KR20190124704A - 아포지질단백질 모방체를 이용하는, 나이 관련 황반 변성 및 기타 안질환의 치료 - Google Patents

아포지질단백질 모방체를 이용하는, 나이 관련 황반 변성 및 기타 안질환의 치료 Download PDF

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마틴 루돌프
키이스 로이즈먼
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마크레젠, 인크.
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Abstract

본 개시는 나이 관련 황반 변성(AMD: age-related macular degeneration) 및 다른 안장애의 치료에 유용한 아포지질단백질(apo) 모방체를 제공한다. apo 모방체는 예컨대 apoA-I 및 apoE와 같은 아포지질단백질의 지질 제거 작용을 모방하는 펩티드/폴리펩티드일 수 있다. apo 모방체는 염증, 산화 스트레스 및 혈관신생의 감소와 같은 다른 유익한 효과를 나타낼 수 있다. apo 모방체는 모든 단계(초기, 중등도 및 진행된 단계 포함)의 AMD 및 지도모양 위축(GA)(비중심 GA 및 중심 GA 포함) 및 혈관신생(NV)(1, 2 및 3형 NV 포함)을 포함한 임의의 표현형의 AMD를 치료하는 데 사용될 수 있다. apo 모방체를 단독으로 또는 보체 억제제 및/또는 항혈관형성제와 같은 다른 치료제와 함께 사용하여 위축성 AMD 및 신생혈관성 AMD를 포함하는 AMD 및 다른 안장애를 치료할 수 있다.

Description

아포지질단백질 모방체를 이용하는, 나이 관련 황반 변성 및 기타 안질환의 치료
나이 관련 황반 변성(AMD: age-related macular degeneration)은 65세에서 74세 인구의 약 14 내지 24%와 전 세계 75세 이상 인구의 약 35%에 영향을 미치며, 망막의 손상으로 인해 시야의 중심부(황반)에서 시력 손상 또는 손실을 초래한다. 이는 시력 손실의 주요 원인이며 50세 이상의 사람들에게는 실명 가능성이 있다. AMD의 두 가지 주요 형태는 위축성(비삼출성 또는 "건성") AMD와 신생혈관성(삼출성 또는 "습성") AMD이다. 위축성 AMD는 AMD의 진행된 단계에서 황반 중심부의 지도모양 위축(GA: geographic atrophy)의 특징을 보이며, 광 수용체의 손실과 GA의 발달로 인해 수년에 걸쳐 시력이 서서히 악화될 수 있다. 신생혈관성 AMD는 AMD의 더 중증 형태이며 AMD의 진행된 단계에서 혈관신생(예컨대, 맥락막 혈관신생)의 특징을 보이며, 이는 급속하게 실명으로 이어질 수 있다. 신생혈관성 AMD는 전 세계적으로 3천만 명 이상의 환자에게 영향을 미치며 60세 이상의 사람들에게 시력 손실의 주요 원인이 되며, 치료받지 않을 경우, 환자는 발병 후 24개월 이내에 이환된 눈에서 중심 시력을 손실할 수 있다. AMD 환자의 약 90%는 건성 형태이며, 약 10%는 신생혈관성 AMD로 발전한다. 미국에서는 위축성 AMD에 대해 승인받은 치료법은 없지만, 신생혈관성 AMD(주로 항혈관형성제)에 대해 승인받은 치료법이 신생혈관성 AMD 환자의 약 50%에서 효능을 나타낸다.
발명의 요약
본 발명은 AMD 및 기타 안 질환 및 장애의 치료를 위한 아포지질단백질(apo) 모방체를 제공한다. 일부 실시 양태에서, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체는 AMD 또는 또 다른 안장애(eye disorder)를 치료하기 위해 투여된다. 특정 실시 양태에서, apoA-1 모방체는 L-4F 또는 D-4F이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, apoE 모방체는 AEM-28-14이거나 또는 이를 포함한다. 하나 이상의 다른 치료제가 AMD 또는 또 다른 안장애를 치료하기 위해 apo 모방체와 병용 투여될 수 있다. 하나 이상의 다른 치료제는 AMD 또는 기타 안장애의 상이한 근본적인 인자를 표적화하도록 선택될 수 있다. apo 모방체를 임의로 또 다른 치료제와 함께 투여하여 예컨대 AMD를 AMD의 상이한 단계(초기 단계, 중등도 단계 및 진행된 단계 포함) 및 AMD의 상이한 표현형(지도모양 위축 및 신생혈관성 AMD 포함)에 대해 치료하고, AMD의 다음 단계로의 진행을 예방하거나 늦출 수 있다.
아포지질단백질 모방체 이외에, AMD 및 기타 안 질환 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있는 다른 치료제는 다음을 제한 없이 포함한다:
1) 항이상지질혈증제;
2) PPAR-α 작용제, PPAR-δ 작용제 및 PPAR-γ 작용제;
3) 항아밀로이드제;
4) 리포푸신 또는 이의 성분의 억제제;
5) 시각/광주기 조절제 및 암순응제;
6) 항산화제;
7) 신경 보호제(신경 보호 물질);
8) 아폽토시스 억제제 및 괴사 억제제;
9) C 반응성 단백질 억제제;
10) 보체계 또는 이의 성분(예컨대, 단백질)의 억제제;
11) 인플라마좀의 억제제;
12) 항염증제;
13) 면역 억제제;
14) 기질 금속 단백질 분해 효소의 조절제; 및
15) 항혈관형성제.
AMD 외에도, 임의로 하나 이상의 다른 치료제와 함께, 아포지질단백질 모방체로 치료될 수 있는 기타 안 질환 및 장애는 황반 병증(예컨대, 나이 관련 황반 병증 및 당뇨병성 황반 병증), 황반 부종(예컨대, 당뇨병성 황반 부종[DME: diabetic macular edema], 및 망막 정맥 폐색(RVO: retinal vein occlusion) 후 황반 부종), 망막 병증(예컨대, 당뇨병성 망막 병증[DME 환자 포함], RVO(예컨대, 중심 RVO 및 분지 RVO), 코우츠병(삼출성 망막염), 포도막염, 망막 색소 상피 박리, 및 AMD 이외에 증가된 세포 내 또는 세포외 지질 저장 또는 축적과 관련된 질환을 제한 없이 포함한다.
본 발명의 예시적인 실시 양태를 설명하는 하기 상세한 설명, 및 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 특징 및 이점이 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 AMD 병리에 관여된 조직층 및 AMD 발병 기전에서 지질 축적의 역할을 도시한다. OS(outer segment of photoreceptor): 광 수용체의 바깥 부분; RPE(retinal pigment epithelium): 망막 색소 상피; RPE-BL(RPE basal lamina); RPE 기저판; ICL(inner collagenous layer): 내부 콜라겐층; OCL(outer collagenous layer); EL(elastic layer): 탄력 층; OCL(outer collagenous layer): 외부 콜라겐층; ChC-BL(ChC-basal lamina): ChC-기저판; ChC(choriocapillaris endothelium): 맥락막 모세혈관층 내피; BLamD(basal lamina deposit): 기저판 침착물; BLinD(basal linear deposit): 기저 선형 침착물; pre-BLinD : 프리-기저 선형 침착물; L: 리포푸신; M: 멜라노솜; ML: 멜라노리포푸신; Mt: 미토콘드리아; 원: 지질 단백질 입자. 브루크 막(BrM: Bruch's membrane)은 ICL, EL 및 OCL로 이루어진다. BlamD은 비후된 RPE-BL이다. 기저 융기는 BLamD 내의 연성 드루즈(druse) 물질이다. RPE 세포는 멜라노솜, 리포푸신 및 멜라노리포푸신을 포함하며, 이는 예컨대 원색 안저 촬영(color fundus photography), 자가 형광 안저 촬영(fundus autofluorescence) 및 광 간섭 단층촬영(optical coherence tomography)을 위한 신호를 제공한다.
도 2는 L-4F 또는 위약(스크램블된(scrambled) L-4F)을 1개월에 1회씩 6회의 유리체내 주사를 투여받은 마카크(macaque) 원숭이에서 주사한 눈과 주사하지 않은 다른 눈에서 오일 레드 O(ORO: oil red O)에 의한 브루크(Bruch's) 막의 안과 위의 중성 지방의 염색 점수를 나타낸다. 통계 분석: 1) 동일한 군에서 주사한 눈과 주사하지 않은 눈 사이의 대응 표본 t-검정; 2) 치료(L-4F) 군과 대조(위약) 군에서 주사한 눈 사이의 비대응 표본(unpaired) t-검정.
도 3은 L-4F 또는 위약(스크램블된 L-4F)을 1개월에 1회씩 6회의 유리체내 주사를 투여받은 마카크 원숭이에서 주사한 눈과 주사하지 않은 다른 눈에서 필리핀(filipin)에 의한 브루크 막 안의 에스테르화된 콜레스테롤의 염색 강도를 나타낸다. 통계 분석: 1) 동일한 군에서 주사한 눈과 주사하지 않은 눈 사이의 대응 표본 t-검정; 2) 치료(L-4F) 군과 대조(위약) 군에서 주사한 눈 사이의 비대응 표본 t-검정.
도 4는 L-4F 또는 위약(스크램블된 L-4F)을 1개월에 1회씩 6회의 유리체내 주사를 투여받은 마카크 원숭이에서 주사한 눈과 주사하지 않은 다른 눈에서 브루크 막과 맥락막 모세혈관층에서 막 공격 복합체(MAC(membrane attack complex), C5b-9)의 염색 강도를 나타낸다. 통계 분석: 1) 동일한 군에서 주사한 눈과 주사하지 않은 눈 사이의 대응 표본 t-검정; 2) 치료(L-4F) 군과 대조(위약) 군에서 주사한 눈 사이의 비대응 표본 t-검정.
도 5는 L-4F 또는 위약(스크램블된 L-4F)을 1개월에 1회씩 6회의 유리체내 주사를 투여받은 마카크 원숭이에서 주사한 눈과 주사하지 않은 다른 눈에서 보체 인자 D의 염색 강도를 나타낸다. 통계 분석: 1) 동일한 군에서 주사한 눈과 주사하지 않은 눈 사이의 대응 표본 t-검정; 2) 치료(L-4F) 군과 대조(위약) 군에서 주사한 눈 사이의 비대응 표본 t-검정.
도 6은 L-4F 또는 위약(스크램블된 L-4F)을 1개월에 1회씩 6회의 유리체내 주사를 투여받은 마카크 원숭이에서 주사한 눈과 주사하지 않은 다른 눈에서 측두 외측 황반에서 측정된 브루크 막의 두께를 나타낸다. 통계 분석 : 1) 동일한 군에서 주사한 눈과 주사하지 않은 눈 사이의 대응 표본 t-검정; 2) 치료(L-4F) 군과 대조(위약) 군에서 주사한 눈 사이의 비대응 표본 t-검정.
본 발명의 다양한 실시 양태가 본원에 기재되어 있지만, 이러한 실시 양태가 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 실시 양태에 대한 다수의 변형 및 변경, 및 변이 및 대체는 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 실시함에 있어 본원에 기재된 실시 양태에 대한 다양한 대안이 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명의 모든 실시 양태는 임의로 그 실시 양태와 일치하는 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 다른 실시 양태와 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
요소가 목록 형식(예컨대, 마쿠쉬 군)으로 표시되는 경우, 요소의 각각의 가능한 하위군도 개시되며 임의의 하나 이상의 요소는 목록 또는 군으로부터 제거될 수 있는 것으로 이해된다.
반대로 명확히 명시되지 않는 한, 하나 이상의 행위를 포함하는 본원에 기재되거나 청구된 임의의 방법에서, 방법의 행위의 순서가 방법의 행위가 열거된 순서에 반드시 제한되는 것이 아니라 본 발명이 순서가 그렇게 제한된 실시 양태를 포함하는 것으로 또한 이해된다.
일반적으로, 설명 또는 청구 범위의 실시 양태가 하나 이상의 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명은 또한 그러한 특징(들)으로 이루어지거나, 본질적으로 이루어진 실시 양태를 포함하는 것으로 이해된다.
또한, 본 발명의 임의의 실시 양태, 예컨대 종래 기술 내에서 발견되는 임의의 실시 양태는 구체적인 배제가 본 명세서에서 열거되는가의 여부에 관계없이 청구 범위로부터 명백하게 배제될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 모든 화합물/물질의 유사체, 유도체, 전구 약물, 단편, 염, 용매화물, 수화물, 클라스레이트 및 다형체를 적절하게 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명의 특정 경우에 화합물/물질 또는 화합물/물질의 군과 관련하여 "유사체", "유도체", "전구 약물", "단편", "염", "용매화물", "수화물", "클라스레이트" 또는 "다형체"의 구체적인 열거는 화합물/물질 또는 화합물/물질의 군이 이들 형태를 열거하지 않고 언급되는 다른 경우, 본 발명의 다른 경우에서 이들 형태를 의도적으로 생략하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
제목은 참조용으로 특정 섹션의 위치를 찾는데 도움을 주기 위해 본원에 포함된다. 제목은 이들 제목의 섹션에서 설명된 실시 양태 및 개념의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며, 이들 실시 양태 및 개념은 전체 발명 전반에 걸쳐 다른 섹션에서 적용 가능할 수 있다.
본원에 인용된 모든 특허 문헌 및 모든 비특허 문헌은 각각의 특허 문헌 또는 비특허 문헌이 그 전체가 본원에 참고로 포함된 것으로 구체적으로 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
I. 정의
명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 부정 관사 "a" 및 "an" 및 정관사 "the"는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 단수의 지시 대상뿐 아니라 복수의 지시 대상을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "예시적인"은 "예시, 실례 또는 예증으로서의 역할"을 의미한다. 본원에서 "예시적인" 것으로 특성화된 임의의 실시 양태는 반드시 다른 실시 양태보다 바람직하거나 유리한 것으로 해석되서는 안된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당해 분야의 숙련자에 의해 결정된 특정 값에 대해 수용 가능한 오차를 의미하며, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법에 부분적으로 의존한다. 특정 실시 양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 일 표준 편차 내를 의미한다. 일부 실시 양태에서, 오차(예컨대, 데이터의 차트 또는 표에 주어진 평균값에 대한 표준 편차)의 구체적인 한계가 열거되지 않을 경우, 용어 "약" 또는 "대략"은 열거된 값을 포함하는 그 범위, 및 유효 숫자를 고려하여 열거된 값까지 반올림 또는 버림에 의해 포함되는 범위를 의미한다. 특정 실시 양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 명시된 값의 20%, 15%, 10% 또는 5% 이내를 의미한다. 용어 "약" 또는 "대략"이 일련의 둘 이상의 숫자 값에서 또는 숫자 값의 일련의 둘 이상의 범위에서 첫 번째 숫자 값보다 앞에 오면, 용어 "약" 또는 "대략"은 그 일련의 숫자 값 또는 숫자 값의 그 일련의 범위에서의 각 숫자 값에 적용된다.
용어 "적어도" 또는 "~보다 큰"이 일련의 둘 이상의 숫자 값에서 첫 번째 숫자 값 앞(또는 마지막 숫자 값 뒤)에 오면 "적어도" 또는 "~보다 큰"이라는 용어는 그 일련의 숫자 값에서 각각의 숫자 값에 적용된다.
"~이하" 또는 "~미만"이라는 용어가 일련의 둘 이상의 숫자 값에서 마지막 숫자 값 뒤에 오면 "~이하" 또는 "~미만"이라는 용어는 그 일련의 숫자 값에서 각각의 숫자 값에 적용된다.
용어 "항산화제"는 다른 물질의 산화를 억제하는 물질, 산화에 의해 다른 물질의 열화를 지연시키는 물질, 및 자유 라디칼 종, 활성 산소 종, 히드록실 라디칼 종 및 산화된 지질 및 지질 과산화 생성물의 스캐빈저를 포함한다.
용어 "아포지질단백질 모방체"는 아포지질단백질 펩티드 모방체 및 아포지질단백질 모방 펩티드를 포함한다.
용어 "보존적 치환"은 폴리펩티드 내의 아미노산을 기능적으로, 구조적으로 또는 화학적으로 유사한 천연 또는 비천연 아미노산으로 치환하는 것을 지칭한다. 특정 실시 양태에서, 하기 군은 각각 서로 보존적 치환이 되는 천연 아미노산을 포함한다:
1) 글리신(G), 알라닌(A);
2) 아스파르트산(D), 글루탐산(E);
3) 아스파라긴(N), 글루타민(Q);
4) 아르기닌(R), 리신(K);
5) 이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 알라닌(A);
6) 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W); 및
7) 세린(S), 트레오닌(T), 시스테인(C).
다른 실시 양태에서, 아미노산은 하기에 개시된 바와 같이 분류될 수 있다:
1) 소수성: Met(M), Ala(A), Val(V), Leu(L), Ile(I), Phe(F), Trp(W);
2) 중성 친수성: Cys(C), Ser(S), Thr(T), Asn(N), Gln(Q);
3) 산성: Asp(D), Glu(E);
4) 염기성: His(H), Lys(K), Arg(R);
5) 골격 방향에 영향을 주는 잔기: Gly(G), Pro(P); 및
6) 방향족: Trp(W), Tyr(Y), Phe(F), His(H).
추가의 실시 양태에서, 하기 군은 각각 서로 보존적 치환이 되는 천연 아미노산을 포함한다:
1) 산성: Asp, Glu;
2) 염기성: Lys, Arg, His;
3) 비하전 극성: Gly, Ser, Thr, Cys, Tyr, Asn, Gln;
4) 지방족 히드록실- 또는 설프히드릴 함유: Ser, Thr, Cys;
5) 아미드 함유: Asn, Gln;
6) 비극성: Ala, Val, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp;
7) 소수성: Val, Leu, Ile, Phe;
8) 지방족: Ala, Val, Leu, Ile;
9) 방향족: Phe, Trp, Tyr, His; 및
10) 소형: Gly, Ala, Ser, Cys.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 과도한 자극, 알레르기 반응, 면역원성 및 독성 없이 피험체의 조직 및 기관과 접촉할 때 사용하기에 적합하고, 합리적인 편익/위험 비율에 적합하며, 이의 의도된 용도로 효과적인 물질(예컨대, 활성 성분 또는 부형제)을 지칭한다. 약학 조성물의 "약학적으로 허용 가능한" 담체 또는 부형제는 조성물의 다른 성분들과도 양립 가능하다.
