalidades dos métodos, n é 3, e um primeiro glicosídeo é ligado a um segundo glicosídeo através de ligação entre W2 do primeiro glicosídeo e qualquer um de OR1b ou1c ou OR1d do segundo glicosídeo, e o segundo glicosídeo é ligado a um terceiro gli- cosídeo através de ligação entre W2 do segundo glicosídeo e qualquer um de OR1b ou1c ou OR1d do terceiro glicosídeo.
[00328] Em algumas modalidades dos métodos, o composto de Fórmula IV é uma N-ε-(1’-alquil glucuronil)-lisina reversivelmente protegida da configuração D ou L, onde R1a é uma cadeia C1-C20 alquila substituída ou não substituída, um grupo 1-alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo 1-aralquila substituído ou não substituído.
[00329] Em algumas modalidades dos métodos, o composto de Fórmula IV é uma N-ε-(1’-dodecil β-D-glucuronil)-lisina reversivelmente protegida da configuração D ou L.
[00330] Em algumas modalidades dos métodos, a desproteção compreende o uso de tratamentos com ácido suave ou base suave. Em algumas modalidades dos métodos, a desproteção compreende o uso de ácidos fortes.
[00331] Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda as etapas de cromatografia, dessalinização de intermediários através de fase reversa, cromatografia líquida de alto desempenho ou croma- tografia de troca de íon de intermediários.
[00332] Uma composição farmacêutica compreendendo uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo descrito acima e aqui, ou um sal aceitável do mesmo, e pelo menos um carre- ador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00333] É provido aqui um método para tratamento de uma condição associada com resistência à insulina compreendendo administração de qualquer produto de peptídeo ou composto descrito aqui a um indivíduo com necessidade do mesmo.
[00334] São providos aqui métodos para tratamento de diabetes, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, cicatri- zação de ferida, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, síndrome metabólica, complicação diabética, níveis sanguíneos elevados de ácidos graxos livres ou glicerol, hiperlipidemia, obesidade, hi- pertrigliceridemia, aterosclerose, síndrome cardiovascular aguda, infar- to, reperfusão isquêmica ou hipertensão compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo descrito acima e aqui a um indivíduo com necessidade do mesmo.
[00335] São providos aqui métodos de redução de ganho de peso ou indução de perda de peso compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo descrito acima e aqui a um indivíduo com necessidade do mesmo.
[00336] São providos aqui métodos para tratamento de condições de mamífero caracterizadas por resistência à insulina relacionada à obesidade ou a síndrome metabólica compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade de indução de peso ou sensibilização de insulina de um produto de peptídeo descrito acima e aqui a um indivíduo com necessidade do mesmo.
[00337] Em algumas modalidades, a condição a ser tratada é a sín- drome metabólica (Síndrome X). Em algumas modalidades, a condição a ser tratada é diabetes. Em algumas modalidades, a condição a ser tratada é hiperlipidemia. Em algumas modalidades, a condição a ser tratada é hipertensão. Em algumas modalidades, a condição a ser tratada é doença vascular incluindo aterosclerose ou a inflamação sistêmica caracterizada por proteína reativa C elevada.
[00338] Em algumas modalidades dos métodos, a quantidade eficaz do produto de peptídeo para administração é de a partir de cerca de 0,1 μg/kg/dia a cerca de 100,0 μg/kg/dia ou de a partir de 0,01 μg/kg/dia a cerca de 1 μg/kg/dia ou de a partir de 0,1 μg/kg/dia a cerca de 50 μg/kg/dia. Em algumas modalidades, o produto de peptídeo é administrado parenteralmente. Em algumas modalidades, o produto de peptídeo é administrado subcutaneamente. Em algumas modalidades, o método de administração do produto de peptídeo é insuflação nasal.
[00339] Será compreendido, no entanto, que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer indivíduo particular com necessidade de tratamento podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, da estabilidade metabólica e da duração de ação daquele composto, da idade, peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, modo e momento de administração, taxa de excreção, combinação de fárma- co, a severidade da condição particular e o hospedeiro sofrendo terapia.
[00340] São providos aqui métodos de tratamento da síndrome me-tabólica, ou suas doenças componentes, compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um produto de peptídeo descrito acima. Em algumas modalidades, a condição de síndrome metabólica progrediu para diabetes.
[00341] É também provido aqui um peptídeo de ligação a GLCR e/ou GLP1R covalentemente modificado ou análogo do mesmo com-preendendo um grupo hidrofílico conforme aqui descrito; e um grupo hidrofóbico covalentemente ligado ao grupo hidrofílico. Em modalidades específicas, o produto de peptídeo e/ou proteína covalentemente modificado compreende um grupo hidrofílico que é um sacarídeo e um grupo hidrofóbico que é uma cadeia C1-C20 alquila ou uma cadeia aral- quila.
[00342] Em uma modalidade, é provido um método para modificar quimicamente uma molécula através de ligação covalente a um tenso- ativo para aumentar ou sustentar a ação biológica da composição ou molécula, por exemplo, atividade de ligação a receptor ou enzimática. Em algumas modalidades, a molécula é um peptídeo. O método pode incluir ainda modificação adicional compreendendo ligação covalente da molécula na composição a um polímero tal como polietileno glicol.
[00343] Em outra modalidade, é provido um método de redução ou eliminação da imunogenicidade de um fármaco de peptídeo e/ou proteína ligando covalentemente a cadeia de peptídeo a pelo menos um alquil glicosídeo onde a alquila tem de a partir de 1 a 30 átomos de carbono.
[00344] É também provido um método de tratamento de condições associadas com resistência à insulina incluindo e não limitado à obesi-dade, a síndrome metabólica, diabetes tipo 2, hipertensão, ateroscle- rose ou similar, compreendendo administrar uma composição de fár- maco compreendendo um peptídeo covalentemente ligado a pelo menos um alquil glicosídeo e administrado a um vertebrado, onde a alquila tem de a partir de 1 a 30 átomos de carbono, 1 a 20 carbonos ou ainda na faixa de 6 a 16 átomos de carbono, ou 6 a 18 carbonos, e onde ligação covalente do alquil glicosídeo ao peptídeo aumenta a estabilidade, biodisponibilidade e/ou duração de ação do fármaco.
[00345] É ainda provido aqui o uso de um produto de peptídeo descrito aqui (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, Fórmula III-A ou Fórmula III-B) para a fabricação de um medicamento pa ra tratamento de qualquer condição descrita acima e aqui.
[00346] Figura 1: A Tabela 1 a Figura 1 mostra compostos que foram preparados através de métodos descritos aqui. O relatório provê sequências para SEQ ID NOs: 1-3 e SEQ ID NOs: 774-783 e 785-797. Ainda, a Tabela 1 da Figura 1 provê SEQ ID Números para compostos EU-A200 a EU-A425 tendo SEQ ID NOs: 4-129, respectivamente, con-forme mostrado na Tabela 1 da Figura 1. Os compostos na Tabela 1 da Figura 1 e seus respectivos SEQ ID NOs: mostrados na Tabela 1 da Figura 1 são então incorporados ao relatório conforme depositado.
[00347] Figura 2: A Tabela 2 na Figura 2 mostra compostos que foram preparados através de métodos descritos aqui. O relatório provê SEQ ID NOs: 1-3 e SEQ ID NOs: 774-797. Ainda, a Tabela 2 da Figura 2 provê SEQ ID NOs: para compostos EU-A426 a EU-599 tendo SEQ ID NOs: 130-317, respectivamente, conforme mostrado na Tabela 2 da Figura 2. Os compostos na Tabela 2 da Figura 2 e suas respectivas SEQ ID NOs: mostradas na Tabela 2 da Figura 2 são incorporados ao presente relatório conforme depositado.
[00348] Figura 3: A Tabela 3 na Figura 3 mostra compostos que foram preparados através de métodos descritos aqui. O relatório provê SEQ ID NOs: 1-3 e SEQ ID NOs: 774-797. Ainda, a Tabela 3 da Figura 3 provê SEQ ID Números para compostos EU-A700 a EU-A1174 tendo SEQ ID NOs: 318-773; 798-806, respectivamente, conforme mostrado na Tabela 3 da Figura 3. Os compostos na Tabela 3 da Figura 3 e suas respectivas SEQ ID NOs: mostradas na Tabela 3 da Figura 3 são aqui incorporados ao relatório conforme depositado.
[00349] Figura 4: A Figura 4 ilustra a estrutura de cristal de raio-X (Runge, S. e outros (2008) J. Biol. Chem. 283: 11340-7) do sítio de ligação do domínio extracelular do receptor de GLP-1 e ilustra elementos de ligação hidrofóbicos críticos do receptor e do ligante exendina-4 (Val19*, Phe22*, Trp25*, Leu26*) que são imitados e substituídos pela porção 1’-alquila hidrofóbica do tensoativo nos peptídeos da invenção. Neste caso o asterisco significa que o resíduo está no ligante.
[00350] Figura 5: A Figura 5 ilustra a resposta de glicose no sangue in vivo em camundongos db/db quando da administração s.c. da quantidade listada de compostos de teste da invenção (EU-A993 e EU- A1023) nos tempos t=0, 7 h.
[00351] Figura 6: a Figura 6 ilustra exemplos da estrutura detalhada de alguns compostos da invenção e sua ligação através da função épsilon amino de um resíduo de Lys, neste caso na posição 24, a exemplos de tensoativos mono e dissacarídeo modificados de acordo com o método da invenção.
[00352] Figura 7: A Figura 7 ilustra a estrutura de EU-A992, um exemplo dos tipos de estruturas da invenção.
[00353] São descritos aqui certos peptídeos e/ou proteínas covalen- temente modificados com propriedades farmacêuticas aperfeiçoadas. São também providos aqui métodos para uso dos peptídeos e/ou pro-teínas covalentemente modificados para tratamento de doenças rela-cionadas à obesidade e à síndrome metabólica.
[00354] Em algumas modalidades, os peptídeos e/ou proteínas mo-dificados compreendem um peptídeo e/ou proteína covalentemente ligado a um grupo hidrofílico, uma "cabeça" (por exemplo, um poliol (por exemplo, um sacarídeo)); o grupo hidrofílico é covalentemente ligado a um grupo hidrofóbico, uma "cauda", desta maneira gerando um tensoativo. Em algumas modalidades, uso de porções de tensoati- vo de glicosídeo ligado a hidrofóbico (por exemplo, alquil glicosídeo) para modificação covalente dos peptídeos ou proteínas (por exemplo, peptídeos relacionados a glucagon ou GLP-1 ou similar), prolonga a duração de ação dos peptídeos e/ou proteínas através de múltiplos mecanismos, incluindo formação de depósitos do fármaco no sítio de administração no corpo e ligação a proteínas carreadoras hidrofóbicas. Em algumas modalidades, incorporação de impedimento estérico na estrutura do peptídeo e/ou proteína pode prevenir aproximação de pro-teases no produto de peptídeo e/ou proteína e desta maneira previne proteólise. Em algumas modalidades, modificação com tensoativo (por exemplo, ligação covalente de classe alquil glicosídeo de tensoativos) de peptídeos e/ou proteínas conforme aqui descrito aumenta o transporte através das barreiras mucosais. Desta maneira, as modificações dos peptídeos e/ou proteínas descritos aqui proveem benefícios desejáveis incluindo, e não limitado a, proteção contra proteólise, e movimento mais lento a partir do sítio de administração, desta maneira levando a comportamento farmacocinético prolongado (por exemplo, prolongamento de t1/2 de circulação) e melhora da biodisponibilidade transmucosal.
[00355] Em algumas modalidades, interação dos peptídeos e/ou proteínas aperfeiçoados com seus receptores é modificada de maneiras benéficas através do truncamento da sequência, introdução de limitação e/ou a incorporação de impedimento estérico. São revelados aqui novos reagentes de alquil glicosídeo que permitem a incorporação de ambos rigidez e impedimento estérico nos peptídeos e/ou proteínas modificados. Em algumas modalidades, impedimento estérico confere seletividade de receptor aos peptídeos e/ou proteínas modificados descritos aqui. Em algumas modalidades, impedimento estérico provê proteção contra proteólise.
[00356] Proteínas e peptídeos sofrem várias mudanças físicas e químicas que podem afetar potência e segurança. Dentre essas estão agregação, que inclui dimerização, trimerização e a formação de agre-gados de ordem superior tais como amiloides. Agregação é uma ques-tão-chave que baseia múltiplos efeitos potencialmente prejudiciais pa ra agentes terapêuticos baseados em peptídeo e/ou proteína, incluindo perda de eficácia, farmacocinética alterada, estabilidade ou vida de prateleira do produto reduzida e indução de imunogenicidade indesejável. Biodisponibilidade e farmacocinética de um peptídeo de autoas- sociação podem ser influenciadas pelo tamanho do agregado e a facilidade de rompimento das interações intramoleculares não covalentes no sítio subcutâneo (Maki, S.K. e outros (2008) PLoS Biol. 6: e17). Em alguns casos, os peptídeos podem agregar em depósitos subcutâneos que se dissociam com t1/2 de 30 ou mais dias. Tal dissolução lenta pode levar a efeitos favoráveis tal como administração por um mês a partir de uma única injeção s.c. que causa concentração no sangue tão baixa que o peptídeo parece inativo in vivo. Desta maneira, em alguns casos, agregação hidrofóbica preclude biodisponibilidade e eficácia de peptídeo (Clodfelter, D.K. e outros (1998) Pharm. Res. 15: 254-262). Os produtos de peptídeo modificados descritos aqui são ligados a ten- soativo e são opcionalmente projetados para permitir ou sua interferência com agregação ou agregação aumentada, como desejado.
[00357] Geralmente oligossacarídeos de ocorrência natural que são covalentemente ligados a proteínas não têm caráter tensoativo. Em algumas modalidades, produtos de peptídeo e/ou proteína descritos aqui têm um sacarídeo covalentemente ligado e um grupo hidrofóbico adicional que confere caráter tensoativo aos peptídeos modificados, desta maneira permitindo ajuste de biodisponibilidade, imunogenicida- de e/ou comportamento farmacocinético dos peptídeos modificados com tensoativo.
[00358] Proteínas e peptídeos modificados com oligossacarídeos são descritos em, por exemplo, Jensen, K.J. e Brask, J. (2005) Biopolymers 80: 747-761, através da incorporação de estruturas de saca- rídeo ou oligossacarídeo usando abordagens enzimáticas (Gijsen, H.J. e outros (1996) Chem. Ver. 96: 443-474; Sears, P. e Wong, C.H. (1998) Cell Mol. Life Sci. 54: 223-252; Guo, Z. e Shao, N. (2005) Med. Res. Ver. 25: 655-678) ou químicas ( Urge, L. e outros (1992) Bio- chem. Biophys. Res. Commun. 184: 1125-1132; Salvador, L.A. e outros (1995) Tetrahedron 51: 5643-5656; Kihlberg, J. e outros (1997) Methods Enzymol 289: 221-245; Gregoriadis, G. e outros (2000) Cell Mol. Life. Sci. 57: 1964-1969; Chakraborty, T.K. e outros (2005) Glyco- conj. J. 22: 83-93; Liu, M. e outros (2005) Carbohydr. Res. 340: 21112122; Payne, R.J. e outros (2007) J. Am. Chem. Soc. 129: 1352713536; Pedersen, S.L., e outros (2010) Chembiochem. 11: 366-374). Peptídeos bem como proteínas foram modificados através de glicosi- lação (Filira, F. e outros (2003) Org. Biomol. Chem. 1: 3059-3063); (Negri, L. e outros (1999) J. Med. Chem. 42: 400-404); (Negri, L. e outros (1998) Br. J. Pharmacol. 124: 1516-1522); Rocchi, R. e outros (1987) Int. J. Pept. Protein. Res. 29: 250-261; Filira, F. e outros (1990) Int. J. Biol. Macromol. 12: 41-49; Gobbo, M. e outros (1992) Int. J. Pept. Protein Res. 40: 54-61; Urge, L. e outros (1992) Biochem Biophys. Res. Commun. 184: 1125-1132; Djedaini-Pilard, F. e outros (1993) Tetrahedron Lett. 34: 2457 - 2460; Drouillat, B. e outros (1997) Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 2247-2250; Lohof, E. e outros (2000) An- gew Chem. Int. Ed. Engl. 39: 2761-2764; Gruner, S.A. e outros (2001) Org. Lett. 3: 3723-3725; Pean, C. e outros (2001) Biochim Biophys Acta 1541: 150-160; Filira, F. e outros (2003) Org. Biomol. Chem. 1: 3059-3063; Grotenbreg, G.M. e outros (2004) J. Org. Chem. 69: 7851-7859; Biondi, L. e outros (2007) J. Pept. Sci. 13: 179-189; Koda, Y. e outros (2008) Bioorg. Med. Chem. 16: 6286-6296; Yamamoto, T. e outros (2009) J. Med. Chem. 52: 5164-5175).
[00359] No entanto, as tentativas mencionadas acima não descrevem um grupo hidrofóbico adicional ligado ao oligossacarídeo ligado a peptídeo. Desta maneira, são providos aqui peptídeos e/ou proteínas modificados que incorporam um grupo hidrofóbico ligado a um sacarí- deo e/ou oligossacarídeo que é covalentemente ligado ao peptídeo e/ou proteína e que permite ajuste da biodisponibilidade, imunogenici- dade e comportamento farmacocinético. Desta maneira, são também providos aqui reagentes tensoativos compreendendo um oligossacarí- deo e um grupo hidrofóbico, que permite modificação covalente de peptídeos e/ou proteínas tais como, por exemplo, glucagon e/ou GLP- 1 e/ou análogos dos mesmos.
[00360] É provido aqui o uso de tensoativos à base de sacarídeo em ligação covalente com um peptídeo para aperfeiçoamento de pro-priedades de peptídeo e/ou proteína. Em algumas modalidades, modi-ficação de tensoativo (por exemplo, ligação covalente de classe alquil glicosídeo de tensoativos) de peptídeos e/ou proteínas conforme aqui descrito aumenta o transporte através de barreiras mucosais. Em al-gumas modalidades, ligação covalente de um tensoativo a um produto de peptídeo e/ou proteína reduz ou previne agregação do peptídeo e/ou proteína. Em algumas modalidades, os peptídeos e/ou proteínas covalentemente ligados são peptídeos de glucagon ou GLP-1 covalen- temente modificados, ou análogos dos mesmos, que são modificados para melhorar suas propriedades farmacêuticas e médicas através de modificação covalente com porções de tensoativo de alquil glicosídeo. Esses análogos modificados com tensoativo têm impedimento estérico aumentado que impedem proteólise, deixam mais lenta a absorção e diminuem a eliminação do corpo.
[00361] Em certos casos, os efeitos de tensoativos são benéficos com relação às propriedades físicas ou desempenho de formulações farmacêuticas, mas são irritantes para a pele e/ou outros tecidos e em particular são irritantes para membranas mucosais tais como aquelas encontradas nas áreas do nariz, boca, olho, vagina, reto, bucais ou sublinguais. Ainda, em alguns casos, tensoativos desnaturam proteínas desta maneira destruindo sua função biológica. Uma vez que ten- soativos exercem seus efeitos acima da concentração de micela crítica (CMC) (Critical Micelle Concentration), tensoativos com CMC’s baixas são desejáveis, uma vez que eles podem ser utilizados com eficácia em concentrações baixas ou em quantidades pequenas em formulações farmacêuticas. Desta maneira, em algumas modalidades, tensoa- tivos (por exemplo, alquil glicosídeos) adequados para modificações de peptídeo descritas aqui têm as CMC’s de menos do que cerca de 1 mM em água pura ou em soluções aquosas. A título de exemplo apenas, certos valores de CMC para alquil glicosídeos em água são: Octil maltosídeo 19,5 mM; Decil maltosídeo 1,8 mM; Dodecil-β-D- maltosídeo 0,17 mM; Tridecil maltosídeo 0,03 mM; Tetradecil maltosí- deo 0,01 mM; Dodecanoato de sacarose 0,3 mM. Será compreendido que um tensoativo adequado teria uma CMC maior ou menor dependendo do peptídeo e/ou proteína que é modificado. Conforme aqui usado, "Concentração de Micela Crítica" ou "CMC" é a concentração de um componente anfifílico (alquil glicosídeo) em solução na qual a formação de micelas (micelas esféricas, hastes redondas, estruturas lamelares, etc) na solução é iniciada. Em certas modalidades, os alquil glicosídeos dodecil, tridecil e tetradecil maltosídeo ou glicosídeo bem como dodecanoato, tridecanato e tetradecanoato de sacarose possuem CMC’s menores e são adequados para modificações de peptídeo e/ou proteína descritas aqui.
[00362] Os riscos associados com hiperglicemia prolongada incluem um risco aumentado de complicações microvasculares, neuropatia sensorial, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, mortalidade macrovascular e mortalidade de todas as causas. Diabetes tipo 2 é também ligada causalmente com obesidade, uma epidemia global adi-cional. Pelo menos 232 bilhões de dólares foram gastos em tratamento e prevenção de diabetes em todo o mundo em 2007, com três quartos desta quantidade gastos em países industrializados no tratamento de complicações a longo prazo e em cuidado geral, tais como esforços para prevenir complicações micro e macrovasculares. Em 2007, custos indiretos estimados de diabetes (incapacidade, perda de produtividade e morte prematura devido ao diabetes) para a economia dos Estados Unidos foram 58 bilhões de dólares.
[00363] A obesidade leva à resistência à insulina, uma habilidade baixa das células no corpo em reagir à estimulação de insulina através de números menores de receptores de insulina e acoplamento menor desses receptores a sistemas de sinalização intracelular críticos. O estado obeso leva ainda à "síndrome metabólica", uma constelação de doenças (resistência à insulina, hipertensão, aterosclerose, etc) com consequências de cuidado da saúde muito grandes. Se resistência à insulina for diagnosticada logo no início, diabetes do tipo 2 evidente pode ser prevenida ou retardada, com intervenções no estilo de vida objetivando redução de ingestão de calorias e gordura corporal e através de tratamento com fármaco para normalizar controle glicêmico. Apesar das orientações de tratamento recomendarem intervenção agressiva, precoce, muitos pacientes falham em atingir o objetivo para controle glicêmico. Muitos fatores contribuem para a falha de tratamento do diabetes tipo 2 com sucesso incluindo influências psicossociais e econômicas e deficiências nos perfis de eficácia, conveniência e tole- rabilidade de fármacos antidiabéticos disponíveis. Os produtos de pep- tídeo e/ou proteína descritos aqui são projetados para superar essas deficiências.
[00364] O "efeito incretina" é usado para descrever o fenômeno pelo qual uma carga de glicose administrada oralmente produz uma secreção de insulina muito maior do que a mesma carga de glicose administrada intravenosamente. Este efeito é mediado por pelo menos dois hormônios incretina secretados por células L intestinais. Polipep- tídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e peptídeo 1 tipo glucagon (GLP-1) foram identificados como incretina e é pensado que indivíduos saudáveis possam derivar até 70% de sua resposta secretora de insulina prandial de seu efeito incretina.
[00365] Normalmente os peptídeos incretina são secretados conforme necessário, em resposta a nutrientes ingeridos, e têm uma meia-vida no plasma curta devido à degradação pela enzima dipeptidil dipeptidase (IV (DPP-4). Em pessoas com diabetes tipo 2, responsivi- dade pancreática a GLP-1 é prejudicada, mas a resposta secretora de insulina pode ser restaurada com doses farmacológicas de GLP-1 humano (Kieffer, T.J. e outros (1995) Endocrinology 136: 3585-3596). Ainda, GLP-1 promove neogênese e preservação de célula beta (Aaboe, K. e outros (2008) Diabetes Obes. Metab. 10: 994-1003). GLP-1 tem efeitos benéficos adicionais tal como sobre a função cardíaca (Treiman, M. e outros (2010) Trends Cardiovasc. Med. 20: 8-12): por exemplo, ele melhora a função ventricular (Sokos, G.G. e outros (2006) J. Card. Fail 12: 694-699) em indivíduos humanos. GLP-1 também deixa mais lento o esvaziamento gástrico em humanos e reduz o apetite (Toft-Nielsen, M.B. e outros (1999) Diabetes Care 22: 11371143).
[00366] Tratamento de pacientes com diabetes com análogos de GLP-1 metabolicamente estáveis e de ação longa é descrito em, por exemplo, Drab., S.R. (2010) Pharmacotherapy 30: 609-624; sofre de questões relacionadas à conveniência de uso e efeitos colaterais tais como náusea, risco de pancreatite e carcinoma da tireoide. Análogos de GLP-1 proveem estimulação dependente de glicose de secreção de insulina e levam a um risco reduzido de hipoglicemia. Ainda, enquanto vários dos tratamentos atuais para diabetes causam ganho de peso, conforme descrito abaixo, análogos de GLP-1 induzem saciedade e uma leve perda de peso. Desta maneira, em algumas modalidades, são providos aqui análogos de GLP-1 que são de ação longa e são administrados em doses baixas desta maneira reduzindo os efeitos colaterais associados com os tratamentos atuais.
[00367] Vários hormônios intestinais de peptídeo são conhecidos modular o apetite (Sanger, G. J. e Lee, K. (2008) Nat. Rev. Drug Dis- cov. 7: 241-254). Vários peptídeos são derivados de processamento enzimático, específico de tecido (pro-hormônio convertase; PCs) do produto do gene preproglucagon: por exemplo, glucagon, GLP-1, pep- tídeo-2 tipo glucagon (GLP-2), glicentina e oxintomodulina (OXM) (Drucker, D.J. (2005) Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 1: 22-31; Sinclair, E.M. e Drucker, D.J. (2005) Physiology (Bethesda) 20: 357365). GLP-1, GLP-2, glicentina e OXM são co-secretados a partir de células L no intestino em resposta à alimentação. Preproglucagon é alternativamente processado (PC2) para produzir glucagon nas células alfa nas ilhotas pancreáticas. A estrutura de OXM é essencialmente glucagon com uma extensão C-terminal de 8 resíduos.
[00368] Em adição à estimulação de biossíntese de insulina e de secreção de insulina dependente de glicose, GLP-1 e seus miméticos estáveis (por exemplo, exendina-4, liraglutida) também causam perda de peso modesta em modelos animais (Mack, C.M. e outros (2006) Int. J. Obes. (Lond) 30: 1332-1340; Knudsen, L.B. (2010) Int. J. Clin. Pract. 64 (Supl. 167): 4-11) e em pacientes diabéticos tipo 2 (DeFronzo, R.A. e outros (2005) Diabetes Car. 28: 1092-1100; Buse, J.B. e outros (2010) Diabetes care 33: 1255-1261). Infusão com glucagon reduz in-gestão de alimento no homem (Geary, N. e outros (1992) Am. J. Physiol. 262: R975-980), enquanto tratamento com glucagon contínuo de tecido adiposo também promove lipose (Heckemeyer, C.M. e outros (1983) Endocrinology 113: 270-276) e perda de peso (Salter, J.M. e outros (1960) Metabolism 9: 753-768; Chan, E.K. e outros (1984) Exp. Mol. Pathol. 40: 320-327). O glucagon tem efeitos de ampla variação sobre metabolismo de energia (Heppner, K.M. e outros (2010) Physiol. Behav.). Glucagon, ou análogos, pode ser usado em um modo de di-agnóstico para paralisia temporária do trato intestinal. Desta maneira, pelo menos dois dos produtos de processamento de PC da proteína preproglucagon são ligados à saciedade e efeitos metabólicos.