용어 "치료 유효량"은 피험체에게 투여될 때, 치료되는 의학적 병태(예컨대, 나이 관련 황반 변성[AMD])를 예방하거나, 이의 발생 위험을 감소시키거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 늦추거나, 그 병태의 하나 이상의 증상 또는 합병증을 어느 정도 완화하기에 충분한 물질의 양을 지칭한다. 용어 "치료 유효량"은 또한 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 요구되는 세포, 조직, 기관, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분한 물질의 양을 지칭한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 의학적 병태 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상 또는 합병증을 완화하거나 없애고, 병태의 하나 이상의 원인을 완화하거나 근절하는 것을 포함한다. 의학적 병태(예컨대, AMD)의 "치료"에 대한 언급은 병태 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상 또는 합병증을 예방(방지)하고, 이의 발생의 위험을 감소시키고, 이의 발병을 지연시키고, 이의 진행을 늦추는 것을 포함한다.
용어 "피험체"는 포유류, 예컨대 영장류(예컨대, 인간, 침팬지, 또는 원숭이), 설치류(예컨대, 래트, 마우스, 게르빌루스 쥐, 또는 햄스터), 토끼목(예컨대, 토끼), 돼지류(예컨대, 돼지), 말류(예컨대, 말), 개과(예컨대, 개) 및 고양이과(예컨대, 고양이)를 포함하는 동물을 지칭한다. 용어 "피험체" 및 "환자"는 예컨대 인간 피험체와 같은 포유류 피험체와 관련하여 본원에서 호환적으로 사용된다.
II. AMD의 발병 기전 및 병태 생리학
나이 관련 황반 변성(AMD)의 발생의 원인이 되는 눈의 망막 및 맥락막의 나이 관련 변화는 간상 광 수용체의 손실, 맥락막의 박막화, 및 망막 색소 상피(RPE)에서의 리포푸신과 이의 보고된 성분(예컨대, A2E[N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민])뿐만 아니라 RPE 기저판 하 공간과 브루크 막(BrM, 맥락막의 일부임)에서의 지질의 축적을 포함한다. 지질 단백질 입자와 보고된 바에 따르면 베타-아밀로이드(Aβ)가 축적되어 BrM 상에 기저 선형 침착물(BLinD)을 형성한다. BLinD와 드루젠(drusen)은 BrM 상에 형성되는 지질 벽으로부터 발생하는 것으로 생각된다. 부분적으로 BrM 조절에서 지질 벽, 및 단백질 분해 과정의 이상으로 인한 비정상적인 침착물의 축적은 만성 염증을 자극한다. 정상적인 세포외 기질(ECM: extracellular matrix) 유지 기능의 상실(기질 금속 단백질 분해 효소(MMP: matrix metalloproteinases]와 MMP의 조직 억제제(TIMP: tissue inhibitor of MMP)의 비율 변화에 의해 부분적으로 매개됨)과 결합되어 물질의 비정상적인 응집은 결과적으로 BLinD 및 드루젠의 형성과 함께 BrM에 변화를 가져온다. 드루젠은 지질(예컨대 에스테르화된 콜레스테롤(EC: esterified cholesterol) 및 인지질)과 지질 단백질 성분(예컨대, 아포지질단백질 B(apoB) 및/또는 apoE)이 풍부한 세포외 침착물이며, 아마도 EC-풍부 초저밀도 지질 단백질(VLDL: very low-density lipoprotein)의 기저 외측으로의 RPE 분비의 결과로서, RPE-BL과 BrM의 내부 콜라겐층 사이 RPE-BL 하 공간에 형성된다. 에스테르화된 콜레스테롤과 인지질(60 내지 80 nm의 직경의 지질 단백질 입자의 형태)은 성인기에 걸쳐 BrM에 축적하고 결국 노안의 BrM 상의 BLinD 또는 RPE-BL 하 공간의 연성 드루젠으로서 응집한다. 연성 드루젠과 BLinD는 지질 단백질에서 유래된 파편을 함유하는 동일한 병변의 2가지 형태(각각 덩어리와 얇은 층)이다. RPE 세포에 의해 분비된 EC-풍부 apoB/apoE 함유 지질 단백질(예컨대, VLDL)은 BrM에 의해 유지되고, 노화에 따라 점진적으로 두꺼워져, 결국 지질 산화 또는 다른 변형, 뒤이어 개별적인 지질 단백질의 융합으로 BLinD를 형성하여 BrM 위에 유성 층이 형성된다. 염증이 일어나고, 후속 석회화 및 파손에 의해 BrM이 변형되어, 지질 함유 물질의 축적은 RPE-BL 하 공간에서 혈관신생을 유도하고 광 수용체와 RPE 사이의 잠재적인 공간인 망막하 공간으로 침투한다. 또한, RPE-BL 하 공간에 있는 지질이 풍부한 드루젠과 BrM 위에 가로놓인 BLinD는 영양분(비타민 A 포함)이 망막의 광 수용체(간상체 및 원추체)에 도달하지 못하게 하여 위축/변성, 그리고 결국 사멸을 초래한다. AMD와 관련된 다른 세포외 병변에는 망막하 드루젠성 침착물(SDD: subretinal drusenoid deposit)가 포함되며, 이는 조성적으로 드루젠과 상이하고 에스테르화되지 않은(유리) 콜레스테롤(UC)를 함유하며, 아마도 UC-풍부 지질 단백질의 정단부로의 RPE 분비의 결과로서 RPE와 광 수용체 사이에 형성된다. 망막하 공간에서 SDD의 형성은 또한 염증 및 혈관신생(예컨대, 2형 또는 3형)과 같은 후유증을 유발할 수 있다.
도 1은 AMD 병리학에 관여하는 조직층 및 AMD 발병 기전에서의 지질 축적의 역할을 도시한다. BrM은 내부 콜라겐층(ICL), 탄성층(EL) 및 외부 콜라겐층(OCL)의 세 개의 층으로 이루어진다. 건강한 눈에는 RPE 기저판(RPE-BL)이 BrM의 ICL에 부착되며, RPE-BL과 ICL 사이에는 공간이 없다(RPE-BL 하 공간은 "잠재적인" 공간임). 성인기에 걸쳐 RPE 세포는 지질 단백질 입자(도 1에서 원)를 기저로 분비하며, 이는 BrM의 ICL 및 OCL(도 1의 가장 왼쪽 패널)에 분산된다. 더 많은 지질 단백질 입자가 수년에 걸쳐 분비되고 축적됨에 따라, 이들은 BrM의 빽빽하게 채워진 ICL 상에 프리 BLinD를 형성한다(도 1의 왼쪽으로부터 2번째 패널). 수년에 걸쳐 더 많은 지질 단백질 입자의 분비 및 축적은 지질 단백질 입자의 응집을 초래하여 BrM ICL 상에 BLinD(층) 및 연질 드루젠(덩어리)을 형성한다(도 1에서 2개의 중간 패널). 프리 BLinD의 형성은 RPE-BL과 BrM ICL(RPE-BL 하 공간) 사이에 공간을 생성하며, 이는 BLinD 및 연성 드루젠의 형성과 더 많아지는 양으로 인해 증가한다. 지질 축적물인 BLinD 및 연성 드루젠의 축적은 BrM ICL에서 RPE를 상승시키고(도 1의 오른쪽에서 두 번째 패널), 상승(RPE-BL 하 공간)이 충분히 커지면 RPE-BL은 BrM ICL로부터 분리될 수 있다. 예컨대, 드루젠성 색소 상피 박리(PED: pigment epithelial detachment)는 직경이 약 350 마이크론 이상인 연성 드루젠의 형성의 결과로서 발생할 수 있다. 드루젠이 시간이 지남에 따라 자라면서, RPE 세포는 맥락막 모세혈관층에서 영양분과 산소 공급원이 점점 제거된다. 드루젠의 상부에 있는 일부 RPE 세포는 망막 혈관을 찾기 위해 감각 신경 망막 전방으로 이동하고, RPE 세포가 사멸하면서 RPE 층이 끊어져 RPE 층의 위축을 일으킨다. 또한, BLinD와 연성 드루젠에 의해 생성된 지질 장벽은 맥락막 모세혈관층과 RPE 세포 사이에서 유입 영양분(비타민 A 포함)과 배출 폐기물의 교환을 차단하여 RPE 세포 위축, 이어서 사멸을 유도한다. RPE 세포 위축과 사멸은 또한 RPE 세포가 더 이상 광 수용체로 영양분을 왕래시킬 수 없기 때문에 광 수용체의 위축과 사멸을 초래한다. 또한, BrM 상의 BLinD 및 RPE-BL 하 공간의 연성 드루젠은 지질의 풍부한 공급원으로, 이들이 산화되어서 고도의 항염증성, 이에 따라 혈관형성 유발성의 산화된 지질(예컨대 산화된 인지질)을 형성할 수 있다. BLinD 및 연성 드루젠에 의해 생성된 생체 역학적으로 취약한 분할 면은 1형 혈관신생(NV: neovascularization)에서는 맥락막에서 나와, BrM을 통과하고, RPE-BL 하 공간으로 침윤하고, 하기에 설명되는 2형 NV에서는 망막하 공간으로 침투하는 새로운 혈관에 의한 분지 형성에 취약하다. 1형과 2형 NV에서 RPE-BL 하 공간으로 유입되는 체액의 유출은 RPE-BL 하 공간의 부피와 BrM으로부터 RPE 상승의 원인이 됨으로써 PED를 유발할 수 있다.
상기 설명한 변화에 대한 만성 염증 반응은 보체 매개 경로, 순환하는 대식세포에 의한 침윤, 및 인플라마좀 및 미세아교 세포의 활성화를 포함한다. 보체 캐스케이드의 활성화는 중심 성분 3(C3)의 활성화 및 성분 5(C5)의 C5a 및 C5b로의 절단에 의한 말단 경로의 개시를 유도한다. 말단 경로는 C5b, C6, C7, C8 및 중합된 C9를 단계적으로 결합시켜, 예컨대 기저 RPE 막, BrM 또는 심근 모세혈관 내피 세포막에서 막 공격 복합체(MAC)를 조립하여 막의 지질 이중 층에 구명을 형성한다. MAC은 RPE, BrM 및/또는 맥락막 모세관 내피의 기능 장애와 사멸을 유발할 수 있으며, 동시에 외부 망막 위축을 일으킨다. 또한, C5a는 혈관형성 유발 효과를 일으키고, BrM의 석회화 및 파손과 함께 맥락막 NV(CNV)를 비롯한 NV의 원인이 될 수 있다.
AMD(위축성 AMD)의 초기 단계는 RPE의 과다 색소 침착 또는 저 색소 침착과 같은 약간의 중형의 드루젠 및 색소 이상의 존재를 특징으로 한다. AMD의 중등도 단계(위축성 AMD임)는 적어도 하나의 큰 드루즈, 수많은 중간 크기의 드루젠, RPE의 과다 색소 침착 또는 저 색소 침착, 및 황반의 중심부까지 확장되지 않는 지도모양 위축(GA)(비중심 또는 중심 주위(para-central) GA)의 존재를 특징으로 한다. GA는 연속적인 색소 층이 없고 RPE 세포의 적어도 일부의 사멸을 나타낸다. 비중심 GA는 중심 와(fovea)를 보존하여 중심 시야를 보존한다. 그러나 비중심 GA 환자는 중심주위 암점과 같은 시력 장애를 경험할 수 있으며, 이는 약광에서 시력을 손상시키고 대비 감도를 감소시키고, 독서 능력을 손상시킬 수 있다. RPE-BL 하 드루젠은 BrM에서 RPE를 상승시킴으로써 위에 가로놓인 광 수용체의 장애와 간상체 매개된 암순응의 둔화를 통해 변시증(대상이 왜곡된 것으로 보이는 시력 결함)을 포함하여 경미한 시각 손실을 유발할 수 있다.
위축성 AMD를 유지하는 AMD의 진행된(후기) 단계는 드루젠과 황반의 중심까지 연장되는 GA(중심 GA)의 존재를 특징으로 한다. 중심 GA는 황반 위축을 포함한다. 중심 GA는 중심와를 포함하고 따라서 중심 시력과 시력의 심각한 손실을 가져온다. 망막하 RPE가 위축되고, 이는 광 수용체의 사멸을 통해 시력 손실을 유발한다. 드루젠이 두꺼워지고 RPE가 맥락막 모세혈관층에서 멀리 떨어져 있을 때, 위에 가로놓인 RPE의 사멸의 원인이 되는 드루젠 및/또는 BLinD의 큰 축적으로 인해 RPE 위축이 생길 수 있다. 드루젠은 히드록시 아파타이트의 형태의 석회화를 포함할 수 있으며, 완전한 석회화로 진행될 수 있으며, 이 단계에서 RPE 세포가 사멸하게 된다. RPE-BL은 전형적인 방식으로 두꺼워져서 기저판 침착물(BLamD)을 형성하고; 따라서 RPE 세포는 BLamD의 두꺼운 층 위에 존재한다. 일반적으로 육각형 모양의 RPE 세포 사이의 접합부가 흐트러질 수 있으며, 각 RPE 세포가 모이고 쌓여 RPE 세포가 맥락막 모세혈관층의 영양분과 산소 공급에서 더 멀리 떨어진 감각 신경 망막 전방으로 이동할 수 있다. RPE 세포가 전방 이동을 시작하면, 전체적인 RPE 층이 위축되기 시작한다.
신생혈관성 AMD가 되는 AMD의 진행된 단계는 혈관신생, 및 유출(예컨대, 혈장 유출), 혈장 지질 및 지질 단백질 침착, RPE-BL 하, 망막하 및 망막 내 체액, 출혈, 피브린, 섬유 혈관 상흔 및 RPE 박리를 포함한 이의 가능한 후유증을 특징으로 한다. CNV에서, 새로운 혈관은 맥락막 모세혈관층으로부터 BrM을 통과하여 자라며, 이는 전술한 후유증을 통해 시력 손실을 일으킨다. 3가지 유형의 혈관신생(NV)이 존재한다. 1형 NV는 RPE-BL 하 공간에서 발생하고, 새로운 혈관은 황반 영역 아래 맥락막에서 나온다. 2형 NV는 RPE 위의 망막하 공간에서 발생하며, 새로운 혈관은 맥락막에서 나와 망막하 공간으로 침투한다. 1형과 2형 NV에서 새로운 혈관은 BrM을 통과하여 연성 드루젠과 BLinD에 의해 생성된 혈관형성 유발성 분할 면에서 분지될 수 있다. 3형 NV(망막 혈관종 증식)은 망막 안(망막 내)에서 주로 발생하지만, 망막하 공간에서도 발생할 수 있으며, 맥락막 순환으로의 문합이 가능한 망막으로부터 나온다. 3형 NV는 진단하기 가장 어려운 NV의 아형이며 광 수용체 손상 측면에서 가장 치명적인 결과를 낳지만, 3형 NV는 항-VEGF 약제를 사용한 치료에 잘 반응한다. 신생혈관성 AMD 환자는 또한 1형과 2형, 1형과 3형, 및 2형과 3형을 포함하는 NV의 혼합된 아형을 가질 수 있다. 새로 나타나는 신생혈관성 AMD 환자에서 상이한 아형의 NV의 대략적인 발생율은 40% 1형, 9% 2형, 34% 3형, 및 17% 혼합형(혼합형 중, 80% 1형과 2형, 16% 1형과 3형, 4% 2형과 3형)이다. NV의 또 다른 형태는 결절 혈관병증으로, 맥락막 기원이며 아시아인 사이에서 가장 흔한 형태의 NV이며, 일반적으로 눈에 드루젠이 거의 없지만 BLinD가 있을 수 있다. RPE는 NV의 각 아형에서 BrM에서 분리될 수 있다. 예컨대, 1형 NV에서 신생혈관으로부터 RPE-BL 하 공간으로의 유체 유출은 색소 상피 박리를 초래할 수 있다. NV에 의해 생성된 새로운 혈관은 연약하고, 황반 아래에 체액, 혈액 및 단백질의 유출을 유도한다. 망막하 공간으로의 혈액 유출은 광 수용체에 특히 유독하며, 망막 내 체액은 시력에 나쁜 예후를 나타낸다. 새로운 혈관에서 출혈 및 유출, 및 이에 뒤따른 섬유증은 망막에 돌이킬 수 없는 손상을 입히고 치료하지 않은 채 둘 경우 급속한 시력 손실을 야기할 수 있다.
과산화된 지질을 포함하여 변형된 지질은 강한 염증 유발성일 수 있으며, 따라서 혈관 형성 유발성일 수 있다. 따라서 지질의 변형(산화 포함)은 1형 NV를 포함한 NV의 발생을 일으키는 중요한 단계가 될 수 있다. 예컨대, 변형된 지질 리놀레이트 히드로퍼옥시드 및 7-케토콜레스테롤은 BrM 안과 그 위에 존재할 수 있고 NV를 자극할 수 있다. NV는 염증 후에 상처 치유 과정으로 간주될 수 있다.
위축성 또는 신생혈관성이든, AMD 환자의 양안이 전형적으로 질환 상태에 있다. 그러나 전형적으로 한쪽 눈이 다른 눈보다 질환이 더 큰 상태에 있다.
MD의 상이한 단계에 대한 설명은 예컨대 문헌[R. Jager et al., N. Engl . J. Med., 358:2606-2617(2008)]을 참조한다. 나이 관련 안질환 연구(AREDS: Age-Related Eye Disease Study) 리서치 그룹은 또한 AMD의 안저 사진의 중증도 척도를 개발하였다. 예컨대, 문헌[M. Davis et al., Arch. Ophthalmol., 123:1484-1498(2005)]을 참조한다.
AMD의 발병 기전 및 병태 생리학에 대한 논의는, 예컨대, 문헌[C. A. Curcio et al., The oil spill in ageing Bruch membrane, Br. J. Ophthalmol ., 95(12):1638-1645(2011); J. W. Miller, Age-Related Macular Degeneration Revisited - Piecing the Puzzle, Am. J. Ophthalmol ., 155(1):1-35(2013); R. Spaide et al., Choroidal neovascularization in age-related macular degeneration - what is the cause?, Retina, 23:595-614(2003); and S. Bressler et al., Age-Related Macular Degeneration: Non-neovascular Early AMD, intermediate AMD, and Geographic Atrophy, in Retina, S. Ryan et al., Eds., pp. 1150-1182, Elsevier(London 2013)]을 참조한다.
III. 아포지질단백질 모방체
상기한 바와 같이, 나이 관련 황반 변성(AMD)은 다양한 근본적인 요인을 갖는 질환 또는 장애이다. AMD의 3가지 주요 요인은 망막, 망막하 공간, RPE-BL 하 공간 및 BrM에서 지질이 풍부한 퇴적물의 형성, 염증 및 혈관신생이다. 지질 함유 침착물의 형성은 망막의 만성 염증, 비중심 및/또는 중심 지도모양 위축(GA), 혈관신생(CNV 포함) 및 궁극적으로 중심 시력 손실 또는 법적 시각 손실과 같은 후유증을 유발하는 초기 주요 요인 중 하나이다. 지질을 포획하는 아포지질단백질 모방체는 또한 항염증, 항산화 및 항신생혈관 특성과 같은 다른 유익한 특성을 가지며 AMD 및 이의 합병증을 치료하는데 사용될 수 있다.
아포지질단백질 펩티드 모방체는 눈에 지질이 풍부한 퇴적물의 축적을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 아포지질단백질(apo) 모방체는 지질 단백질(예컨대, VLDL)의 생산을 조절(예컨대, 억제)하고, 혈장 지질(예컨대, 콜레스테롤) 및 지질 단백질(예컨대, VLDL)의 세포 흡수를 조절(예컨대, 억제)하고, 지질(예컨대, 콜레스테롤, 및 옥시스테롤과 같은 산화된 지질) 및 지질 단백질(예컨대, VLDL) 및 이의 잔류물(예컨대, 저밀도 지질 단백질[LDL: low-density lipoprotein] 및 킬로미크론 잔류물)의 제거 또는 포획을 매개하고, 지질 함유 병변의 형성을 억제할 수 있다. 예컨대, apoE 모방체는 지질(예컨대, 콜레스테롤) 유출을 증가시키고, 지질(예컨대, 콜레스테롤) 및 지질 단백질(예컨대, VLDL 및 킬로미크론)의 제거를 매개하고, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 낮추고, 지질 함유 병변의 형성을 감소시키고, 항산화 및 항염 특성을 보인다. 다른 예로서, apoA-I 모방체는 지질(예컨대, 콜레스테롤) 유출을 촉진하고, 지질 함유 병변(눈 및 동맥 내막에서)의 형성을 감소시키며 항산화제 및 항염증제 성질을 나타낸다. 추가 예로서, apoA-V 모방체는 VLDL-트리글리세리드(TG) 생산을 감소시키고 VLDL-TG의 지질 단백질 리파아제 매개 지방 분해를 자극한다. 추가적인 예로서, apoC-II 모방체는 지질(예컨대, 콜레스테롤) 유출을 증가시키고, 지질 단백질의 지질 단백질 리파아제 매개 지방 분해를 활성화한다. 지질 단백질의 증가된 지질 단백질 리파아제 매개 지방 분해의 유익한 효과는 예컨대, BrM, RPE-BL 하 공간 및 망막하 공간으로 분비되는 RPE-유래 지질 단백질에 대한 상류의 공급원에 영향을 미칠 수 있는 식이 유래 지질의 조직 이용 가능성을 감소시킬 수 있다
설명적인 예로서, 본원에 기재된 것과 같은 apoA-I 모방체(예컨대, L-4F 및 D-4F)는 눈에서 축적된 세포외 및 잠재적으로 세포 내 지질 침착물을 용해, 동원 및 제거할 수 있다. 예컨대, L-4F 및 D-4F는 프리-βHDL 입자를 형성함으로써 LDL- 수용체를 통해 세포 내 지질을 제거할 수 있다. BrM 상의 지질 침착물은 지질 벽을 형성하고, 이는 RPE와 맥락막 모세혈관층 사이의 확산 장벽 역할을 하고, 기저 선형 침착물(BLinD) 및 연성 드루젠의 형성을 촉진하며, 국소 염증 및 산화 스트레스에 관련된다. ApoA-I 모방체(예컨대 , L-4F)는 BrM으로부터 지질 침착물을 제거함으로써, BrM 구조를 정상 상태 또는 건강 상태로 개조하고 BrM 기능을 회복시킬 수 있는데, 여기에는 유압 저항성 감소 및 맥락막 모세혈관층과 RPE 사이에서 대사물질 및 미량 영양분 교환의 증가가 포함되며, 이는 RPE의 건강을 향상시킨다. 또한, apoA-1 모방체(예컨대, L-4F)는 지질, 지질 단백질 및 지질 단백질 성분을 BrM을 통해 맥락막 모세혈관층 및 전신 순환으로, 그리고 궁극적으로 이들의 대사 및 담즙으로의 배설을 위해 간으로 제거하는 것을 용이하게 할 수 있다. 또한, apoA-I 유사체(예컨대, L-4F)는 BrM, BLinD 및 연성 드루젠으로부터의 지질 침착물을 제거함으로써 국소 염증 및 산화 스트레스를 감소시킬 수 있다. 또한, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F)는 Ox-PAPC(PAPC는 L-α-1-팔미토일-2-아라키도닐-sn-글리세로-3-포스포콜린), POVPC(1-팔미토일-2-[5-옥사발레릴]-sn-글리세로-3-포스포콜린), PGPC(1-팔미토일-2-글루타릴-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 PEIPC(1-팔미토일-2-[5,6-에폭시이소프로스탄 E2]-sn-글리세로-3-포스포콜린)과 같은 염증 유발성 산화된 인지질의 형성에 필요한 시딩(seeding) 분자를 결합시킴으로써 인지질을 산화로부터 보호할 수 있다. ApoA-I 모방체(예컨대, L-4F)는 또한 염증 유발성 산화된 지질에 대해 높은 친화성을 가질 수 있고 모방체의 높은 항-염증 잠재력을 추가하여 이들의 제거를 매개할 수 있다. AMD 관련 지질 침착물의 대부분은 세포 외에 존재하며 지질 제거 apoA-I 모방체에 접근 가능하다. 따라서 apoA-I 모방체(예컨대, L-4F)는 AMD의 중요한 상류 요인인 BrM 상의 BlinD과 RPE-BL 하 공간의 연성 드루젠과 같은 지질 침착물의 축적을 상기 침착물의 제거를 통해 치료하거나, 국소 염증 및 산화 스트레스와 같은 AMD의 하류 요인을 억제 또는 축소하기 위해 AMD의 초기 단계에서부터 진행된 단계의 AMD를 포함한 AMD의 모든 단계에서 사용될 수 있다,
일부 실시 양태에서, 아포지질단백질 모방체는 지질에 결합/지질과 결합하고 지질을 제거/청소할 수 있는 아포지질단백질의 양친매성 나선형 도메인을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 아포지질단백질의 지질 결합, 양친매성 나선형 도메인은 다음을 포함한다:
1) 야생형(wt) 인간 apoA-I의 약 아미노산(aa) 209 내지 약 aa 219의 서열, 약 aa 220 내지 aa 241의 서열, 및 약 aa 209 내지 약 aa 241의 서열;
2) wt 인간 apo-II의 약 aa 39 또는 40 내지 약 aa 50의 서열, 약 aa 51 내지 약 aa 71 또는 77의 서열, 약 aa 39 또는 40 내지 약 aa 71의 서열, 및 약 aa 39 또는 40 내지 약 aa 77의 서열;
3) wt 인간 apoC-I의 약 aa 7 내지 약 aa 32의 서열, 약 aa 33 내지 약 aa 53의 서열 및 약 aa 7 내지 약 aa 53의 서열;
4) wt 인간 apoC-II의 약 aa 43 내지 약 aa 55의 서열;
5) wt 인간 apoC-III의 약 aa 40 내지 약 aa 67의 서열; 및
6) wt 인간 apoE의 약 aa 203 내지 약 aa 266의 서열.
추가의 실시 양태에서, 아포지질단백질 모방체는 아포지질단백질 또는 이의 변이체의 이러한 지질 결합, 양친매성 나선형 도메인을 포함하는 폴리펩티드(융합 단백질 및 키메라 포함)를 포함한다.
apoA-I 모방체의 비제한적인 예는 2F, 3F, 3F-1, 3F-2, 3F-14, 4F(예컨대, L-4F 및 D-4F), 4F2, 5A, 5F, 6F, 7F, 18F, 37pA, 4F-P-4F, 4F-IHS-4F, ELK-2K2A2E(또는 ELK-2A2K2E), FAMP(후쿠오카(Fukuoka) apoA-I 모방 펩티드), FREL, KRES, apoJ(113-122), CGVLESFKASFLSALEEWTKKLQ-NH2(단량체, 이량체 및 삼량체)(서열 번호 1), DWLKAFYDKVAEKLKE(단량체, 이량체 및 삼량체)(서열 번호 2), DWFKAFYDKVAEKFKE(단량체, 이량체 및 삼량체)(서열 번호 3), DWFKAFYDKVAEKFKEAF(4F)(단량체, 이량체 및 삼량체)(서열 번호 4), DWLKAFYDKVAEKLKEAFPDWLKAFYDKVAEKLKEAF(서열 번호 5), DWLKAFYDKVAEKLKEFFPDWLKAFYDKVAEKLKEFF(서열 번호 6), DWFKAFYDKVAEKLKEAFPDWFKAFYDKVAEKLKEAF(서열 번호 7), DKLKAFYDKVFEWAKEAFPDKLKAFYDKVFEWLKEAF(서열 번호 8), DKWKAVYDKFAEAFKEFLPDKWKAVYDKFAEAFKEFL(서열 번호 9), DWFKAFYDKVAEKFKEAFPDWFKAFYDKVAEKFKEAF(4F-P-4F)(서열 번호 10), 및 하나 이상의 또는 모든 D-아미노산(예컨대, 모든 D-아미노산을 갖는 D-4F) 및/또는 아미노산 서열의 역순(예컨대, Rev-L-4F 및 Rev-D-4F)을 갖는 상응하는 apoA-I 모방체를 포함한다.
apoE 모방체의 비제한적인 예는 Ac-hE18A-NH2(AEM-28)(이중 도메인[apoE 및 apoA-I] 모방체), Ac-[R]hE18A-NH2, AEM-28-14, mR18L, ATI-5261, COG-1410, apoE(130-149) 단량체 및 이량체(N-아세틸화된 이량체 포함), 및 apoE(141-155) 단량체 및 이량체(N-아세틸화된 이량체 포함)를 포한한다. apoC-II 모방체의 예는 C-II-a를 제한 없이 포함한다.
본 발명은 하기 아포지질단백질 펩티드 모방체를 포함한다:
1) 모든 아미노산 잔기가 L 입체 화학을 갖는 apo 모방체;
2) 하나 이상의 또는 모든 아미노산 잔기가 D 입체 화학을 갖는 apo 모방체;
3) 역순의 아미노산 서열을 가지며 모든 아미노산 잔기가 L 입체 화학을 갖는 apo 모방체;
4) 역순의 아미노산 서열을 가지며 하나 이상의 또는 모든 아미노산 잔기가 D 입체 화학을 갖는 apo 모방체; 및
5) apo 모방체의 2개 이상의 단위가, 예컨대 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 링커 또는 스페이서 기 또는 다중(예컨대, 2, 3개 이상) 부착점을 가진 기에 의해 서로 직접적으로 또는 간접적으로 부착된 apo 모방체의 다량체(이량체 및 삼량체 포함).
본원에 기재된 아포지질단백질 모방체는 N-말단 및/또는 C-말단에 보호기를 가질 수 있다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체는 비치환 또는 치환된 C2-C10 아실 기(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타노일 또는 헥사노일), 비치환 또는 치환된 벤조일 기, 카르보벤즈옥시 기, 또는 1 또는 2개의 비치환 또는 치환된 C1-C20 또는 C2-C20 알킬 기(예컨대, 1 또는 2개의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 기)인 N-말단 보호기를 가질 수 있다. 또한, apo 모방체는 C-말단에서 -CO2H 이외의 작용기, 예컨대 C(O)NH2 또는 -C(O)NR1R2 아미드기를 가질 수 있다(여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 , 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로 아릴이거나, R1 및 R2 및 이들이 결합된 질소 원자는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성함). C-말단의 아미드 기는 C-말단에서 보호기로 간주할 수 있다. 따라서, 본 발명은 예컨대 N-말단에 아세틸기와 C-말단에 -C(O)NH2 기를 모두 갖는 apo 모방체를 포함한다.
본 발명은 또한 apo 모방체의 변이체가 하나 이상의 아미노산 첨가/삽입, 결실 및/또는 치환을 포함할 수 있는, 본원에 기재된 아포지질단백질 모방체의 변이체를 포함한다. 다시 말하면, 본 발명은 하나 이상의 천연 및/또는 비천연 아미노산이 첨가되거나 삽입되거나, 하나 이상의 아미노산 잔기가 결실되거나, 본원에 기재된 임의의 apo 모방체의 하나 이상의 아미노산 잔기가 하나 이상의 천연 및/또는 비천연 아미노산로 치환된(보존적 및/또는 비보존적 치환) 변이체, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두를 포함한다. 비천연 아미노산은 대응하는 천연 아미노산과 동일한 화학 구조를 가질 수 있지만 D 입체 화학을 가질 수 있거나, 상이한 화학 구조 및 D 또는 L 입체 화학을 가질 수 있다. 비천연 아미노산은 예컨대 α-나선 형성을 촉진하고/거나 펩티드의 안정성을 증가시키기 위해(예컨대, 단백질 분해에 내성을 갖기 위해) 이용될 수 있다. 예컨대, D-4F는 장 펩티다아제에 내성을 나타내므로 경구용으로 적합하다. 비천연 아미노산의 예로는 프롤린 유사체(예컨대, CMePro), 페닐알라닌 유사체(예컨대, Bip, Bip2EtMeO, Nal(1), Nal(2), 2FPhe, Tmp, Tic, CMePhe 및 CMe2FPhe), 티로신 유사체(예컨대, Dmt 및 CMeTyr), 글루타민 유사체(예컨대, 시트룰린[Cit]), 리신 유사체(예컨대, 호모-리신, 오르니틴[Orn] 및 CMeLys), 아르기닌 유사체(예컨대, 호모-아르기닌[Har]), C-α-이치환된 아미노산(예컨대, Aib, Ac4c, Ac5c, Ac6c 및 Deg) 및 US 2015/031630호 및 WO 2014/081872호에 개시된 다른 비천연 아미노산이 제한 없이 포함된다. 하나 이상의 펩티드 모방 모이어티는 또한 첨가/삽입 및/또는 치환에 사용될 수 있다. 변이체는 N-말단 및/또는 C-말단에서 보호기, 예컨대 N-말단에서 아실(예컨대, 아세틸) 기 및/또는 C-말단에 아미드 기(예컨대, -C(O)NH2)를 가질 수 있다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체의 변이체의 생물학적 또는 약리학적 활성은 천연 아미노산 서열을 가진 apo 모방체의 생물학적 또는 약리학적 활성과 비교하여 상승하거나, 이와 실질적으로 유사하다(예컨대, 약 10%, 20% 또는 30% 초과로 감소하지 않음). 비제한적인 예로서, 본 발명은 A11 및 A17이 α-아미노이소부티르산으로 치환된 서열 DWFKAFYDKV-Aib-EKFKE-Aib-F(서열 번호 11)를 가진 4F2로 불리는 4F 변이체를 포함한다. 특정 실시 양태에서, 4F2는 모든 아미노산 잔기가 L-형태(L-4F2)를 가지거나, 하나 이상 또는 모든 아미노산 잔기가 D-형태를 갖는 구조 Ac-DWFKAFYDKV-Aib-EKFKE-Aib-F-NH2(서열 번호 12)를 갖는다.