[00369] Em roedores, administração intraperitoneal repetida de OXM, um terceiro produto de preproglucagon, foi associado com tecido adiposo branco reduzido e uma redução em peso comparado com controles (Dakin, C.L. e outros (2004) Endocrinology 145: 2687-2695). O Oxm reduziu a ingestão de alimento em 19,3% durante uma administração de infusão intravenosa a humanos de peso normal e este efeito continua por mais de 12 h após infusão (Cohen, M.A. e outros (2003) J. Clin. Endocrinol Metab. 88: 4696-4701). Tratamento de voluntários durante um período de 4 semanas resultou em efeito de saciedade sustentado e perda de peso refletindo uma diminuição em gordura corporal (Wynne, K. e outros (2005) Diabetes 54: 2390-2395).
[00370] OXM é estruturalmente homólogo a GLP-1 e glucagon, e ativa ambos o receptor de glucagon (GCGF) e o receptor de GLP-1 (GLP1R), mas com 10 ou 100 menos potência do que os ligantes homônimos. Ainda, estudo de interações de OXM com GLP1R sugere que ele teria efeitos diferentes sobre recrutamento de beta-arrestina comparado com GLP-1 (Jorgensen, R. e outros (2007) J. PHarmacol. Exp. Ther. 322: 148-154), desta maneira agindo como um ligante "tendencioso". Um receptor único para OXM foi buscado por vários anos, mas não foi ainda elucidado e é suposto agir através dos cursos de GLP1R e GCGR. Desta maneira, são providos aqui métodos para modificação com tensoativo de peptídeos do intestino que permitem indução de saciedade, perda de peso, alívio de resistência à insulina e/ou retardo em progressão de pré-diabetes para diabetes.
[00371] Em vista do comportamento complexo e de interação dos produtos da proteína de preproglucagon sobre a saciedade e metabo-lismo descritos aqui, profissionais de múltiplos grupos estudaram as relações de atividade de estrutura sobre estrutura de GLP-1 e glucagon. Resíduos nas sequências foram mostrados aceitar substituição. Por exemplo, substituição por Ala é bem aceita na região N-terminal de GLP-1, especialmente em 2, 3, 5, 8, 11 e 12 (Adelhorst, K. e outros (1994) J. Biol. Chem. 269: 6275-6278).
[00372] Foi mostrado que análogos quiméricos com a habilidade em se ligar a GLP1R e GLCR poderiam ser obtidos através de enxerto de resíduos C-terminais de GLP-1 no terminal N de glucagon (Hjorth, S.A. e outros (1994) J. Biol. Chem. 269: 30121-30124). O resíduo na posição 3 (Glu ácido em GLP1 ou Gln neutro em Glucagon ou OXM) reduz a afinidade de glucagon (Runge, S., e outros (2003) J Biol Chem 278: 28005-28010) ou OXM (Pocai, A. e outros (2009) Diabetes 58: 2258-2266) com G1P1R. O efeito sobre perfil metabólico de animais tratados com análogos estabilizados de GLP-1 ou glucagon ou OXM com Gln na posição 3 foi estudado (Day, J.W. e outros (2009) Nat Chem Biol 5: 749-757; Druce, M.R. e outros (2009) Endocrinology 150: 1712-1722; Pocai, A. e outros (2009) Diabetes 58: 2258-2266). Esses análogos foram projetados para ter ação agonística sobre ambos GLP1R e GCGR (Day, J.W. e outros US 2010/0190701 A1; Patterson, J.T. e outros (2011) J. Pept. Sci. 17: 659-666; Ribier, D. Patente U.S. 2012/0178670).
[00373] Análogos quiméricos devem ter os efeitos desejáveis dos hormônios parentais agindo sobre seus receptores, e então similares aos efeitos de OXM, que aparentemente age sobre ambos o GLP-1 e o GLCR: secreção de insulina dependente de glicose e saciedade, acoplado com lipolisina e queima maior de gordura devido ao gluca gon. Os análogos foram mostrados causar os efeitos desejados de peso menor e queima maior de gordura. Tal perfil seria atraente no tratamento de obesidade, mas um grande desafio em tratamento de obesidade é a obediência. Embora análogos de comprimento integral atualmente conhecidos de glucagon e OXM, respectivamente, com afinidade com ambos o GLP-1R e o GLCR possam resultar em perda de peso, esses análogos não são otimizados para a biodisponibilidade alta, propriedades farmacêuticas e administração conveniente a pacientes que são necessárias para regimes de tratamento com fármaco ideais. Desta maneira, são providos aqui análogos de peptídeo intestinal (por exemplo, GLP, OXM, glucagon ou similar) que permitem alta biodisponibilidade e/ou efeitos de longa duração para resultado terapêutico aperfeiçoado em tratamento de condições tais como obesidade e/ou diabetes e/ou a síndrome metabólica.
[00374] Fatores adicionais para tratamento otimizado da síndrome metabólica e diabetes com moléculas tipo OXM se relacionam à duração de tratamento e a quantidade de ação de glucagon. Por exemplo, tratamento contínuo com análogos que ativam receptores de GLP-1 e glucagon (o perfil farmacológico de OXM) pode resultar em perda muito grande e rápida de massa de gordura (Day, J.W. e outros (2009) Nat. Chem. Biol. 5: 749-757), mas pode também causar perda de massa muscular magra (Kosinski, J.R. e outros (2012) Obesity (Silver Spring): doi: 10.1038/oby.2012.67), o que é desfavorável para um agente farmacêutico nesta classe. Por exemplo, no artigo de pesquisa de Kosinski, J.R. e outros, o hormônio natural OXM é administrado continuamente por 14 dias a partir de uma minobomba Alzet e resulta em uma diminuição de 30% em massa de gordura, mas também causou uma diminuição de 7% em massa magra (músculo).
[00375] A ação do glucagon é conhecida estimular glicogenólise, lipólise e a queima aumentada de gordura, mas pode também ter efei- tos catabólicos sobre o músculo. Um tratamento bem sucedido usando um agente que combina ação de GLP-1 e glucagon (o perfil de OXM) necessitará causar de modo ótimo a saciedade e a secreção de insulina dependente de glicose potencializada de um análogo de GLP-1 com uma quantidade judiciosa de ação de glucagon (queima de gordura). Ainda, uso intermitente de tal agente proverá o perfil clinico desejado de perda de peso contínua, moderada, através de perda de massa de gordura, com perda minimizada de massa magra. São providas aqui moléculas com uma combinação desejável de ação de GLP-1 e OXM bem como um perfil farmacocinético/farmacodinâmico ajustável para permitir uso ideal em terapia (por exemplo, na síndrome metabólica, diabetes, obesidade e similar).
[00376] Em uma modalidade, os compostos de Fórmulas I-a, III-A e III-B são projetados para prover ou atividade do tipo glucagon ou atividade do tipo GLP-1. Em uma modalidade adicional, os compostos de Fórmulas I-A, III-A e III-B proveem atividade ajustável. Por exemplo, em um caso, os produtos de peptídeo descritos aqui (por exemplo, compostos na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3) têm uma EC50 de menos do que cerca de 500 nM, preferivelmente menos do que cerca de 50 nM, mais preferivelmente menos do que 20 nM em receptores para ambos o glucagon e o GLP-1. Em outro caso, os produtos de peptídeo descritos aqui (por exemplo, compostos na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3) são mais potentes (por exemplo, EC50 de menos do que 10 nM, preferivelmente menos do que 5 nM, mais preferivelmente cerca de 1 nM) para o receptor de GLP-1 e menos potente para o receptor de glucagon (por exemplo, EC50 de menos do que 50 nM, preferivelmente menos do que cerca de 20 nM, mais preferivelmente cerca de 5 nM) para o receptor de glucagon. Esta capacidade de ajuste de atividade biológica permite um pouco de retenção de uma quantidade judi- ciosa de ação de glucagon, desta maneira permitindo que queima de gordura ocorra, enquanto também retendo os efeitos benéficos de se-creção de insulina dependente de glicose potencializada. OXM é estru-turalmente homólogo a GLP-1 e glucagon, e ativa ambos o receptor de glucagon (GCGR) e o receptor de GLP-1 (GLP1R). Desta maneira, em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I-A, Fórmula III-A e Fórmula III-B proveem uma atividade biológica tipo OXM ajustável. Em algumas modalidades específicas, os produtos de peptídeo descritos aqui compreendem um peptídeo tendo resíduos de aminoácido 1-17 de GLP-1 e/ou análogos dos mesmos (por exemplo, análogos com-preendendo substituições de aminoácido não natural modificado conforme aqui descrito, ligações lactama ciclizadas conforme aqui descrito, modificações tensoativas conforme aqui descrito ou uma combinação dos mesmos). Em algumas outras modalidades, os produtos de peptídeo descritos aqui compreendem um peptídeo tendo resíduos de aminoácido 1-16 de GLP-1 e/ou análogos dos mesmos (por exemplo, análogos compreendendo substituições de aminoácido não natural modificado conforme aqui descrito, ligações lactama ciclizadas conforme aqui descrito, modificações de tensoativo conforme aqui descrito ou uma combinação dos mesmos). Em modalidades adicionais, os produtos de peptídeo descritos aqui compreendem um peptídeo tendo resíduos de aminoácido 1-18 de GLP-1 e/ou análogos do mesmo (por exemplo, análogos compreendendo substituições de aminoácido não natural modificado conforme aqui descrito, ligações lactama ciclizadas conforme aqui descrito, modificações de tensoativo conforme aqui descrito ou uma combinação dos mesmos). Ainda os produtos de pep- tídeo descritos aqui compreendem um ou mais resíduos (por exemplo, Aib, Ac4c) que proveem estabilização de hélice dos compostos projetados de Fórmula I-A, Fórmula III-A e Fórmula III-B e compostos na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3.
[00377] É acreditado que a subfamília glucagon de ligantes se liga a seus receptores em um modo de dois domínios comum a vários dos receptores da classe B (classe secretina, Receptores acoplados à Pro-teína G (GPCR)). Para GLP-1 há a impressão que há uma região N- terminal a partir do resíduo 1 mais ou menos até o resíduo 16 que liga às partes superiores das hélices de transmembrana (região de justa- membrana) e uma região C-terminal helical de 17 a 31 que liga a ex-tensão N-terminal, extracelular, grande (ECD) do receptor. A ligação desses ligantes foca no fato que análogos N-terminalmente truncados desses ligantes de peptídeo podem ainda reter afinidade e seletividade de ligação substanciais apenas para a região de ECD isolada do receptor. Desta maneira, foi sugerido que a região N-terminal é responsável pela ativação de receptor enquanto a região C-terminal é responsável por ligação. Foi recentemente mostrado que análogos N- terminais, curtos, de GLP-1 podem ser ambos ligantes bem como ati- vadores de receptor potentes (Mapelli, C. e outros (2009) J. Med. Chem. 52: 7788-7799; Haque, T.S. e outros (2010) Peptides 31: 950955; Haque, T.S. e outros (2010) Peptides 31: 1353-1360).
[00378] Ainda, estudo de uma estrutura de cristal de raio-X ((Runge, S. e outros (2008) J. Biol. Chem. 283: 11340-7) da região N- terminal do GLP1R com análogos de antagonista truncados do GLP-1, exendina-4 (Byetta), ligados a esta região mostra que uma região de ligação de ligante crítica na ECD é de alta hidrofobicidade (Figura 3). A sequência de exendina-4 além de Glu15 interage como uma hélice an- fifílica com esta região muito hidrofóbica (Val19*, Phe22*, Trp25*, Leu26*), onde neste caso o asterisco indica que ela é um resíduo no ligante. Em uma modalidade, fragmentos N-terminais truncados de GLP-1 ou glucagon são modificados para se ligar a GLCR e são covalentemente ligados a um tensoativo. A porção 1’-alquila hidrofóbica dos tensoati- vos imita e substitui a região C-terminal do ligante de hormônio nativo e aumenta a potência, eficácia e duração de ação dos peptídeos. Ainda, tais análogos têm grandes vantagens devido ao seu tamanho pequeno, o que reduz sua complexidade, custos de síntese e susceptibilidade à proteólise. Ainda, peptídeos menores são mais prontamente absorvidos através da mucosa nasal ou barreira de enterócito do intestino.
[00379] Hipoglicemia é uma condição de pouco açúcar no sangue que pode ser de risco para a vida e é cada vez mais vista como um tratamento agressivo de açúcar no sangue elevado por tratamento de insulina intensivo que está sendo usado em mais pacientes. Hipogli- cemia é vista quando os níveis de glicose no sangue caem para muito baixo para prover energia suficiente ao cérebro e músculos para as atividades do corpo. Glucagon pode ser usado para tratar esta condição e o faz ao estimular o fígado a quebrar glicogênio para gerar glicose e fazer com que os níveis de glicose no sangue aumentem para o valor normal. Análogos de glucagon que retêm a habilidade em ativar o GLCR podem ser usados para atingir este efeito desejável sobre níveis de glicose no sangue.
[00380] Análogos de GLP-1 que ativam o GLP1R estimulam a produção e, na presença de níveis de glicose no sangue elevados, liberam insulina do pâncreas. Esta ação resulta em controle eficiente e normalização de níveis de glicose no sangue, como visto com produtos atuais tais como exenadite (Byetta®). Ainda, tais produtos parecem produzir um apetite menor e deixar mais lento o movimento do alimento a partir do estômago. Desta maneira eles são eficazes no tratamento de diabetes através de múltiplos mecanismos. Análogos que combinam os efeitos de glucagon e GLP-1 que ativam ambos o GLCR e o GLP1R podem oferecer um benefício no tratamento de diabetes através de uma ação combinada para suprimir apetite, liberar insulina de uma maneira dependente de glicose, auxiliar na proteção contra hipo- glicemia e acelerar a queima de gordura.
[00381] Tais métodos para tratamento de hiperglicemia, incluindo diabetes, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II ou diabetes gestacional, ou insulino-dependente ou não insulino-dependente, são esperados ser úteis na redução de complicações do diabetes incluindo nefropatia, retinopatia e doença vascular. Aplicação em doença vascular compreende doenças microvascular bem como macrovascular (Da-vidson, M.H., (2011) Am. J. Cardiol. 108[suppl]:33B-41B; Gejl, M. e outros (2012) J. Clin. Endocrinol. Metab. 97:doi:10.1210/jc.2011-3456), e inclui tratamento para infarto do miocárdio. Tais métodos para redução do apetite ou promoção de perda de peso corporal são esperados ser úteis na redução de peso do corpo, prevenção de ganho de peso ou tratamento de obesidade de várias causas, incluindo obesidade induzida por fármaco e redução de complicações associadas com obesidade incluindo doença vascular (doença da artéria coronária, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, reperfusão por isque- mia, etc), hipertensão, início de diabetes tipo II, hiperlipidemia e doenças músculo-esqueletais.
[00382] Conforme aqui usado, o termo análogos de glucagon ou GLP-1 incluem todos os sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00383] Em um aspecto, os peptídeos que são covalentemente mo-dificados e são adequados para métodos descritos aqui são análogos truncados de glucagon e/ou o hormônio relacionado GLP-1, incluindo e não limitado a:
[00384] Glucagon:
[00385] His1-Ser2- Gln3-Gly4-Thr5 Phe6- Thr7-Ser8- Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Ser16-Arg17-Arg18-Ala19-Gln20-Asp21-Phe22- Val23-Gln24-Trp25-Leu26-Met27-Asn28-Thr29 (SEQ. ID. NO. 782)
[00386] Oxintomodulina:
[00387] His1-Ser2- Gln3-Gly4-Thr5 Phe6- Thr7-Ser8- Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Ser16-Arg17-Arg18-Ala19-Gln20-Asp21-Phe22- Val23-Gln24-Trp25-Leu26-Met27-Asn28-Thr29-Lys30-Arg31-Asn32-Arg33- Asn34-Asn35-Ile36-Ala37 (SEQ. ID. NO. 783)
[00388] GLP-1 (usando numeração de glucagon):
[00389] His1-Ala2- Glu3-Gly4-Thr5 Phe6- Thr7-Ser8- Asp9-Val10-Ser11- Ser12-Tyr13-Leu14-Glu15-Gly16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23- Ala24-Trp25-Leu26-Val27-Lys28-Gly29-Arg30 (SEQ. ID. NO. 1)
[00390] Em algumas modalidades, um produto de peptídeo descrito aqui tem a estrutura:
[00391] aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10- aa11-aa12-aa13- aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20- aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27- aa28-aa29-aa30-aa31-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-Z Fór mula II (SEQ. ID. NO. 1) onde:
[00392] Z é OH, N-R4-His ou -NH-R3, onde R3 é H, C1-C12 alquila substituída ou não substituída ou uma cadeia de PEG de menos de 10 Da; e R4 é um grupo C2-C10 acila, por exemplo, Ac ou Bz;
[00393] aa1 é His, N-R4-His, pGlu-His ou N-R3-His;
[00394] aa2 é Ser, D-Ser, Ala, Gly, Pro, MePro, Aib, Ac4c ou Ac5c;
[00395] aa3 é Gln ou Cit;
[00396] aa4 é Gly ou D-Ala;
[00397] aa5 é Thr ou Ser;
[00398] aa6 é Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe ou Nal2;
[00399] aa7 é Thr ou Ser;
[00400] aa8 é Ser ou Asp;
[00401] aa9 é Asp ou Glu;
[00402] aa10 é Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO ou U;
[00403] aa11 está ausente ou Ser, Asn, Bip ou U;
[00404] aa12 está ausente ou Lys, Glu, Ser, Arg ou U;
[00405] aa13 está ausente ou Tyr, Gln, Cit ou U;
[00406] aa14 está ausente ou Leu, Met, Nle ou U;
[00407] aa15 está ausente ou Asp, Glu ou U;
[00408] aa16 está ausente ou Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg ou U;
[00409] aa17 está ausente ou Arg, hArg, Gln, Glu, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c, Lys ou U;
[00410] aa18 está ausente ou Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[00411] aa19 está ausente ou Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[00412] aa20 está ausente ou Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[00413] aa21 está ausente ou Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[00414] aa22 está ausente ou Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c ou U
[00415] aa23 está ausente ou Val, Ile, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[00416] aa24 está ausente ou Gln, Ala, Glu, Cit ou U;
[00417] aa25 está ausente ou Trp, Nal2 ou U;
[00418] aa26 está ausente ou Leu ou U;
[00419] aa27 está ausente ou Met, Val, Leu, Nle, Lys ou U;
[00420] aa28 está ausente ou Asn, Lys, Gln, Cit ou U;
[00421] aa29 está ausente ou Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[00422] aa30 está ausente ou Lys, Aib, Ac4c, Ac5c, Arg ou U;
[00423] aa31 está ausente ou Arg, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[00424] aa32 está ausente ou Asn, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[00425] aa33 está ausente ou Arg, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[00426] aa34 está ausente ou Asn, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[00427] aa35 está ausente ou Asn, Aib, Ac4c, Ac5c ou U;
[00428] aa36 está ausente ou Ile, Aib, Ac4c, Ac5C ou U;
[00429] aa36 está ausente ou Ala, Aib, Ac4c, Ac5C ou U;
[00430] aa37 ausente ou U;
[00431] U é um aminoácido natural ou não natural compreendendo um grupo funcional usado para ligação covalente ao tensoativo X;
[00432] onde quaisquer dois de aa1-aa37 são opcionalmente cicliza- dos através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama; e
[00433] contanto que um ou pelo menos um de aaio - aa37 seja o aminoácido ligante U covalentemente ligado a X.
[00434] Em modalidades específicas, o aminoácido ligante U é um diaminoácido tal como Lys ou Orn, X é um tensoativo modificado da classe 1-alquil glicosídeo ligado a U e Z é OH ou -NH-R2, onde R3 é H ou C1-C12; ou uma cadeia de PEG de menos de 10 Da.
[00435] Em algumas modalidades, o produto de peptídeo de Fórmula I-A tem a estrutura de Fórmula III-A:
[00436] aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10- aa11-aa12-aa13- aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20- aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27- aa28-aa29 -Z Fórmula III-A (SEQ. ID. NO. 2) onde:
[00437] Z é OH ou -NH-R3 , onde R3 é H ou C1-C12 alquila substituída ou não substituída ou uma cadeia de PEG de menos de 10 Da;
[00438] aa1 é His, N-Ac-His, pGlu-His ou N-R3-His;
[00439] aa2 é Ser, Ala, Gly, MePro, Aib, Ac4c ou Ac5c;
[00440] aa3 é Gln ou Cit;
[00441] aa4 é Gly ou D-Ala;
[00442] aa5 é Thr ou Ser;
[00443] aa6 é Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe ou Nal2;
[00444] aa7 é Thr ou Ser;
[00445] aa8 é Ser ou Asp;
[00446] aa9 é Asp ou Glu;
[00447] aa10 é Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO ou U(X);
[00448] aa11 está ausente ou Ser, Asn, Bip ou U(X);
[00449] aa12 está ausente ou Lys, Glu, Ser, Arg ou U(X);
[00450] aa13 está ausente ou Tyr, Gln, Cit ou U(X);
[00451] aa14 está ausente ou Leu, Met, Nle ou U(X);
[00452] aa15 está ausente ou Asp, Glu ou U(X);
[00453] aa16 está ausente ou Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg ou U(X);
[00454] aa17 está ausente ou Arg, hArg, Gln, Glu, Lys, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00455] aa18 está ausente ou Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00456] aa19 está ausente ou Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00457] aa20 está ausente ou Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00458] aa21 está ausente ou Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00459] aa22 está ausente ou Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00460] aa23 está ausente ou Val, Ile, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00461] aa24 está ausente ou Gln, Ala, Glu, Cit ou U(X);
[00462] aa25 está ausente ou Trp, Nal2 ou U(X);
[00463] aa26 está ausente ou Leu ou U(X);
[00464] aa27 está ausente ou Met, Val, Leu, Nle, Lys ou U(X);
[00465] aa28 está ausente ou Asn, Lys, Gln ou U(X);
[00466] aa29 está ausente ou Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00467] onde quaisquer dois de aa1-aa29 são opcionalmente cicliza- dos através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama; e
[00468] contato que um ou pelo menos um de aa10, aa11, aa12, aa16, aa17, aa18, aa19, aa20, aa21, aa22 , aa23, aa24, aa25, aa26, aa27, aa28 ou aa29 seja o aminoácido U natural ou não natural covalentemente ligado a X.
[00469] Em algumas modalidades, o produto de peptídeo descrito aqui tem a estrutura de Fórmula III-B:
[00470] His1-aa2-aa3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11- aa12- aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23- aa24-aa25-aa26- aa27-aa28-aa29-aa30-Z Fórmula III-B (SEQ. ID. NO. 3)
[00471] onde:
[00472] Z é OH ou -NH-R3, onde R3 é H ou C1-C12 alquila substituída ou não substituída; ou uma cadeia de PEG de menos de 10Da;
[00473] aa2 é Gly, MePro ou Aib;
[00474] aa3 é Gln ou Cit;
[00475] aa6 é Phe, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe ou Nal2;
[00476] aa10 é Tyr, Nal2, Bip, Bip2EtMeO ou U(X);
[00477] aa11 está ausente ou Ser, Asn, Bip ou U(X);
[00478] aa12 está ausente ou Lys, Glu, Ser ou U(X);
[00479] aa13 está ausente ou Tyr, Gln, Cit ou U(X);
[00480] aa14 está ausente ou Leu, Nle ou U(X);
[00481] aa15 está ausente ou Asp, Glu ou U(X);
[00482] aa16 está ausente ou Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Lys, Arg ou U(X);
[00483] aa17 está ausente ou Arg, hArg, Gln, Glu, Lys, Cit, Aib ou U(X);
[00484] aa18 está ausente ou Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X);
[00485] aa19 está ausente ou Ala, Aib ou U(X);
[00486] aa20 está ausente ou Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib ou U(X);
[00487] aa21 está ausente ou Asp, Glu, Leu, Aib ou U(X);
[00488] aa22 está ausente ou Phe ou U(X)
[00489] aa23 está ausente ou Val, Ile, Aib ou U(X);
[00490] aa24 está ausente ou Ala, Gln ou U(X);
[00491] aa25 está ausente ou Trp ou U(X);
[00492] aa26 está ausente ou Leu ou U(X);
[00493] aa27 está ausente ou Met, Val, Leu, Nle, Lys ou U(X);
[00494] aa28 está ausente ou Asn, Gln, Cit ou U(X);
[00495] aa29 está ausente ou Thr, Aib ou U(X);
[00496] aa30 está ausente ou Arg ou U(X);
[00497] onde quaisquer dois de aa1-aa23 são opcionalmente cicliza- dos através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama; e
[00498] contanto que um ou pelo menos um de aa10, aa11, aa12, aa16, aa17, aa18, aa19, aa20, aa21, aa22, aa23, aa24 ou aa28 seja o aminoá- cido natural ou não natural U covalentemente ligado a X.
[00499] Em algumas modalidades específicas de Fórmula III-A e Fórmula III-B, X tem a estrutura:
onde:
[00500] R1a é um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituí do;
[00501] R1b, R1c e R1d são H;
[00502] W1 é -(C=O)-NH-;
[00503] W2 é -O-; e
[00504] R2 é uma ligação.
[00505] Em algumas das modalidades descritas acima, R1a é um grupo C1-C20 alquila, um grupo C8-C20 alquila, um grupo C12-18 alquila ou um grupo C14-C18 alquila.
[00506] Em algumas modalidades de Fórmula III-B, U é qualquer aminoácido ligante descrito aqui. As Tabela 1 na Figura 1, Tabela 2 na Figura 2 e Tabela 3 na Figura 3 ilustram certos exemplos de peptídeos que se ligara covalentemente a tensoativos conforme aqui descrito.
[00507] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00508] His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu16-U(X)17- Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22- Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 795) onde
[00509] aa2 é Gly ou Aib;
[00510] aa28 é Asn ou Gln.
[00511] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00512] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- aa16- Gln17 Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22 -Ile23- Lys(N-ômega-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 796) onde
[00513] aa16 e aa20 são cada um individualmente ou Lys ou Glu e são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama;
[00514] e aa28 é Asn ou Gln;
[00515] X compreende uma porção da classe glucuronila preparada a partir de 1-alquil beta-D-glicosídeos, 1-alquil beta-D-maltosídeos, 1- alquil beta-D-melibiosídeos ou os alfa glicosídeos correspondentes, e similar, e onde alquila é uma cadeia C8-C20 alquila linear.
[00516] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00517] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 797) onde
[00518] aa16 e aa20 são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama;
[00519] e X compreende uma porção de classe glucuronila preparada a partir de 1-alquil beta-D-glicosídeos, 1-alquil beta-D- maltosídeos, 1-alquil beta-D-melibiosídeos ou os alfa glicosídeos correspondentes, e similar, e onde alquila é uma cadeia C8-C20 alquila linear.
[00520] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00521] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-octyl beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27- Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 600) onde
[00522] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama.
[00523] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00524] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-dodecyl beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27- Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 601) onde
[00525] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama.
[00526] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00527] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-tetradecyl beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27- Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 602) onde
[00528] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama.
[00529] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00530] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-hexadecyl beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27- Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 603) onde
[00531] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama.
[00532] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00533] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-octadecyl beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27- Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 604). onde
[00534] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama.
[00535] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00536] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-dodecyl beta-D- melibiouronil))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 631) onde
[00537] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias late rais para formar uma ligação lactama.
[00538] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00539] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-tetradecyl beta-D-melibiouronil))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 632) onde
[00540] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias late rais para formar uma ligação lactama.
[00541] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00542] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-hexadecyl beta-D-melibiouronil))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 633) onde
[00543] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias late rais para formar uma ligação lactama.
[00544] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00545] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-octadecyl beta-D-melibiouronil))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 634) onde
[00546] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias late rais para formar uma ligação lactama.
[00547] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00548] His1- Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu16- Gln17 Ala18-Ala19-Arg20-Glu21-Phe22 - Ile23- Lys(N-ômega(1-dodecyl beta-D- melibiouronil))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 637).
[00549] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00550] His1- Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu16- Gln17 Ala18-Ala19-Arg20-Glu21-Phe22 - Ile23- Lys(N-ômega(1-octadecyl beta-D-melibiouronil))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 640).
[00551] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00552] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-decyl beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27- Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 799) onde
[00553] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama.
[00554] Em algumas modalidades de Fórmula I-A, III-A ou III-B, o produto de peptídeo tem a estrutura:
[00555] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-undecyl beta-D-glucuronil))24-Trp25-Leu26-Leu27- Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 800) onde
[00556] Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama.
[00557] Compreendidos no escopo de modalidades apresentadas aqui estão produtos de peptídeo de Fórmula I-A, Fórmula III-A, Fórmula III-B, onde o produto de peptídeo compreende um ou mais de um grupo de tensoativo (por exemplo, grupo X tendo a estrutura de Fórmula I). Em uma modalidade, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, Fórmula III-A ou Fórmula III-B compreende um grupo tensoativo. Em outra modalidade, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, Fórmula III- A ou Fórmula III-B compreende dois grupos tensoativos. Em ainda outra modalidade, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, Fórmula III-A ou Fórmula III-B compreende três grupos tensoativos.
[00558] É reconhecida aqui a importância de certas porções de SEQ ID NO: 1 para tratamento de condições associadas com resistência à insulina e/ou condições cardiovasculares. Desta maneira, é provido aqui um método de tratamento de diabetes em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de aminoácido aa1-aa17 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00559] Em uma modalidade adicional, é provido aqui um método de tratamento de diabetes em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de aminoácido aa1-aa18 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduos com necessidade do mesmo.
[00560] Em outra modalidade, é provido aqui um método de tratamento de diabetes em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de aminoácido aa1-aa19 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00561] Em outra modalidade, é provido aqui um método de tratamento de diabetes em um indivíduo com necessidade do mesmo com- preendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de aminoácido aa1-aa20 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00562] Em uma modalidade adicional, a administração do dito análogo de glucagon descrito acima causa perda de peso.
[00563] É reconhecida aqui a importância de certas porções de SEQ ID NO: 1 para o tratamento de condições associadas com resistência à insulina e/ou condições cardiovasculares. Desta maneira, é provido aqui um método de tratamento de diabetes em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de aminoácido aa1-aa17 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00564] Em uma modalidade adicional, é provido aqui um método de tratamento de diabetes em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de aminoácido aa1-aa18 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00565] Em outra modalidade, é provido aqui um método de tratamento de diabetes em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de aminoácido aa1-aa19 de SEQ ID NO:1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00566] Em outra modalidade, é provido aqui um método de tratamento de diabetes em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de aminoácido aa1-aa20 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00567] Em uma modalidade adicional, a administração do dito aná- logo de glucagon descrito acima causa perda de peso.
[00568] Em qualquer uma das modalidades descritas acima, o dito análogo de glucagon é modificado com um tensoativo X de Fórmula I:
onde:
[00569] R1a é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, um sacarídeo, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído, um grupo aralquila substituído ou não substituído ou uma porção contendo núcleo esteroide;
[00570] R1b, R1c e R1d são cada um, independentemente em cada ocorrência, uma ligação, H, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo aralquila substituído ou não substituído;
[00571] W1 é independentemente, em cada ocorrência, -CH2-, - CH2-O-, -(C=O), -(C=O)-O-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-, -(C=S)-NH- ou -CH2-S-;
[00572] W2 é -O-, -CH2- ou -S-;
[00573] R2 é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação a U, H, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo aralquila substituído ou não substituído, -NH2, -SH, C2-C4-alceno, C2-C4-alcina, - NH(C=O)-CH2-Br, -(CH2)m -maleimida ou -N3;
[00574] n é 1, 2 ou 3; e
[00575] m é um inteiro de 1-10.
[00576] Em uma modalidade específica, o dito análogo de glucagon é modificado com um tensoativo X tendo a estrutura:
onde:
[00577] R1a é um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído;
[00578] R1b, R1c e R1d são H;
[00579] W1 é -(C=O)-NH-;
[00580] W2 é -O-; e
[00581] R2 é uma ligação.
[00582] Em algumas das modalidades descritas acima, R1a é um grupo C1-C20 alquila, um grupo C8-C20 alquila, um grupo C12-C18 alquila ou um grupo C14-C18 alquila.
[00583] Em algumas modalidades descritas acima e aqui, R1a é um sacarídeo. Em algumas modalidades, o sacarídeo é galactose. Em certas modalidades, o sacarídeo é uma galactose alfa-ligada. Em outras modalidades, o sacarídeo é galactopiranose alfa-ligada, galactopi- ranose beta-ligada, galactofuranose alfa-ligada ou galactofuranose be- ta-ligada.
[00584] Conforme aqui usado, o termo diabetes inclui ambos diabetes Tipo 1 e Tipo 2. Desta maneira, em algumas modalidades, os métodos descritos aqui compreendem administração de qualquer composto descrito aqui incluindo compostos de Fórmula II, III-A ou III-B e/ou compostos descritos nas Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3 a um indivíduo sofrendo de diabetes Tipo 1. Em algumas outras modalidades, os métodos descritos aqui compreendem administração de qualquer composto descrito aqui incluindo compostos de Fórmula II, Fórmula III-A e/ou III-B e/ou compostos descritos na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Fi- gura 3 a um indivíduo sofrendo de diabetes Tipo 2.
[00585] É também provido aqui um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de ami- noácido aa1-aa17 de SEQ ID NO: 17 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00586] É também provido aqui um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de ami- noácido aa1-aa18 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00587] É também provido aqui um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de ami- noácido aa1-aa19 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00588] É também provido aqui um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de ami- noácido aa1-aa20 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00589] Em alguns casos para as modalidades descritas acima, o dito análogo de glucagon é administrado quando a doença cardiovascular está associada com um evento isquêmico.
[00590] É também provido aqui um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de ami- noácido aa1-aa17 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00591] É também provido aqui um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de ami- noácido aa1-aa18 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00592] É também provido aqui um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de ami- noácido aa1-aa19 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00593] É também provido aqui um método de tratamento de uma doença cardiovascular em um indivíduo com necessidade do mesmo compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de glucagon compreendendo resíduos de ami- noácido aa1-aa20 de SEQ ID NO: 1 ao indivíduo com necessidade do mesmo.
[00594] Em alguns casos para as modalidades descritas acima, o dito análogo de glucagon é administrado quando a doença cardiovascular está associada com um evento isquêmico.
[00595] Em qualquer uma das modalidades descritas acima, o dito análogo de glucagon é modificado com um tensoativo X de Fórmula I:
onde:
[00596] R1a é independentemente, em cada ocorrência, uma liga ção, H, um sacarídeo, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído, um grupo aralquila substituído ou não substituído ou uma porção contendo núcleo esteroide;
[00597] R1b, R1c e R1d são cada um, independentemente um do ou tro, uma ligação, H, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substi-tuído, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo aralquila substituído ou não substituído;
[00598] W1 é independentemente, em cada ocorrência, -CH2-, - CH2-O-, -(C=O), -(C=O)-O-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-, -(C=S)-NH- ou -CH2-S-;
[00599] W2 é -O-, -CH2- ou -S-;
[00600] R2 é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação a U, H, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído ou um grupo aralquila substituído ou não substituído, -NH2, -SH, C2-C4-alceno, C2-C4-alcina, - NH(C=O)-CH2-Br, -(CH2)m -maleimida ou -N3;
[00601] n é 1, 2 ou 3; e
[00602] m é 1-10.
[00603] Em uma modalidade específica, o dito análogo de glucagon é modificado com um tensoativo, X tendo a estrutura:
onde:
[00604] R1a é um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído;
[00605] R1b, R1c e R1d são H;
[00606] W1 é -(C=O)-NH-;
[00607] W2 é -O-; e
[00608] R2 é uma ligação.
[00609] Em algumas das modalidades descritas acima, R1a é um grupo C1-C20 alquila, um grupo C8-C20 alquila, um grupo C12-C18 alquila ou um grupo C14-C18 alquila.
[00610] Em algumas modalidades descritas acima e aqui, R1a é um sacarídeo. Em algumas modalidades, o sacarídeo é uma galactose. Em certas modalidades, o sacarídeo é uma galactose alfa-ligada. Em outras modalidades, o sacarídeo é galactopiranose alfa-ligada, galac- topiranose beta-ligada, galactofuranose alfa-ligada ou galactofuranose beta-ligada.
[00611] Modificações no terminal amino ou carboxila podem ser op-cionalmente introduzidas nos peptídeos (por exemplo, glucagon ou GLP-1) (Nestor, J.J., Jr. (2009) Current Medicinal Chemistry 16: 4399 - 4418). Por exemplo, os peptídeos podem ser truncados ou acilados no terminal N para fornecer análogos de peptídeo exibindo baixa eficácia, atividades agonista e antagonista parciais, como foi visto para alguns peptídeos (Gourlet, P. e outros (1998) Eur. J. Pharmacol. 354: 105111, Gozes, I. e Furman, S. (2003) Curr. Pharm. Des. 9: 483-494), cujos conteúdos são aqui incorporados a título de referência). Por exemplo, deleção dos primeiros 6 resíduos de bPTH fornece análogos anta- gonísticos (Mahaffey, J.E. e outros (1979) J. Biol. Chem. 254: 64966498; Goldman, M.E. e outros (1988) Endocrinology 123: 2597-2599) e uma operação similar em peptídeos descritos aqui gera análogos an- tagonísticos potentes. Outras modificações no terminal N de peptí- deos, tais como deleções ou incorporação de D-aminoácidos tal como D-Phe, também pode fornecer agonistas ou antagonistas de ação potente e longa quando substituídos com as modificações descritas aqui tal como glicosídeos de alquila de cadeia longa. Tais agonistas e antagonistas também têm utilidade comercial e estão dentro do escopo de modalidades compreendidas descritas aqui.
[00612] São também compreendidos no escopo de modalidades descritas aqui tensoativos covalentemente ligados a análogos de pep- tídeo, onde o peptídeo nativo é modificado por acetilação, acilação, PEGuilação, ADP-ribosilação, amidação, ligação covalente de um lipídeo ou derivado de lipídeo, ligação covalente de fosfatidilinositol, reti- culação, ciclização, formação de ligação dissulfeto, desmetilação, formação de reticulação covalente, formação de cisteína, formação de piroglutamato, formilação, gama-carboxilação, glicosilação, formação de âncora de GPI, hidroxilação, iodinação, metilação, miristoilação, oxidação, processamento proteolítico, fosforilação, prenilação, racemi- zação, glicosilação, ligação de lipídeo, sulfação, gama-carboxilação de resíduos de ácido glutâmico, hidroxilação e ADP-ribosilação, selenoi- lação, sulfação, adição de aminoácidos a proteínas mediada por RNA de transferência, tais como arginilação e ubiquitinação. Vide, por exemplo, (Nestor, J.J., Jr. (2007) Comprehensive Medicinal Chemistry II 2: 573-601, Nestor, J.J., Jr. (2009) Current Medicinal Chemistry 16: 4399 - 4418, Creighton, T.E. (1993, Wold, F. (1983) Posttranslational Covalent Modification of Proteins 1-12, Seifter, S. and Englard, S. (1990) Methods Enzymol 182: 626-646, Rattan, S.I. e outros (1992) Ann N Y Acad Sci 663: 48-62). São também compreendidos no escopo de modalidades descritas aqui peptídeos que são ramificados ou cíclicos, com ou sem ramificação. Peptídeos cíclicos, ramificados e circulares ramificados resultam de processos naturais pós-traducionais e são também feitos através de metodos sintéticos adequados. Em algumas modalidades, qualquer produto de peptídeo descrito aqui compreendem um análogo de peptídeo descrito acima que é então covalentemente ligado a uma porção tensoativa alquil-glicosídeo.
[00613] Também compreendidos no escopo de modalidades apresentadas aqui estão cadeias de peptideo substituídas em uma posição adequada pela substituição dos análogos reivindicados aqui por acilação em um aminoácido ligante na, por exemplo, posição ε de Lys, com ácidos graxos tais como ácidos octanoico, decanoico, dodecanoico, tetradecanoico, hexadecanoico, octadecanoico, 3- fenilpropanoico e similar, com cadeias alquila saturadas ou insaturadas (Zhang, L. e Bulaj, G. (2012) Curr. Med. Chem. 19: 16021618). Similarmente, tal acilação pode ser ligada a um espaçador tal como ácido glutâmico gama-ligado ou um ácido glutâmico gama-ligado ligado ainda a uma cadeia "mini-PEG" tal como ácido 9-amino-4,7- dioxanonanoico (DiMarchi, R.D. e Ward, B.P (2012) Pedido de Patente Norte-americano US2012/0238493). Exemplos ilustrativos, não limitan- tes, de tais análogos são:
[00614] His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15- Glu16- Lys(N-epsilon-dodecanoil)17-Ala18-Ala19- Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 785)
[00615] His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15- Glu16- Lys(N-epsilon-hexadecanoil)17-Ala18- Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 786)
[00616] His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15- Glu16- Lys(N-epsilon-octadecanoil)17-Ala18- Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 787)
[00617] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15- ciclo(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-epsilon-hexadecanoil)24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28- Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 788)
[00618] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15- ciclo(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-epsilon(N-alfa-octadecanoil)-gama-glutamil)24-Trp25- Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 789)
[00619] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15- ciclo(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-epsilon(N-alpha-hexadecanoil)-gama-glutamil)24- Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 790)
[00620] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-ciclo(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21-Phe22- Ile23-Lys(N-epsilon-(N-alfa-octadecanoil(N9-gama-glutamil(9-amino- 4,7-dioxanonanoil))))24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 791)
[00621] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15- ciclo(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-epsilon(N-alfa-hexadecanoil(N9-gama glutamil(9- amino-4,7-dioxanonanoil))))24-Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 792) e similar.
[00622] Em modalidades adicionais, uma cadeia de peptídeo é op-cionalmente substituída em uma posição adequada através de reação em um aminoácido ligante, por exemplo, a sulfidrila de Cys, com um espaçador e uma porção hidrofóbica tal como um núcleo esteroide, por exemplo, uma porção colesterol. Em algumas de tais modalidades, o peptídeo modificado compreende ainda uma ou mais cadeias de PEG. Exemplos não limitantes de tais moléculas são:
[00623] His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15- cyclo(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21- Phe22-Ile23-Cys(S-(3-(PEG4-aminoetilacetamido-colesterol))24-Trp25- Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 793)
[00624] His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15- ciclo(Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Lys20)-Glu21- Phe22-Ile23-Cys(S-(3-(PEG4-aminoetilacetamido-Colesterol))24-Trp25- Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2, (SEQ. ID. NO. 794) e similar.
[00625] Além dos vinte aminoácidos padrão, há um grande número de "aminoácidos não padrão" ou aminoácidos não naturais que são conhecidos na técnica e que podem ser incorporados aos compostos descritos aqui, conforme acima descrito. Outros aminoácidos não padrão são modificados com cadeias laterais reativas para conjugação ((Gauthier, M.A. eKlok, H.A. (2008) Chem. Commun. (Camb) 25912611; de Graaf, A.J. e outros (2009) Bioconjug. Chem. 20: 1281-1295). Em uma abordagem, um par de sintetase tRNA/tRNA evoluído e é codificado no plasmídeo de expressão pelo códon supressor âmbar (Deiters, A. e outros (2004). Bio-org. Med. Chem. Lett. 14, 5743-5). Por exemplo, p-azidofenilalanina foi incorporada a peptídeos e então reagida com um tensoativo funcionalizado ou um polímero de PEG tendo uma porção acetileno na presença de um agente de redução e íons de cobre para facilitar uma reação orgânica conhecida como "cicloadição Huisgen [3+2]". Uma sequência de reação similar usando os reagentes descritos aqui contendo um alquil glicosídeo modificado com acetileno ou glicosídeo modificado com PEG resultará em peptídeos modificados PEGuilados ou com alquilglicosídeo. Para peptídeos de menos do que cerca de 50 resíduos, síntese de fase sólida padrão é usada para incorporação dos ditos resíduos de aminoácido reativos na posição desejada na cadeia. Tais peptídeos e/ou proteínas modificados com tensoativo oferecem um espectro diferente de propriedades farmaco-lógicas e medicinais do que os peptídeos modificados por incorporação de PEG sozinho.
[00626] O versado na técnica compreenderá que várias permutações dos análogos de peptídeo são possíveis e, contanto que uma sequência de aminoácido tenha uma porção tensoativa incorporada, possuirá os atributos desejáveis de produtos de peptídeo modificados por tensoativo descritos aqui.
[00627] Conforme usado no relatório, "um" ou "uma" significa um ou mais. Conforme usado nas reivindicações, quando usado em conjunto com a palavra "compreendendo", a palavra "um" ou "uma" significa um ou mais. Conforme aqui usado, "outro" significa pelo menos um segundo ou mais.
[00628] Conforme aqui usado, as abreviações de uma e três letras para os vários aminoácidos comuns são recomendadas em Pure Appl. Chem. 31, 639-645 (1972) e 40, 277-290 (1974) e atendem 37 CFR § 1.822 (55 FR 18245, 1 de maio do e 1990). As abreviações representam L-aminoácidos a menos que de outro modo designado como D- ou DL. Certos aminoácidos, ambos natural e não natural, são aquirais, por exemplo, glicina, Cα-dietilenoglicina (Deg), ácido α-amino- isobutírico (Aib), ácido 1-aminociclobutano-1-carboxílico (Ac4c), ácido 1-aminociclopentano-1-carboxílico (Ac5c), ácido 1-aminocicloexano-1- carboxílico (Ac6c). Análogos de glutamina incluem citrulina (Cit). Todas as sequências de peptídeo são apresentadas com o aminoácido N-terminal à esquerda e o aminoácido C-terminal à direita. C-alfa- metilprolina (MePro) pode ser usada para reprimir as ligações de pep- tídeo bem como C-alfa-metilfenilalanina (MePhe), 2-fluorfenilalanina (2FPhe), C-alfa-metil-2-fluorfenilalanina (2MePhe) e C-alfa-metillisina (MeLys). Aminoácidos aromáticos não naturais podem ser substituídos, tais como 2-naftilalanina (Nal2), bifenilalanina (Bip), 2-etil-4’- metoxibifenilalanina (Bip2EtMeOH) e podem fornecer aumentos de potência.
[00629] Um grupo "alquila" se refere a um grupo hidrocarboneto ali- fático. Referência a um grupo alquila inclui "alquila saturada" e/ou "alquila insaturada". O grupo alquila, seja saturado ou insaturado, inclui grupos ramificados, de cadeia reta ou cíclicos. Um grupo alquila "substituído" é substituído com um ou mais grupos adicionais. Em certas modalidades, o um ou mais grupos adicionais são individualmente e independentemente selecionados de amida, éster, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila, heteroaliciclila, hidróxi, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, éster, alquilsulfona, arilsul- fona, ciano, halogênio, alcoíla, alcoiloxo, isocianato, tiocianato, isotio- cianato, nitro, haloalquila, haloalcóxi, fluoralquila, amino, alquil-amino, dialquil-amino, amido, oxo, produto natural hidrofóbico tal como um esteroide, uma cadeia aralquila (incluindo alcoxiarila), cadeia alquila contendo uma porção acila ou similar. Em algumas modalidades, um grupo alquila é ligado à posição Nα de um resíduo (por exemplo, Tyr ou Dmt) em um peptídeo. Esta classe é referida como N-alquila e compreende grupos alquila de cadeia reta ou ramificada de C1-C10 ou um grupo alquila substituído com arila tais como benzila, feniletila e similar. Em algumas modalidades, uma porção alquila é um grupo 1- alquila que está em ligação glicosídica (tipicamente na posição 1 de, por exemplo, glicose) com a porção sacarídeo. Tal grupo 1-alquila é um grupo C1-C30 alquila.
[00630] Um grupo "arila" se refere a um anel aromático onde cada um dos átomos formando o anel é um átomo de carbono. Anéis arila descritos aqui incluem anéis tendo cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos de carbono. Grupos arila são opcionalmente substitu- ídos com substituintes selecionados de halogênio, alquila, acila, alcóxi, alquiltio, sulfonila, dialquil-amino, ésteres de carboxila, ciano ou similar. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a, feni- la e naftalenila.
[00631] O termo "acila" se refere a uma cadeia C1-C20 acila. Esta cadeia pode compreender uma cadeia alifática linear, uma cadeia ali- fática ramificada, uma cadeia contendo uma porção alquila cíclica, um produto natural hidrofóbico tal como um esteroide, uma cadeia aralqui- la ou uma cadeia alquila contendo uma porção acila.
[00632] O termo "núcleo esteroide" se refere ao núcleo de esteroi- des compreendendo uma disposição de quatro anéis fundidos chamados A, B, C e D conforme mostrado abaixo:
[00633] . Exemplos de núcleos esteroides contendo porções incluem, e não estão limitados a, colesterol e similar.
[00634] Conforme aqui usado, uma "composição terapêutica" pode compreender uma mistura com um carreador ou excipiente aquoso ou orgânico, e pode ser composta, por exemplo, com os carreadores far- maceuticamente aceitáveis, não tóxicos, comuns para comprimidos, peletes, cápsulas, liofilizados, supositórios, soluções, emulsões, sus-pensões ou outras formas adequadas para uso. Os carreadores, em adição àqueles revelados acima, podem incluir alginato, colágeno, gli-cose, lactose, manose, goma acácia, gelatina, manitol, pasta de amido, trissilicato de magnésio, talco, amido de milho, queratina, sílica co- loidal, amido de batata, ureia, triglicerídeos de comprimento de cadeia médio, dextranos e outros carreadores adequados para uso em fabri-cação de preparações, em forma sólida, semissólida ou líquida. Ainda, agentes de estabilização auxiliares, espessamento ou coloração podem ser usados, por exemplo, um agente seco de estabilização tal como triulose.
[00635] Conforme aqui usado, um "carreador farmaceuticamente aceitável" ou "carreador terapêutico eficaz" é aquoso ou não aquoso (sólido), por exemplo, alcoólico ou oleaginoso, ou uma mistura dos mesmos, e pode conter um tensoativo, emoliente, lubrificante, estabili- zante, corante, perfume, conservante, ácido ou base para ajuste de pH, um solvente, emulsificante, agentes de geleificação, umidificante, estabilizante, agente umectante, agente de liberação com o tempo, umectante ou outro componente geralmente incluído em uma forma particular de composição farmacêutica. Carreadores farmaceuticamen- te aceitáveis são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, soluções aquosas tais como água ou solução salina fisiologicamente tamponada ou outros solventes ou veículos tais como glicóis, glicerol e óleos tais como óleo de oliva ou ésteres orgânicos injetáveis. Um car- reador farmaceuticamente aceitável pode conter compostos fisiologi- camente aceitáveis que agem, por exemplo, para estabilizar ou aumentar a absorção de inibidor específico, por exemplo, carboidratos, tais como glicose, sacarose ou dextranos, antioxidantes, tal como ácido ascórbico ou glutationa, agentes de quelação, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizantes ou excipientes.
[00636] Conforme aqui usado, uma quantidade de "ressensibiliza- ção de insulina" de um produto de peptídeo é uma quantidade que aumenta a resposta do corpo à insulina endogenamente ou exogena- mente administrada, tipicamente enquanto reduzindo o peso do corpo, em um indivíduo com necessidade da mesma conforme evidenciado por, por exemplo, um teste de provocação de glicose oral ou teste de clamp euglicêmico.
[00637] As composições farmacêuticas também podem conter outras substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme ne-cessário para se aproximar das condições fisiológicas, tais "substâncias" incluem, mas não estão limitadas a, agentes de ajuste do pH e tamponamento, agentes de ajuste de tonicidade e similar, por exemplo, acetato de sódio, lactato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, etc. Ainda, a suspensão de peptídeo, ou variante do mesmo, pode incluir agentes de proteção de lipídeo que protegem lipídeos contra danos peroxidativos por radical livre e lipídeo sob armazenamento. Agentes de extinção de radical livre lipofílicos, tais como alfa-tocoferol e quelantes específicos de ferro solúveis em água, tal como ferrioxamina, são adequados.
[00638] Conforme aqui usado, um "tensoativo" é um agente que age na superfície que modifica a tensão interfacial de água. Tipicamente, tensoativos têm um grupo ou região lipofílico e um hidrofílico na molécula. De um modo amplo, o grupo inclui sabões, detergentes, emulsificantes, agentes de dispersão e umectantes e vários grupos de antissépticos. Mais especificamente, tensoativos incluem esteariltrieta- nolamina, lauril sulfato de sódio, taurocolato de sódio, ácido laurilami- nopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio e monoestearato de glicerina; e polímeros hidrofílicos tais como álcool de polivinila, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol (PEG), carboximetilce- lulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroximetilcelulose e hidroxipropilcelulose ou alquil glicosídeos. Em algumas modalidades, um tensoativo é um tensoativo não iônico (por exemplo, um tensoativo de alquil glicosídeo). Em algumas modalidades, um tensoativo é um tensoativo iônico.
[00639] Conforme aqui usado, "alquil glicosídeo" se refere a qualquer açúcar unido por uma ligação a qualquer alquila hidrofóbica, como é conhecido na técnica. A alquila hidrofóbica pode ser escolhida de qualquer tamanho desejado, dependendo da hidrofobicidade desejada e da hidrofilicidade da porção sacarídeo. Em um aspecto, a faixa de cadeias alquila é de a partir de 1 a 30 átomos de carbono; ou de a partir de 6 a 16 átomos de carbono.
[00640] Conforme aqui usado, "sacarídeo" inclui monossacarídeos, oligossacarídeos ou polissacarídeos em formas de cadeia reta ou anel. Oligossacarídeos são sacarídeos tendo dois ou mais resíduos de mo- nossacarídeo. Alguns exemplos dos muitos sacarídeos possíveis ade-quados para uso em forma funcionalizada incluem glicose, galactose, maltose, maltotriose, maltotetraose, sacarose, trealose ou similar.
[00641] Conforme aqui usado, "ésteres de sacarose" são ésteres de sacarose de ácidos graxos. Ésteres de sacarose podem ter muitas formas devido aos oito grupos hidroxila em sacarose disponíveis para reação e os muitos grupos de ácido graxo, de acetato até gorduras mais volumosas, maiores, que podem ser reagidas com sacarose. Esta flexibilidade significa que muitos produtos e funcionalidades podem ser especialmente feitos, com base na porção de ácido graxo usada. Ésteres de sacarose têm usos alimentícios e não alimentícios, especialmente como tensoativos e emulsificantes, com aplicações crescentes em agentes farmacêuticos, cosméticos, detergentes e aditivos alimentícios. Eles são biodegradáveis, não tóxicos e suaves para a pele.