본원에 기재된 아포지질단백질 유사체의 변이체는 또한 아미노산 첨가/삽입, 결실 및/또는 치환에 대한 대안으로 또는 이에 추가로 또 다른 종류의 변형을 갖는 apo 모방체의 유사체 및 유도체를 포함한다. 예로서, apo 모방체의 변이체는 이종 펩티드에(예컨대, 링커를 통해) 직접 또는 간접적으로 부착된, 아포지질단백질 또는 이의 변이체(예컨대, 4F)의 지질 결합, 양친매성 나선형 도메인을 포함하는 융합 단백질 및 키메라를 포함한다. 이종 펩티드는 증가된 반감기와 같은 유익한 특성을 부여할 수 있다. 예컨대, 이종 펩티드는 면역글로불린(예컨대, IgG1과 같은 IgG)의 Fc 도메인, 또는 예컨대, Fc 도메인의 이펙터 기능을 변경(예컨대, 감소)시키는 하나 이상의 아미노산 치환 또는 돌연변이를 갖는, 면역글로불린의 변형된 Fc 도메인일 수 있다. Fc 도메인은 예컨대 Fc 수용체에 결합하거나, 보체계를 활성화하거나, 식세포에 의한 공격을 자극하거나, 망막 세포의 생리학적 대사 작용 또는 기능을 방해하는 능력, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두가 감소하도록 변형될 수 있다. 융합 단백질 또는 키메라에 Fc 도메인을 포함시키는 것은 융합 단백질 또는 키메라의 생물학적 또는 약리학적 활성을 향상시킬 수 있는 융합 단백질 또는 키메라의 이량체화(예컨대, 2개의 Fc 도메인 사이의 분자간 디술피드 결합의 형성을 통해)를 허용할 수 있다. 대안적으로, 지속성 상승 이종 펩티드는 예컨대, WO 2014/159813호에 개시된 CTP-001, CTP-002 또는 CTP-003과 같은 인간 융모성 생식선 자극 호르몬의 베타 사슬에서 유래한 카르복시 말단 펩티드(CTP: carboxy-terminal peptide)일 수 있다. 또 다른 예로서, apo 모방체, 예컨대 apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)는 N-말단, C-말단 및/또는 하나 이상의 측쇄에서 천연 또는 합성 중합체(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜[PEG])에 직접 또는 간접적으로(예컨대, 링커를 통해) 부착될 수 있다. apo 모방체의 PEG화(예컨대, 약 2 내지 20 또는 2 내지 10 PEG 단위로)는 프로테아제 내성, 안정성 및 반감기를 증가시키고, 응집을 감소시키고, 용해도를 증가시키고, apo 모방체의 활성을 상승시킬 수 있다. 추가의 예로서, apo 모방체는 하나 이상의 시알산 잔기를 함유하는 apoC-III 모방체와 같이 글리코실화될(탄수화물 또는 당 모이어티를 포함할) 수 있다. 또 다른 예로서, apo 모방체는 인산화될 수 있다. 추가적인 예로서, apo 모방체는 인지질과 복합체를 형성할 수 있다(예컨대, DMPC[1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린] 또는 POPC[1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린]와 복합체 형성된 L-4F).
아포지질단백질 모방체의 사용에 추가로 또는 대안으로, 아포지질단백질(예컨대, apoE, apoA-I, apoA-V 또는 apoC-II)의 수준을, 예컨대 그의 생산을 자극함으로써, 증가시키는 약제가 사용될 수 있다. 예컨대, apoA-I의 수준을 증가시키는 약제(예컨대, 1,2-디미리스토일-α-글리세로-3-포스포콜린 [DMPC])는 apoA-I 모방체의 사용에 추가로 또는 대안으로 투여될 수 있다.
아포지질단백질 펩티드 모방체, 또는 아포지질단백질 모방 펩티드는 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 비제한적인 예로서, apo 모방체 및 이의 염은 당 업계에 공지된 방법에 의해 순차적으로 적절한 수지 지지체 상에 보호된 아미노산을 축합하고 보호기를 제거하고, 수지 지지체를 제거하고, 생성물을 정제함으로써 제조될 수 있다. 펩티드 및 이의 염의 고상 합성은 예컨대 마이크로웨이브의 사용을 통해 촉진될 수 있고, 상업적으로 이용 가능한 펩티드 합성기의 사용을 통해 자동화될 수 있다. 펩티드 및 이의 염의 고상 합성은 예컨대, 문헌[J. M. Palomo, RSC Adv ., 4:32658-32672(2014); M. Amblard et al., Mol . Biotechnol., 33(3):239-254(2006); and M. Stawikowski and G. B. Fields, Curr . Protoc. Protein Sci., Unit 18.1: Introduction to 펩티드 Synthesis(2012)]에 기재되어 있다. 펩티드 및 이의 염의 합성에 적합한 보호기는 예컨대, 문헌[P. Wuts and T. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons(New York 2006)]에 기재되어 있다. 펩티드 및 이의 염의 정제 방법으로는 결정화, 칼럼(예컨대, 실리카겔) 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피(역상 HPLC 포함), 소수성 흡착 크로마토그래피, 실리카겔 흡착 크로마토그래피, 분배 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피, 역류 분배, 이온 교환 크로마토그래피, 및 염기성 및 산성 수지를 사용한 이온 교환이 제한 없이 포함된다.
IV. 아포지질단백질 모방체에 의한 AMD의 치료
본 발명의 일부 실시 양태는 나이 관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체는 투여당(예컨대 주사당) 약 0.1 또는 0.3mg 내지 약 1.5mg의 용량으로, 또는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 총 용량으로, 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여된다.
apo 모방체는 실질적으로 순수한 형태로 사용된다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체는 적어도 약 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%(예컨대, 적어도 약 95% 또는 98%)의 순도를 갖는다. apo 모방체는 정제될 수 있는데, 즉, 약학 제제에 사용하기에 부적합한, 이의 제조 또는 단리로부터 기인한 원하지 않는 화학적 또는 생화학적 성분이 실질적으로 없거나, 이러한 원하지 않는 화학적 또는 생화학적 성분의 수준이 약학 제제에서 apo 모방체의 사용을 방해하지 않도록 충분히 낮다.
apoA-I 모방체 및 apoE 모방체를 포함하는 아포지질단백질 모방체의 비제한적인 예는 본원의 다른 곳에서 기재된 것들을 포함한다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체는 apo E 모방체이거나 또는 이를 포함한다. 특정 실시 양태에서, apoE 모방체는 AEM-28-14 또는 이의 변이체 또는 염이거나 또는 이를 포함한다.
추가의 실시 양태에서, apo 모방체는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)에 대안으로 또는 추가로 apo-A 모방체이거나 또는 이를 포함한다. 특정 실시 양태에서, apoA-1 유사체는 4F 또는 이의 변이체 또는 염(예컨대, 아세테이트 염)이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 4F의 모든 아미노산 잔기는 L 입체 화학을 갖는다(L-4F). 다른 실시 양태에서, 4F의 하나 이상 또는 모든 아미노산 잔기는 D 입체 화학을 갖는다(예컨대, 모든 D-아미노산을 갖는 D-4F). 또 다른 실시 양태에서, apo 모방체는 4F의 아미노산 서열의 역순을 갖는다(예컨대, Rev-L-4F 또는 Rev-D-4F). apo 모방체는 N-말단 및/또는 C-말단에 보호기, 예컨대 N-말단에서 아실(예컨대, 아세틸) 기 및/또는 C-말단에 아미드 기(예컨대, -C(O)NH2)를 가질 수 있다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체는 구조 Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEAF-NH2(서열 번호 13)를 갖는 L-4F이거나 또는 이를 포함한다. 적절한 이차 구조로 접혀질 때, L-4F는 반대 극성 및 소수성 면을 가지는 양친매성 α- 나선이며 HDL의 우세한 아포지질단백질인 apoA-I을 모방한다.
L-4F 및 D-4F를 포함하는 apoA-I 모방체 4F는 항이상 지질혈증 특성을 갖는다. 예컨대, L-4F는 apoA-I 자체보다 더 큰 친화력으로 산화된 지질 및 산화되지 않은 지질 모두에 결합할 수 있고, 예컨대 RPE-BL 하 공간 및 브루크 막(BrM)에서, 지질 침착물을 감소시킨다. L-4F는 강력한 지질 수용체(lipid acceptor) 및 스캐빈저로서, 예컨대 BrM 및 RPE-BL 하 공간으로부터 중성 지질, 에스테르화된 콜레스테롤 및 인지질을 포함한 세포외 지질(및 잠재적으로 세포 내 지질)을 제거함으로써, 예컨대, BrM 구조(예컨대, BrM의 두께를 감소시키고 그 층 배열을 정상화시킴) 및 BrM 기능(예컨대, BrM의 유압 저항성을 감소시키고 RPE와 맥락막 모세혈관층 사이에서 대사물질 및 미량 영양분 교환을 증가시키며, 상기 영양분을 운반하는 다중 분자 복합체를 도모함을 포함함)을 개선한다. 예컨대, BrM에서, 세포외 나이 관련 지질 침착물은, 예컨대, RPE 및 망막에서 산화 스트레스 및 염증을 일으키는 소수성 확산 장벽을 형성하며, L-4F에 의한 이러한 지질 침착물의 제거는 상기 산화 스트레스 및 염증을 감소시킨다.
L-4F는 추가적인 유익한 특성을 갖는다. 예컨대, L-4F는 부분적으로 염증 유발성의 산화된 지질(예컨대, 산화된 인지질) 및 지방산 히드로퍼옥시드에 대한 고친화성 결합 및 이러한 산화된 지질의 제거로 인해 강한 항염증 특성을 나타낸다. L-4F는 또한 HDL-콜레스테롤이 산화로부터 LDL-콜레스테롤을 보호함으로써 염증 유발성의 산화된 지질의 형성을 억제하는 능력을 향상시킬 수 있다. 또한, L-4F는 보체 활성화를 억제하고 보체 인자 D와 막 공격 복합체의 수준을 감소시키는데, 이는 항산화 및 항염증 특성의 추가적인 원인일 수 있으며 지질 침착의 하류 효과를 억제함으로써 초래될 수 있다. 또한, L-4F는 항혈관형성 특성을 갖는다. RPE-BL 하 공간에 세포외 지질-풍부 침착물은 새로운 혈관이 BrM의 나머지 부분에 대한 RPE 기저판 연결에 방해받지 않고서 들어와 증식할 수 있는 생체 역학적으로 취약한 염증 유발성 환경을 제공한다. L-4F에 의한 이러한 지질 침착물의 제거는 혈관 형성 유발성 분할 면을 폐쇄하거나 실질적으로 감소시킬 수 있다.
인간 초기 AMD의 마카크 원숭이 모델에서 수행된, 하기에 기재되는 연구에서, L-4F는 중성 지질 및 에스테르화된 콜레스테롤을 제거하고, BrM을 재생/정상화하고, 보체 활성화와 국소 염증과 같은 지질 침착의 하류 효과를 감소시키는 효과적인 능력을 입증하였다. 또한, L-4F는 연구에서 인지질에 대해 염색을 수행하지는 않았지만 염증 유발성의 산화된 지질의 주요 공급원인 인지질을 효과적으로 제거할 것으로 보였다. 마카크 원숭이 연구의 결과는 세포외 지질 침착물이 초기 AMD, 중등도 AMD 및 진행된 AMD를 포함하고, 위축성 AMD 및 신생혈관성 AMD를 포함하여, 병리학적 역할을 하는 인간에서 모든 단계 및 형태의 AMD에 변환 가능할 것으로 기대된다. 드루젠은 에스테르화된 콜레스테롤과 인지질이 풍부한데, 이들은 RPE 분비된 지질 단백질의 코어와 표면에 각각 기인한다. 또한, 드루젠의 지질 단백질(천연 및 변형 모두)은 구조 콜라겐과 엘라스틴 피브릴에 결합하지 않기 때문에, BrM의 지질 단백질과는 달리 전자는 후자보다 느슨하게 결합되어 제거하기가 더 쉽다. 따라서 마카크 원숭이 연구에서 BrM의 에스테르화된 콜레스테롤과 지질 침착물을 대폭 감소시켜 L-4F가 BrM을 비롯한 눈 조직에서 연성 드루젠을 효과적으로 감소시키고 에스테르화된 콜레스테롤을 비롯한 지질을 제거할 수 있는 능력을 입증하였다. RPE가 활성 프로테아제를 가지고 있음에도 불구하고, 유리체내 주사된 L-4F는 RPE를 쉽게 통과하여 BrM에 도달하여, 마카크 원숭이 연구에서 BrM으로부터 지질 침착물을 효과적으로 제거하였다. L-4F에 의한 BrM으로부터의 지질 침착물의 제거는 BrM의 구조 및 기능을 정상화시킨다. 또한, L-4F에 의한 드루젠 부피의 감소는 BrM으로부터의 RPE 층의 상승을 감소시킬 수 있음으로써 변시증을 감소시킬 수 있고, 비중심 또는 중심 지도모양 위축을 예방하거나 또는 이의 발병을 지연시키고 그 진행을 늦춤으로써 시력을 향상시킬 수 있다. 인간에서 드루젠 부피의 감소는 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영(SDOCT: spectral domain optical coherence tomography) 및 상용 소프트웨어를 사용하여 쉽게 정량할 수 있다.
지질 침착물을 감소시킴으로써 L-4F는 RPE의 건강을 유지 또는 향상시킬 수 있음으로써, 비중심 및 중심 지도모양 위축을 포함하여 RPE 위축을 예방하거나 방지할 수 있다. RPE 세포가 지질 단백질을 계속 분비하기 때문에 연성 드루젠과 드루젠성 색소 상피 박리(PED)가 시간이 지남에 따라 성장한다. 드루젠과 드루젠성 PED 위의 RPE 층은 시간이 지남에 따라 거칠어지고 RPE 세포는 RPE 층으로부터 전방으로 정단부보다 우선적으로 감각 신경 망막으로 이동하고, 여기서 RPE 세포는 맥락막 모세혈관층으로부터 더 멀어지고, 이에 따라 망막 순환으로부터 산소를 찾는다. 드루젠으로부터 천연 및 변형된 지질을 제거함으로써, L-4F는 RPE 세포의 전방 이동을 방지함으로써 RPE 세포가 맥락막 모세혈관층에 충분히 가깝게 유지하여 RPE 세포가 에너지적으로 대사적으로 보상작용이 상실되지 않아 위축되지 않도록 할 수 있다. 또한, BrM에서 지질 침착물을 제거하면 맥락막 모세혈관층과 RPE 사이에 유입 미량 영양분(비타민 A 포함)과 배출 폐기물의 수송이 개선된다. 드루젠을 감소시키고 BrM에서 지질 침착물을 제거함으로써, L-4F는 RPE 건강을 유지하고 RPE 위축을 방지할 수 있으며, 이로써 광 수용체 및 시력을 보존할 수 있다. RPE 위에 가로놓인 드루젠의 건강은 황반의 SDOCT로 모니터할 수 있다.
지질 침착물의 감소는 BrM 및 맥락막 모세혈관층에 존재하는 막 공격 복합체(MAC)의 수의 상당한 감소를 비롯하여 원숭이 연구에서 하류의 이점을 보였다. MAC(C5b-9)는 보체계의 활성화의 최종 생성물이며, 어린 시절부터 시작하여 개인의 수명 동안 BrM-맥락막 모세혈관층 복합체에 축적된다. MAC의 수준을 감소시킴으로써, L-4F는 BrM 및 맥락막 모세혈관층 내피의 건강을 향상시킬 수 있으며, 이로써 외측 망막으로의 혈액 공급 및 맥락막 모세혈관층과 RPE 사이의 미량 영양분 교환을 향상시키고 RPE에 의해 전신 순환계로 분비되는 지질 단백질 입자의 제거를 촉진할 수 있다.
또한, 지질을 제거함으로써 L-4F는 혈관신생(NV)을 예방하거나 방지할 수 있다. 기저 선형 침착물과 연성 드루벤은 NV의 가장 흔한 유형의 NV인 1형 NV가 발생하는 RPE-BL 하 공간에서 잠재적으로 염증 유발성인 지질의 주요 공급원이다. 마카크 원숭이 연구에서 입증된 바와 같이, L-4F에 의한 안구 조직으로부터의 지질 단백질 침착물 내의 에스테르화된 콜레스테롤을 포함한 천연 지질의 제거는 과산화와 같은 변형에 이용 가능한 천연 지질의 양을 감소시킨다. 과산화된 지질을 포함한 변형된 지질은 강한 염증 유발성일 수 있으므로 NV를 자극할 수 있다. L-4F는 또한 과산화된 지질 및 형성도니 다른 변형된 지질을 제거할 수 있다. 또한, L-4F는 드루젠의 용적 크기를 감소시킴으로써 RPE 세포가 영양을 수송하는 맥락막 모세혈관층으로부터 멀리 이동하는 것과 이에 따라 NV의 강한 자극이 되는 위험요인에 의해 유도된 VEGF의 분비를 방지할 수 있다. 또한, L-4F에 의한 BrM으로부터의 지질 침착물의 제거 결과로서 BrM의 정상화는 맥락막 모세혈관층과 RPE-BL 하 공간 사이의 자연 장벽을 보강함으로써 맥락막 NV를 억제한다. 따라서 천연 지질과 변형된(예컨대, 산화된) 지질을 제거하는 능력을 통해 L-4F는 1형 NV를 포함하여 NV를 예방하거나 억제할 수 있으며, 신생혈관성 AMD의 치료를 개선하고, 유리체내 투여된 항-VEGF 약제를 포함하는 항혈관형성제에 의한 치료 부담을 감소시킬 수 있다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 투여당(예컨대, 주사당) 약 0.1 내지 0.5 mg, 0.5 내지 1 mg, 또는 1 내지 1.5 mg의 용량으로 국소적으로 투여된다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 투여당(예컨대, 주사당) 약 0.1 내지 0.3 mg, 0.3 내지 0.5 mg, 0.5 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg, 1 내지 1.25 mg, 또는 1.25 내지 1.5 mg의 용량으로 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 투여당(예컨대, 주사당) 1.5mg 초과, 예컨대 투여당(예컨대, 주사당) 최대 약 2mg의 용량으로 국소적으로 투여될 수 있다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 투여당(예컨대, 주사당) 약 0.1 내지 0.5 mg, 또는 0.5 내지 1 mg의 용량으로 국소적으로 투여된다.
추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 내지 5 mg, 또는 5 내지 10 mg의 총 또는 누적 용량으로 국소적으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 내지 3 mg, 3 내지 5 mg, 5 내지 7.5 mg, 또는 7.5 내지 10 mg의 총 또는 누적 용량으로 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 약 6개월의 기간에 걸쳐 10 mg 초과, 예컨대 최대 약 15 mg 이상의 총 또는 누적 용량으로 국소적으로 투여될 수 있다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 내지 3 mg, 또는 3 내지 5 mg의 총 또는 누적 용량으로 국소적으로 투여된다.