[00642] Conforme aqui usado, um alquil glicosídeo "adequado" significa um que é não tóxico e não iônico. Em alguns casos, um alquil glicosídeo adequado reduz a imunogenicidade ou agregação e aumenta a biodisponibilidade de um composto quando ele é administrado com o composto através de vias ocular, nasal, nasolacrimal, sublingual, bucal, inalação ou através de vias de injeção tais como vias subcutâneas, intramusculares ou intravenosas.
[00643] Um "aminoácido ligante" é qualquer aminoácido natural ou não natural que compreende um grupo funcional reativo (de Graaf, A.J. e outros, (2009) Bioconjug. Chem. 20: 1281-1295) que é usado para ligação covalente com um tensoativo funcionalizado. A título de exemplo, em algumas modalidades, um aminoácido ligante é Lys ou Orn tendo um grupo funcional reativo -NH2; ou Cys, tendo um grupo funcional reativo -SH; ou Asp ou Glu, tendo um grupo funcional reativo -C(=O)-OH. A título de exemplo, em algumas modalidades, o aminoá- cido ligante é um aminoácido tendo um grupo funcional reativo tal como -OH, -N3, haloacetila ou um grupo acetila que é usado para formação de uma ligação covalente com um tensoativo adequadamente fun- cionalizado.
[00644] Conforme aqui usado, um "tensoativo funcionalizado" é um tensoativo compreendendo um grupo reativo adequado para ligação covalente com um aminoácido ligante. A título de exemplo, em algumas modalidades, um tensoativo funcionalizado compreende um grupo de ácido carboxílico (por exemplo, na posição 6 de um monossaca- rídeo) como o grupo reativo adequado para ligação covalente com um aminoácido ligante. A título de exemplo, em algumas modalidades, um tensoativo funcionalizado compreende um grupo -NH2, um grupo -N3, um grupo acetilênico, um grupo haloacetila, um grupo -O-NH2 ou um grupo -(CH2-)m-maleimida, por exemplo, na posição 6 de um monos- sacarídeo (conforme mostrado no Esquema 6), que permite ligação covalente com um aminoácido ligante adequado. Em algumas modalidades, um tensoativo funcionalizado é um composto de Fórmula II conforme aqui descrito. Opcionalmente, em algumas modalidades específicas, um tensoativo funcionalizado compreende um aminoácido ligante covalentemente ligado; o peptídeo modificado com tensoativo é então formado por adição sequencial de um ou mais aminoácidos ao aminoácido ligante.
[00645] Conforme aqui usado, o termo "peptídeo" é qualquer peptí- deo compreendendo dois ou mais aminoácidos. O termo peptídeo inclui polipeptídeos, peptídeos curtos (por exemplo, peptídeos compreendendo entre 2-14 aminoácidos), peptídeos de comprimento médio (15-50) ou peptídeos de cadeia longa (por exemplo, proteínas). Os termos peptídeo, polipeptídeo, peptídeo e proteína de comprimento médio podem ser usados aqui intercomutavelmente. Conforme aqui usado, o termo "peptídeo" é interpretado significar um polímero composto de resíduos de aminoácido, variantes estruturais de ocorrência natural relacionadas e seus análogos de ocorrência não natural sintéticos ligados através de ligações de peptídeo, variantes estruturais de ocorrência natural relacionados e seus análogos de ocorrência não natural sintéticos. Peptídeos sintéticos podem ser sintetizados, por exemplo, usando um sintetizador de peptídeo automático.
[00646] Os peptídeos podem conter aminoácidos que não os 20 aminoácidos codificados por gene. "Peptídeo(s)" incluem aqueles mo-dificados ou por processos naturais, tal como processamento e outras modificações pós-traducionais, mas também por técnicas de modificação química. Tais modificações são bem descritas em textos básicos e em monografias mais detalhadas e são bem conhecidas daqueles de habilidade na técnica. Será compreendido que em algumas modalidades o mesmo tipo de modificação está presente no mesmo ou em grau variável em vários sítios em um dado peptídeo. Também, um dado peptídeo, em algumas modalidades, contém mais de um tipo de modi-ficação. As modificações ocorrem em qualquer lugar em um peptídeo, incluindo a estrutura principal do peptídeo, as cadeias laterais do ami- noácido e os terminais amino ou carboxila.
[00647] O termo peptídeo inclui peptídeos ou proteínas que com-preendem aminoácidos naturais e não naturais ou análogos de amino- ácidos naturais. Conforme aqui usado, "análogos" de peptídeo e/ou proteína compreendem aminoácidos não naturais com base em ami- noácidos naturais, tais como análogos de tirosina, que incluem tirosi- nas para-substituídas, tirosinas orto-substituídas e tirosinas meta- substituídas, onde o substituinte na tirosina compreende um grupo acetila, um grupo benzoíla, um grupo amino, uma hidrazina, uma hi- droxiamina, um grupo tiol, um grupo carbóxi, um grupo metila, um gru- po isopropila, um grupo hidrocarboneto C2-C20 de cadeia reta ou rami-ficado, um hidrocarboneto saturado ou insaturado, um grupo O-metila, um grupo poliéter, um halogênio, um grupo nitro ou similar. Exemplos de análogos de Tyr incluem 2,4-dimetil-tirosina (Dmt), 2,4-dietil- tirosina, O-4-alil-tirosina, 4-propil-tirosina, Cα-metil-tirosina e similar. Exemplos de análogos de lisina incluem ornitina (Orn), homo-lisina, Cα-metil-lisina (CMeLys) e similar. Exemplos de análogos de fenilala- nina incluem, mas não estão limitados a, fenilalaninas metassubstituí- das, onde os substituintes compreendem um grupo metóxi, um grupo C1-C20 alquila, por exemplo, um grupo metila, um grupo alila, um grupo acetila ou similar. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, 2,4,6-trimetil-L-fenilalanina (Tmt), O-metil-tirosina, 3-(2- naftil)alanina (Nal(2)), 3-(1-naftil)alanina (Nal(1)), 3-metil-fenilalanina, ácido 1,2,3,4-tetraidroisoquinolino-3-carboxílico (Tic), fenilalaninas fluoradas, isopropil-fenilalanina, p-azido-fenilalanina, p-acil-fenilalanina, p-benzoil-fenilalanina, p-iodo-fenilalanina, p-bromofenilalanina, p- amino- fenilalanina e isopropil- fenilalanina, e similar. Outros aminoáci- dos não padrão ou não naturais usados no projeto de análogo de pep- tídeo incluem e não estão limitados a aminoácidos C-alfa- dissubstituídos tais ocmo Aib, Cα-dietilglicina (Deg), ácido aminociclo- pentano-1-carboxílico(Ac5c) e similar. Tais aminoácidos frequentemente levam a uma estrutura limitada, frequentemente tendendo para uma estrutura alfa helical (Kaul, R. e Balaram, P. (1999) Bioorg Med Chem 7: 105-117). Exemplos adicionais de tais aminoácidos não naturais úteis em projeto de análogo são homoarginina (Har) e similar. Substituição de ligações amida reduzidas em certos casos leva à proteção aperfeiçoada contra destruição enzimática ou altera a ligação a receptor. A título de exemplo, incorporação de uma unidade de dipep- tídeo Tic-Phe com uma ligação amida reduzida entre os resíduos (chamados Tic-T[CH2-NH]-T-Phe) reduz a degradação enzimática. Desta maneira, são compreendidos também no escopo das modalidades descritas aqui tensoativos covalentemente ligados a peptídeos que compreendem análogos de aminoácidos e/ou peptídeo modificados descritos acima. Certos aminoácidos não naturais são mostrados abaixo.
[00648] Conforme aqui usado, o termo "variante" é interpretado significar um peptídeo que difere de um peptídeo de referência, mas retém propriedades essenciais. Uma variante típica de um peptídeo difere em sequência de aminoácido de outro peptídeo de referência. Em geral, as diferenças são limitadas de maneira que as sequências do peptídeo de referência e a variante são intimamente similares no geral e, em muitas regiões, idênticas. Um peptídeo variante e de referência pode diferir em sequência de aminoácido por uma ou mais substituições, adições, deleções em qualquer combinação. Um resíduo de aminoácido substituído ou inserido pode ou não ser um codificado pelo código genético. Variantes de peptídeos de ocorrência não natural podem ser feitas através de técnicas de mutagênese, através de síntese direta, e por outros métodos recombinantes adequados. Métodos
[00649] São providos aqui em algumas modalidades métodos para prevenção e/ou tratamento de condições associadas com diminuições em sensibilidade à insulina compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo descrito aqui (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) a indivíduos com necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, as condições ca-racterizadas por diminuições em sensibilidade à insulina incluem, mas não estão limitadas a, síndrome metabólica, resistência à insulina rela-cionada com obesidade, hipertensão, inflamação sistêmica associada com muita proteína C reativa, diabetes ou similar.
[00650] São também providos aqui métodos para tratamento de re-sistência à insulina compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo e/ou proteína mo-dificado com tensoativo descrito aqui (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) a indivíduos com necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, a resistência à insulina está as-sociada com a síndrome metabólica (Síndrome X) e/ou diabetes.
[00651] São ainda providos aqui métodos para estímulo de ressen- sibilização do corpo à insulina compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo descrito aqui (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula (I-A, III-A ou III-B) a indivíduos com necessidade do mesmo.
[00652] Em ainda modalidades adicionais, são providos aqui métodos para aumento da sensibilidade à insulina através de perda de peso, compreendendo administração de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um produto de peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo descrito aqui (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B e na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3) a indivíduos com necessidade do mesmo.
[00653] São também providos aqui métodos de tratamento de diabetes ou pré-diabetes compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo descrito acima e aqui e na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3 a um indivíduo com ne-cessidade do mesmo.
[00654] São providos aqui métodos para tratamento ou retardo da progressão ou início de condições selecionadas de diabetes, retinopa- tia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, síndrome metabólica, compli-cações diabéticas, níveis sanguíneos elevados de ácidos graxos livres ou glicerol, hiperlipidemia, obesidade, hipertrigliceridemia, aterosclero- se, síndrome cardiovascular aguda, infarto, reperfusão isquêmica, hi-pertensão, compreendendo administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um produto de peptídeo descrito aqui e na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3 a um indivíduo com necessidade do mesmo. Em uma modalidade adicional, são providos aqui métodos para tratamento de retardos em cicatrização de ferida compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo descrito aqui e na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3 a um indivíduo com necessidade do mesmo.
[00655] Em uma modalidade a dita condição a ser tratada é diabetes. Em uma modalidade a dita condição a ser tratada é resistência à insulina. Em uma modalidade a dita condição a ser tratada é a síndro- me metabólica. Em uma modalidade a dita quantidade eficaz do dito peptídeo é de a partir de cerca de 0,1 μg/kg/dia a cerca de 100,0 μg/kg/dia.
[00656] Em uma modalidade o método de administração é parenteral. Em uma modalidade o método de administração é per oral. Em uma modalidade o método de administração é subcutâneo. Em uma modalidade o método de administração é insuflação nasal.
[00657] É ainda provido aqui um método de redução de ganho de peso ou indução de perda de peso compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo descrito aqui e na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3 a um indivíduo com necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o ganho de peso está associado com síndrome metabólica.
[00658] É provido aqui um método de tratamento de hipoglicemia compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo descrito aqui e na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3 a um indivíduo com necessidade do mesmo.
[00659] São também providos aqui métodos para tratamento de diabetes compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo descrito aqui e na Tabela 1 da Figura 1, Tabela 2 da Figura 2 e Tabela 3 da Figura 3 a um indivíduo com necessidade do mesmo e pelo menos um agente terapêutico adicional; onde o dito agente terapêutico é selecionado de um agente antidiabé- tico, um agente antiobesidade, um agente de saciedade, um agente anti-inflamatório, um agente anti-hipertensivo, um agente anti- aterosclerótico e uma gente de diminuição de lipídeo.
[00660] Em algumas modalidades dos métodos descritos acima, o peptídeo e/ou proteína que é covalentemente ligado a um tensoativo é um peptídeo glucagon ou GLP-1 ou um análogo do mesmo. Em algumas modalidades, o peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula II-A, III-A ou III-B) é administrado profilaticamente e retarda a ocorrência de qualquer con-dição associada com resistência à insulina, incluindo e não limitado à síndrome metabólica, hipertensão, diabetes, diabetes tipo 2, diabetes gestacional, hiperlipidemia, aterosclerose, inflamação sistêmica ou si-milar. Em algumas modalidades, o peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) é administrado terapeuticamente e retarda a progressão de qualquer condição associada com a síndrome metabólica, hipertensão, diabetes, diabetes tipo 2, diabetes gestacional, hiperlipidemia, aterosclerose, inflamação sistêmica ou similar. Em algumas modalida-des, o peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) é administrado profilaticamente e/ou terapeuticamente e retarda a progressão de re-sistência à insulina para diabetes. Em algumas modalidades, o peptí- deo e/ou proteína modificado com tensoativo (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) é administrado profilati- camente e/ou terapeuticamente e reduz ou para perda adicional de resistência à insulina, desta maneira estabilizando a doença.
[00661] Em algumas modalidades, o peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) é administrado parenteralmente. Em algumas modalidades, o peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) é administrado subcutaneamente. Em algumas modalidades, o peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) é administrado através de insuflação nasal.
[00662] Em algumas modalidades dos métodos descritos acima, o peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) tem uma duração de ação mais longa comparado com um agente farmacêutico compreen-dendo agentes terapêuticos atualmente conhecidos (por exemplo, exenatida, metformina ou similar).
[00663] Em algumas modalidades dos métodos descritos acima, o peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) é administrado em combinação com outros métodos de tratamento da síndrome metabólica selecionada do grupo compreendendo um agente antidiabético, um agente antiobesidade, um agente anti-hipertensivo, um agente antiate- rosclerótico e um agente de diminuição de lipídeo. A título de exemplo, agentes antidiabéticos eficazes adequados para administração em combinação com um produto de peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo descrito aqui incluem uma biguanida, uma sulfonilu- reia, um inibidor de glicosidase, um agonista de PPAR Y, um agonista duplo de PPAR α/Y, um inibidor de aP2, um inibidor de DPP4, um sen- sibilizador de insulina, um análogo de GLP-1, insulina e meglitinida. Exemplos adicionais incluem meformina, gliburida, glimepirida, glipiri- da, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbose, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, muraglitazar, insulina, Gl-262570, isaglita- zona, JTT-501, NN-2344, L895 645, YM-440, R-119702, A19677, re- paglinida, nateglinida, KAD 1129, AR-HO 39242, GW-40 I 5 44, KRP2 I 7, AC2993, LY3 I 5902, NVP-DPP-728A e saxagliptina.
[00664] Em algumas modalidades dos métodos descritos acima, o peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) é administrado em combinação com outros métodos de tratamento da síndrome metabólica selecionada do grupo de agentes antiobesidade eficazes. A título de exemplo, agentes antiobesidade eficazes adequados para administração com os produtos de peptídeo descritos aqui incluem agonista beta 3 adrenérgico, um inibidor de lipase, um inibidor de reabsorção de serotonina (e dopamina), um composto beta receptor da tireoide, um agonista de CB-l um agonista de receptor NPY-Y2 e NPY-Y5 e um agente anorexígeno. Membros específicos dessas classes compreendem orlistate, AfL-962, A1967l, L750355, CP331648, sibutramina, topi- ramato, axocina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, rimo- nabante (SR1 4I7164) e mazindol.
[00665] Em algumas modalidades dos métodos descritos acima, o peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) é administrado em combinação com outros métodos de tratamento da síndrome metabólica selecionados do grupo de agentes de diminuição de lipídeo eficazes. A título de exemplo, agentes de diminuição de lipídeo eficazes adequados para administração com os produtos de peptídeo descritos aqui incluem agentes selecionados do grupo consistindo em um inibidor de MTP, proteína de transferência de éster de colesterol, um inibidor de CoA redutase HMG, um derivado de ácido fíbrico, um suprarre- gulador de atividade de receptor de LDL, um inibidor de lipoxigenase e um inibidor de ACAT. Exemplos específicos dessas classes compreendem pravastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, cerivasta- tina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clo- fibrato, avasimibe, TS-962, MD-700, CP-52941 4 e LY295 427.
[00666] Em algumas modalidades dos métodos descritos acima, o peptídeo e/ou proteína modificado com tensoativo (por exemplo, um produto de peptídeo de Fórmula I-A, III-A ou III-B) é administrado em combinação com hormônios de peptídeo, e análogos dos mesmos, que são conhecidos exibir efeitos de pró-saciedade em modelos animais e no homem. Compreendido no escopo de modalidades apresentadas aqui está uma combinação dos produtos de peptídeo descritos aqui e agentes de saciedade de ação longa para tratamento de obesidade. Exemplos de tais agentes de saciedade de peptídeo incluem GLP-1, polipeptídeo pancreático (PP), colecistoquinina (CCK), peptí- deo YY (PYY), amilina, calcitonina, OXM, neuropeptídeo Y (NPY) e análogos dos mesmos (Bloom, S.R. e outros (2008) Mol. Interv. 8: 8298; Field, B.C. e outros (2009) Br. J. Clin. Pharmacol. 68: 830-843).
[00667] Também compreendidos no escopo de modalidades apre-sentadas aqui estão métodos para tratamento de obesidade compre-endendo administração de produtos de peptídeo descritos aqui em combinação com hormônios de peptídeo incluindo e não limitado a análogos e antagonistas de leptina, grelina e CART (transcrito regulado por cocaína e anfetamina).
[00668] Produtos de peptídeo adicionais no corpo estão associados com células de gordura ou o estado obeso (adipocinas) e são conhecidos ter efeitos pró-inflamatórios (Gonzalez-Periz, A. e Claria, J. (2010) ScientificWorldJournal 10: 832-856). Tais agentes terão ações favoráveis adicionais quando usados em combinação com os produtos de peptídeo descritos aqui. Exemplos de agentes que oferecem um efeito benéfico quando usado em combinação com os produtos de peptídeo descritos aqui incluem análogos e antagonistas de adiponec- tina, quemerina, visfatina, nesfatina, omentina, resistina, TNFalfa, IL6 e obestatina.
[00669] Em uma modalidade são providos aqui intermediários e/ou reagentes compreendendo uma porção tensoativa e um grupo funcional reativo capazes de formar uma ligação com um grupo funcional reativo em um aminoácido natural ou não natural. Esses intermediários e/ou reagentes permitem aperfeiçoamento na biodisponibilidade e comportamento farmacêutico, farmacocinético e/ou farmacodinâmico de peptídeos e/ou proteínas de uso em doença humana e animal. Ligação covalente de tais intermediários e/ou reagentes através de grupo funcional em uma cadeia lateral de aminoácido, por exemplo, em uma função épsilon-amino de Lys, na sulfidrila de Cys ou no terminal amino ou carbóxi do peptídeo e/ou proteína alvo permite a síntese dos produtos de peptídeo descritos aqui. Em modalidades específicas, porções de tensoativo não iônico são mono ou dissacarídeos com uma substituição O-alquil glicosídica, a dita ligação glicosídica sendo da configuração alfa ou beta. Em modalidades específicas, cadeias de O- alquila são de cadeias C1-C20 ou C6-C16 alquila.
[00670] Em outra modalidade são providos aqui intermediários e/ou reagentes compreendendo uma porção de tensoativo não iônico com certa ligação alquil glicosídica que imita ligações O-alquil glicosídicas e um grupo reativo funcional capazes de formar uma ligação com um grupo funcional reativo em um aminoácido natural ou não natural. Tais intermediários e/ou reagentes contêm cadeias de alquila S-ligadas ou cadeias de alquila N-ligadas e têm estabilidade química e/ou enzimáti- ca alterada comparado com produtos ligados a alquil glicosídeo O- ligado.
[00671] Em algumas modalidades, um intermediário e/ou reagente provido aqui é um composto onde o grupo hidrofílico é uma glicose, galactose, maltose, ácido glucurônico, ácido diglucurônico modificado ou similar. Em algumas modalidades, o grupo hidrofílico é glicose, maltose, ácido glucurônico ou ácido diglucurônico e o grupo hidrofóbico é uma cadeia C1-C20 alquila ou uma cadeia aralquila. Em algumas modalidades, a ligação glicosídica ao grupo hidrofóbico é de uma configuração alfa e em algumas a ligação é beta no centro anomérico no saca- rídeo.
[00672] Em algumas modalidades, o grupo hidrofílico é glicose, maltose, ácido glucurônico ou ácido diglucurônico e o grupo hidrofóbi- co é uma cadeia C1-C20 alquila ou aralquila.
[00673] Em algumas modalidades, um intermediário e/ou reagente provido aqui compreende um tensoativo contendo um grupo funcional reativo que é um grupo de ácido carboxílico, um grupo amino, uma azida, um aldeído, uma maleimida, uma sulfidrila, um grupo hidroxila- mino, uma alcina ou similar. Em algumas modalidades, o intermediário e/ou reagente é um alquil glicosídeo O-ligado com uma das funções hidroxila modificadas para ser um grupo de ácido carboxílico ou amino funcional. Em algumas modalidades, o reagente é um ácido 1-O-alquil glucurônico de configuração alfa ou beta e a cadeia alquila é de C1 a C20 de comprimento. Em algumas tais modalidades, o grupo alquila é de C6 a C16 de comprimento.
[00674] Em algumas modalidades, o reagente compreende um ácido 1-O-alquil diglucurônico de configuração alfa ou beta e a cadeia alquila é de a partir de C1 a C20 de comprimento. Em algumas de tais modalidades, o grupo alquila é de a partir de C6 a C16 de comprimento.
[00675] Em algumas modalidades, o reagente é um alquil glicosí- deo S-ligado de configuração alfa ou beta com uma das funções hidro- xila modificada para ser um grupo de ácido carboxílico ou amino funcional.
[00676] Em algumas modalidades, o reagente é um alquil glicosí- deo N-ligado de configuração alfa ou beta com uma das funções hi- droxila modificadas para ser um grupo de ácido carboxílico ou amino funcional.
[00677] Em ainda outra modalidade são providos aqui produtos de peptídeo e/ou proteína contendo um alquil glicosídeo covalentemente ligado com propriedades aceitáveis para uso em doenças humana e animal. O Esquema 1 lista tensoativos não iônicos exemplares que podem ser modificados para fornecer os reagentes e/ou intermediários que são úteis para síntese de produtos de peptídeo modificados com tensoativo descritos aqui.
Esquema 1. Exemplos de tensoativos não iônicos comercialmente dis-poníveis da classe alquil glicosídeo
[00678] Em algumas modalidades, os peptídeos e/ou proteínas co- valentemente modificados descritos aqui incorporam uma porção ten- soativa na estrutura de peptídeo. Em modalidades específicas, os pep- tídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui in-corporam um tensoativo não iônico da classe alquila, alcoxiarila ou aralquila. Alquil glicosídeos são commodities importantes e são am-plamente usados nas indústrias de alimento, serviço e limpeza. Desta maneira sua produção em escala comercialmente significante foi sub-metida a estudo extensivo. Ambos os processos enzimático e químico estão disponíveis para sua produção em custo muito baixo (Park, D.W. e outros (2000) Biotechnology Letters 22: 951-956). Esses alquil glico- sídeos podem ser modificados mais para gerar os intermediários para a síntese dos peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui. Desta maneira é conhecido que 1-dodecil beta-D- glicosídeo é preferivelmente oxidado na posição 5 para fornecer o aná-logo de ácido glucurônico correspondente em alto rendimento quando usando o material não protegido e catalisador de negro de platina na presença de oxigênio (van Bekkum, H. (1990) Carbohydrates as Organic Raw Materials 289-310). Métodos quimiosseletivos adicionais para oxidacao do álcool primário na posição 6 dos alquil glucosídeos estão disponíveis. Por exemplo, uso de quantidades catalíticas de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxil (TEMPO) com quantidades estequiométricas do oxidante orgânico [bis(acetoxi)iodo]benzeno (BAIB) (De Mico, A., e outros (1997) J. Org. Chem. 1997: 6974-6977) forneceu quantidades notáveis de ácidos nucleosídeo-5’-carboxílicos (Epp, J.B. and Widlanski, T.S. (1999) J. Org. Chem. 64: 293-295) através de oxidação da hidroxila primária. Esta oxidação é quimiosse- letiva para a hidroxila primária mesmo quando as outras hidroxilas secundárias estão desprotegidas (Codee, J.D. e outros (2005) J. Am. Chem. Soc. 127: 3767-3773). De uma maneira similar, 1-dodecil β-D- glucopiranosídeo, 1-tetradecil β-D-glucopiranosideo, 1-hexadecil β-D- glucopiranoídeo, 1-octadecil β-D-glucopiranosideo e 1-eicosil β-D- glucopiranosídeo foram oxidados nos ácidos urônicos correspondentes ácido (1-dodecil β-D-glucur0nico, ácido 1-tetradecil β-D-glucur0nico, ácido 1-hexadecil β-D-glucur0nico, ácido 1-octadecil β-D-glucur0nico, ácido 1-eicosil e-D-glucurônico) através de oxidação com TEMPO usando KBr e hipoclorito de sódio como oxidante estequiométrico (Milkereit, G. e outros (2004) Chem. Phys. Lipids 127: 47-63) em água. Um procedimento de oxidação suave (diacetoxiiodo)benzeno (DAIB aka BAIB) é dado nos Exemplos. Certos desses intermediários de ácido glucurônico estão comercialmente disponíveis (por exemplo, ácido octil b-D-glucurônico; Carbosynth, MO 07928) e, conforme indicado, uma ampla faixa é submetida à preparação através de métodos de rotina (Schamann, M. e Schafer, H.J. (2003) Eur. J. Org. Chem. 351-358; Van den Bos, L.J. e outros (2007) Eur. J. Org. Chem. 3963-3976) ou, quando sob encomenda, de fontes comerciais. O Esquema 2 ilustra, como exemplos, certos intermediários de tensoativo funcionalizados compreendendo um grupo -COOH como um grupo funcional reativo que são usados para preparar os intermediários e/ou reagentes descritos aqui.
Esquema 2. Exemplos de reagentes de classe de ácido alquil diglucu- rônico e glucurônico
[00679] Similarmente, aralquil glicosídeos (incluindo alcoxiarila) podem formar a base para reagentes tensoativos não iônicos intimamente relacionados. Por exemplo, 4-alcoxifenil β-D-glucopiranosideos são prontamente sintetizados através da reação de 4-alquilfenóis com pen- ta-O-acetil β-glicose na presença de eterato de trifluoreto de boro. De- sacetilação subsequente usando trietilamina em metanol/água e oxidação seletiva conforme acima descrito e nos exemplos fornece os reagentes ácido alcoxiaril glucurônico adequados para formação dos reagentes e peptídeos descritos aqui ((Smits, E. e outros (1996) J. Chem. Soc., Perkin Trans I 2873-2877; Smits, E. e outros (1997) Liquid Crystals 23: 481-488).