또 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 전체 또는 완전한 치료 요법에 대해 약 1 또는 2 내지 20 mg, 또는 5 내지 15 mg의 총 또는 누척 용량으로 국소적으로 투여된다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 전체 또는 완전한 치료 요법에 대해 약 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg, 또는 15 내지 20 mg의 총 또는 누적 용량으로 국소적으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 전체 또는 완전한 치료 요법에 대해 약 1 내지 3 mg, 3 내지 5 mg, 5 내지 7.5 mg, 7.5 내지 10 mg, 10 내지 12.5 mg, 12.5 내지 15 mg, 15 내지 17.5 mg, 또는 17.5 내지 20 mg의 총 또는 누적 용량으로 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 전체 또는 완전한 치료 요법에 대해 20 mg 초과, 예컨대 최대 약 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg 이상의 총 또는 누적 용량으로 국소적으로 투여될 수 있다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 전체 또는 완전한 치료 요법에 대해 약 1 내지 5 mg, 또는 5 내지 10 mg의 총 또는 누적 용량으로 국소적으로 투여된다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에, 또는 눈 주위에 국소적으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사), 점안제 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 방수내(intraaqueous), 망막하 또는 테논낭하 임플란트)에 의해 투여된다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 투여된다. 유리체내 주사된 apo 모방체는 유리체 강으로부터 RPE-BL 하 공간과 BrM과 같은 목표 위치에 쉽게 도달할 수 있다. 그렇게 함으로써, apo APM 모방체는 감각 신경 망막, BrM 및 맥락막과 같은 눈의 상이한 조직층에 분포될 수 있다. apo 모방체는 예컨대, apo 모방체가 분포될 수 있는 내부와 외부 망막 층 사이에 다양한 조직층으로부터 연속적이고 느린 재공급 또는 "유실(washout)"을 통해 긴 작용 기간(예컨대, 적어도 약 2, 3 또는 4주 이상)을 가질 수 있다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 점안제에 의해 투여된다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 예컨대, 유리체 방, 망막하 공간 또는 apo 모방체를 제어 및/또는 지속된 방식으로 전달하는 안방 장치 또는 재료, 예컨대 마이크로장치, 생체 흡수성 중합체 재료 또는 생체 흡수성 미세입자 또는 나노입자에 이식 또는 주사하여 투여된다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는apo 모방체를 발현하는 유전자 또는 발현 구조물(예컨대, 플라스미드)을 함유하는 유전자 조작된 세포(예컨대, apo 모방체를 코딩하는 유전자를 포함하는 발현 벡터를 포함하는 RPE 세포) 또는 바이러스(예컨대, 아데노바이러스 또는 렌티바이러스) 벡터를 눈에 주사 또는 이식하여 투여된다. 이러한 전달 방법은 눈에 apo 모방체를 코딩하는 발현 구조물의 1회 주사 또는 이식만을 요구하는 이점을 갖는다. 2가지 이상의 apo 모방체[예컨대, apoA-1 모방체(예컨대, L-4F)와 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 사용하는 경우, 동일한 발현 구조 또는 상이한 발현 구조물이 2가지 이상의 apo 모방체를 발현할 수 있다.
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]가 눈에, 눈 안으로, 눈 안에, 또는 눈 주위에 국소적으로 투여되는 실시 양태에서, 투여당 용량, 약 6개월의 기간에 걸친 총 용량, 및 전체 치료 요법에 대한 총 용량은 특정 실시 양태에서는 투여된 눈에 대한 것이며 다른 실시양태에서는 두 눈에 대한 것이다. 혈액계는 한쪽 눈 안으로, 또는 안에 국소적으로 투여되는(예컨대, 주사되는) apo 모방체의 일부 량(예컨대, 치료 유효량)이 다른 눈에 분포되도록 할 수 있으며, 이 경우 apo 모방체의 용량은 임의로 다른 눈(더 적은 질환 상태에 있을 수 있음)을 고려하여 조정(예컨대, 증가)될 수 있으며, 이는 다른 눈 안으로, 또는 안에 apo 모방체의 추가적인 투여(예컨대, 주사) 없이 apo 모방체로 동시에 양쪽 눈이 치료되도록 할 수 있다. 예컨대, 유리체내에 주사된 apo 모방체는 망막과 RPE를 통해 유리체액에서 맥락막쪽으로 자연 체액 흐름과 함께 이동하고 혈액 망막 장벽(망막 혈관 내피와 RPE에 의해 유지됨)을 통과하여 2개의 표적 영역, RPE-BL 하 공간 및 브루크 막에 도달할 수 있으며, 이로부터 apo 모방체는 맥락막 모세혈관층으로 그리고 궁극적으로 비투여된 다른 눈으로 들어갈 수 있다. 또한, 이론에 얽매이지 않고서, apo 모방체의 일부 양은 혈액계로 흘러 들어가는 섬유주와 쉴렘관을 통해 흘러나가는 방수에 의해 비투여된 다른 눈으로 들어갈 수 있다. 따라서, 일부 실시 양태는 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 apo 모방체를 투여하는 단계를 포함하는 AMD 치료 방법으로서, apo 모방체는 한쪽 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 투여되어 양쪽 눈에 치료 효과를 갖는 것인 방법에 관한 것이다.
특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 치료의 초기 단계에서 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여되고, 이어서 apo 모방체는 전신적으로 투여된다. 비제한적인 예로서, apo 모방체의 초기 투여(들)(예컨대, 최초 1 내지 5회 투여)는 주사를 통해 국소적(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)일 수 있고, 그 후 apo 모방체의 후속적인 투여(들)은 경구, 비경구(예컨대, 피하, 근육 내 또는 정맥 내)와 같이 전신적, 또는 국소적(예컨대, 비 내 또는 폐)일 수 있다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체는 국소적으로만(예컨대, 주사, 점안제 또는 임플란트를 통해) 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, apo 모방체는 전신적으로만 투여된다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 1, 2, 3, 4 또는 5 mg/mL 내지 약 12 또는 15 mg/mL의 투여 농도로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 또는 전신적으로 투여된다. 둘 이상의 apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및 apoE 모방체)가 사용될 경우, 이들은 동일한 제제 또는 상이한 제제로 투여될 수 있다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 1 내지 4 mg/mL, 4 내지 8 mg/mL, 8 내지 12 mg/mL, 1 내지 5 mg/mL, 5 내지 10 mg/mL, 또는 10 내지 15 mg/mL의 투여 농도로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 1 내지 3 mg/mL, 3 내지 5 mg/mL, 5 내지 7.5 mg/mL, 6 내지 8 mg/mL, 7.5 내지 10 mg/mL, 10 내지 12.5 mg/mL, 또는 12.5 내지 15 mg/mL의 투여 농도로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). apo 모방체는 또한 15 mg/mL 초과, 예컨대 최대 약 20 mg/mL 이상의 투여 농도로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 1 내지 5 mg/mL, 5 내지 10 mg/mL, 또는 6 내지 8 mg/mL의 투여 농도로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 50 내지 150 μL, 또는 50 내지 100 μL의 투여 부피로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여된다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 50 내지 75 μL, 75 내지 100 μL, 100 내지 125 μL, 또는 125 내지 150 μL의 투여 부피로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여된다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 50 μL, 75 μL, 100 μL, 125 μL 또는 150 μL의 투여 부피로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여된다. apo 모방체는 또한 투여되는 부피가 안압을 현저히 증가하지 않는 한 150 μL 초과, 예컨대 최대 약 200 μL의 투여 부티로 국소적으로(예컨대, 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 주사에 의해) 투여될 수 있다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 100 μL(0.1 mL)의 투여 부피로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여된다.
추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 1개월(4주) 또는 1.5개월(6주)마다 1회 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여된다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 2개월(8주), 2.5개월(10주) 또는 3개월(12주)마다 1회 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 4, 5 또는 6개월마다 1회 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사 또는 유리체내 임플란트에 의해). 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 치료의 초기 단계에서 더 높은 빈도 및/또는 더 높은 용량으로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여될 수 있다.
추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 총 약 15회 이하, 12회 이하, 9회 이하, 6회 이하, 또는 3회 이하의 투여(예컨대, 유리체내 주사)로 국소적으로 투여된다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 총 약 3 내지 6회, 6 내지 9회, 9 내지 12회 또는 12 내지 15회 투여(예컨대, 유리체내 주사)로 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 총 15회 초과 투여(예컨대, 유리체내 주사), 예컨대 최대 약 20회 이상의 투여(예컨대, 유리체내 주사)로 국소적으로 투여될 수 있다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 총 약 15, 14, 13, 12, 11 또는 10회 투여(예컨대, 유리체내 주사)로 국소적으로 투여된다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 총 약 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3회 투여(예컨대, 유리체내 주사)로 국소적으로 투여된다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 총 약 3 내지 6, 또는 7 내지 10회 투여(예컨대, 유리체내 주사)로 국소적으로 투여된다. apo 모방체가 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여되는 실시양태에서, 투여 빈도 및 총 투여(예컨대, 주사) 횟수는 특정 실시 양태에서는 투여된 눈에 대한 것이며, 다른 실시양태에서는 두 눈에 대한 것인데, apo 모방체가 다른 투여되지 않은 눈에도 치료 효과를 나타내기 때문이다.
투여당 투여량과 관련하여, 아포지질단백질에 의한 약 6개월의 기간에 걸쳐 총 투여량, 전체 치료 요법에 대한 총 투여량, 투여 빈도 및 총 투여 횟수, 치료의 지속 기간/기간은 필요한 경우 조절될 수 있고, 치료 부담을 최소화하고 지질 침착물을 원하는 수준(예컨대, 약간의 중간 크기의 드루젠의 존재 또는 큰 드루즈의 부재)으로 감소시키는 것과 지도모양 위축(비중심 또는 중심)을 원하는 수준으로제거 또는 감소시키는 것과 같은 바람직한 결과를 달성하기 위해 치료 의사에 의해 선택될 수 있다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 요법은 약 24개월 이하, 18개월 이하, 12개월 이하, 또는 6개월 이하 동안 지속된다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 요법은 약 18 내지 24개월, 12 내지 18개월 또는 6 내지 12개월 동안 지속된다. apo 모방체에 의한 치료는 또한 24개월(2년)보다 길게, 예컨대 최대 약 2.5년, 3년, 3.5년, 4년 이상 지속된다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 요법은 약 24, 21, 18, 15, 12, 9 또는 6개월 동안 지속된다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 요법은 약 6 내지 12 또는 12내지 24개월 동안 지속된다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 적어도 AMD의 진행된(후기) 단계에서 투여된다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는, 적어도 AMD의 진행된 단계에서 투여되어 중심 지도모양 위축(GA)을 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나, 신생혈관성 AMD를 예방하거나 또는 이의 발병을 지연시킨다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는, 적어도 AMD의 진행된 단계에서 투여되어 신생혈관성 AMD를 치료하거나 이의 진행을 늦춘다.
추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 적어도 AMD의 중등도 단계에서 투여된다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 적어도 AMD의 중등도 단계에서 투여되어 비중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나, 중심 GA 및/또는 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시킨다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 는 적어도 중등도 AMD의 초기 단계에서 투여되어 비중심 GA를 예방하거나 이의 발병을 지연시킨다. 중등도 AMD는 상당한 양의 융합성 연성 드루젠을 특징으로 하며, 이는 에스테르화된 콜레스테롤과 인지질을 주로 포함할 수 있다. apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 사용하여 중등도 AMD에서 융합성 연성 드루젠을 감소시키면 브루크 막의 두께의 감소("박막화") 및 정상화, 게다가 맥락막 모세혈관층과 RPE 사이의 미량 영양분과 대사 산물의 개선된 교환으로 인한 위에 가로놓인 RPE 세포 층의 재생을 초래할 수 있다. 융합성 연성 드루젠의 감소는 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영(SDOCT)과 같은 비침습적인 기술에 의해 관찰될 수 있다.
추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 적어도 AMD의 초기 단계에서 투여된다. apo 모방체는 AMD의 조기 단계(예컨대, 초기 단계 또는 중등도 단계)에 투여되어 AMD의 진행을 늦추거나 정지시킨다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 적어도 AMD의 초기 단계에서 투여되어 비중심 GA를 예방하거나 이의 발병을 지연시킨다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체는 AMD의 초기 단계에서 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여된다(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사 또는 점안제에 의해). apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]가 침습적인 방식으로(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사에 의해) 국소적으로 투여되는 경우, apo 모방체는 더 낮은 빈도(예컨대, 약 3, 4 또는 6개월마다 1회 주사)로, 더 적은 총 투여 횟수(예컨대, 약 1, 2 또는 3회 주사) 또는 투여당 더 높은 용량(예컨대, 주사당 약 0.5 내지 1 mg, 또는 1 내지 1.5 mg)으로, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두로 투여되어 치료 부담을 최소화할 수 있다. apo 모방체는 AMD에서 치료 또는 예방 효과를 얻기 위해 눈에서 비정상적인 지질 침착물의 대부분 또는 모두를 제거하거나 없앨 필요는 없다. 임계치의 비정상적인 지질이 눈에서 제거되면, 맥락막 모세혈관층 내피와 RPE 층 사이의 수송을 포함한 자연 수송 메커니즘이 다시 적절하게 작동하여 눈에서 잔류하는 비정상적인 지질을 제거할 수 있다. 또한, 지질은 수년의 기간에 걸쳐 서서히 눈에 축적된다(하지만, 더 짧은 기간 내에 드루즈 부피의 변동이 감지될 수 있음). 따라서, apo 모방체의 투여 빈도를 줄이고/거나(예컨대, 약 3, 4 또는 6개월마다 1회의 유리 체강 내 주사) 총 투여 횟수를 줄여도(예컨대, 약 1, 2, 3회의 유리체내 주사) 초기 AMD에서 치료 또는 예방 효과를 여전히 나타낼 수 있다.
다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, D-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 AMD의 초기 단계에서 전신적으로(예컨대, 경구 또는 비경구, 예컨대 정맥 내) 투여된다. 펩티다아제/프로테아제에 대한 apo 모방 펩티드의 내성을 증가시키기 위해, 하나 이상의 또는 모든 D- 아미노산을 함유하는 apo 모방체의 변이체(예컨대, 모든 D-아미노산 잔기를 갖는 D-4F)가 전신적으로(또는 점안제에 의해, 안구 표면에 펩티다아제/프로테아제가 함유되어 있기 때문에) 투여될 수 있다. 전신 투여를 위한 apo 모방체의 용량은 전신 분포 및 잠재적인 전신 항이상지질혈증 효과, 예컨대 전신 순환에서 apo 모방체의 주요 표적(및 이에 따라 싱크)이 될 수 있는 전신 혈관 구조에서 죽상경화판의 감소 또는 제거를 고려하여 국소 투여(예컨대, 유리체내 주사 또는 점안액에 의해)의 용량보다 훨씬 높을 수 있다. 특정 실시 양태에서, 전신 투여를 위한 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, D-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]의 용량은 국소 투여를 위한 용량보다 적어도 약 50, 100, 200, 300, 400, 500 또는 1,000배(예컨대, 적어도 약 100 또는 500배)이다. 일부 실시 양태에서, 전신 투여를 위한 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, D-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]의 용량은 하루에 적어도 약 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 또는 500 mg에 이른다(예컨대, 정맥 내로 투여되는 경우 하루에 적어도 약 50 mg 또는 100 mg에 이르거나 경구로 투여될 경우 하루에 적어도 약 200 또는 300 mg에 이름). 추가의 실시 양태에서, apo 모방체는 AMD의 초기 단계에서 비침습적 방식으로(예컨대, 점안제 투여에 의해) 매일 1회, 2회 이상, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 1주마다 1회, 2주마다 1회 또는 1개월마다 1회(예컨대, 매일 1회 또는 2일마다 1회) 전신적으로(예컨대, 경구로 또는 비경구로, 예컨대, 정맥 내로) 또는 국소적으로 치료 의사가 선택한 기간 동안(예컨대, 적어도 약 3개월, 6개월, 12개월, 18개월, 24개월 이상) 또는 질환이 선택된 결과 측정법(들)에 따라 성공적으로 치료(예컨대, 모든 또는 대부분의 연성 드루젠 제거 또는 연성 드루젠 부피의 특정 수준까지의 감소)될 때까지 눈에 투여된다.
특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 AMD의 조기 단계에서 더 낮은 빈도 및/또는 더 적은 용량으로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). AMD의 조기 단계에서도 apo 모방체의 더 높은 용량이 투여될 수 있다. 또 다른 방식으로 말하자면, 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 AMD의 후기 단계 또는 더 중증의 AMD 병태에서 더 높은 빈도(이는 더 많은 총 투여 횟수를 초래할 수 있음), 및/또는 더 높은 용량(투여당 더 높은 용량 및/또는 전체 치료 요법을 위한 더 높은 총 용량)으로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 비제한적인 예로서, 중등도 AMD 및 진행된 AMD(위축성 AMD 및 신생혈관성 AMD 포함)에서, apo 모방체는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 더 높은 빈도(예컨대, 중등도 AMD에서 약 4 내지 12 또는 4 내지 8주마다 1회, 진행된 AMD에서 약 4 내지 8 또는 4 내지 6주마다 1회), 더 많은 총 주사 횟수(예컨대, 중등도 AMD에서 약 4 내지 8회 또는 그 이상의 주사, 진행된 AMD에서 약 8 내지 12회 또는 그 이상의 주사), 주사당 더 높은 용량(예컨대, 주사당 최대 약 1 내지 1.5 mg), 또는 전체 치료 요법을 위한 더 많은 총 용량(예컨대, 중등도 AMD에서 최대 약 10 내지 15 mg 이상, 진행된 AMD에서 최대 약 15 내지 20 mg 이상), 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두로 투여되어 RPE-BL 하 공간과 브루크의 막을 포함하여 눈에서 드루젠 및 기저 선형 침착물을 포함하는 지질 침착물의 더 많은 양을 눈에서 제거할 수 있다.