Esquema 3. Membros ilustrativos da porção tensoativa aralquila ou alcoxiarila
[00680] A classe de ácido glucurônico de intermediários é prontamente ativada por agentes de acoplamento padrão para ligação a uma cadeia lateral de aminoácido, por exemplo, aquela de Lys. Desta maneira, Fmoc-Lys-O-TMS (trimetilsilila=TMS) pode ser reagido com ácido octil beta-D-glucurônico na presença de um agente de acoplamento e o grupo de proteção O-TMS pode então ser hidrolisado em processamento aquoso para fornecer Fmoc-Lys(1-octil beta-D- glucuronamida) conforme mostrado no Esquema 4. Este reagente pode ser usado para incorporação à síntese de fase sólida de peptídeos, usando protocolos de acoplamento padrão, quando é desejável incorporar a porção tensoativa próximo à região N-terminal da molécula. Os grupos hidroxila secundários podem ser deixados desprotegidos, devido à reatividade muito mais alta do grupo amino funcional Lys ou eles podem ser protegidos através de peracetilação. Se uma forma protegida por acetila for usada, os grupos de proteção acetila podem ser removidos em alto rendimento através de tratamento ou com MeOH/NaOMe ou por MeOH/Et3N. O Esquema 4 ilustra preparação dos reagentes descritos aqui.
Esquema 4. Exemplo de preparação de um reagente
[00681] Em algumas modalidades, reagentes e/ou intermediários para a preparação dos produtos de peptídeo biologicamente ativos descritos aqui compreendem uma família de aminoácidos ligantes modificados com tensoativo para incorporação a produtos de peptídeo sintéticos. Desta maneira em uma modalidade, produtos de peptídeo descritos aqui são sintetizados de uma maneira linear onde um ten- soativo funcionalizado é ligado a um aminoácido ligante reversivelmen- te protegido através de grupo funcional em uma cadeia lateral de um aminoácido ligante (por exemplo, um grupo amino de um resíduo lisina) para fornecer um regente da proprietária (conforme mostrado no Esquema 4) que pode ser incorporado à cadeia de peptídeo em formação e então o peptídeo restante é sintetizado através de ligação de aminoácidos funcionais ao resíduo cisteína. Grupos de proteção adequado para síntese de peptídeos e/ou proteína modificados descritos aqui são descritos em, por exemplo, T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999, 503-507, 736-739, cuja descrição é aqui incorporada a título de referência.
[00682] Em outra modalidade, produtos de peptídeo descritos aqui são sintetizados através de ligação covalente de um tensoativo funcio- nalizado a um peptídeo de comprimento integral através de grupo fun-cional adequado em um aminoácido ligante que é a cadeia de peptí- deo.
[00683] Alternativamente um tensoativo funcionalizado pode ser adicionado a uma cadeia lateral de aminoácido ligante que foi despro-tegida durante o curso de síntese de fase sólida do peptídeo. Como um exemplo, um grupo alquil glucuronila pode ser adicionado diretamente a uma cadeia lateral de aminoácido ligante (por exemplo, uma cadeia lateral Lys desprotegida) durante a síntese de fase sólida do peptídeo. Por exemplo, uso de Fmoc-Lys(Alloc)-OH como uma subu- nidade provê proteção ortogonal que pode ser removida enquanto o peptídeo está ainda na resina. Desta maneira desproteção da cadeia lateral de Lys usando Pd/tiobarbital, ácido Pd/1,3-dimetil barbitúrico (DMBA) ou outra fórmula de desproteção Alloc permite exposição do grupo amino para acoplamento com a unidade de ácido 1-octil beta-D- glucurônico protegida ou não desprotegida por acila ou para formação de lactama de cadeia lateral. Desproteção final com um coquetel de clivagem de CF3CO2H (TFA) de % baixa então fornecerá o produto desejado. Embora a ligação glicosídica seja lábil para ácido forte, a experiência aqui e de outros é que ela é relativamente estável para condições de clivagem de TFA % baixa. Alternativamente, proteção com acila (por exemplo, acetila, Ac; benzoíla, Bz) ou proteção com tri- alquilsilila nos grupos funcionais OH de sacarídeo pode ser usada para prover proteção aumentada à ligação glicosídica. Desproteção subse-quente pela base (NH2NH2/MeOH; NH3/MeOH, NaOMe/MeOH) fornece o produto desprotegido desejado. O Esquema 4 ilustra reagentes descritos aqui. O Esquema 5 ilustra um exemplo não limitante de um intermediário de peptídeo descrito aqui. Embora este exemplo ilustre um peptídeo com a ligação de tensoativo no terminal N do peptídeo, os métodos descritos aqui são adequados para síntese de intermediários de peptídeo tendo a ligação a um tensoativo na região do meio, na região C terminal ou qualquer posição dentro do peptídeo.
Esquema 5. Exemplo ilustrativo de um intermediário de peptídeo.
[00684] Reagentes adicionais são gerados através de modificação do grupo funcional da posição 6 para fornecer meios variados de ligação a grupos funcionais de cadeia lateral de aminoácido, conforme mostrado abaixo no Esquema 6. Desta maneira substituição amino pode ser usada para ligação a cadeias laterais Asp ou Glu. Substituição azido ou alcina pode ser usada para ligação a aminoácidos não naturais contendo o aceitador complementar para cicloadição Huisgen 3+2 (Gauthier, M.A. e Klok, H.A. (2008) Chem. Commun. (Camb) 2591-2611). Grupos funcionais aminoóxi ou aldeído podem ser usados para ligar a aldeído (isto é, ligação oxima) ou para funções amino (isto é, alquilação redutiva), respectivamente. A maleimida ou grupo funcional -NH-(C=O)-CH2-Br pode se ligar quimiosseletivamente com um Cys ou outro grupo funcional SH. Esses tipos de estratégias de ligação são vantajosos quando usados em conjunto com os reagentes descritos aqui. Interconversão de grupos funcionais é amplamente praticada em síntese orgânica e listas compreensivas de vias múltiplas para cada uma das modificações de grupo funcional listadas aqui estão disponíveis (Larock, R.C. (1999)) "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New York.
[00685] Desta maneira, por exemplo, a hidroxila primária na posição 6 de octil 1-β-D-glucosideo é convertida na azida através de ativação e deslocamento com um ânion de azida, reações tais como reações usadas em química de carboidrato (por exemplo, tosilação seguida por NaN3). A azida correspondente é reduzida para a função amino através de redução com ácido tiolacético em piridina (Elofsson, M. e outros (1997) Tetrahedron 53: 369-390) ou através de métodos similares de geração de grupo amino (Stangier, P. e outros (1994) Liquid Crystals 17: 589-595). Abordagens para as porções acetileno, aminoóxi e aldeído são realizadas de uma maneira melhor na forma triacetóxi, dispo nível do gliosídeo comercialmente disponível através de tratamento com Ac2O, seguido por hidrólise leve da amina primária. Esta forma 6- hidróxi pode ser seletivamente oxidada no aldeído ou ativada como um tosilato ou triflato e deslocada por NH2OH ou por acetilida de sódio. A ligação maleimida pode ser através de uma ligação carbono conforme mostrado ou, preferivelmente através de uma ligação O ou amida, novamente através de deslocamento da hidroxila ativada ou acoplamento do derivado de ácido glucurônico a um reagente de maleimida ligado a amino, bem conhecido na técnica. Interconversões de grupo funcional adicionais são bem conhecidas daqueles de habilidade na técnica de química médica e estão dentro do escopo das modalidades descritas aqui.
[00686] São também compreendidos no escopo dos métodos sintéticos descritos aqui tensoativos onde o sacarídeo e cadeia hidrofóbica são covalentemente ligados através de uma ligação alfa glicosídica. Vias sintéticas para glicosídeos predominantemente α-ligados são bem conhecidas na técnica e tipicamente se originam com o açúcar peracetila e usam catálise ácida (por exemplo, SnCl4, BF3 ou HCl) para realizar a-glicosilação (Cudic, M. e Burstein, G.D. (2008) Methods Mol. Biol. 494: 187-208; Vill, V. e outros (2000) Chem. Phys. Lipids 104: 7591, incorporado aqui a título de referência para tal descrição). Vias sintéticas similares existem para glicosídeos de dissacarídeo (von Minden, H.M. e outros (2000) Chem. Phys. Lipids 106: 157-179, incorporado aqui a título de referência para tal descrição). Interconversções de grupo funcional então prosseguem como acima para levar ao ácido 6-carboxílico, para geracao dos reagentes α- ligados correspondentes.
[00687] O Esquema 6 lista certos compostos e reagentes úteis na síntese dos peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui. Nomenclatura padrão usando abreviações de letra única para aminoácidos é usada.
[00688] Muitos alquil glicosídeos podem ser sintetizados através de procedimentos conhecidos, conforme descrito, por exemplo, em (Rosevear, P. e outros (i980) Biochemistry i9: 4i08-4ii5, Li, Y.T. e outros (i99i) J. Biol. Chem. 266: i0723-i0726) ou Koeltzow e Urfer, J. Am. Oil Chem. Soc., 6i:i65i-i655 (i984), Pat. U.S. No. 3.2i9.656 e Pat. U.S. No. 3.839.3i8 ou enzimaticamente, conforme descrito, por exemplo, em (Li, Y.T. e outros (i99i) J. Biol. Chem. 266: i0723- i0726, Gopalan, V. e outros (i992) J. Biol. Chem. 267: 9629-9638). Ligações O-alquila a aminoácidos naturais tal como Ser podem ser realizadas no Fmoc-Ser-OH usando paracetilglicose para fornecer Nα- Fmoc-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosil)-L-serina. Este ma-terial é seletivamente desprotegido no átomo de carbono primário (po-sição 6) e seletivamente oxidado usando TEMPO/BAIB conforme descrito acima para fornecer a função 6-carboxila correspondente que pode ser acoplada a aminas lipofílicas para gerar uma classe nova de tensoativo não iônico e reagentes (Esquema 7).
Esquema 7. Exemplo alternativo de reagente tensoativo não iônico
[00689] A ligação entre a alquila hidrofóbica e o sacarídeo hidrofí- lico pode incluir, dentre outras possibilidades, uma ligação glicosídica, tioglicosídica, amida (Carbohydrates as Organic Raw Materials, F. W. Lichtenthaler ed., VCH Publishers, New York, 1991), ureído (Pat. Aus-tríaca 386,414 (1988); Chem. Abstr. 110:137536p (1989); vide Gruber, H. e Greber, G., "Reactive Sucrose Derivatives" in Carbohydrates as Organic Raw Materials, pp. 95-116) ou éster (Sugar Esters: Preparation and Application, J. C. Colbert ed., (Noyes Data Corp., New Jersey), (1974)).
[00690] Exemplos dos quais alquil glicosídeos úteis podem ser escolhidos para modificação para os reagentes ou para a formulação dos produtos descritos aqui incluem: alquil glicosídeos, tais como octil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil- e octadecil-maltosídeo, -melibiosídeo, -glicosídeo ou -sucrosídeo (isto é, éster de sacarose) (sintetizado de acordo com Koeltzow e Urfer; Anatrace Inc., Maumee, Ohio; Calbiochem, San Diego, Calif.; Fluka Chemie, Suíça); alquil tiomaltosídeos, tais como heptila, octila, dodecila-, tridecila e tetradecil-β-D-tiomaltosideo (sintetizado de acordo com Defaye, J. e Pederson, C., "Hydrogen Fluoride, Solvent and Reagent for Carbohydrate Conversion Technology" em Carbohydrates as Organic Raw Materials, 247-265 (F. W. Lichtenthaler, ed.) VCH Publishers, New York (1991); Ferenci, T., J. Bacteriol., 144:7-11 (1980)); alquil tioglucosídeos, tal como 1-dodecil- ou 1-octil- tio α-ou β-D-glucopiranosideo (Anatrace, Inc., Maumee, Ohio; vide Saito, S. e Tsuchiya, T. Chem. Pharm. Bull. 33:503-508 (1985)); alquil tio- sucroses (sintetizado de acordo com, por exemplo, Binder, T. P. e Robyt, J. F., Carbohydr. Res. 140:9-20 (1985)); alquil maltotriosídeos (sintetizados de acordo com Koeltzow e Urfer); amidas do ácido carbônico alifático de cadeia longa de amino-alquil éteres de sacarose (sintetizadas de acordo com a Patente Austríaca 382,381 (1987); Chem. Abstr., 108:114719 (1988) e Gruber e Greber pp. 95-116); deri-vados de palatinose e isomaltamina ligadas por ligação amida a uma cadeia alquila (sintetizada de acordo com Kunz, M., "Sucrose-based Hydrophilic Building Blocks as Intermediates for the Synthesis of Sur-factants and Polymers" em Carbohydrates as Organic Raw Materials, 127-153); derivados de isomaltamina ligados por ureia a uma cadeia alquila (sintetizados de acordo com Kunz); ureidos de ácido carbônio alifático de cadeia longa de amino-alquil éteres de sacarose (sintetizados de acordo com Gruber e Greber, pp. 95-116); e amidas do ácido carbônico alifático de cadeia longa de amino-alquil éteres de sacarose (sintetizadas de acordo com a Patente Austríaca 382.381 (1987), Chem. Abstr., 108:114719 (1988) e Gruber e Greber, pp. 95-116).
[00691] Alguns glicosídeos preferidos que podem ser modificados adicionalmente para incorporar funcionalidade reativa para ligação ao peptídeo incluem os sacarídeos maltose, sacarose, glicose e galactose ligados por ligação glicosídica ou éster a uma cadeia alquila de 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 átomos de carbono, por exemplo, hexil-, octil-, decil-, dodecil-, tetradecil- e hexadecil-maltosídeo, -melibiosídeo, -sucrosídeo, -glucosídeo e -galactosídeo. No corpo esses glicosídeos são degradados para álcool ou ácido graxo não tóxico e um oligossacarídeo ou sacarídeo. Os exemplos acima são ilustrativos dos tipos de alquil gli- cosídeos a serem usados nos métodos reivindicados aqui, no entanto, a lista não pretende ser exaustiva.
[00692] Em geral, esses tensoativos (por exemplo, alquil glicosí- deos) são opcionalmente projetados ou selecionados para modificar as propriedades biológicas do peptídeo, tal como modular a biodisponibi- lidade, meia-vida, seletividade de receptor, toxidez, biodistribuição, so-lubilidade, estabilidade, por exemplo, térmica, hidrolítica, oxidativa, re-sistência à degradação enzimática, e similar, facilidade para purificação e processamento, propriedades estruturais, propriedades espec- troscópicas, propriedades químicas e/ou fotoquímicas, atividade catalí-tica, potencial redox, habilidade em reagir com outras moléculas, por exemplo, covalentemente ou não covalentemente, e similar.
[00693] O termo "tensoativo" vem da abreviação da expressão "agente tensoativo". Em aplicações farmacêuticas, tensoativos são úteis em formulações farmacêuticas líquidas onde eles servem para vários propósitos, agindo como agentes emulsificantes, solubilizantes e umectantes. Os emulsificantes estabilizam as soluções aquosas de substâncias lipofílicas ou parcialmente lipofílicas. Os solubilizadores aumentam a solubilidade de componentes de composições farmacêuticas aumentando a concentração que pode ser obtida. Um agente umectante é um aditivo químico que reduz a tensão de superfície de um fluido, induzindo-o a se espalhar prontamente sobre uma superfície ao qual ele é aplicado, desta maneira causando "umedecimento" uniforme da superfície com os fluidos. Agentes umectantes proveem um meio para a formulação líquida atingir contato íntimo com a membrana da mucosa ou outras áreas da superfície com a qual a formulação farmacêutica entra em contato. Desta maneira os tensoativos podem ser aditivos úteis para estabilização da formulação dos produtos de peptídeo descritos aqui bem como para a modificação das proprieda- des do próprio peptídeo.
[00694] Em modalidades específicas, alquil glicosídeos que são sin-teticamente acessíveis, por exemplo, os alquil glicosídeos dodecil, tridecil e tetradecil maltosídeo, melibiosídeo- ou -glucosídeo bem como dodecanoato, tridecanoato ou tetradecanoato de sacarose são adequados para ligação covalente a peptídeos conforme aqui descrito. Similarmente, os alquiltioglicosídeos correspondentes são tensoativos estáveis, sinteticamente acessíveis que são aceitos para desenvolvimento de formulação.
[00695] Uma ampla faixa de propriedades físicas e de tensoativo pode ser obtida através de modificação apropriada das regiões hidro- fóbicas ou hidrofílicas do tensoativo (por exemplo, o alquil glicosídeo). Por exemplo, um estudo comparando a atividade de bicamada de dodecil maltosídeo (DM) com aquela de dodecil glicosídeo (DG) constatou aquela do DM ser mais do que três vezes maior do que aquela de DG, apesar de ter o mesmo comprimento de cauda hidrofóbica (Lopez, O. e outros (2002) Colloid Polym. Sci. 280: 352-357). Neste caso particular a identidade da região polar (dissacarídeo vs. monossacarídeo) influencia o comportamento do tensoativo. No caso de um tensoativo ligado a um peptídeo, por exemplo, os produtos de peptídeo descritos aqui, a região de peptídeo pode também contribuir no caráter hidrofó- bico ou hidrofílico para a molécula inteira. Desta maneira ajuste das propriedades físicas e tensoativas pode ser usado para obter as propriedades física e farmacêutica particulares adequadas para os alvos de peptídeo individuais.
[00696] Em algumas modalidades, produtos de peptídeo modificados com tensoativo descritos aqui são modificados mais para incorporar uma ou mais porções de PEG (Veronese, F.M. e Mero, A. (2008) BioDrugs 22: 315-329). Em alguns casos, incorporação de cadeias de PEG grandes previne filtragem do peptideo nos glomérulos no rim para a urina diluída em formação nele (Nestor, J.J., Jr. (2009) Current Medicinal Chemistry 16: 4399 - 4418, Caliceti, P. and Veronese, F.M. (2003) Adv Drug Deliv Rev 55: 1261-1277). Em algumas modalidades, uma cadeia hidrofilica de PEG opcional permite equilíbrio das proprieddes de solubilidade e física dos peptídeos ou proteínas que foram tornados hidrofóbicos pela incorporação da porção alquil glicosídeo de cadeia mais longa.
[00697] PEGuilação de uma proteína pode ter efeitos potencialmente negativos também. Desta maneira, PEGuilação pode causar uma perda substancial de atividade biologica para algumas proteínas e isso pode se relacionar a ligantes para classes específicas de receptores. Em tais casos pode haver um benefício para PEGuilação reversivel (Peleg-Shulman, T. e outros (2004) J. Med. Chem. 47: 4897-4904, Greenwald, R.B. e outros (2003) Adv. Drug. Deliv. Rev. 55: 217-250, Roberts, M.J. e Harris, J.M. (1998) J. Pharm. Sci. 87: 1440-1445).
[00698] Ainda, a massa molecular aumentada pode prevenir penetração de barreiras fisiológicas que não a barreira de membrana glomerular. Por exemplo, foi sugerido que formas de peso molecular alto de PEGuilação podem prevenir penetração em alguns tecidos e então reduzir a eficácia terapêutica. Ainda, peso molecular alto pode prevenir absorção através das barreiras da membrana (administração nasal, bucal, vaginal, oral, retal, pulmonar). No entanto, absorção retardada pode ser altamente vantajosa para administração de moléculas estáveis ao pulmão, substancialmente prolongando a duração de ação. Os produtos de peptídeo e/ou proteína descritos aqui têm biodisponibili- dade transmucosal aumentada e isso permitirá que modificações de PEG mais longas sejam usadas em conjunto com a modificação de tensoativo com a obtenção de biodisponibilidade comercialmente signi- ficante seguindo via intranasal ou outra transmucosal.
[00699] Em algumas modalidades, polímeros de PEG de cadeia longa e polímeros de PEG de cadeia curta são adequados para modificação das proteínas e peptídeos descritos aqui. Administração de tratamentos para diabetes através de inalação é uma nova abordagem para administração de fármaco e o pulmão tem uma barreira altamente permeável (por exemplo, Exubera). Para esta aplicação, penetração retardada da barreira pulmonar, formas preferidas de PEGuilação estão na faixa de peso molecular menor de C10 a C400 (mais ou menos 250 a 10.000 Da). Desta maneira, embora uma via principal de prolongamento por PEG seja a obtenção de um "peso molecular eficaz" acima do corte (cut-off) de filtragem glomerular (mais do que 69 kDa), uso de cadeias mais curtas pode ser uma via de prolongamento de residência no pulmão para tratamento de doenças pulmonares e outras condições respiratórias. Desta maneira cadeias de PEG de cerca de 500 a 3000 Da são de tamanho suficiente para permitir a entrada na circulação periférica, mas insuficiente para fazer com que elas tenham um tempo de circulação muito prolongado. Em algumas modalidades, PEGuilação é aplicada para fornecer eficácia local aumentada ao tecido pulmonar com potencial reduzido para efeitos colaterais sistêmicos para os peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui. Em algumas tais modalidades, cadeias de PEG na faixa de a partir de cerca de 750 a cerca de 1500 Da são referidas coletivamente como "PEG1K".
[00700] Ainda, outros polímeros podem ser usados em conjunto com os compostos descritos aqui a fim de otimizar suas propriedades físicas. Por exemplo, conjugados de poli(2-etil 2-oxazolina) têm hidro- fobicidade variável e tamanho suficiente para aumentar a duração de ação (Mero, A., e outros (2008) J. Control Release 125: 87-95). Ligação de tal polímero a um sacarídeo fornece uma classe de tensoativo adequada para uso em modificação de peptídeos e/ou proteínas descritos aqui.
[00701] Cadeias de polietileno glicol são funcionalizadas para permitir sua conjugação a grupos reativos na cadeia de peptídeo e/ou proteína. Grupos funcionais típicos permitem reação com grupos amino, carboxila ou sulfidrila no peptídeo através dos grupos carboxila, amino ou maleimido correspondentes (e similar) na cadeia de polietileno gli- col. Em uma modalidade, PEG compreende uma cadeia C10-C3000. Em outra modalidade, PEG tem um peso molecular acima de 40.000 Dál- tons. Em ainda outra modalidade, PEG tem um peso molecular abaixo de 10.000 Dáltons. PEG é uma modificação de proteína que é bem conhecida na técnica e seu uso é descrito, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 4.640.835; 4.496.689; 4.301.144; 4.670.417; 4.791.192; e 4.179.337.
[00702] Um tipo não tradicional de cadeia de PEG é modificado para ser anfifílico em natureza. Isto é, ele tem ambas as estruturas de PEG hidrofílicas, mas é modificado para conter regiões hidrofóbicas tais como ésteres de ácido graxo e outros componentes hidrofóbicos. Vide, por exemplo, (Miller, M.A. e outros (2006) Bioconjug Chem. 17: 267-274); Ekwuribe, e outros U.S. 6.309.633; Ekwuribe e outros US 6.815.530; Ekwuribe e outros US 6.835.802). Embora esses conjugados de PEG anfifílicos para proteínas tenham sido originalmente desenvolvidos para aumentar a disponibilidade oral, eles foram relativamente ineficazes neste papel. No entanto, o uso de tais conjugados de PEG anfifílicos com peptídeos anfifáticos proverão tempo de residência significantemente prolongado no pulmão para prolongar a atividade biológica útil desses agentes farmacêuticos. As cadeias de PEG preferidas estão na faixa de peso molecular de 500 a 3000 Da. Descrições detalhadas dos métodos de síntese desses conjugados é dada nas referências acima, cujo conteúdo em sua totalidade é aqui incorpora- do.
[00703] Uma entidade de PEG sozinha não tem um grupo funcional a ser ligado a uma molécula alvo, tal como um peptídeo. Desta maneira, para criar ligação a PEG, uma entidade de PEG deve ser funciona- lizada primeiro, então uma ligação funcionalizada é usada para ligar a entidade de PEG a uma molécula alvo, tal como um peptídeo (Greenwald, R.B. e outros (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55: 217-250, Veronese, F.M. e Pasut, G. (2005) Drug Discov. Today.10: 1451-1458, Roberts, M.J. e outros (2002) Adv. Drug Deliv Rev. 54: 459-476). Em uma modalidade, PEGuilação específica de sítio pode ser obtida através de substituição de Cys em uma molécula de peptídeo. O peptídeo alvo pode ser sintetizado através de síntese de fase sólida, meios re- combinantes, ou outros meios, conforme aqui descrito.
[00704] Desta maneira em algumas modalidades, um produto de peptídeo descrito aqui compreende um Lys ou outro resíduo reativo modificado com um alquil glicosídeo e PEGuilação específica em pelo menos um resíduo de Cys, um resíduo de Lys ou outro resíduo de aminoácido reativo em qualquer outro ponto na molécula.
[00705] Em outra modalidade, um Lys ou outro resíduo com uma cadeia lateral nucleofílicas pode ser usado para incorporação do resíduo de PEG. Isso pode ser realizado através do uso de uma ligação amida ou carbamato a uma cadeia de PEG-carboxila ou PEG- carbonato. Vide, por exemplo, conforme descrito (Veronese, F.M. e Pasut, G. (2005) Drug Discov Today 10: 1451-1458). Uma abordagem alternativa é modificar a função amino da cadeia lateral de Lys através de ligação de um resíduo contendo SH, tal como mercaptoacetila, mercaptopropionila (CO-CH2-CH2-CH2-SH) e similar. Alternativamente, a cadeia de PEG pode ser incorporada ao terminal C como uma amida durante o curso da síntese. Métodos adicionais para ligação de cadeias de PEG utilizam reação com as cadeias laterais de His e Trp. Ou- tros métodos similares de modificação de cadeia de peptídeo para permitir ligação de uma cadeia de PEG são conhecidos na técnica e são aqui incorporados a título de referência (Roberts, M.J. e outros (2002) Adv. Drug Deliv. Rev. 54: 459-476).
[00706] Em uma modalidade, os peptídeos ou proteínas covalente- mente modificados conforme aqui revelado são providos em uma formulação que reduz, previne ou diminui mais associação ou agregação de peptídeo e/ou proteína na composição, por exemplo, reduz autoas- sociação ou autoagregação de peptídeo e/ou proteína ou reduz associação ou agregação com outros peptídeos ou proteínas quando ad- ministradoa ao indivíduo.
[00707] Autoassociação em concentração de proteína alta é problemática em formulações terapêuticas. Por exemplo, autoassociação aumenta a viscosidade de um anticorpo monoclonal concentrado em solução aquosa. Preparações de insulina concentradas são inativadas por autoagregação. Essas interações de proteína de autoassociação, particularmente em concentração de proteína alta, reduzem, modulam ou obliteram a atividade biológica de muitos agentes terapêuticos (Clodfelter, D.K. e outros (1998) Pharm. Res. 15: 254-262). Proteínas terapêuticas formuladas em concentrações altas para administração através de injecao ou outros meios podem ser fisicamente instáveis ou se tornar insolúveis como um resultado dessas interações de proteína.
[00708] Um desafio significante na preparação de formulações de peptídeo e proteína é desenvolver formas de dosagem manufaturáveis e estáveis. Propriedades de estabilidade física, críticas para procesamento e manuseamento, são frequentemente pobremente caracterizadas e difíceis de prever. Uma variedade de fenômenos de instabilidade física é encontrada tais como associação, agregação, cistalização e precipitação, conforme determinado através de propriedades de interação e solubilidade de proteína. Isso resulta em desafios de fabricação, estabilidade, analíticos e de adminsitração significante. Desenvolvimento de formulações para fármacos de peptídeo e proteína requerendo dosagem alta (da ordem de mg/kg) é requerido em muitas situações clínicas. Por exemplo, usando a via SC, aproximadamente <1,5 mL é o volume de administracao permissível. Isso pode requerer >100 mg/mL de concentrações de proteína para obter a dosagem adequada. Considerações similares existem no desenvolvimento de uma formulação liofilizada de alta concentração para anticorpos monoclonais. Em geral, concentrações de proteína maiores permitem que volume de injeção menor seja usado, o que é muito importante para conforto, conveniência e obediência do paciente. Os compostos modificados com tensoativo descritos aqui são projetados para minimizar tais efeitos de agregação e pode ser ainda facilitado através do uso de pequenas quantidades de tensoativos conforme aqui descrito.