AMD의 초기, 중등도 및 진행된 단계에서, 그리고 위축성 AMD 및 신생혈관성 AMD에서, AMD의 진행 및 치료는 당 업계에 공지된 다양한 방법(본원에서 간단히 "진단" 방법이라 칭함)을 사용하여 모니터할 수 있다. 그러한 방법으로는 구조 SDOCT(드루젠과 RPE를 밝혀내고 총 드루젠 부피를 측정하고 질환의 진행을 모니터할 수 있음), 하이퍼스펙트랄(hyperspectral) 자가 형광(드루젠과 기저 선형 침착물에 고유한 형광단을 검출할 수 있음), 원색 안저 촬영, 정량적 안저 자가 형광(qAF: quantitative fundus autofluorescence) 및 OCT-형광 안저 혈관조영술(FA: fluorescein angiography)을 제한 없이 포함하며, 파라미터, 예컨대 원추체 매개 시력(예컨대, 최선의 교정시력[BCVA, 질환의 후반까지 지속됨], ETDRS 차트를 이용한 시력, 펠리-롭슨(Pelli-Robson) 차트를 이용한 대비 감도, 저위도 시력[망막 조도를 감소시키는 중립 밀도 필터를 사용하여 측정한 시력], 및 변시증의 발생) 및 간상체 매개 시력(예컨대, 암순응 동역학[질환의 진행에 따라 추적하는 황반 기능의 민감한 측정법])을 검사할 수 있다. 예컨대, 치료는 원추체 광 수용체에 의해 매개되는 명소(주간) 시력과 간상체 광 수용체에 의해 매개되는 암소(야간) 시력을 안정적으로 유지하거나 개선할 것으로 기대된다. 다른 예로, RPE 세포의 건강은 qAF로 측정될 수 있으며, 여기서 qAF 강도의 감소가 RPE 세포의 변성을 의미할 수 있기 때문에, qAF 강도의 안정성 또는 증가가 안정적이거나 개선된 RPE 건강상태를 나타낼 수 있다. 람팔리주맙에 대한 MAHALO II상 연구에서 수행된 바와 같이, qAF를 사용하여 지도모양 위축의 면적 또는 크기를 정량하여, 비중심 GA 또는 중심 GA의 진행을 모니터할 수 있다. RPE 세포의 건강은 SDOCT로도 평가할 수 있는데, 여기서 망막 내 드루젠 위에 수직으로 위치한 과반사 반점의 존재는 이동성 RPE 세포를 나타내며, 이는 RPE 층이 RPE 세포와 광 수용체의 위축 직전에 붕괴되려고 하는것임을 의미한다. 불량한 RPE 건강은 위축성 AMD와 신생혈관성 AMD에서 시력이 좋지 않음을 나타내는 지표가 될 수 있다. 추가 예로서, OCT-FA는 RPE-BL 하, 망막하 또는 망막 내 체액의 존재를 검출할 수 있으며, 이는 활성의 혈관신생 및 새로운 혈관으로부터의 체액 유출을 나타낼 수 있다.
진단 방법의 사용으로 하나 이상의 치료제(예컨대, apo 모방체, 항혈관형성제 또는 보체 억제제, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두)를 사용하는 초기, 중등도 또는 진행된 AMD, 또는 위축성 AMD 또는 신생혈관성 AMD의 치료 과정을 모니터하고 조정할 수 있다. 예로서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 초기, 중등도 또는 진행된 AMD, 또는 위축성 AMD 또는 신생혈관성 AMD의 치료를 위해 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 투여될 수 있다. 치료 초기 단계 중에, apo 모방체는 특정 주사 빈도와 주사당 특정 용량으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 진단 방법이 상당한 치료 기간 후에 질환의 실질적인 개선 또는 질환의 안정성을 나타낸다면(예컨대, 상당한 치료 기간 후에 SDOCT가 연성 드룬젠 부피의 실질적인 감소 또는 연성 드루젠 부피의 안정성을 나타내면), apo 모방체는 더 낮은 빈도 및/또는 주사당 더 적은 용량으로 주사될 수 있거나, apo 모방체는 특정 기간에 걸쳐 실질적으로 유사한 총 용량이 되도록 더 낮은 빈도 및/또는 더 높은 용량으로 주사될 수 있다. 다른 한편으로, 하나 이상의 진단 방법이 치료의 초기 단계 후에 질환의 악화를 나타내거나 질환에서(특히 비 중심 또는 중심 지질 모양 위축 또는 신생혈관성 AMD와 같은 더 중증 형태의 질환에서) 의 변화를 나타내지 않는다면(예컨대, 초기 치료 단계 후에 SDOCT가 연성 드루젠 부피의 증가를 나타내거나 연성 드루젠에서 변화를 나타내지 않는다면), apo 모방체는 더 높은 빈도 및/또는 주사당 더 높은 용량으로 주사될 수 있다. 하나 이상의 진단 방법이 질환에서 현저한 개선을 나타낸다면(예컨대, SDOCT가 모든 또는 대부분의 연성 드루젠의 제거를 나타낸다면), apo 모방체에 의한 치료는 일시 중지되거나 중지될 수 있다. 그러나 하나 이상의 진단 방법이 일정 기간 후에 질환의 재발을 나타내면(예컨대, SDOCT가 평가 가능하거나 상당한 양의 연성 드루젠을 나타내면), apo 모방체에 의한 치료, 예컨대 현저한 개선을 가져왔던 치료 요법이 재개될 수 있다. AMD의 진행 및 치료는 진단 방법을 사용하여 모니터하고 이에 따라 치료를 조정할 수 있다. 이러한 치료 요법은 "필요 시" 또는 "프로 레 나타(pro re nata)" 요법으로 불릴 수 있다. 필요시 요법은 일상적 진료소 방문(예컨대, 4, 6 또는 8주마다 한 번)을 수반하므로 AMD의 진행 및 치료를 모니터하기 위해 하나 이상의 진단 방법을 수행할 수 있지만 치료제는 진단 검사의 결과에 따라 진료소 방문 중에 투여되지 않을 수도 있다.
주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 투여되는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 초기, 중등도 또는 진행된 AMD, 또는 위축성 AMD 또는 신생혈관성 AMD의 치료의 또 다른 예로서, apo 모방체는 치료의 초기 단계 중에 특정 주사 빈도(예컨대, 매달 1회) 및 주사당 특정 용량으로 투여될 수 있다. 치료의 제2단계에서, apo 모방체는 더 낮은 빈도(예컨대, 6 또는 8주마다 1회), 주사당 초기 용량과 동일한 주사당 용량으로 또는 특정 기간에 걸쳐 실질적으로 유사한 총 용량이 투여되도록 주사당 더 높은 용량으로 주사될 수 있다. 치료의 제2단계는 선택한 기간 동안 지속될 수 있다. 치료의 선택적인 제3단계 치료 중에, apo 모방체는 더욱더 낮은 빈도(예컨대, 10 또는 12주마다 1회), 주사당 초기 용량과 동일한 주사당 용량으로 또는 특정 기간에 걸쳐 실질적으로 유사한 총 용량이 투여되도록 주사당 더 높은 용량으로 주사될 수 있다. 치료의 선택적인 제3단계는 선택한 기간 동안 지속될 수 있다. 등등. 이러한 치료 요법은 "치료 및 연장 요법"이라고 불릴 수 있다. 치료의 초기/제1단계, 제2단계, 선택적인 제3단계 및 추가적인 선택적 단계에서, 하나 이상의 진단 방법을 수행하여 AMD의 진행 및 치료를 모니터하고 가능한 경우 진단 검사의 결과에 따라 치료법을 조정할 수 있다. 예컨대, 하나 이상의 진단 방법이 질환의 악화를 나타내면(예컨대, SDOCT가 연성 트루젠 부피의 증가를 나타내면), apo 모방체는 더 높은 빈도 및/또는 주사당 더 높은 용량으로 주사될 수 있다. 대조적으로, 하나 이상의 진단 방법이 질환의 안정성 또는 개선을 나타내면(예컨대, SDOCT가 연성 드루젠 부피의 안정성 또는 감소를 나타내면), apo 모방체는 더 낮은 빈도 및/또는 주사당 더 적은 용량으로 주사될 수 있거나, apo 모방체는 더 낮은 빈도 및/또는 특정 기간에 걸쳐 실질적으로 유사한 총 용량이 투여되도록 주사당 더 높은 용량으로 주사될 수 있다. 필요시 요법과 달리, 치료 및 연장 요법은 일상적인 진단 방문을 수반하지 않지만, 치료제는 일상적인 치료 방문(치료의 제2단계 및 선택적인 제3단계에서 빈도가 감소함)에 투여된다. 하지만, 투여되는 치료제, 또는 용량은 그 당시에 의학적으로 필요하지 않을 수도 있다. 빈번한 진료소 방문(모니터링 및/또는 치료 여부와 상관없이) 및 빈번한(예컨대, 매월) 주사는 환자 순응도 감소, 의학적 부작용(예컨대, 속성 내성(tachy phylaxis)) 및 건강관리 비용 증가와 같은 부정적인 결과를 초래할 수 있다. 필요시 요법에 비해 치료 및 연장 요법의 잠재적 이점은 모니터링 및 치료를 위해 이루어지는 총 진료소 방문 횟수를 줄일 수 있다는 것이다.
치료 및 연장 요법의 비제한적 예로서, 신생혈관성 AMD의 치료를 위해, 항혈관형성제(예컨대, 애플리버셉트, 베바시주맙 또는 라니비주맙과 같은 항-VEGF 약제)는 단독으로 또는 또 다른 치료제(예컨대, apo 모방체, 예컨대 apoA-I 모방체[예컨대, L-4F] 또는 apoE 모방체[예컨대, AEM-28-14])와 병용하여 새로운 망막 출혈 없이 망막하 체액 및/또는 망막 내 체액의 실질적으로 완전한 해소, 또는 새로운 망막 출혈 없이 적어도 2회 연속적인 진료소 방문에 대해 OCT-FA에서 망막하 체액 및/또는 망막 내 체액의 추가 감소 없음과 같은 최대 효과를 달성할 때까지 4, 6 또는 8주마다 1회 주사될 수 있다(예컨대, 유리체내로). 이러한 경우에, 항혈관형성제는 더 낮은 빈도로 주사될 수 있다(주사 간격은 예컨대 약 2 또는 4주 연장될 수 있음). 질환이 안정적이면, 주사 간격은 예컨대 한 번에 약 2 또는 4주 연장될 수 있고, 총 연장 기간은 최대 예컨대 약 3, 4, 5 또는 6개월이 될 수 있다. 환자가 비교적 경증 악화(예컨대, 비교적 적은 양의 망막하 체액 및/또는 망막 내 체액의 재출현, 또는 그 양의 비교적 적은 양의 증가), 항혈관형성제의 주사 간격은 예컨대 약 1 또는 2주 단축될 수 있다. 질환 악화가 중증일 경우, 항혈관형성제의 빈번한 주사(예컨대, 4, 6 또는 8주 미다 1회)이 재개될 수 있다. 유사한 원리가 apo 모방체(예컨대, L-4F 와 같은 apoA-I 모방체 또는 AEM-28-14와 같은 apoE 모방체) 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙과 같은 보체 인자 D 억제제)를 제한 없이 포함하는 임의의 다른 종류의 치료제를 이용한 위축성 AMD 또는 신생혈관성 AMD의 치료를 위한 치료 및 연장 요법에도 적용될 수 있다.
초기, 중등도 또는 진행된 AMD, 또는 위축성 AMD 또는 신생혈관성 AMD의 치료를 위해 필요시 요법 또는 치료 및 연장 용법의 대안으로, 치료제(예컨대, apo 모방체, 항혈관형성제 또는 보체 억제제)는 치료 의사에 의해 선택된 치료의 실질적으로 전체 기간 동안 또는 하나 이상의 진단 방법이 임의의 선택된 결과 측정법(들)에 따라 질환이 성공적으로 치료되었음을 나타낼 때까지 실질적으로 동일한 투여 빈도 및 투여당 실질적으로 동일한 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 치료 요법을 "고정 루틴(fixed-routine)" 요법이라고 부를 수 있다.
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물로서 투여될 수 있다. 둘 이상의 apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및 apo E 모방체)가 사용되는 경우, 이들은 동일한 조성물 또는 상이한 조성물로 투여될 수 있다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물은 약 75 내지 95%(예컨대, 약 90%)의 apo 모방체(들) 및 약 5 내지 25%(예컨대, 약 10%)의 상응하는 아포지질단백질(들)(예컨대, apoA-I 및/또는 apoE) 또는 이들의 합한 양에 비례하는 중량 또는 몰량의 이의 활성 부분 또는 도메인을 포함한다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물은 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)을 위해 제제화된다. 눈에 주사하기 위한 제제의 예는 본원의 다른 곳에 기재된 것들을 제한 없이 포함한다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물은 점안제 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 임플란트)로 제제화된다. 점안액을 사용하거나 임플란트를 1 또는 2회 이식하면 반복된 주사와 관련된 잠재적인 문제를 피할 수 있다.
추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물은 apo 모방체의 지속 방출형으로 구성된다. 지속 방출형 조성물의 비제한적인 예는 본 원의 다른 곳에서 기재된 것들을 포함한다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 apo 모방체를 주로 포함하거나 본질적으로 이로 이루어진 미세입자, 예컨대, 중합체 미세입자 또는 미세입자에 의해 투여된다. 지속 방출형 조성물 또는 이러한 미세입자의 사용은 약물을 투여하기 위해 잠재적으로 침습적인 절차(예컨대, 유리체내 주사)가 수행되는 횟수를 감소시킬 수 있고, 일정 기간에 걸쳐 목표 부위에 전달되는 약물의 양의 프로파일을 개선할 수 있다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물은 펩티드/단백질 응집을 억제하거나, 펩티드/단백질 용해도를 증가시키거나, 용액 점도를 감소시키거나 펩티드/단백질 안정성을 증가시키는 하나 이상의 부형제, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두를 포함한다. 이러한 부형제의 예로는 본원의 다른 곳에서 기재된 것들이 제한 없이 포함된다. 이러한 부형제는 apo 모방체를 함유하는 조성물의 주사능을 향상시킬 수 있다. 따라서, 이러한 부형제는 apo 모방체를 함유하는 조성물의 투여(예컨대, 유리체내 주사에 의해)에서 더 작은 게이지(예컨대, 30G 미만)를 갖는 바늘(예컨대, 주사 바늘)의 사용을 가능하게 한다.
이러한 부형제는 예컨대, 펩티드/단백질 응집을 억제하고 펩티드/단백질 용해도를 증가시키기 때문에, 이들은 용액 또는 현탁액 중의 펩티드 또는 단백질의 농도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 증가된 펩티드/단백질 농도는 주어진 양의 펩티드 또는 단백질을 투여하는데 필요한 부피를 감소시키며, 이는 펩티드 또는 단백질이 주사에 의해 눈에 투여되는 경우 안압 감소와 같은 유익한 효과를 가질 수 있다. 또한, 증가된 펩티드/단백질 농도는 펩티드 또는 단백질의 주어진 부피에 대해 더 많은 양을 투여할 수 있게 하여, 펩티드 또는 단백질이 일정 기간에 걸쳐 투여되는 주어진 총 용량에 대해 더 낮은 빈도로 투여될 수 있게 할 수 있다. 펩티드 또는 단백질의 더 낮은 빈도의 투여(예컨대, 유리체내 주사에 의해)는 수행되는 침습적 절차의 감소로 인한 환자 순응도 및 건강 개선과 같은 이점을 가질 수 있다.
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 사용하여 AMD를 치료할 수 있다. 다른 치료제의 예는 본원의 다른 곳에서 기재된 것들을 제한 없이 포함한다. 하나 이상의 다른 치료제는 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같이, AMD의 상이한 단계(예컨대, AMD의 초기 단계, 중등도 단계 또는 진행된 단계)에서 AMD의 상이한 표현형의 치료(예컨대, 지도모양 위축 또는 신생혈관성 AMD)의 치료를 위해 apo 모방체와 함께 투여될 수 있다.
선택적으로 하나 이상의 다른 치료제와 함께 아포지질단백질 모방체(예컨대, apoA-I 모방체[예컨대, L-4F] 및/또는 apoE 모방체[예컨대, AEM-28-14])를 사용하여 AMD와 관련된 증상이나 합병증을 치료할 수 있다. 이러한 증상 및 합병증의 예는 BrM 상에 지질(중성 지질 및 변형된 지질 포함)의 축적, BrM의 비후화, 지질이 풍부한 파편의 축적, RPE-BL과 BrM ICL 사이에서 지질이 풍부한 파편의 침착(기저 선형 침착물 및 드루젠 포함), RPE와 맥락막 모세혈관층 사이에서 확산 장벽의 형성, 광 수용체의 변성, 지도모양 위축(비중심 및 중심 GA 포함), RPE 위축, 혈관신생(1, 2 및 3형 NV 포함), 눈에서 유출, 출혈 및 흉터, 및 시력 손상 및 손실을 제한 없이 포함한다.
비제한적인 예로서, 본 발명의 일부 실시 양태는 AMD와 관련된 시력 손상 또는 손실을 예방하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 늦추거나, 이의 정도를 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체[예컨대, L-4F] 및/또는 apoE 모방체[예컨대, AEM-28-14])를 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 임의로 하나 이상의 다른 치료제가 투여될 수 있다. 시력 손상 또는 손실은 위축성 AMD(비중심 및/또는 중심 지도모양 위축 포함) 또는 신생혈관성 AMD(1, 2 및/또는 3형 혈관신생 포함)와 관련될 수 있다.
V. 다른 종류의 치료제
상기한 바와 같이, AMD는 지질 함유 침착물 형성, 독성 부산물 형성, 산화, 염증, 혈관신생 및 세포사를 비롯한 다양한 근본적인 요인을 가지고 있다. AMD의 다수의 근본적인 인자를 표적화하거나 상이한 작용 기전을 갖는 다수의 치료제가 AMD의 치료에 이용될 수 있다. AMD를 치료하기 위해 임의로 아포지질단백질 모방체와 함께 사용될 수 있는 치료제는 다음을 제한 없이 포함한다:
1) 항이상지질혈증제;
2) PPAR-α 작용제, PPAR-δ 작용제 및 PPAR-γ 작용제;
3) 항아밀로이드제;
4) 리포푸신 또는 이의 성분의 억제제;
5) 시각/광주기 조절제 및 암순응제;
6) 항산화제;
7) 신경 보호제(신경보호물질);
8) 아폽토시스 억제제 및 괴사 억제제;
9) C 반응성 단백질(CRP) 억제제;
10) 보체계 또는 이의 성분(예컨대, 단백질)의 억제제;
11) 인플라마좀의 억제제;
12) 항염증제;
13) 면역 억제제;
14) 기질 금속 단백질 분해 효소의 조절제; 및
15) 항혈관형성제.
특정 치료제는 하나 초과의 생물학적 또는 약리학적 효과를 발휘할 수 있으며, 하나 초과의 범주로 분류될 수 있다.
치료제는 치료 유효량으로 사용된다. 다른 치료제(예컨대, 아포지질단백질 모방체)와 병용하여 사용되는 경우, 치료제는 다른 치료제와 실질적으로 동시에(예컨대, 동일한 의사 방문 중에, 또는 서로 약 30분 또는 60분 이내에), 또는 다른 치료제의 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 다른 치료제와 동시에 투여되는 경우, 치료제는 다른 치료제와 동일한 제제 또는 별도의 제제로 투여될 수 있다.
지질이 풍부한 침작물의 형성은 비중심 및 중심 지도모양 위축과 혈관신생과 같은 합병증을 일으키는 AMD의 중요한 상류 원인이다. 지질이 풍부한 물질의 축적을 방지하거나 최소화하기 위한 한 가지 다면적인 접근법은 RPE 세포에 의한 지질(예컨대, 콜레스테롤과 지방산)과 지질 단백질(예컨대, VLDL)의 생성을 억제하고, RPE 세포에 의한 혈장 지질(예컨대, 콜레스테롤과 지방산)과 지질 단백질(예컨대, VLDL)의 흡수를 억제하고, RPE 세포에 의한 지질(예컨대, 콜레스테롤과 지방산)과 지질 단백질(예컨대, VLDL) 및 이의 성분(예컨대, apoB 및 apoE)의 BrM, RPE-BL 하 공간 및 망막하 공간으로의 분비를 억제하고, BrM, RPE-BL 하 공간 및 망막하 공간으로부터 지질(예컨대, 콜레스테롤과 산화된 지질)과 지질 단백질(예컨대, VLDL) 및 이의 성분(예컨대, apoB 및 apoE)을 제거하는 것이다. 예컨대, apoB는 적어도 혈장 LDL의 모체인 적어도 간 VLDL의 형성에 관여한다. RPE 세포에 의한 apoB 생산의 억제와 리피데이트 apoB에 이용 가능한 지방산의 RPE 세포에 의한 흡수의 억제는 RPE 세포에 의한 VLDL의 생산을 억제할 수 있으며, 따라서 가능하게는 LDL의 생성을 억제할 수 있다.
항이상지질혈증제는 특히 망막, 망막하 공간, RPE-BL 하 공간 및 맥락막(예컨대, BrM)에서 지질 함유 침착물 형성에 중요한 역할을 하는 지질, 지질 단백질 및 기타 물질의 생산, 흡수 및 제거를 조절한다. 항이상지질혈증제의 한 부류는 피브레이트이며, 이는 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 알파(PPAR-α: proliferator-activated recptor-alpha)를 활성화한다. 피브레이트는 지방산 및 트리글리세리드 생성을 감소시키고, 지질 단백질 지방분해를 유도하지만 고밀도 지질 단백질(HDL, 역 콜레스테롤 수송을 매개함)의 생성을 자극하고, 혈장에서 LDL 제거를 증가시키고, 세포에서 순환계로 궁극적으로 콜레스테롤이 대사되어 담즙으로 배설되는 간으로의 역 콜레스테롤 수송을 자극하는 저지질혈증제이다(콜레스테롤은 예컨대 장에 의해 HDL-콜레스테릴 에스테르의 제거를 통해 제거될 수도 있음. 예컨대, 아포지질단백질 A-I에 의해 활성화되는 혈장 효소인 레시틴-콜레스테롤 아실트랜스퍼라제[LCAT]는 유리 콜레스테롤을 콜레스테릴 에스테르로 전환시키고, 이는 그 후 HDL 입자의 코어 안으로 격리됨). 피브레이트의 예는 베자피브레이트, 시프로피브르산, 클리노피브레이트, 클로피브르산, 클로피브레이트, 알루미늄 클로피브레이트, 클로피브리드, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 로니피브레이트, 심피브레이트, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 제한 없이 포함한다. 다른 저트리글리세리드 혈증제로는 오메가-3 지방산, 예컨대 도코사헥사엔산(DHA)과 에이코사펜타엔산(EPA)이 포함된다.
항이상지질혈증제의 또 다른 부류는 HMG-CoA 환원 효소 억제제(스타틴)이다. 스타틴은 콜레스테롤 합성을 억제하고, VLDL 및 LDL apoB의 생성(또는 apoB 함유 VLDL 및 LDL의 생성)을 감소시키고, apoB 분비를 감소시키고, 혈장 지질 수준을 낮춘다. 스타틴의 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 메바스타틴, 모나콜린(예컨대, 모나콜린 K[로바스타틴]), 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다른 항이상지질혈증제는 아세틸-CoA 카르복실라아제(ACC) 억제제를 포함한다. ACC 억제제는 지방산 및 트리글리세리드(TG) 합성을 억제하고 VLDL-TG 분비를 감소시킨다. ACC 억제제의 비제한적인 예는 안토시아닌, 아베나시올리드, 벤조디옥세핀{예컨대, 7-(4-프로필옥시-페닐에티닐)-3,3-디메틸-3,4 디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀}, 벤조티오펜[예컨대, N-에틸-N'-(3-{[4-(3,3-디메틸-1-옥소-2-옥사-7-아자스피로[4.5]데크-7-일)피페리딘-1-일]-카르보닐}-1-벤조티엔-2-일)우레아], 비스-피페리디닐카르복사미드(예컨대, CP-640186), 클로로아세틸화 비오틴, 시클로딤, 디클로포프, 할록시포프, 비페닐- 및 3-페닐 피리딘, 페녹시티아졸{예컨대, 5-(3-아세트아미도부트-1-이닐)-2-(4-프로필옥시페녹시)티아졸}, 피페라진 옥사디아졸,(4-피페리디닐)-피페라진, 소라펜(예컨대, 소라펜 A1α), 스피로-피페리딘, 스피로-피라졸리딘디온, 스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온, 5-(테트라데실옥시)-2-푸란카르복실산(TOFA), 티아졸릴 페닐 에테르, 티오펜[예컨대, 1-3-{[4-(3,3-디메틸-1-1-옥소-2-옥사-7-아자스피로[4.5]데크-7-일)피페리딘-1-일]-카르보닐}-5-(피리딘-2-일)-2-티에닐)-3-에틸우레아], 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 포함한다.
아실-CoA 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(ACAT) 억제제가 또한 항이상지질혈증제로서 사용될 수 있다. ACAT 억제제는 콜레스테롤 에스테르화를 억제하고 VLDL 및 LDL apoB의 생성(또는 apoB- 함유 VLDL 및 LDL의 생성)을 감소시킨다. ACAT 억제제의 예는 아바시미브, 팍티미브, 펠리토닌, 테르펜솔 C, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 제한 없이 포함한다.
항이상지질혈증제의 또 다른 부류는 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 작용제이다. GLP-1 수용체 작용제는 apoB 및 VLDL 입자 및 그에 따른 VLDL-apoB 및 VLDL-TG의 생성을 감소시키고, 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 세포 함량을 감소시키고, 간 지방 형성을 감소시킴으로써 간 지방증(지방 간)을 감소시키거나 역전시킨다. GLP-1 수용체 작용제의 비제한적인 예는 엑센딘-4, 알비글루티드, 둘라 글루티드, 엑세타티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 세마글루티드, 타스포글루티드, CNTO736, CNTO3649, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염이 포함된다. GLP-1 수용체의 내인성 리간드인 GLP-1은 디펩티딜 펩티다아제 4(DPP-4)에 의해 급속히 분해되기 때문에, GLP-1 수용체 작용제와 유사한 항이상지질혈증 효과가 잠재적으로 효능은 낮지만 DPP-4 억제제의 사용으로 달성될 수 있다. DPP-4 억제제의 비제한적 예는 알로글립틴, 아나글립틴, 듀토글립틴, 게미글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 테넬리글립틴, 빌다글립틴, 베르베린, 루페올 및 이들의 유도체, 유도체 및 염을 포함한다.
추가의 항이상지질혈증 제도는 RPE 세포에서 발현되는 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTP: microsomal triglyceride transfer protein)의 억제제가 포함된다. MTTP는 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 apoB의 킬로미크론 및 VLDL로의 조립을 촉매한다. MTTP 억제제는 apoB 함유 킬로미크론 및 VLDL의 합성을 억제하고, 이들 지질 단백질의 분비를 억제한다. MTTP 억제제의 예는 마이크로RNA(예컨대, miRNA-30c), 임플리타피드, 로미타피드, 딜로타피드, 미트라타피드, CP-346086, JTT-130, SLx-4090 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. MTTP 억제제의 전신 투여는 간 지방증(예컨대, 간에서 트리글리세리드의 축적)을 일으킬 수 있으며, 이는 예컨대 MTTP 억제제의 국소 투여, 전신으로 흡수되지 않는 MTTP 억제제(예컨대, SLx-4090)의 사용, 또는 GLP-1 수용체 작용제의 동시 투여, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두에 의해 예방될 수 있다. 간 지방증을 예방할 수 있는 또 다른 방법은 miRNA-30c를 사용하는 것이다. miRNA-30c의 서열 중 한 영역은 MTTP 발현 및 apoB 분비를 감소시키고, 또 다른 영역은 지방산 합성을 감소시키면서, 간에 해로운 영향을 미치지 않는다.
다른 종류의 항이상지질혈증 폴리뉴클레오티드는 apoB48 및 apoB100을 포함하여 apoB에 대한 mRNA를 표적화하는 안티센스 폴리뉴클레오티드를 포함한다. ApoB는 VLDL 및 이후 LDL의 형성에 중요하다. apoB에 대한 mRNA에 전체적으로 또는 부분적으로(예컨대, 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%) 상보적인 안티센스 폴리뉴클레오티드를 사용하여 apoB의 번역 발현과 이에 따른 VLDL 및 LDL의 생산을 차단한다. apoB에 대한 mRNA를 표적화하는 안티센스 폴리뉴클레오티드의 예는 제한 없이 미포메르산이 포함된다. 다른 항이상지질혈증 안티센스 폴리뉴클레오티드는 miRNA-33a 및 miRNA-33b를 표적화하는 것들을 포함한다. miRNA-33a와 miRNA-33b는 콜레스테롤과 인지질의 유출을 매개하는 ATP 결합 카세트 수송체 ABCA1(콜레스테롤 유출 조절 단백질[CERP: cholesterol efflux regulatory protein])의 발현을 억제한다. miRNA-33a 및/또는 miRNA-33b에 전체적으로 또는 부분적으로(예컨대, 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%) 상보적인 안티센스 폴리뉴클레오티드를 사용하여 역 콜레스테롤 수송 및 HDL 생산을 증가시키고, VLDL-TG 및 지방산 생산을 감소시킨다. ABCA1의 발현 증가는 또한 AMD에서 혈관 형성을 예방한다.
또한, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP: cholesteyl ester transfer protein) 억제제가 항이상지질혈증제로서 사용될 수 있다. CETP는 콜레스테롤을 HDL에서 VLDL 및 LDL로 전달한다. CETP 억제제는 HDL 수준을 증가시키고, VLDL과 LDL 수준을 감소시키고, 세포에서 순환계로 궁극적으로 콜레스테롤이 대사되고 담즙으로 배설되는 간으로 역 콜레스테롤 수송을 증가시킨다. CETP 억제제의 예는 아나세트라피브, 달세트라피브, 에바세트라피브, 토세트라피브, AMG 899(TA-8995) 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 제한 없이 포함한다.
세포 지질(예컨대, 콜레스테롤) 유출을 증가시키는 다른 항이상지질혈증제는 간 X 수용체(LXR) 작용제 및 레티노이드 X 수용체(RXR) 작용제를 포함한다. LXR은 절대 파트너인 RXR과 이종이량체화한다. LXR/RXR 이종이량체는 LXR 작용제 또는 RXR 작용제에 의해 활성화될 수 있다. LXR/RXR 이종이량체의 활성화는 지방산 합성을 감소시키고 세포에서 순환계로 궁극적으로 지질이 대사되어 담즙으로 배설되는 간으로의 지질(예컨대, 콜레스테롤) 유출을 증가시킨다. LXR 작용제의 비제한적인 예는 옥시스테롤(예컨대, 22(R)-히드록시콜레스테롤, 24(S)-히드록시콜레스테롤, 27-히드록시콜레스테롤 및 콜레스테논산)과 같은 내인성 리간드, 및 아세틸-포도카르프산 이량체, 하이포콜라미드, N,N-디메틸-3β-히드록시-콜렌아미드(DMHCA), GW3965, T0901317과 같은 합성 작용제, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 포함한다. RXR 작용제의 비제한적인 예는 9-시스-레티노산과 같은 내인성 리간드, 및 벡사로텐, AGN 191659, AGN 191701, AGN 192849, BMS649, LG100268, LG100754, LGD346과 같은 합성 작용제, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 포함한다.
PPAR-α 작용제와 PPAR-γ 작용제도 AMD를 치료하는데 사용될 수 있다. PPAR-α 활성화 피브레이트의 저지질혈증 효과는 상기에 설명되어 있다. 피브레이트는 또한 혈관 내피 성장 인자(VEGF: vascular endothelial growth factor) 및 VEGF 수용체 2(VEGFR2)의 발현을 감소시키며, 이는 CNV를 비롯한 혈관신생의 발달에 중요한 역할을 한다. PPAR-α 작용제의 예는 피브레이트 및 퍼플루오로알칸산(예컨대, 퍼플루오로옥탄산 및 퍼플루오로노난산)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. PPAR-γ 활성화 티아졸리딘디온도 항이상지질혈증 효과를 갖는다. LXR과 마찬가지로, PPAR-γ는 RXR과 이종이량체화된다. 티아졸리딘디온은 지방(예컨대, 지방산과 트리글리세리드)의 수준을 낮추고 HDL(역 콜레스테롤 수송을 매개함)의 수준을 증가시키며, 지질(예컨대, 콜레스테롤)의 세포에서 순환계 궁극적으로 지질이 대사되어 담즙으로 배설되는 간으로의 유출을 증가시킨다. 피브레이트와 마찬가지로, 티아졸리딘디온도 VEGF 유도성 혈관 형성을 억제한다. PPAR-γ 작용제의 예는 티아졸리딘디온(예컨대, 시글리타존, 로베글리타존, 네토글리타존, 피오글리타존, 리보글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존), 로다닌, 베르베린, 호노키올, 퍼플루오로노난산, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 제한 없이 포함한다.
다른 항이상지질혈증 PPAR 조절제는 PPAR-δ 작용제를 포함한다. PPAR-δ 작용제는 HDL 수준을 증가시키고, VLDL 수준을 감소시키며, 콜레스테롤 유출 수송체(예컨대, ABCA1)의 발현을 증가시킨다. PPAR-δ 작용제의 비제한적인 예는 GFT505(이중 PPAR-α/δ 작용제), GW0742, GW501516, 소델글리타자르(GW677954), MBX-8025 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 포함한다.
항이상지질혈증제는 또한 아포지질단백질 펩티드 모방체를 포함하며, 이는 본 명세서의 다른 곳에서 기술된다.
세포에서 콜레스테롤 유출을 증가시키는 또 다른 방법은 내부 미토콘드리아 막의 카르디올리핀의 수준을 증가시키는 것이다. 증가된 카르디올리핀 함량은 또한 미토콘드리아 기능 장애를 예방하거나 줄일 수 있다. 내부 미토콘드리아 막 내 카르디올리핀 수준을 증가시키는 약제의 비제한적인 예는 엘라미프레티드(MTP-131), 카르디올리핀 퍼옥시다제 억제제 및 미토콘드리아 표적화 펩티드이다.
지질 유출(예컨대, 역 콜레스테롤 수송)을 증가시키는 항이상지질혈증제의 전신 투여가 간 지방증 또는 비정상적인 혈중 지질 수준을 초래하거나 그렇게 하는 위험을 초래하면, 간 지방증 또는 비정상적인 혈중 지질 수준은 예컨대 눈에 항이상지질혈증제의 국소 투여, 간 지방증을 감소시키거나 역전시키는 약제의 동시 사용, 또는 혈중 지질 수준을 감소시키는 약제의 동시 사용, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두에 의해 방지되거나 치료될 수 있다. 간 지방증을 감소 또는 역전시키는 약제의 예는 GLP-1 수용체 작용제와 같은 간 지방 형성을 감소시키는 약제를 제한 없이 포함하며, 이는 예컨대 이 목적을 위해 전신적으로 투여될 수 있다. 혈중 지질 수준을 감소시키는 약제의 비제한적 예는 스타틴이며, 이는 이 목적을 위해 전신적으로 투여될 수 있다.
지질 및 독성 지질 부산물(예컨대, 산화된 지질)에 결합하고 이를 중화시키고/거나 이의 제거를 촉진하는 다른 화합물도 사용될 수 있다. 예컨대, 사이클로덱스트린은 외부 친수성이지만 내부는 소수성이어서, 소수성 분자와 수용성 복합체를 형성할 수 있다. 따라서, α-시클로덱스트린(6원당 고리 분자), β-시클로덱스트린(7원당 고리 분자), γ-시클로덱스트린(8원당 고리 분자) 및 이들의 유도체(예컨대, 메틸-β-시클로덱스트린을 포함한 시클로덱스트린은 지질(예컨대, 콜레스테롤) 및 독성 지질 부산물(예컨대, 산화된 지질)과 함께 수용성 포접 복합체를 형성할 수 있음으로써 그 효과를 중화하고/거나 이의 제거를 촉진할 수 있다.