[00709] Devido ao fato de injeção ser um modo desconfortável de administração para muitas pessoas, outros meios de administração de agentes terapêuticos de peptídeo têm sido procurados. Certos agentes terapeuticos de peptideo e proteína podem ser administrados, por exemplo, através de administração intranasal, bucal, oral, vaginal, inalação ou outra transmucosal. Exemplos são nafarelin (Synarel®) e calcitonina que são administradas como formulações de spray nasal comerciais. Os peptídeos e/ou proteínas modificados descritos aqui são projetados para facilitar tal administração transmucosal e tais formulações podem ser facilitadas mais através do uso de pequenas quantidades de tensoativos conforme aqui descrito.
[00710] Parâmetros de formulação típicos incluem seleção de pH de solução, tampão e excipientes de estabilização ideais. Ainda, reconstituição de torta liofilizada é importante para formulações liofilizadas ou em pó. Um problema adicional e significante compreende mudanças em viscosidade da formulação de proteína quando de autoassociação. Mudanças em viscosidade podem alterar significantemente as propriedades de administração, por exemplo, em administração com spray (aerossol) para sprays intranasais, pulmonares ou para a cavidade oral. Ainda, viscosidade aumentada pode tornar administração por injeção com seringa ou linham iv mais difícil ou impossível.
[00711] Muitas tentativas em estabilizar e manter a integridade e atividade fisiológica de peptídeos foram relatadas. Algumas tentativas produziram estabilização contra desnaturação e agregação térmicas, particularmente para sistemas de bomba de insulina. Tensoativos po- liméricos são descritos (Thurow, H. e Geisen, K. (1984) Diabetologia 27: 212-218; Chawla, A.S. e outros (1985) Diabetes 34: 420-424). A estabilização de insulina por esses compostos era acreditada ser de uma natureza estérica. Dentre outros sistemas usados estão sacarí- deos (Arakawa, T. e Timasheff, S.N. (1982) Biochemistry 21: 65366544), osmolitos, tais como aminoácidos (Arakawa, T. and Timasheff, S.N. (1985) Biophys. J 47: 411-414) e quebradores de estrutura de água, tal como ureia(Sato, S. e outros (1983) J. Pharm. Sci. 72: 228232). Esses compostos exercem sua ação através da modulação da interação hidrofóbica intramolecular da proteína ou peptídeo.
[00712] Vários peptídeos, peptídeos ou proteínas são descritos aqui e podem ser modificados com qualquer um dos reagentes de tensoati- vo covalentemente ligados descritos aqui. Vantajosamente, as modificações de peptídeo descritas aqui compreendem ligação covalente de um tensoativo que compreende ambos os grupos hidrofílico (por exemplo, sacarídeo) e hidrofóbico (por exemplo, cadeia alquila), desta maneira permitindo estabilização do peptídeo em condições fisiológicas. Em algumas modalidades, ligação covalente de uma porção com- preendendo um grupo hidrofílico e grupo hidrofóbico (por exemplo, um tensoativo de glicosídeo) a um peptídeo e/ou proteína descrito aqui elimina a necessidade de modificação da sequência de aminoácido do peptídeo e/ou proteína para aumentar a estabilidade (por exemplo, agregação reduzida).
[00713] Em algumas modalidades, as formulações compreendem pelo menos um fármaco compreendendo um peptídeo modificado com um reagente derivado de tensoativo descrito aqui e em formulação pode ainda estar associado com um tensoativo, onde o tensoativo é ainda compreendido de, por exemplo, um sacarídeo, um alquil glicosídeo ou outro excipiente e pode ser administrado em um formato selecionado do grupo consistindo em uma gota, um spray, uma aerossol, um liofilizante, um produto seco por pulverização, um injetável e um formato de liberacao sustentada. O spray e o aerossol podem ser obtidos através do uso do aplicador apropriado e podem ser administrados através de via intranasal, transbucal, inalação ou outra transmucosal. O liofilizado pode conter outros compostos tais como manitol, sacarí- deos, α-lactose anidra submícron, gelatina, géis ou polímeros biocom- patíveis. O formato de liberação sustentada pode ser um inserto ocular, micropartículas de erosão, polímeros hidrolisáveis, particulatos mucoadesivos incháveis, micropartículas sensíveis ao pH, sistemas de nanopartículas/látex, resinas de troca de íon e outros géis poliméricos e implantes (Ocusert, Alza Corp., California; Joshi, A., S. Ping e K. J. Himmelstein, Pedido de Patente WO 91/19481).
[00714] As modificações de peptídeo e proteína descritas aqui mitigam e, alguns casos, podem eliminar a necessidade de solventes orgânicos. Trealose, lactose e manitol e outros sacarídeos têm sido usados para prevenir agregação. Agregação de um anticorpo monoclonal humanizado anti-IgE foi minimizada através de formulação com trealo- se em ou acima de uma razão molar na faixa de 300:1 a 500:1 (excipi- ente:proteína). No entanto, os pós foram excessivamente coesos e inadequados para administração aerossol ou exibiram glicação de pro-teína indesejada durante armazenamento (Andya, J.D. e outros (1999) Pharm. Res. 16: 350-358). Cada um dos aditivos encontrados tem limi-tações como aditivos para agentes terapêuticos incluindo metabolismo xenobiótico, irritação ou toxidez ou custo alto. Compreendido para uso com os peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui estão excipientes que são eficazes, não irritantes e não tóxicos, não requerem metabolismo xenobiótico uma vez que eles são compreendidos dos açúcares naturais, ácidos graxos ou álcoois de cadeia longa e pode podem ser também usados para minimizar agregação em soluções aquosas ou quando da reconstituição aquosa de formulações de peptídeo e/ou proteína secas in situ por reconstituição aquosa fisiológica por fluidos corporais tal como plasma ou saliva.
[00715] Outros componentes de formulação poderiam incluir tampões e sais fisiológicos, inibidores de protease não tóxicos tais como inibidores de aprotinina e tripsina de soja, alfa-1-antitripsina e anticorpos monoclonais de inativação de protease, dentre outros. Tampões poderiam incluir orgânicos tais como acetato, citrato, gluconato, fuma- rato, malato, polilisina, poliglutamato, quitosana, dextrano sulfato, etc, ou inorgânicos tais como fosfato e sulfato. Tais formulações podem conter ainda concentrações pequenas de agentes bacteriostáticos tal como álcool benzílico e similar.
[00716] Formulações adequadas para administração intranasal também compreendem soluções ou suspensões dos produtos de pep- tídeos e/ou proteína modificados descritos aqui em um solvente de evaporação adequado tais como hidrofluoralcanos. Tais formulações são adequadas para administração a partir de inaladores de dose medida (MDI) e têm vantagens de falta de movimento a partir do sítio de administração, pouca irritação e ausência de necessidade de esterili- zação. Tais formulações podem também conter excipientes ou agentes de volume aceitáveis tais como α-lactose anidra submícron.
[00717] Em ainda outro aspecto, os peptídeos e/ou proteínas cova- lentemente modificados descritos aqui exibem meia-vida aumentada. Conforme aqui usado, a expressão "vida de prateleira" é amplamente descrita como duração de tempo que um produto pode ser armazenado sem se tornar inadequado para uso ou consumo. A "vida de prateleira" da composição descrita aqui pode também indicar o comprimento de tempo que corresponde a uma perda tolerável em qualidade da composição. A vida de prateleira da composição conforme aqui usado é distinguida de uma data de expiração; "vida de prateleira" se refere à qualidade da composição descrita aqui, enquanto "data de validade" se refere mais às necessidades de fabricação e teste da composição. Por exemplo, uma composição que passou da sua "data de validade" pode ser ainda segura e eficaz, mas qualidade ótima não é mais garantida pelo fabricante. Dosagem
[00718] Os peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui podem ser administrados em qualquer quantidade para fornecer efeito terapêutico benéfico em vários estados de doença. Em algumas modalidades, peptídeos e/ou proteínas covalentemente modi-ficados descritos aqui são úteis no tratamento de inflamação. Em uma modalidade, os compostos apresentados aqui fornecem atividade benéfica na modulação de dor pós-operatória ou crônica. Em uma modalidade, os peptídeos são administrados a um paciente em concentrações maiores ou menores do que aquelas de outras formas de tratamento que modulam dor. Em ainda outra modalidade, os peptídeos são administrados com outros compostos para produzir efeitos terapêuticos sinérgicos.
[00719] Regimes de administração representativos incluem modos de administração oral, administração transmucosal, parenteral (incluindo injeção subcutânea, intraperitoneal, intramuscular e intravenosa), retal, bucal (incluindo sublingual), transdermal, inalação, ocular e transmucosal (incluindo intranasal). Um método atraente e amplamente usado para administração de peptídeos compreende injeção subcutânea de uma formulação injetável de liberação controlada. Em algumas modalidades, peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui são úteis para administração subcutânea, intranasal e inalação. Além disso, dependendo da condição sendo tratada, essas composições terapêuticas são administradas sistemicamente ou localmente. Técnicas para formulação e administração podem ser encontradas na última edição de "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co, Easton Pa.).
[00720] A seleção da dose e composição exatas e o regime de ad-ministração mais apropriado será influenciada pelas, inter alia, propri-edades farmacológicas do peptídeo selecionado, da natureza e da se-veridade da condição sendo tratada e da condição física e acuidade mental do recipiente. Ainda, a via de administração resultará em quan-tidades diferenciais de materiais absorvidos. Biodisponibilidades para administração de peptídeos através de vias diferentes é particularmente variável, com quantidades de menos do que 1% a próximo de 100% sendo vistas. Tipicamente, biodisponibilidade a partir de vias que não injeção intravenosa, intraperitoneal ou subcutânea é 50% ou menos.
[00721] Em geral, peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui, ou sais dos mesmos, são administrados em quantidades entre cerca de 0,1 e 1000 μg/kg de peso corporal por dia, ou entre cerca de 1,0 a cerca de 100 μg/kg de peso corporal por dia, através de injeção subcutânea. Para um indivíduo fêmea humano de 50 kg, a dose diária de ingrediente ativo é de a partir de cerca de 5 a cerca de 500 μg ou de a partir de cerca de 5 a cerca de 5000 μg de injeção subcutânea. Doses diferentes serão necessárias, dependendo da via de administração, da potência do composto, do perfil farmacoci- nético e da biodisponibilidade aplicável observada. Através de inalação, a dose diária é de a partir de 1000 a cerca de 20.000 μg, duas vezes por dia. Em outros mamíferos, tais como cavalos, cachorros e gado, doses maiores podem ser requeridas. Esta dosagem pode ser administrada em uma composição farmacêutica convencional através de uma administração única, através de aplicações múltiplas ou através de liberação controlada, conforme necessário para obter os resultados mais eficazes.
[00722] Administração de quaisquer peptídeos e/ou proteínas cova- lentemente modificados descritos aqui, ou sais dos mesmos, pode seguir qualquer programa de dosagem adequado. Em algumas modalidades, a dosagem é administrada diariamente, semanalmente, a cada duas semanas ou mensalmente. Em algumas modalidades, a dosagem é administrada uma vez por semana ou duas vezes por semana. Em outras modalidades, a dosagem é administrada tres vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana, seis vezes por semana ou sete vezes por semana. Em algumas modalidades, a dosagem é administrada uma vez por dia, duas vezes por dia ou uma vez a cada dois dias. Em algumas modalidades, a composição é administrada uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias ou uma vez a cada seis dias. Em algumas modalidades, a dosagem é administrada mensalmente.
[00723] Os sais farmaceuticamente aceitáveis retêm a atividade biológica desejada do peptídeo de origem sem efeitos colaterais tóxicos. exemplos de tais sais são (a) sais de adição ácidos formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e similar; e sais formados com ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido tri- fluoracético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fu- márico, ácido glucônico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tânico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poli- glutâmico, ácidos naftalenossulfônicos, ácidos naftaleno dissulfônicos, ácido poligalacturônico e similar; (b) sais de adição de base ou complexos formados com cátions de metal polivalente tais como zinco, cálcio, bismuto, bário, magnésio, alumínio, cobre, cobalto, níquel, cádmio e similar; ou com um cátion orgânico formado de N,N’- dibenziletilenodiamina ou etilenodiamina; ou (c) combinações de (a) e (b), por exemplo, um sal de tanato de zinco e similar.
[00724] São também compreendidos, em algumas modalidades, composições farmacêuticas compreendendo como um ingrediente ativo peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui, ou são farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um carreador não tóxico, farmaceuticamente aceitável. Conforme acima mencionado, tais composições podem ser preparadas para administração parenteral (subcutânea, intramuscular ou intravenosa), particularmente na forma de soluções ou suspensões líquidas; para administração oral ou bucal, particularmente na forma de comprimidos ou cápsulas; para administração intranasal, particularmente na forma de pós, gotas nasais, soluções de evaporação ou aerossóis; para inalação, particularmente na forma de soluções líquidas ou pós secos com excipientes, amplamente definido; e para administração retal ou trans- dermal.
[00725] As composições podem ser convenientemente administradas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, conforme descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), incorporado aqui a título de referência. Formulações para administração parenteral podem conter como excipientes água ou solução salina estéril, alquileno glicóis tal como propileno glicol, polialquileno glicóis tal como polietileno glicol, sacarídeos, óleos de origem vegetal, naftalenos hidrogenados, nanopartículas de ovalbumina de soro (conforme usado em Abraxane®, American Pharmaceutical Phartners, Inc. Schaumburg, IL) e similar. Para administração oral, a formulação pode ser potencializada pela adição de sais de bile ou acilcarnitinas. As formulações para administração nasal podem ser sólidas ou soluções em solventes de evaporação tais como hidrofluorcarbonos e podem conter excipien- tes para estabilização, por exemplo, sacarídeos, tensoativos, α-lactose anidra submícron ou dextrano ou podem ser soluções aquosas ou oleosas para uso na forma de gotas nasais ou spray medido. Para administração bucal excipientes típicos incluem açúcares, estearato de cálcio, estearato de magnésio, amido pré-gelatinizado e similar.
[00726] Quando formuladas para administração nasal, a absorção através da membrana da mucosa nasal pode ser potencializada mais por tensoativos, tais como, por exemplo, ácido glicocólico, ácido cóli- do, ácido taurocólico, ácido etocólico, ácido desoxicólico, ácido queno- desoxicólico, ácido desidrocólico, ácido glicodesoxicólico, ciclodextri- nas e similar em uma quantidade na faixa entre cerca de 0,1 e 15 por cento em peso, entre cerca de 0,5 e 4 por cento em peso ou cerca de 2 por cento em peso. Uma classe adicional de potencializadores de absorção relatada exibir maior eficácia com irritação menor é a classe de alquil maltosídeo, tal como tetradecilmaltosídeo (Arnold, J.J. e outros (2004) J. Pharm. Sci. 93: 2205-2213, Ahsan, F. e outros (2001) Pharm. Res. 18: 1742-1746) e referências no mesmo, todos são aqui incorporados a título de referência.
[00727] Quando formuladas para administração através de inalação, várias formulações oferecem vantagens. Adsorção do peptídeo ativo a sólidos prontamente dispersos tais como dicetopiperazinas (por exemplo, partículas Technosphere; (Pfutzner, A. e Forst, T. (2005) Expert Opin. Drug Deliv. 2: 1097-1106) ou estruturas similares fornece uma formulação que resulta em uma absorção inicial rápida do agente terapêutico. Pós liofilizados, especialmente partículas vítreas, contendo o peptídeo ativo e um exicpiente são úteis para administração ao pulmão com boa disponibilidade, por exemplo, vide Exubera® (insulina inalada pela Pfizer e Aventis Pharmaceuticals, Inc.). Sistemas adicionais para administração de peptídeos através de inalação são descritos (Mandal, T.K., Am. J. Health Syst. Pharm. 62: 1359-64 (2005)).
[00728] Administração de peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui a um indivíduo durante períodos de tempo prolongados, por exemplo, por períodos de uma semana a um ano, pode ser realizada através de uma administração única de um sistema de liberação controlado contendo ingrediente ativo suficiente para o período de liberação desejado. Vários sistemas de administração controlada, tais como microcápsulas do tipo monolítico ou reservatório, implantes depósitos, hidrogéis poliméricos, bombas osmóticas, vesículas, micelas, lipossomos, emplastros transdérmicos, dispositivos ionto- foréticos e formas de dosagem injetáveis alternativas podem ser utilizados para este propósito. Excipientes de liberação controlada foram também desenvolvidos para administrações duas vezes por semana ou semanalmente, por exemplo, um sistema de copolímero de enxerto protegido (Castillo, G.M. e outros (2012) Pharm. Res. 29: 306-18) pode ser usado para peptídeos hidrofóbicos ou hidrofobicamente modificados tais como aqueles da invenção. Localização no sítio ao qual admi-nistração de ingrediente ativo é desejada é uma característica adicional de alguns dispositivos de administração controlada, o que pode provar ser benéfico no tratamento de certas doenças.
[00729] Uma forma de formulação de liberação controlada contém ou peptídeo ou seu sal disperso ou encapsulado em um polímero não antigênico, não tóxico, de degradação lenta, tal como ácido copo- li(láctico/glicólico), conforme descrito no trabalho pioneiro de Kent, Lewis, Sanders e Tice, Patente U.S. No. 4.675.189, incorporado aqui a título de referência. Os compostos, ou seus sais, podem ser também formulados em colesterol ou outros peletes de matriz de lipídeo ou implantes de matriz de silastômero. Formulações de implante depósito ou injetáveis, de administração lenta, serão aparentes ao versado na técnica. Vide, por exemplo, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978 e R. W. Baker, Controlled Release of Biologically Active Agents, John Wiley & Sons, New York, 1987.
[00730] Uma forma adicional de formulação de administração controlada adicional compreende uma solução de um polímero biodegradável, tal como ácido copoli(láctico/glicólico) ou copolímeros em bloco de ácido láctico e PEG, é solvente bioaceitável, que é injetado subcu- taneamente ou intramuscularmente para obter uma formulação depósito. Mistura dos peptídeos descritos aqui com tal formulação polimérica é adequada para obter duração muito longa de formulações de ação.
[00731] Conforme aqui usado, "quantidade terapeuticamente eficaz" é permutável com "quantidade eficaz" para os presentes propósitos, e é determinada através de tais considerações como conhecido na técnica. A quantidade deve ser eficaz para obter um efeito mediado por fármaco desejado nos indivíduos tratados sofrendo da doença. Uma quantidade terapeuticamente eficaz também inclui, mas não é limitada a, medições apropriadas selecionadas por aqueles versados na técnica, por exemplo, taxa de sobrevivência maior, recuperação mais rápida ou melhora ou eliminação de sintomas ou outros biomarcadores aceitáveis ou marcadores substitutos.
[00732] Será compreendido, no entanto, que o nível de dose e a frequência de dosagem específicos para qualquer indivíduo particular com necessidade de tratamento pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico em-pregado, a solubilidade metabólica e duração de ação do composto, a idade, peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, modo e momento de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, a severidade da condição particular e o hospedeiro sofrendo a terapia.
[00733] O(s) método(s) de dosagem inclui todos os aspectos das composições descritas aqui incluindo, mas não limitado a, composições que reduzem ou eliminam a imunogenicidade de fármacos de peptídeo e/ou proteína, são não irritantes, têm atividade antibacteriana ou antifúngica, têm estabilidade ou biodisponibilidade aumentada de um fármaco, diminuem a variação de biodisponibilidade deste fármaco, evitam eliminação pelo fígado de primeira passagem e reduzem ou eliminam quaisquer efeitos adversos. Conforme aqui usado, o termo "imunogenicidade" é a habilidade de uma substância ou composição particular ou agente em provocar uma resposta imunológica. A imuno- genicidade dos peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui é confirmada através de métodos conhecidos na técnica.
[00734] Todas as publicações e pedidos de patente mencionados no presente relatório são aqui incorporados a título de referência até o mesmo ponto como se cada publicação ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado estar incorporado a título de referência.
[00735] Os peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui e os reagentes para a sua síntese são mais particular-mente descritos nos exemplos que seguem que pretendem ser ilustra-tivos apenas uma vez que várias modificações e variações dos mesmos serão aparentes àqueles de habilidade comum na técnica.
[00736] Em um frasco Erlenmeyer de 250 mL seco ao forno são postos ácido 1-octil-β-D-glucur0nico (Carbosynth Ltd., 3,06 g, 10 mmol), DMF anidro 50 mL e 1-hidroxibenzotriazol anidro (1,62 g, 12 mmol). Uma solução fria (4° C) de N,N’-dicicloexilcarbodiimida (2,48 g, 12 mmol) em 50 mL de DMF é adicionada, com agitação, e a reação é deixada prosseguir por 5 minutos. O precipitado branco copioso de N,N’-dicicloexilureia é filtrado em um funil de vidro fritado e o filtrado é adicionado a uma solução de N-α-Fmoc-L-lisina (3,68 g, 10 mmol) em DMF anidro 25 ml. A reação é deixada prosseguir por 25 min com aquecimento para a temperatura ambiente ou até que a cor da ninidri- na seja bem fraca. A mistura de reação é filtrada, extraída até secagem e cristalizada a partir de MeOH/Et2O através de dissolução em MeOH e diluição lenta para o ponto de névoa com Et2O, seguido por refrigeração. Purificação adicional pode ser obtida através de croma- tografia de sílica gel usando um gradiente de solvente de EtOAc para EtOAc/EtOAc/AcOH.
[00737] De uma maneira similar, mas substituindo N-α-Boc-L-Lisina, é obtida N-α-Boc,N-ε-(1-octil β-D-glucuronid-6-il)-L-lisina, adequada para incorporação N-terminal e clivagem para um terminal N livre. De uma maneira similar, mas substituindo N-α-Ac-L-lisina é obtida N-α- Ac,N-ε-(1-octyl β-D-glucuronid-6-il)-L-lisina, adequada para incorporação ao terminal N de um peptídeo com um terminal N bloqueado. De uma maneira similar, mas substituindo a quantidade apropriada de N- α-Fmoc-L-ornitina é obtido N-α-Fmoc,N-δ-(1-octil β-D-glucuronid-6-il)- L-ornitina. De uma maneira similar, mas substituindo outros diaminoá- cidos N-mono-protegidos são obtidos os reagentes correspondentes. Alternativamente, uso de um grupo de proteção de éster Me3Si transi- ente durante o acoplamento e sem preativação do ácido 1-octil β-D- glucurônico provê uma via fácil para a formação dos reagentes. O éster de Me3Si transiente é produzido através da reação do Fmoc-Lys- OH com uma quantidade equimolar de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida em diclorometano (CH2Cl2). A camada orgânica contém o reagente desejado como uma solução em CH2Cl2 pronta para acoplamento com a 1-alquil glucuronida como acima. A mistura de reação filtrada é lavada com NaHSO4 aquoso para hidrolisar o éster de Me3Si, seca em MgSO4 e solvente é removido.
[00738] Similarmente, mas usando ácido paracetil ou perbenzoil 1- octil β-D-glucur0nico, é obtida a forma Ac ou Bz protegida dos reagentes (por exemplo, ácido 2,3,4-trisacetil 1-octil e-D-glucurônico, e similar, formado através de tratamento com Ac2O). Tais reagentes têm estabilidade aumentada durante a clivagem do ácido a partir da resina e são usados quando instabilidade durante desproteção é detectada, vide (Kihlberg, J. e outros (1997) Methods Enzymol 289: 221-245) e referência nele. Desproteção final de tal produto é realizada através de transesterificação catalisada por base após clivagem, através do uso de MeOH/NH3, MeOH/NaOMe, MeOH/NH2NH2, conforme acima descrito. Exemplo 2: Análogos de Peptídeo Sintético
[00739] Em geral, métodos de síntese de peptídeo envolvem adição sequencial de aminoácidos protegidos a uma cadeia de peptídeo em formação. Normalmente, ou o grupo amino ou carboxila do primeiro aminoácido e qualquer grupo de cadeia lateral reativo são protegidos. Este aminoácido protegido é então ou ligado a um apoio sólido inerte, ou utilizado em solução, e o próximo aminoácido na sequência, também adequadamente protegido, é adicionado sob condições condescendentes à formação da ligação amida. Após todos os aminoácidos desejados terem sido ligados à sequência apropriada, grupos de pro teção e qualquer apoio sólido são removidos para fornecer o peptídeo bruto. O peptídeo é dessalinizado e purificado cromatograficamente.
[00740] Um método preferido de preparação dos análogos dos pep- tídeos truncados fisiologicamente ativos, tendo menos de cerca de cinquenta aminoácidos, envolve síntese de peptídeo de fase sólida. Neste método as funções α-amino (Nα) e quaisquer cadeias laterais reativas são protegidas por grupos sensíveis a ácido ou base. O grupo de proteção deve ser estável às condições de formação de ligação de peptídeo, enquanto sendo prontamente removíveis sem afetar a cadeia de peptídeo existentes. Grupos de proteção α-amino adequados incluem, mas não estão limitados a, t-butiloxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), o-clorobenziloxicarbonila, bifenilisopropiloxicarbonila, t-amiloxicarbonila (Amoc), isoborniloxicarbonila, α,α-dimetil-3,5- dimetoxibenziloxi-carbonila, o-nitrofenilsulfenila, 2-ciano-t- butoxicarbonila, 9-fluorenil-metoxicarbonils (Fmoc) e similar, preferi-velmente Boc ou mais preferivelmente, Fmoc. Grupos de proteção de cadeia lateral adequados incluem, mas não estão limitados a, acetila, benzila (Bzl), benziloximetila (Bom), Boc, t-butila, o- bromobenziloxicarbonila, t-butila, t-butildimetilsilila, 2-clorobenzila (Cl- z), 2,6-diclorobenzila, cicloexila, ciclopentila, isopropila, pivalila, tetrai- dropiran-2-ila, tosila (Tos), 2,2,4,6,7-pentametildiidrobenzofuran-5- sulfonila (Pbf), trimetilsilila e tritila. Um grupo de proteção Nα preferido para síntese dos compostos é o grupo Fmoc. Grupos de proteção de cadeia latera preferidos são grupo O-t-Butila para Glu, Tyr, Thr, Asp e Ser; grupo Boc para cadeias laterais Lys e Trp; Pbf para grupo Arg; grupo Trt para Asn, Gln e His. Para modificação seletiva de um resíduo Lys, proteção ortogonal com um grupo de proteção não removido por reagentes que clivam os grupos de proteção baseados em Fmoc ou t-butila é preferida. Exemplos preferidos para modificação da cadeia lateral de Lys incluem, mas não estão limitados a, aqueles remo- vidos por hidrazina, mas não piperidina; por exemplo, 1-(4,4-dimetil- 2,6-dioxocicloex-1-ilideno)-3-metilbutila (ivDde) ou 1-(4,4-dimetil-2,6- dioxocicloex-1-ilideno)etila (Dde) e aliloxicarbonila (Alloc).
[00741] O esquema de grupo de proteção Fmoc-Lys(ivDde) ou Fmoc-Lys(Dde) é preferido em casos onde a formação lactama de cadeia lateral é desejada (Houston, M.E., Jr. e outros (1995) J. Pept. Sci. 1: 274-282; Murage, E.N. e outros (2010) J. Med. Chem.), uma vez que neste caso Fmoc-Glu(O-Alil) e Fmoc-Lys(AlloC) podem ser incorporados e usados para prover proteção transiente, então desprotegidos para formação de lactama enquanto o grupo de proteção Lys(Dde) permanece para remoção posterior e reação com o tensoativo funcio- nalizado. A lactama de cadeia lateral entre resíduo ácido e básico (por exemplo, Glu e Lys) é carregada após remoção da proteção baseada em alila através de ativação da função da cadeia lateral carboxila com N,N’-diisopropilcarbodiimida (DIC)/1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou he- xafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamínio (HBTU)/N,N-di-isopropiletilamina (DIEA), usando protocolos padrão bem conhecidos na técnica.
[00742] Em síntese de fase sólida, o aminoácido C-terminal é primeiro ligado a um apoio de resina adequado. Apoios de resina adequados são aqueles materiais que são inertes para os reagentes e condições de reação das reações de condensação e desproteção em etapas, bem como sendo insolúveis nos meios usados. Exemplos de resinas comercialmente disponíveis incluem resinas de estire- no/divinilbenzeno modificadas com um grupo reativo, por exemplo, co- poli-(estireno-divinilbenzeno)clorometilado, co-poli-(estireno- divinilbenzeno) hidroximetilado e similar. Resina fenilacetamidometila (PAM) (Phenylacetamidomethyl), benzilada, é preferida para a preparação de ácidos de peptídeo. Quando o terminal C do composto é uma amida, resinas preferidas são resina p-metilbenzidrilamino-co- poli(estireno-divinil-benzeno), uma resina baseada em 2,4- dimetoxibenzidrilamino ("amida Rink"), resina 4-hidroximetilfenoxiacetil aminoetila (HMP Am) e similar. Um apoio especialmente preferido para a síntese de peptídeos maiores são resinas comercialmente disponíveis contendo sequências de PEG enxertadas em outras matrizes po- liméricas, tais como resinas Rink Amida-PEG e PAL-PEG-PS (Applied Biosystems) ou resinas similares projetadas para síntese de amida de peptídeo usando o protocolo Fmoc. Desta maneira em certos casos é desejável ter uma ligação amida a uma cadeia de PEG. Nestes casos é conveniente ligar um ácido N-Fmoc-amino-PEG-carboxílico à resina de formação de amida acima (por exemplo, resina de amida Rink e similar). O primeiro aminoácido da cadeia pode ser acoplado como um N-Fmo-aminoácido à função amina da cadeia de PEG. Desproteção final renderá o produto de Peptídeo-NH-PEG-CO-NH2 desejado.
[00743] Ligação à resina PAM pode ser realizada através de reação do aminoácido Nα protegido, por exemplo, o Boc-amino ácido, como seu sal de amônio, césio, trietilamônio, 1,5-diazabiciclo-[5.4.0]-undec- 5-eno, tetrametilamônio ou similar em etanol, acetonitrila, N,N- dimetilformamida (DMF) e similar, preferivelmente o sal de césio em DMF, com a resina em uma temperatura elevada, por exemplo, entre cerca de 40° e 60° C, preferivelmente cerca de 50° C, por de a partir de cerca de 17 a 72 horas, preferivelmente cerca de 48 horas. Isso eventualmente fornecerá o produto ácido de peptídeo seguindo clivagem ácida ou uma amida seguindo aminólise.
[00744] O Na-Boc-aminoácido pode ser ligado à resina benzidrila- mina por meio de, por exemplo, um acoplamento mediado por (DIC)/HOBt de a partir de cerca de 2 a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 2 horas em temperatura ambiente entre cerca de 10°C e 50°C, preferivelmente 25°C em um solvente tal como CH2Cl2 ou DMF, preferivelmente CH2Cl2.
[00745] Para protocolos baseados em Boc, o acoplamento sucessivo de aminoácidos protegidos pode ser realizado através de métodos bem conhecidos na técnica, tipicamente em um sintetizador de peptí- deo automático. Seguindo neutralização com trietilamina, DIEA, N- metilmorfolina (NMM), colidina, ou base similar, cada aminoácido pro-tegido é introduzido em aproximadamente cerca de 1,5 a 2,5 vezes excesso molar e o acoplamento realizado em um solvente polar, não aquoso, inerte, tal como CH2Cl2, DMF, N-metilpirrolidona (NMP), N,N- dimetilacetamida (DMA), ou misturas dos mesmos, preferivelmente em diclorometano em temperatura ambiente. Para protocolos baseados em Fmoc nenhum ácido é usado para desproteção, mas uma base, preferivelmente DIEA ou NMM, é geralmente incorporada à mistura de acoplamento. Acoplamentos são tipicamente feitos em DMF, NMP, DMA ou solventes mistos, preferivelmente DMF. Agentes de acoplamento representativos são N,N’-dicicloexilcarbodiimida (DCC), N,N’- diisopropil-carbodiimida (DIC) ou outra carbodiimida, ou sozinha ou na presença de HOBt, O-acil ureias, hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il- oxitris(pirrolidino)fosfônio (PyBop), N-hidroxissuccinimida, outras hi- droxiimidas, ou oximas. Alternativamente, ésteres ativos de aminoáci- do protegidos (por exemplo, p-nitrofenila, pentafluorfenila e similar) ou anidridos simétricos podem ser usados. Agentes de acoplamento pre-feridos são da classe amínio/urônio (nomenclaturas alternativas usadas por fornecedores) tais como HBTU, hexafluorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU), hexafluorfosfato de 2-(6-Cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamínio (HCTU) e similar.
[00746] Um método preferido de ligação à resina Fmoc-PAL-PEG- OS pode ser realizado através de desproteção do ligante de resina com piperidina 20% em DMF, seguido por reação do aminoácido N-α- Fmoc protegido, um excesso molar de aproximadamente 5 vezes do aminoácido N-α-Fmoc, usando HBTU:di-isopropiletilamina (DIEA) (1:2) em DMF em um sintetizador de peptídeo auxiliado por micro-ondas com um ciclo de acoplamento de 75° max, 5 min.
[00747] Para este protocolo baseado em Fmoc no sintetizador de peptídeo auxiliado por micro-ondas, os grupos de proteção de aminoá- cido N-α-Fmoc são removidos com piperidina 20% em DMF contendo 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) 0,1M, em um protocolo de desproteção duplo por 30 seg e então por 3 min com um máximo de temperatura ajustado em 75°C. HOBt é adicionado à solução de desproteção para reduzir a formação de aspartimida. Acoplamento do próximo aminoá- cido então emprega um excesso molar de cinco vezes usando HBTU:DIEA (1:2) com um ciclo de acoplamento duplo, de 75° max, 5 min.
[00748] No final da síntese de fase sólida o peptídeo integralmente protegido é removido da resina. Quando a ligação ao apoio de resina é do tipo éster de benzila, clivagem pode ser realizada por meio de ami- nólise com uma alquilamina ou fluoralquilamina para peptídeos com um terminal C de alquilamida, ou por amonólise com, por exemplo, amônia/metanol ou amônia/etanol para peptídeos com um terminal C amida não substituído, em uma temperatura entre cerca de -10°C e 50°C, preferivelmente cerca de 25°C, por entre cerca de 12 e 24 horas, preferivelmente cerca de 18 horas. Peptídeos com um terminal C hi- dróxi podem ser clivados por HF ou outro regime de desproteção fortemente ácido ou por saponificação. Alternativamente, o peptídeo pode ser removido da resina através de transesterificação, por exemplo, com metanol, seguido por aminólise ou saponificação. O peptídeo protegido pode ser purificado através de HPLC de sílica gel ou fase reversa.
[00749] Os grupos de proteção de cadeia lateral podem ser removidos do peptídeo através de tratamento do produto de aminólise com, por exemplo, fluoreto de hidrogênio líquido anidro na presença de anisol ou outro sequestrador de íon de carbônio, tratamento com complexo de fluoreto de hidrogênio/piridina, tratamento com ácido tris(trifluoracetil)boro e trifluoracético, através de redução com hidrogênio e paládio sobre carbono ou polivinilpirrolidona ou através de redução com sódio em amônia líquida, preferivelmente com fluoreto de hidrogênio líquido e anisol em uma temperatura entre cerca de -10° e +10°C, preferivelmente em cerca de 0oC, por entre cerca de 15 minutos e 2 horas, preferivelmente cerca de 1,5 hora.
[00750] Para peptídeos nas resinas do tipo benzidrilamina, as etapas de clivagem e desproteção de resina podem ser combinadas em uma etapa única utilizando fluoreto de hidrogênio líquido e anisol conforme acima descrito ou preferivelmente através do uso de coquetéis de clivagem suaves. Por exemplo, para a resina PAL-PEG-OS, um método preferido é através do uso de um protocolo de desproteção duplo no sintetizador de peptídeo auxiliado por micro-ondas usando um dos coquetéis de clivagem suaves conhecidos na técnica, tal como TFA/água/tri-isso-propilsilano/3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (DODT) (92,5/2,5/2,5/2,5) por 18 min a 38° C a cada vez. Clivagem de materiais contendo alquil glicosídeo mostrou sobrevivência da ligação alquil- glicosídeo usando protocolos com razões de TFA/água na faixa de 9/1 a 19/1. Um coquetel típico é TFA 94%:EDT 2%; H2O 2%; TIS 2%. Tipi-camente o produto integralmente desprotegido é precipitado e lavado com Et2O frio (-70°C a 4°C), dissolvido em água deionizada e liofiliza- do.
[00751] A solução do peptídeo pode ser dessalinizada (por exemplo, com resina de troca de ânion BioRad AG-3®) e o peptídeo purificado através de uma sequência de etapas cromatográficas empregando qualquer um ou todos dos tipos que seguem: troca de íon em uma resina fracamente básica na forma de acetato; cromatografia de ad- sorção hidrofóbica sobre co-poli(estireno-divinilbenzeno), por exemplo, Amberlite® XAD; cromatografia de adsorção de sílica gel; cromatogra- fia de troca de íon em carboximetilcelulose; cromatografia de divisão, por exemplo, em Sephadex® G-25; distribuição em contracorrente, cromatografia de fluido supercrítico; ou HPLC, especialmente HPLC de fase reversa em empacotamento de coluna de fase ligada de octila ou octadecilsililsílica (ODS).
[00752] São também providos aqui processos para preparação de peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, processos que com-preendem condensar sequencialmente aminoácidos protegidos em um apoio de resina adequado, remoção dos grupos de proteção e apoio de resina, e purificação do produto, para fornecer análogos dos homólogos truncados fisiologicamente ativos e análogos dos peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui. Em algumas modalidades, peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui incorporam modificações de alquil glicosídeo conforme acima definido. Outro aspecto se refere a processos para preparação de peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, processos que compreendem o uso de processos baseados em síntese de fase sólida auxiliadores por micro-ondas ou protocolos de síntese de peptídeo padrão para condensar sequencialmente aminoácidos protegidos em um apoio de resina adequado, remoção dos grupos de proteção e apoio de resina, e purificação do produto, para fornecer análogos dos peptí- deos fisiologicamente ativos, conforme acima definido. Exemplo 3. Método de oxidação geral para ácidos urônicos
[00753] A uma solução de 1-dodecil e-D-glucopiranosídeo (Carbosynth) [2,0 g, 5,74 mmol] em 20 mL de acetonitrila e 20 mL de água DI foram adicionados (diacetoxiiodo)benzeno (Fluka) [4,4 g, 13,7 mmol] e TEMPO (Sigma Aldrich) [0,180 g, 1,15 mmol]. A mistura resul-tante foi agitada em temperatura ambiente por 20 h. A reação foi seguida através de espectrometria de massa (por exemplo, LCQ EIS) e quando do término, a mistura de reação foi diluída com água e liofili- zada até secar para fornecer 1,52 g (rendimento bruto 73,5%) do produto bruto, ácido 1-dodecil β-D-glucur0nico, como um pó branco, que foi usado diretamente para a síntese de fase sólida sem purificação adicional. Esse produto foi previamente preparado através de um processo alternativo usando NaOCl como oxidante, conforme descrito no relatório, e também foi usado para grupos alquila mais longos. Para grupos alquila mais longos 1,4-dioxana foi usada ao invés de acetoni- trila e a temperatura foi aumentada tão alta quanto 30° C. De uma maneira similar são preparados os ácidos urônicos de alquil sacarídeo desejados usados para fazer os produtos e reagentes descritos aqui.
[00754] De uma maneira similar, mas usando, por exemplo, os 1- octil, 1-decil, 1-undecil, 1-tetradecil, 1-hexadecil e 1-octadecil glicosí- deos (comprados da Anatrace, Maumee, OH) foram preparados os ácidos 1-alquil sacarídeo urônicos desejados que foram uados para fazer os produtos e reagentes descritos aqui. De uma maneira similar, mas usando, por exemplo, os 1-octil, 1-decil, 1-undecil, 1-tetradecil, 1- hexadecil e 1-octadecil β-D-melibiosideos ou e-D-maltosídeos (com-prados da Anatrace, Maumee, OH) foram preparados os ácidos 1- alquil dissacarídeo urônicos desejados que foram usados para fazer os produtos e reagentes descritos aqui. Exemplo 4: Preparação de análogo EU-A387
[00755] Uma amostra de Fmoc-His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser- Asp-Bip-Ser-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Lys(Alloc)-resina de amida Rink foi preparada através de adição sequencial aminoácidos N-alfa-Fmoc pro-tegidos conforme descrito no Exemplo 1 e desprotegidos na posição Lys-N-épsilon através de incubação com Pd(PPh3)4 (0,5 eq.) e DMBA (20 eq.) em DMF/CH2Cl2 (1:1) de um dia para o outro no escuro em temperatura ambiente. Seguindo lavagem através de DMF/CH2Cl2, a cadeia lateral de Lys foi acilada com ácido 1’-dodecil β-D-glucur0nico em DMF/CH2Cl2 através do uso de DIC/HOBt. Término do acoplamento foi checado através de ninidrina e o produto foi lavado excessivamente com CH2Cl2.
[00756] A resina de produto é submetida à desproteção final e clivagem a partir da resina através de tratamento com o coquetel de clivagem (TFA 94%:EDT 2%; H2O 2%; TIS 2%) por um período de 240 min em temperatura ambiente. A mistura foi tratada com Et2O para precipitar o produto e lavada extensivamente com Et2O para fornecer o produto de peptídeo título bruto após secagem a vácuo.
[00757] Purificação é realizada em duas bateladas através de HPLC de fase reversa (C18). O peptídeo bruto foi carregado em uma coluna de HPLC de 4,1x25 cm em uma taxa de fluxo de 15 mL/min (modificador orgânico 15%; tampão de ácido acético) e eluído com um gradiente de a partir de 15-45% de tampão B em 60 min a 50° C. A fração de produto é liofilizada para fornecer o peptídeo de produto título com uma pureza de 98,03% através de HPLC analítica (18,6 min; CH3CN 30-60% em TFA 0,1%)/espectrometria de massa (pico M+1 = 2382,14). De uma maneira similar foram preparados os outros análogos da invenção, cuja caracterização é ilustrada abaixo.
[00758] Os análogos de 1-metila e 1-octila correspondentes do composto título são preparados de uma maneira similar, mas usando os reagentes ácido 1’-metil β-D-glucur0nico e ácido 1’-octil β-D- glucurônico (Carbosynth). Os análogos de 1-decila, 1-dodecila, 1- tetradecila, 1-hexadecila, 1-octadecila e 1-eicosila são preparados usando os ácidos glucurônicos correspondentes, preparados conforme descrito acima. Alternativamente, a 1-alquil glucuronila ou outros análogos urônicos acilados podem ser preparados através de purificação inicial do peptídeo desprotegido ou parcialmente desprotegido seguido por acilação pelo reagente ácido urônico desejado. Exemplo 5: Preparação de análogo de EU-A1024
[00759] Uma amostra de resina de amida Boc-His(Trt)-Aib-Gln(Trt)- Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Ser(tBu)- Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp(OtBu)-Glu(O-Allyl)-Gln(Trt)-Ala-Ala- Lys(Alloc)-Glu(O-tBu)-Phe-Ile-Lys(Dde)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Gln(Trt)- Thr(tBu)-HMP (iniciada a partir de Resina Am Fmoc-Thr(tBu)-HMP, substituição 0,45 mmol/g) foi preparada através de adição sequencial de aminoácidos N-alfa-Fmoc protegidos conforme descrito no Exemplo 1. As cadeias laterais baseadas em alila em Glu e Lys foram desprotegidas através da incubação com Pd(PPh3)4 (0,5 eq.) e DMBA (20 eq.) em DMF/CHCl2 (1:1) de um dia para o outro no escuro em temperatura ambiente. A resina foi lavada com DIEA 0,5% em DMF (duas vezes), dimetilditiocarbamato de sódio 0,5% em DMF (duas vezes) e DMF/CH2Cl2 até que uma resina amarelo claro foi obtida. A ligação lactama de cadeia lateral foi formada através de acoplamento de Glu e Lys com DIC/HOBT (5 equivalentes) em DMF. A reação foi checada quanto ao término com ninidrina e reacoplada se necessário. Seguido lavagem por DMF/CH2Cl2, a cadeia lateral de Lys foi desprotegida através de incubação com hidrato de hidrazina 5% em DMF (10 equivalentes) duas vezes, em cada caso por 15 min. Seguindo lavagem por DMF/CH2Cl2 o grupo amino de cadeia lateral do resíduo Lys desprotegido foi reagido com ácido 1’-tetradecil β-D-melibiouronico em DMF/CH2Cl2 através do uso de DIC/HOBt. Término do acoplamento foi checado através de ninidrina e o produto foi extensivamente lavado com CH2Cl2. Quaisquer acoplamentos que não estavam completos por ninidrina foram novamente realizados. Em geral, 10-12 g de resina de produto de peptídeo foram obtidos de uma síntese de 2 mmol.
[00760] A resina de produto foi submetida à desproteção e clivagem finais a partir da resina através de tratamento com um coquetel de cli-vagem (TFA 94%:EDTA 2%; H2O 2%; TIS 2%) por um período de 240 min em temperatura ambiente. A mistura foi tratada com Et2O, para precipitar o produto e lavada extensivamente com Et2O para fornecer o produto de peptídeo título após secagem a vácuo. Em geral, 5 a 8 g de peptídeo de produto bruto foram obtidos.
[00761] Purificação foi realizada em duas bateladas através de HPLC de fase reversa (C18). O peptídeo bruto (1-1,5 g) foi carregado em uma coluna de HPLC de 4,2x25 cm em uma taxa de fluxo de 15 mL/min (modificador orgânico 15%; tampão de THFA 0,1%) e eluído com um gradiente de 35-55% de tampão B em 70 min em temperatura ambiente. Repurificação das frações menos puras foi feita para as frações com uma pureza de >70%. A fração de produto foi liofilizada para fornecer o peptídeo de produto título com uma pureza de 98,7% através de HPLC analítica (10,3 min; CH3CN 45-75% em TFA 0,1%)/espectrometria de massa (1317,67; carregado +3; 1976,13, carregado +2; peso molecular 3950,44). De uma maneira similar foram preparados os outros análogos da invenção, cuja caracterização é ilustrada abaixo.
[00762] Os análogos de 1-metila e 1-octila correspondentes do composto título são preparados de uma maneira similar, mas usando os reagentes ácido 1’-metil β-D-glucur0nico e ácido 1’-octil β-D- glucurônico (Carbosynth). De uma maneira similar, mas usando os ácidos 1-octil, 1-decil, 1-undecil, 1-tetradecil, 1-hexadecil e 1-octadecil β-D-glucur0nicos (preparados conforme acima descrito) foram preparados os produtos da invenção. De uma maneira similar, mas usando os ácidos 1-octil, 1-decil, 1-undecil, 1-tetradecil, 1-hexadecil e 1- octadecil β-D-melibiour0nico ou β-D-maltouronico (preparado conforme acima descrito) foram preparados os produtos e reagentes descritos aqui. Alternativamente, a 1-alquil glucuronila, ou outros análogos aci- lados urônicos, pode ser preparada através de purificação inicial do peptídeo desprotegido ou parcialmente desprotegido seguido por aci- lação pelo reagente de ácido urônico desejado.
[00763] Análise e caracterização foram feitas através de HPLC/espectrometria de massa em modo de íon positivo usando os gradientes eluentes dados na tabela abaixo.
Gradientes de HPLC em TFA 0,1% [a.] CH3CN 35 a 65% durante 30 min. [b.] CH3CN 30 a 60% durante 20 min. [c.] CH3CN 35 a 65% durante 20 min. [d.] CH3CN 25 a 55% durante 20 min. [e.] CH3CN 40 a 70% durante 20 min. [f.] CH3CN 45 a 75% durante 20 min. HPLC em Phenomenex Luna C18 5 mícrons 250x4,6 mm.
[00764] Compostos adicionais sintetizados e analisados conforme acima descrito são:
Gradientes de HPLC em TFA 0,1% [a] CH3CN 35 a 65% durante 30 min. [b] CH3CN 30 a 60% durante 20 min. [c] CH3CN 35 a 65% durante 20 min. [d] CH3CN 25 a 55% durante 20 min. [e] CH3CN 40 a 70% durante 20 min. [f] CH3CN 45 a 75% durante 20 min. [g] CH3CN 50 a 80% durante 20 min. [h] CH3CN 10 a 40% durante 20 min. [i] CH3CN 30 a 90% durante 20 min.
[00765] HPLC foi realizada em coluna analítica Phenomenex Luna C18 5 mícrons 250x4,6 mm. Exemplo 6: Ensaio celular dos compostos
[00766] Os compostos foram pesados precisamente em uma quantidade de aproximadamente 1 mg e ensaiados em ensaios celulares padrão (Cerep AS). A leitura é a quantidade de cAMP gerada nas células tratadas com os compostos de teste, em modo ou agonista ou antagonista. O ensaio usado foi a estimulação de níveis de cAMP nos ensaios celulares de glucagon (humano, clonado em células CHO) e GLP-1 (linhagem celular de murino). Os ensaios são descritos em Chicchi, G.G. e outros (1997) J. Biol. Chem. 272: 7765-7769 e Runge, S. e outros (2003) Br. J. Pharmacol. 138: 787-794.
[00767] Para o composto EU-A391, a resposta celular de GLCR não muda e a resposta celular de GLP1R aumenta gradualmente com uma EC50 de 420 nM.
[00768] Uma série adicional de ensaios celulares foi realizada usando ensaios celulares padrão (DiscoveRx, ensaios LeadHunter) usando leitura de estimulação de cAMP ou ativação de arrestina. Os compostos foram pesados precisamente em uma quantidade de aproximadamente 1 mg e enviados para DiscoveRx para diluição e ensaio. O ensaio usado foi para os receptores de glucagon (humano, clonado em células CHO) e GLP-1 (humano, clonado em células CHO) em ensaios celulares.
Exemplo 7: Ensaio in vivo de compostos - camundongos db/db
[00769] Os 60 camundongos fêmea db/db B6BKS (D) Leprdb/J (linhagem 000697) para estudo tinham aproximadamente 8 a 9 semanas de vida quando da chegada (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine). Os camundongos foram aleatorizados pelo peso e dois grupos de tra-tamento de 8 camundongos fêmea cada um foram administrados com três artigos de teste, EU-A994, EU-A995 ou EU-A1026, em níveis de dose de 100 ou 300 nmoles/kg. Um grupo de 8 camundongos fêmeas serviu como o controle veículo e recebeu o veículo, BSA 0,2% em solução salina, pH 7,4. Um grupo adicional de 8 camundongos fêmea recebeu o artigo controle positivo, liraglutida, em um nível de dose de 50 nmoles/kg. Os artigos de teste, veículo e artigo de controle positivo foram administrados no Dia 1, em aproximadamente 0, 7 e 24 horas durante o estudo através de injeção subcutânea em um volume de dose de 6 mL/kg.
[00770] Observações clínicas foram conduzidas na recepção, antes da aleatorização e diariamente a partir dos Dias 1 a 5. Os pesos corporais foram medidos e registrados na recepção, antes da aleatoriza- ção e diariamente a partir dos Dias 1 a 5. O consumo de alimento foi medido e registrado diariamente a partir dos Dias 1 a 5. Amostras de sangue para análise de glicose foram coletadas pré-teste (Dia -3) e em 0, 1, 2, 4, 8, 10, 24, 48, 72 e 96 horas seguindo a primeira dose no Dia 1. No término do estudo todos os animais foram eutanizados e as carcaças foram descartadas sem avaliação adicional.
[00771] Mudanças em peso corporal significantes foram notadas contra veículo para liraglutida e dose alta de EU-A994 e dose alta de EU-A1026 nos Dias 2 e 3 e dose baixa de EU-A1026 nos Dias 3 e 4. Na análise de consumo de alimento, animais tratados com liraglutida foram significantemente diferentes do veículo nos Dias 1 e 2, dose alta de EU-A994 no Dia 1, dose baixa de EU-A995 nos Dias 1 e 2, dose alta de EU-A994 no Dia 1 e doses baixa e alta de EU-A1026 no Dia 2 foram significantemente diferentes de Liraglutida. Os níveis de glicose para Liraglutida em 10 horas e dose alta de EU-A994 em 10 e 24 horas foram significantemente diferentes de veículo. Doses baixas de EU-A995 e EU-A1026 em 10 horas foram significantemente diferentes de liraglutida (Figura 5).
Exemplo 8: Ensaio in vivo de compostos - camundongos DIO
[00772] Sessenta (60) camundongos machoC57BL/6J obesos induzido por dieta são recebidos do laboratório JAX em 14 semanas de vida. Os camundongos não são marcados na orelha para identificação e alojados em gaiolas de policarbonato individualmente e positivamente ventiladas com ar filtrado em HEPA em densidade de um camundongo por gaiola. A sala do animal é totalmente iluminado com luz fluorescente artificia, com um ciclo de luz/escuro de 12 h. As faixas de temperatura e umidade relativa normais nas salas dos animais são 22 ± 4°C e 50 ± 15%, respectivamente. Água da torneira filtrada, acidificada para pH 2,8 a 3,1 e dieta com alto teor de gordura (%60 kcal) são providas ad libitum.
[00773] Seguindo uma aclimatação de 2 semanas, 40 camundon- gos são escolhidos com base na faixa de peso corporal desejada e os camundongos são aleatorizados em grupos (n=10) como abaixo. Grupo 1. Tratado com veículo; Grupo 2. Composto de teste em dose baixa; Grupo 3: Composto de teste em dose média; Grupo 4. Composto de teste em dose alta. Os camundongos são dosados via SC diariamente por 28 dias. As observações de pesos corporais e lateral da gaiola são registradas diariamente. Ingestão de alimento e água será registrada semanalmente. Os camundongos sofrem medições de NMR para determinação de composição de gordura e magra do corpo inteiro nos dias 1 (pré-dose) e 26. Nos dias 0, 14 e 27, os camundongos são deixados em jejum de um dia para o outro para um teste de tolerância à glicose oral. No dia seguinte, a primeira amostra sanguínea é coletada através de corte na cauda (t=0). Os camundongos são então administrados com um bolo de 1,0 g/kg de glicose. Amostras de sangue são obtidas através de corte na cauda em 5, 30, 60 e 120 min após glicose e glicose no plasma será imediatamente determinada usando um glucômetro.
[00774] Sacrifício e coleta de tecido: Os camundongos são sacrificados no dia 29. Sangue terminal é processado para soro/plasma e alíquotas são enviadas para análise de perfil de glicose, insulina e lipídeo. Composição corporal é determinada através de NMR. O perfil de composto ideal mostra excursão de glicose menor no OGTT, secreção de insulina basal menor, com secreção de insulina dependente de glicose potencializada, ganho de peso menor, massa de gordura menor, mas efeitos mínimos sobre massa magra. Exemplo 9: Uso dos compostos
[00775] Os peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui são úteis para a prevenção e tratamento de uma variedade de doenças relacionadas com a obesidade, a síndrome metabólica, doença cardiovascular e diabetes. Peptídeos modificados com tensoativos adequadamente marcados podem ser usados como sondas de diagnóstico.
[00776] Regimes de administração representativos incluem oral, parenteral (incluindo injeção subcutânea, intramuscular e intravenosa), retal, bucal (incluindo sublingual), transdermal, inalação, ocular e intra-nasal. Um método atraente e amplamente usado para administração de peptídeos compreende injeção subcutânea de uma formulação injetável de liberação controlada. Outras vias de administração para a aplicação dos peptídeos e/ou proteínas covalentemente modificados descritos aqui são administração subcutânea, intranasal e inalação. Exemplo 10. Uso farmacêutico para tratamento de resistência à insulina
[00777] Um paciente humano, com evidência de resistência à insulina ou síndrome metabólica é tratado com EU-A596 através de administração intranasal (200 μL) a partir de um atomizador padrão usado na técnica de uma solução do agente farmacêutico em solução salina fisiológica contendo de a partir de 0,5 a 10 mg/mL do agente farmacêutico e contendo excipientes padrão tal como álcool de benzila. O tratamento é repetido conforme necessário para o alívio de sintomas tais como obesidade, glicose no sangue elevada e similar. De uma maneira similar, uma solução de EU-A596, e excipientes selecionados, em um solvente de evaporação contendo tal como hidrofluoralcano é administrada intranasalmente através de inalador de dose medida (MDI) (Metered Dose Inhaler) conforme necessário para reduzir resistência à insulina. O efeito do tratamento é determinado usando testes padrão incluindo medição de níveis de glicose no sangue, HbA1c, Índice de Massa Corpórea e/ou peso corporal e/ou medição de razões de cintura para quadril.
[00778] De uma maneira similar, administração de uma quantidade ajustada através de via transbucal, intravaginal, inalação, subcutânea, intravenosa, intraocular ou oral é testada para determinar o nível de estimulação de GLP1R e/ou GLCR sobre células no corpo e determinar efeitos terapêuticos.
[00779] O relatório provê sequências para SEQ ID NOs: 1-3 e SEQ ID Nos: 774-783 e 785-797. Ainda, a Tabela 1 da Figura 1 provê SEQ ID Números para compostos EU-300 e EU-A425 tendo SEQ ID Nos. 4129, respectivamente, conforme mostrado na Tabela 1 da Figura 1. Os compostos na Tabela 1 da Figura 1 e suas respectivas SEQ ID NOs: mostradas na Tabela 1 da Figura 1 são aqui incorporados ao relatório conforme depositado. Ainda, a Tabela 2 da Figura 2 provê SEQ ID Números para compostos EU-A426 a EU-599 tendo SEQ ID NOs: 130317, respectivamente, conforme mostrado na Tabela 2 da Figura 2. Os compostos na Tabela 2 da Figura 2, e suas respectivas SEQ ID NOs: mostradas na Tabela 2 da Figura 2 são aqui incorporadas ao relatório conforme depositado. Ainda, a Tabela 3 da Figura 3 provê SEQ ID Números para compostos EU-A700 e EU-A1174 tendo SEQ ID NOs: 318-773; 798-806, respectivamente, conforme mostrado na Tabela 3 da Figura 3. Os compostos na Tabela 3 da Figura 3 e suas respectivas SEQ ID NOs: mostradas na Tabela 3 da Figura 3 são aqui incorporados ao relatório conforme depositado.
Claims (13)
1. Produto de peptídeo, caracterizado pelo fato de que compreende um tensoativo X covalentemente ligado a um peptídeo, em que o peptídeo compreende um aminoácido ligante U e pelo menos um outro aminoácido:
na qual o tensoativo X é um grupo de Fórmula I: 
R1a é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação, H, um grupo de proteção, um sacarídeo, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído, um grupo aralquila substituído ou não substituído ou uma porção contendo núcleo esteroide; R1b, R1c e R1d são cada um, independentemente em cada ocorrência, um grupo de proteção, um sacarídeo, uma ligação, H, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiari- la substituído ou não substituído ou um grupo aralquila substituído ou não substituído; W1 é independentemente, em cada ocorrência, -CH2-, -CH2-O-, -(C=O), -(C=O)-O-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-, -(C=S)-NH- ou -CH2-S-; W2 é -O-, -CH2- ou -S-; R2 é independentemente, em cada ocorrência, uma ligação a U, H, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído, um grupo alcoxiarila substituído ou não substituído, um grupo aralquila substituído ou não substituído, -NH2, -SH, C2-C4-alceno, C2-C4-alcina, - NH(C=O)-CH2-Br, -(CH2)m -maleimida ou -N3; n é 1, 2 ou 3; e m é um inteiro de 1 a 10; o peptídeo é selecionado da Fórmula II: aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-aa16- aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27-aa28-aa29-aa30- aa31-aa32-aa33-aa34-aa35-aa36-aa37-Z Fórmula II (SEQ. ID. NO. 1) onde: Z é OH, N-R4-His ou -NH-R3, onde R3 é H, C1-C12 alquila substituída ou não substituída ou uma cadeia de PEG de menos do que 10 Da; R4 é um grupo C2-C10 acila, aa1 é His, N-R4-His, pGlu-His ou N-R3-His; aa2 é Ser, D-Ser, Ala, Gly, Pro, MePro, Aib, Ac4c ou Ac5c; aa3 é Gln ou Cit; aa4 é Gly ou D-Ala; aa5 é Thr ou Ser; aa6 é Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe ou Nal2; aa7 é Thr ou Ser; aa8 é Ser ou Asp; aa9 é Asp ou Glu; aa10 é Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO ou U; aa11 está ausente ou Ser, Asn, Bip ou U; aa12 está ausente ou Lys, Glu, Ser, Arg ou U; aa13 está ausente ou Tyr, Gln, Cit ou U; aa14 está ausente ou Leu, Met, Nle ou U; aa15 está ausente ou Asp, Glu ou U; aa16 está ausente ou Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg ou U; aa17 está ausente ou Arg, hArg, Gln, Glu, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c, Lys ou U; aa18 está ausente ou Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c ou U; aa19 está ausente ou Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c ou U; aa20 está ausente ou Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c ou U; aa21 está ausente ou Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c ou U; aa22 está ausente ou Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c ou U aa23 está ausente ou Val, Ile, Aib, Ac4c, Ac5c ou U; aa24 está ausente ou Gln, Ala, Glu, Cit ou U; aa25 está ausente ou Trp, Nal2 ou U; aa26 está ausente ou Leu ou U; aa27 está ausente ou Met, Val, Leu, Nle, Lys ou U; aa28 está ausente ou Asn, Lys, Gln, Cit ou U; aa29 está ausente ou Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c ou U; aa30 está ausente ou Lys, Aib, Ac4c, Ac5c, Arg ou U; aa31 está ausente ou Arg, Aib, Ac4c, Ac5c ou U; aa32 está ausente ou Asn, Aib, Ac4c, Ac5c ou U; aa33 está ausente ou Arg, Aib, Ac4c, Ac5c ou U; aa34 está ausente ou Asn, Aib, Ac4c, Ac5c ou U; aa35 está ausente ou Asn, Aib, Ac4c, Ac5c ou U; aa36 está ausente ou Ala, Ile, Aib, Ac4c, Ac5C ou U; aa37 está ausente ou U; e U é um aminoácido natural ou não natural compreendendo um grupo funcional usado para ligação covalente ao tensoativo X; onde quaisquer dois de aa1-aa37 são opcionalmente cicliza- dos através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama; contanto que um ou pelo menos um de aa10-aa37 seja o aminoácido ligante U covalentemente ligado a X.
2. Produto de peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de X apresenta a estrutura:
onde: R1a é H, um grupo de proteção, um sacarídeo, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído ou uma porção contendo núcleo esteroide; R1b, R1c e R1d são cada um, independentemente em cada ocorrência, H, um grupo de proteção, um sacarídeo ou um grupo C1C30 alquila substituído ou não substituído; W1 é independentemente, em cada ocorrência, -CH2-, - CH2-O-, -(C=O), -(C=O)-O-, -(C=O)-NH-, -(C=S)-, -(C=S)-NH- ou -CH2-S-; W2 é -O- ou -S-; R2 é uma ligação, C2-C4-alceno, C2-C4-alcina ou -(CH2)m- maleimida; e m é um inteiro de 1 a 10; ou 
na qual: R1a é H, um grupo de proteção, um sacarídeo, um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído ou uma porção contendo núcleo esteroide; R1b, R1c e R1d são cada um, independentemente em cada ocorrência, H, um grupo de proteção, ou um grupo C1-C30 alquila subs- tituído ou não substituído; W1 é -(C=O)-NH-; W2 é -O-; e R2 é uma ligação; ou 
na qual: R1a é um grupo C1-C30 alquila substituído ou não substituído; R1b, R1c e R1d são H; w1 é -(C=O)-NH-; W é -O-; e R2 é uma ligação.
3. Produto de peptídeo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: (a) R1a é um grupo C1-C30, C6-C20 ou C12-C20 alquila substi-tuído ou não substituído; ou (b) o tensoativo X compreende um grupo alquila octadecil, hexadecil, tetradecil ou dodecil; ou (c) o tensoativo X é um tensoativo de classe 1-alquil glico- sídeo, por exemplo, X compreende ácido 1-eicosil beta-D-glucurônico, ácido 1-octadecil beta-D-glucurônico, ácido 1-hexadecil beta-D- glucurônico, ácido 1-tetradecil beta-D-glucurônico, ácido 1-dodecil be- ta-D-glucurônico, ácido 1-decil beta-D-glucurônico, ácido 1-octil beta- D-glucurônico, ácido 1-eicosil beta-D-diglucurônico, ácido 1-octadecil beta-D-diglucurônico, ácido 1-hexadecil beta-D-diglucurônico, ácido 1- tetradecil beta-D-diglucurônico, ácido 1-dodecil beta-D-diglucurônico, ácido 1-decil beta-D-diglucurônico, ácido 1-octil beta-D-diglucurônico ou 1-eicosil beta-D-glicose, 1-octadecil beta-D-glicose, 1-hexadecil be- ta-D-glicose, 1-tetradecil beta-D-glicose, 1-dodecil beta-D-glicose, 1- decil beta-D-glicose, 1-octil beta-D-glicose, 1-eicosil beta-D- maltosídeo, 1-octadecil beta-D-maltosídeo, 1-hexadecil beta-D- maltosídeo, 1-tetradecil beta-D-maltosídeo, 1-dodecil beta-D- maltosídeo, 1-decil beta-D-maltosídeo, 1-octil beta-D-maltosídeo, 1- eicosil beta-D-melibiosídeo, 1-octadecil beta-D-melibiosídeo, 1- hexadecil beta-D-melibiosídeo, 1-tetradecil beta-D-melibiosídeo, 1-dodecil beta-D-melibiosídeo, 1-decil beta-D-melibiosídeo, 1-octil be- ta-D-melibiosídeo funcionalizado ou a porção 6-carboxil ou 6,6’- dicarboxilatos correspondente.
4. Produto de peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de U ser selecionado de Lys, Cys, Orn, Glu ou um aminoácido não natural compreendendo um grupo funcional usado para ligação covalente ao tensoativo X.
5. Produto de peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura: (a) aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13- aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25-aa26-aa27- aa28-aa29 -Z Fórmula III-A (SEQ. ID. NO. 2) onde: Z é OH ou -NH-R3, onde R3 é H, C1-C12 alquila substituída ou não substituída ou uma cadeia de PEG de menos do que 10 Da; aa1 é His, N-Ac-His, pGlu-His ou N-R3-His; aa2 é Ser, Ala, Gly, MePro, Aib, Ac4c ou Ac5c; aa3 é Gln ou Cit; aa4 é Gly ou D-Ala; aa5 é Thr ou Ser; aa6 é Phe, Trp, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe ou Nal2; aa7 é Thr ou Ser; aa8 é Ser ou Asp; aa9 é Asp ou Glu; aa10 é Tyr, Leu, Met, Nal2, Bip, Bip2EtMeO ou U(X); aa11 é ausente ou Ser, Asn, Bip ou U(X); aa12 é ausente ou Lys, Glu, Ser, Arg ou U(X); aa13 é ausente ou Tyr, Gln, Cit ou U(X); aa14 é ausente ou Leu, Met, Nle ou U(X); aa15 é ausente ou Asp, Glu ou U(X); aa16 é ausente ou Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Ac5c, Lys, Arg ou U(X); aa17 é ausente ou Arg, hArg, Gln, Glu, Lys, Cit, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X); aa18 é ausente ou Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X); aa19 é ausente ou Ala, Val, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X); aa20 é ausente ou Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X); aa21 é ausente ou Asp, Glu, Leu, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X); aa22 é ausente ou Phe, Trp, Nal2, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X); aa23 é ausente ou Val, Ile, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X); aa24 é ausente ou Gln, Ala, Glu, Cit ou U(X); aa25 é ausente ou Trp, Nal2 ou U(X); aa26 é ausente ou Leu ou U(X); aa27 é ausente ou Met, Val, Leu, Nle, Lys ou U(X); aa28 é ausente ou Asn, Lys, Gln ou U(X); e aa29 é ausente ou Thr, Gly, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X); onde quaisquer dois de aa1-aa29 são opcionalmente cicliza- dos através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama; e contanto que um, ou pelo menos um de, aa10, aa11, aa12, aa16, aa17, aa18, aa19, aa20, aa21, aa22 , aa23, aa24, aa25, aa26, aa27, aa28 e aa29 seja o aminoácido natural ou não natural U covalentemente ligado a X; ou (b) His1-aa2-aa3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11- aa12-aa13-aa14-aa15-aa16-aa17-aa18-aa19-aa20-aa21-aa22-aa23-aa24-aa25- aa26-aa27-aa28-aa29-aa30-Z Fórmula III-B (SEQ ID NO: 3) em que: Z é OH ou -NH-R3, onde R3 é H, C1-C12 alquila substituída ou não substituída ou uma cadeia de PEG de menos do que 10 Da; aa2 é Gly, MePro ou Aib; aa3 é Gln ou Cit; aa6 é Phe, 2FPhe, MePhe, 2FMePhe ou Nal2; aa10 é Tyr, Nal2, Bip, Bip2EtMeO ou U(X); aa11 é ausente ou Ser, Asn, Bip ou U(X); aa12 é ausente ou Lys, Glu, Ser ou U(X); aa13 é ausente ou Tyr, Gln, Cit ou U(X); aa14 é ausente ou Leu, Nle ou U(X); aa15 é ausente ou Asp, Glu ou U(X); aa16 é ausente ou Ser, Gly, Glu, Ala, Aib, Lys, Arg ou U(X); aa17 é ausente ou Arg, hArg, Gln, Glu, Lys, Cit, Aib ou U(X); aa18 é ausente ou Arg, hArg, Ala, Aib, Ac4c, Ac5c ou U(X); aa19 é ausente ou Ala, Aib ou U(X); aa20 é ausente ou Gln, Lys, Arg, Cit, Glu, Aib ou U(X); aa21 é ausente ou Asp, Glu, Leu, Aib ou U(X); aa22 é ausente ou Phe ou U(X) aa23 é ausente ou Val, Ile, Aib ou U(X); aa24 é ausente ou Ala, Gln ou U(X); aa25 é ausente ou Trp ou U(X); aa26 é ausente ou Leu ou U(X); aa27 é ausente ou Met, Val, Leu, Nle, Lys ou U(X); aa28 é ausente ou Asn, Gln, Cit ou U(X); aa29 é ausente ou Thr, Aib ou U(X); aa30 é ausente ou Arg ou U(X); onde quaisquer dois de aa1-aa23 são opcionalmente cicliza- dos através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama; e contanto que um, ou pelo menos um de aa10, aa11, aa12, aa16, aa17, aa18, aa19, aa20, aa21, aa22, aa23, aa24 e aa28 seja o aminoá- cido natural ou não natural U covalentemente ligado a X.
6. Produto de polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: (a) aa17, aa20, aa24 ou aa28 é um resíduo de lisina ligado a X; ou (b) aa2 é um resíduo de glicina ou Aib; ou (c) o peptídeo compreende um ou mais resíduos Aib; ou (d)aa16 e aa20 são ciclizados para formar uma ligação lac- tama.
7. Produto de peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que apresenta a estru- tura: (a) His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12- Tyr13- Leu14-Asp15- aa16-aa17- Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22-aa23-aa24- Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 774) onde: aa2 é Gly ou Aib; aa16 é Glu, Ser, Ala, Lys ou Aib; aa17 é Gln, Lys ou U(X); aa20 é Lys, Glu ou Arg; aa23 é Ile ou Val; aa24 é Ala ou U(X); aa27 é Met, Val ou Leu; e aa28 é Asn, Gln ou U(X); ou (b) His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12- Tyr13- Leu14-Asp15- aa16-aa17- Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22-Ile23-Ala24- Trp25-Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 775) onde: aa2 é Gly ou Aib; aa16 é Glu, Ala ou Aib; aa17 é Lys ou U(X); e aa27 é Leu ou Val; ou (c) His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12- Tyr13- Leu14-Asp15- aa16-aa17- Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24- Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 776) onde: aa2 é Gly ou Aib; aa16 é Glu, Ser, Ala ou Aib; aa17 é Arg, hArg ou Gln, aa20 é Lys ou U(X); aa23 é Ile ou Val; aa24 é Gln, Ala ou U(X); aa27 é Leu ou Val; e aa28 é Asn, Gln ou U(X); ou (y) His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12- Tyr13- Leu14-Asp15- aa16-aa17- Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24- Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 777) onde: aa2 é Gly ou Aib; aa16 é Glu, Ala, ou Aib; aa17 é Arg, hArg, ou Gln; aa20 é Lys ou U(X); aa23 é Ile ou Val; aa24 é Gln ou Ala; aa27 é Leu ou Val; e aa28 é Asn ou Gln; ou (z) His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12- Tyr13- Leu14-Asp15- aa16- aa17 Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22 -Ile23-Lys(N- ômega-X)24-Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 778) onde: aa2 é Aib ou Gly; aa16 e aa20 são cada um individualmente ou Lys ou Glu e são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama; aa17 é Arg, hArg ou Gln; aa27 é Met, Val, Leu ou Nle; aa28 é Asn ou Gln; e X compreende uma porção de classe glucuronida preparada a partir de 1-alquil beta-D-glucosídeos, 1-alquil beta-D-maltosídeos, 1-alquil beta-D-melibiosídeos ou similar, e onde alquila é uma cadeia C8-C20 alquila linear; ou (aa) His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- aa16- aa17 Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22 -Ile23-Ala24-Trp25- Leu26-Leu27-Asn28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 779) onde: aa2 é Aib ou Gly; aa16 é Glu, Ala ou Aib; e aa17 é Lys ou Lys(N-ômega-X); e X compreende uma porção de classe glucuronida preparada a partir de 1-alquil beta-D-glucosídeos, 1-alquil beta-D-maltosídeos, 1-alquil beta-D-melibiosídeos ou similar, e onde alquila é uma cadeia C8-C20 alquila linear; ou (bb) His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11-Lys12- Tyr13- Leu14-Asp15- aa16-aa17- Arg18-Ala19-aa20-Asp21-Phe22-aa23-aa24- Trp25-Leu26-aa27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 780) onde: aa2 é Gly ou Aib; aa16 é Glu, Ala ou Aib; aa17 é Arg ou hArg; aa20 é Lys ou Lys(N-ômega- X); aa23 é Ile ou Val; aa24 é Gln ou Ala; aa27 é Leu ou Val; aa28 é Asn ou Gln; e X compreende uma porção de classe glucuronida preparada a partir de 1-alquil beta-D-glucosídeos, 1-alquil beta-D-maltosídeos, 1-alquil beta-D-melibiosídeos ou similar, e onde alquila é uma cadeia C8-C20 alquila linear; (cc) His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-aa6-Thr7-Ser8-Asp9-aa10-aa11-Z; (SEQ. ID. NO. 781) onde: aa2 é Gly, Aib ou MePro; aa6 é Phe, 2FPhe, MePhe ou 2FMePhe; aa10 é Tyr, Nal2, Bip ou Bip2EtMeO; e aa11 é Lys ou Lys(N-ômega-X); e X compreende uma porção de classe glucuronida preparada a partir de 1-alquil beta-D-glucosídeos, 1-alquil beta-D-maltosídeos, 1-alquil beta-D-melibiosídeos ou similar, e onde alquila é uma cadeia C8-C20 alquila linear; ou (i) His1-aa2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu16-U(X)17- Ala18-Ala19-Lys20-Glu21-Phe22- Ile23-Ala24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 795) onde: aa2 é Gly ou Aib; aa28 é Asn ou Gln; ou (j) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- aa16- Gln17 Ala18-Ala19-aa20-Glu21-Phe22 -Ile23- Lys(N-ômega-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-aa28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 796) onde: aa16 e aa20 são cada um individualmente Lys ou Glu e são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama; e aa28 é Asn ou Gln; e X compreende uma porção de classe glucuronila preparada a partir de 1-alquila beta-D-glucosídeos, 1-alquil beta-D-maltosídeos, 1-alquil beta-D-melibiosídeos ou similares, ou os alfa glicosídeos cor-respondentes, e onde alquila é uma cadeia alquila C8-C20 linear; ou (k) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22 -Ile23-Lys(N-ômega-X)24-Trp25-Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 797) onde: Glu*16 e Lys*20 são ciclizados através de suas cadeias laterais para formar uma ligação lactama; e X compreende uma porção de classe glucuronila preparada a partir de 1-alquil beta-D-glucosídeos, 1-alquil beta-D-maltosídeos, 1- alquil beta-D-melibiosídeos ou similares, ou os alfa glicosídeos corres-pondentes, e onde alquila é uma cadeia alquila C8-C20 linear.
8. Produto de peptídeo, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura: (a) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22 -Ile23-Lys(N-ômega(1-octyl beta-D-glucuronila))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 600); ou (b) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22 -Ile23-Lys(N-ômega(1-decol beta-D-glucuronila))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 799); ou (c) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22 -Ile23-Lys(N-ômega(1-undecil beta-D-glucuronila))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 800); ou (d) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22 -Ile23-Lys(N-ômega(1-dodecil beta-D-glucuronila))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 601); ou (e) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22 -Ile23-Lys(N-ômega(1-tetradecil beta-D-glucuronila))24-Trp25- Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 602); ou (f) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-hexadecil beta-D-glucuronila))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 603); ou (g) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22 -Ile23-Lys(N-ômega(1-octadecyl beta-D-glucuronila))24-Trp25- Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 604); ou (h) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16- Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1-eicosil beta-D-glucoronil))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 605); ou (i) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-octil beta-D-melibiouronila))24-Trp25-Leu26-Leu27- Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 630); ou (j) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-dodecyl beta-D-melibiouronila))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 631); ou (k) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22 -Ile23-Lys(N-ômega(1-tetradecil beta-D-melibiouronila))24-Trp25- Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 632); ou (l) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22 - Ile23-Lys(N-ômega(1-hexadecil beta-D-melibiouronila))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 633); ou (m) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu*16- Gln17 Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22 -Ile23-Lys(N-ômega(1-octadecil beta-D-melibiouronila))24-Trp25- Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 634); ou (n) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16- Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1-eicosil beta-D- melibiouronila))24-Trp25- Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 635); ou (o) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16- Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1-octil alfa-D- melibiouronila))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 801); ou (p) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16- Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1-decil alpha-D- melibiouronila))24-Trp25- Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 802); ou (q) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16- Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1-dedecil alfaa-D- melibiouronila))24-Trp25- Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 803); ou (r) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16- Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22- Ile23-Lys(N-omega(1-tetradecila alfa-D- melibiouronila))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 804); ou (s) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16- Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1-hexadecila alfa-D- melibiouronila))24-Trp25- Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 805); ou (t) His1-Aib2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10-Ser11- Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu*16- Gln17-Ala18-Ala19-Lys*20-Glu21-Phe22- Ile23-Lys(N-omega(1-octadecila alfa-D- melibiouronila))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 806); ou (u) His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu16- Gln17-Ala18-Ala19-Arg20-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1-octil beta-D- melibiouronila))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 636); ou (v) His1- Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu16- Gln17 Ala18-Ala19-Arg20-Glu21- Phe22 -Ile23- Lys(N-ômega(1-dodecil beta-D- melibiouronila))24-Trp25- Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 637);ou (w) His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu16- Gln17-Ala18-Ala19-Arg20-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1-tetradecila beta-D- melibiouronila))24-Trp25- Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 638); ou (x) His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu16-Gln17-Ala18-Ala19-Arg20-Glu21-Phe22- Ile23-Lys(N-omega(1-hexadecila beta-D- melibiouronila))24-Trp25-Leu26- Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 639); ou (y) His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13- Leu14-Asp15- Glu16- Gln17 Ala18-Ala19-Arg20-Glu21- Phe22 -Ile23- Lys(N-ômega(1-octadecil beta-D-melibiouronila))24-Trp25- Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2; (SEQ. ID. NO. 640); ou (z) His1-Gly2-Gln3-Gly4-Thr5-Phe6-Thr7-Ser8-Asp9-Tyr10- Ser11-Lys12-Tyr13-Leu14-Asp15-Glu16- Gln17-Ala18-Ala19-Arg20-Glu21- Phe22-Ile23-Lys(N-omega(1-eicosil beta-D- melibiouronila))24-Trp25- Leu26-Leu27-Gln28-Thr29-NH2 (SEQ. ID. NO. 641).
9. Uso de um produto de peptídeo, como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato ser na pre-paração de um medicamento para tratar obesidade, Síndrome X, sín- drome metabólica, resistência à insulina, diabetes tipo 2, hipertensão, cardioproteção, aterosclerose e/ou infarto do miocárdio.
10. Uso de um produto de peptídeo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar diabetes, em que o peptídeo compreende um análogo de glucagon compreendendo resíduos de aminoácido aa1-aa27, aa1-aa28, aa1-aa29 ou aa1-aa30 de SEQ ID NO. 1.
11. Uso de um produto de peptídeo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar uma doença cardio-vascular em que o peptídeo compreende um análogo de glucagon compreendendo resíduos de aminoácido aa1-aa17, aa1-aa18, aa1-aa19 ou aa1-aa20 de SEQ ID NO: 1.
12. Uso de um produto de peptídeo, como definido nas rei-vindicações 1 a 8, caracterizado peo fato de que é na produção de um medicamento para tratar uma síndrome metabólica.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um produto de peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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