또 다른 종류의 항이상지질혈증제는 제한 없이 아조라미드를 포함하여 적절한 ER 기능을 회복시키는 소포체(ER: endoplasmic reticulum) 조절제이다. ER은 지질 대사에 중요한 역할을 한다. ER 기능 장애 및 만성 ER 스트레스는 비만 및 염증을 포함한 많은 병리학과 관련되어 있다. 아조라미드는 ER 단백질 접힘 능력을 향상시키고 ER 스트레스로부터 세포를 보호하기 위해 ER 샤페론 능력을 활성화한다.
보고에 따르면 AMD는 드루젠을 포함해 apoE와 아밀로이드 베타(Aβ)의 세포외 침착물과 관련이 있다. 보고에 따르면 Aβ 침착물은 염증 현상에 관여한다. 따라서, 항아밀로이드제(예컨대, Aβ 형성 또는 플라크/침착물로의 응집의 억제제, 및 Aβ 제거의 촉진제(promoter))는 AMD를 치료하는데 잠재적으로 유용할 수 있다. 항아밀로이드제(예, 항-Aβ 제제)의 예는 항-Aβ 항체(예컨대, 바피뉴주맙 솔라네주맙, GSK933776, RN6G [PF4382923], AN-1792, 2H6 및 탈글리코실화된 2H6), 항 apoE 항체(예컨대, HJ6.3), apoE 모방체(예컨대, AEM-28). 시스타틴 C, 베르베린, L-3-n-부틸프탈리드, T0901317 및 이들의 유사체, 유도체, 단편 및 염을 제한 없이 포함한다.
다른 독성 부산물의 수준 상승도 AMD와 관련된다. 예컨대, 4-히드록시노네날(HNE) 및 말론디알데히드(MDA)와 같은 독성 알데히드의 수준 상승이 AMD 환자, 특히 위축성 AMD에 존재한다. 독성 알데히드의 형성을 억제하고 이들에 결합하고 그 수준을 낮추거나 이들의 분해 또는 제거를 촉진하는 약제, 예컨대 알데히드 트랩 NS2는 AMD 치료에 사용될 수 있다.
또한, 노화에 따라 리포푸신 및 이의 성분(예컨대, A2E)은 보고에 따르면 시각 순환의 부산물로서 RPE에 축적된다. 리포푸신 비스레티노이드 A2E는 보고에 따르면 RPE에서 리소좀 분해 기능과 콜레스테롤 대사를 억제하고, 보체계를 유도하며, 청색광 유도 아폽토시스를 매개하고, RPE 세포의 위축과 세포 사멸에 관여한다. 따라서, 리포푸신 또는 이의 성분(예컨대, A2E)의 억제제(이들의 형성 또는 축적의 억제제 및 이들의 분해 또는 제거의 촉진제를 포함)는 잠재적으로 AMD를 치료하는데 유용할 수 있다. 리포푸신 또는 이의 성분(예컨대, A2E)의 억제제의 예는 A2E의 형성 및 리포푸신 색소의 축적을 억제하는 이소트레티노인; RPE 세포로부터 리포푸신의 방출을 촉진시키는 소라프라잔; 및 A2E와 같은 리포푸신 비스레티노이드의 형성을 억제하는 레티놀 결합 단백질 4(RBP4) 길항제(예컨대, A1120 및 화합물 43[시클로펜틸 융합 피롤리딘])을 제한 없이 포함한다.
리포푸신 비스레티노이드(예컨대, A2E)의 축적을 예방하거나 줄이기 위한 또 다른 잠재적인 방법은 광 수용체의 시각/광주기를 방해하는 것이다. 예컨대, 시각/광주기 조절제 펜레티니드는 레티놀 및 RBP4의 혈청 수준을 감소시키고 RBP4에 대한 레티놀 결합을 억제하여, 광주기 레티노이드의 수준을 감소시키고 리포푸신 비스레티노이드(예컨대, A2E)의 축적을 정지시킨다. 다른 시각/광주기 조절제는 RPE에서 전트랜스(all-trans) 레티놀의 11-시스 레티놀로의 전환을 억제함으로써 이용 가능한 레티놀과 그의 하류 부산물 A2E의 양을 감소시키는 트랜스/시스 레티놀 이소머라제 RPE65(예컨대, 에믹수스타트[ACU-4429] 및 레티닐아민)을 제한 없이 포함한다. 광주기 조절제에 의한 치료는 환자의 간상체 매개 암순응의 속도를 늦출 수 있다. 암순응의 속도를 높이기 위해 암순응제를 투여할 수 있다. 암순응제의 비제한적 예는 카로티노이드(예컨대, β-카로틴과 같은 카로틴), 레티노이드(예컨대, 전트랜스 레티놀[비타민 A], 11-시스 레티놀, 전트랜스 레티날[비타민 A 알데히드], 11-시스 레티날, 전트랜스 레티노산[트레티노인] 및 이의 에스테르, 9-시스-레티노산[알리트레티노인] 및 이의 에스테르, 11-시스 레티노산 및 이의 에스테르, 13-시스-레티노산[이소트레티노인] 및 이의 에스테르, 에트레티네이트, 아시트레틴, 아다팔렌, 벡사로텐 및 타자로텐), 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 포함한다.
산화 현상은 AMD의 발병 기전에 중요한 역할을 한다. 예컨대, 과산화된 지질의 축적은 염증과 혈관신생을 일으킬 수 있다. AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키거나 이의 진행을 늦추기 위해 항산화제가 투여될 수 있다. 또한, 항산화제는 망막의 독성을 예방하거나 감소시키고 세포 사멸 경로를 방해함으로써 신경 보호 효과를 나타낼 수 있다. 예컨대, 미토콘드리아를 표적화하는 전자 스 캐빈저 XJB-5-131은 미토콘드리아 특이적 다중 불포화 인지질인 카르디올리핀의 산화를 억제함으로써 뇌를 포함하여 세포 사멸을 억제한다. 또 다른 예로 크로신과 크로세틴, 사프론에서 발견된 카로티노이드는 아폽토시스로부터 세포를 보호할 수 있다. 또 다른 예로서, 크산토필류(예컨대, 루테인 및 제아크산틴)는 RPE에서의 드루제 유사 병변의 발생, 황반 색소 손실 및 광-유도성 광 수용체 아폽토시스를 방지할 수 있다. 또 다른 예로서, 로즈마리 및 세이지에서 발견되는 벤젠디올아비에탄 디테르펜 인 카르노산은 항산화 효소를 상향 조절하고, 과산화수소 독성으로부터 망막 세포를 보호하며, 외핵 층의 두께를 증가시킬 수 있다. 추가의 예로서 티메릭에서 발견된 커큐미노이드(예컨대, 커큐민)는 헴옥시게나아제-1을 상향 조절하여 과산화수소 유도된 아폽토시스로부터 RPE 세포를 보호할 수 있다. 또 다른 예로서, 아연은 카탈라아제 및 글루타티온 퍼옥시다제 활성을 증가시킴으로써 과산화수소 및 tert-부틸 히드로퍼옥시드로부터 RPE 세포 및 광 수용체를 보호하고, 카스파아제 매개 세포 사멸로부터 광 수용체 및 다른 망막 세포를 보호한다. 또 다른 예로서, 시클로펜테논 프로스타글란딘(예컨대, PPAR-γ 리간드인 시클로펜테논 15-데옥시-△-프로스타글란딘 J2[15d-PGJ2])은 항산화제인 글루타티온의 합성을 상향 조절함으로써 산화 손상으로부터 RPE 세포를 보호할 수 있다. 시클로펜테논 프로스타글란딘은 또한 항염증성을 가지고 있다.
항산화제의 비제한적인 예는 안토시아닌, 아포지질단백질 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및 apoE 모방체), 벤젠디올 아비에탄 디테르펜(예컨대, 카르노산), 카르노신, 카로티노이드(예컨대, 카로틴[예컨대, β-카로틴], 크산토필[예컨대, 루테인, 제아크산틴 및 메소-제아크산틴], 및 사프란 내 카로티노이드[예컨대, 크로신 및 크로세틴]), 커큐미노이드(예컨대, 커큐민), 시클로펜테논 프로스타글란딘(예컨대, 15d-PGJ2), 플라보노이드(예컨대, 징코 빌로바(Ginkgo biloba) 내 플라보노이드[예컨대, 미리세틴 및 퀘르세틴]), 프레닐플라보노이드(예컨대, 이소크산토휴몰), 레티노이드, 스틸베노이드(예컨대, 레스베라트롤), 요산, 비타민 A, 비타민 B1(티아민), 비타민 B2(리보플라빈), 비타민 B3(니아신), 비타민 B6(예컨대, 피리독살, 피리독사민, 4-피리독스산 및 피리독신), 비타민 B9(엽산), 비타민 B12(코발라민), 비타민 C, 비타민 E(예컨대, 토코페롤 및 토코트리에놀), 셀레늄, 아연(예컨대, 아연 모노시스테인), 지질 과산화 및 이의 부산물의 억제제 및 스캐빈저(예컨대, 비타민 E[예컨대, α-토코페롤], 티릴라자드, NXY-059 및 XJB-5-131), 핵 인자(적혈구 유래 2)-유사 2(NFE2L2 또는 NRF2) 활성화제(예컨대, OT-551), 수퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 모방체(예컨대, OT-551), 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 포함한다.
항산화제는 예컨대 AREDS 또는 AREDS2 제제, ICAPS® 제제, 오큐바이트(Ocuvite) 제제, 사프란(Saffron) 2020™ 또는 포토트로프(Phototrop)®와 같은식이 보충제를 통해 제공될 수 있다. 보충제에 아연(예컨대, 아세트산아연, 산화아연 또는 황산아연)이 비교적 많이 함유된 경우, 임의로 구리(예컨대, 산화 제2 구리 또는 황산 제2 구리)를 아연과 함께 투여하여 높은 아연 섭취와 관련된 구리 결핍 빈혈을 예방할 수 있다. 사프론 2020™은 사프란, 레스베라트롤, 루테인, 제아크산틴, 비타민 A, B2, C 및 E, 아연 및 구리를 함유한다. 포토트로프®는 아세틸 -L-카르니틴, 오메가-3 지방산 및 코엔자임 Q10을 포함한다. 예시적인 나이 관련 안질환 연구(AREDS) 제제는 β-카로틴, 비타민 C, 비타민 E, 아연(예컨대, 산화아연) 및 구리(예컨대, 산화제2 구리)를 포함한다. 예시적인 AREDS2 제제는 다음을 함유한다:
1) β-카로틴, 비타민 C, 비타민 E 및 아연; 또는
2) 비타민 C, 비타민 E, 아연 및 구리; 또는
3) 비타민 C, 비타민 E 및 아연; 또는
4) β-카로틴, 비타민 C, 비타민 E, 오메가-3 지방산, 아연 및 구리; 또는
5) β-카로틴, 비타민 C, 비타민 E, 루테인, 제아크산틴, 아연 및 구리; 또는
6) β-카로틴, 비타민 C, 비타민 E, 루테인, 제아크산틴, 오메가-3 지방산, 아연 및 구리.
예시적인 ICAPS® 제제는 다음을 포함한다:
1) 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 아연 및 구리; 또는
2) 비타민 A, 비타민 B2, 비타민 C, 비타민 E, 루테인, 제아크산틴, 아연, 구리 및 셀레늄.
예시적인 오큐바이트® 제제는 다음을 함유한다:
1) 비타민 C, 비타민 E, 루테인, 제아크산틴, 아연 및 구리; 또는
2) 비타민 C, 비타민 E, 루테인, 제아크산틴, 오메가-3 지방산, 아연 및 구리; 또는
3) 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 루테인, 제아크산틴, 아연, 구리 및 셀레늄.
항산화제의 대안으로 또는 추가로, AMD를 치료하기 위해 다른 신경 보호제를 투여할 수 있다. 신경 보호제는 예컨대, 망막에서 세포의 건강 및/또는 성장을 촉진시키고/거나 개시 현상과 관계없이 세포 사멸을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 예컨대, 섬모 신경 영양 인자(CNTF: ciliary neurotrophic factor)는 광 수용체의 변성을 방지한다. 또 다른 예로서, 글라티라머 아세테이트는 망막 미세 아교 세포의 세포독성(및 염증)을 감소시킨다. 신경 보호제의 예는 베르베린, 글라티라머 아세테이트, α2-아드레날린성 수용체 작용제(예컨대, 아프라클로니딘 및 브리모니딘), 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제(예컨대, AL-8309B 및 아자피론[예컨대, 부스피론, 제피론 및 탄도스피론]), 뉴로프로텍틴(예컨대, 뉴로프로텍틴 A, B 및 D1), 내인성 신경 보호제{예컨대, 카르노신, CNTF, 신경 교세포 유래 신경 영양 인자(GDNF: glial cell-derived neurotrophic factor) 부류(예컨대, GDNF, 아르테민, 뉴투린 및 퍼세핀), 및 뉴트로핀(예컨대, 뇌 유래 신경 영양 인자[BDNF], 신경 성장 인자[NGF: nerve growth factor], 뉴트로핀-3 [NT-3] 및 뉴트로핀-4 [NT-4])}, 프로스타글란딘 유사체(예컨대, 우노프로스톤 이소프로필 [UF-021]), 및 이들의 유사체, 유도체, 단편 및 염을 제한 없이 포함한다.
또한, AMD를 치료하는데 사용될 수 있는 다른 신경 보호제는 아폽토시스(세포 예정사) 및/또는 괴사(세포 종창 및 파열을 특징으로 함)에 의한 망막 관련 세포(예컨대, RPE 세포 및 광 수용체)의 사멸을 방지하는 약제를 포함한다. 예컨대, 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NRTI: nucleoside reverse transcriptase inhibitor)는 카스파아제-1의 P2X7 매개 NLRP3 인플라솜 활성화의 억제를 통해 RPE 세포의 사멸을 차단하고 지도모양 위축과 CNV를 감소시킨다. 아폽토시스가 감소하면(예컨대, 카스파아제의 억제를 통해), 아폽토시스의 감소를 보상하기 위해 괴사가 증가할 수 있으며, 그래서 망막 관련 세포의 사멸을 예방 또는 감소시키기 위한 효과적인 전략으로 아폽토시스와 괴사 모두의 억제를 수반할 수 있다. 아폽토시스 억제제의 비제한적인 예는 카스파아제의 억제제(예컨대, 카스파아제 패밀리[예컨대, Q-VD(OMe)-OPh(서열 번호 14), Boc-D-FMK(서열 번호 15), Z-VAD(서열 번호 16) 및 Z-VAD-FMK(서열 번호 17)], 카스파아제-1[예컨대, Z-YVAD-FMK(서열 번호 18)], 카스파아제-2[예컨대, Z-VDVAD-FMK(서열 번호 19)], 카스파아제-3[예컨대, Q-DEVD-OPh(서열 번호 20), Z-DEVD-FMK(서열 번호 21) 및 Z-DQMD-FMK(서열 번호 22)], 카스파아제-4[예컨대, Z-LEVD-FMK(서열 번호 23)], 카스파아제-5[예컨대, Z-WEHD-FMK(서열 번호 24)], 카스파아제-6[예컨대, Z-VEID-FMK(서열 번호 25)], 카스파아제-8[예컨대, Q-IETD-OPh(서열 번호 26) 및 Z-IETD-FMK(서열 번호 27)], 카스파아제-9[예컨대, Q-LEHD-OPh(서열 번호 28) 및 Z-LEHD-FMK(서열 번호 29)], 카스파아제-10[예컨대, AEVD-FMK(서열 번호 30)], 카스파아제-12[예컨대, Z-ATAD-FMK(서열 번호 31)] 및 카스파아제-13 [예컨대, LEED-FMK(서열 번호 32)]), 인플라마좀의 억제제, 카스파아제-1의 P2X7-매개 NLRP3 활성화의 억제제(예컨대, NRTI, 예컨대 아바카비르[ABC], 라미부딘[3TC], 스타우부딘[d4T], me-d4T 및 지도부딘[AZT]), 뉴로프로텍틴, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 포함한다. 괴사 억제제의 예는 카스파아제 억제제, 수용체 상호 작용 단백질(RIP: receptor-interacting protein) 키나아제의 억제제(예컨대, 네크로스타틴 1, 5 및 7과 같은 네크로스타틴), 네크록스(Necrox) 화합물(예컨대, 네크록스 -2 및 네크록스 -5), Nec-1, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 제한 없이 포함한다.
AMD 환자의 혈액과 눈에는 C 반응성 단백질(CRP)의 수준 상승이 발견된다. 상승한 CRP 수준은 VEGF 생산을 증가시켜 혈관신생을 유도할 수 있다. 또한, CRP는 염증의 발병 기전에 관여하며, 콜레스테롤 유출 단백질 ABCA1 및 ABCG1의 하향 조절을 통해 콜레스테롤 유출을 억제한다. 더욱이 단량체 CRP는 보체 단백질 C1q에 결합하고 계속하여 보체 경로를 활성화시키고, 이는 대안적인 보체 경로와 동시에 막 공격 복합체(MAC)의 형성과 최종적으로 세포 용해를 초래할 수 있다. 따라서, CRP의 수준을 감소시키거나(예컨대, 생산 감소 또는 분해 또는 제거 증가에 의해) CRP의 활성을 감소시키는 CRP 억제제를 AMD의 치료에 사용할 수 있다. CRP 억제제의 예는 DPP-4 억제제, 티아졸리딘디온, 스틸베노이드, 스타틴, 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG), CRP-12 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 제한 없이 포함한다.
선천성 면역계의 보체계는 AMD의 발병 기전과 관련이 있다. 예컨대, 결함이 있거나 불완전한 보체 인자 H(CFH: complement factor H)를 유발하는 CFH 유전자의 변이체는 AMD의 위험과 크게 관련이 있다. 또한, 대안적인 보체 경로는 아포지질단백질(예컨대, apoE) 및 리포푸신 또는 이의 성분(예컨대, A2E)의 축적에 의해 활성화될 수 있다. 또한, 막 공격 복합체(MAC, C5b-9)는 맥락막 혈관, 브루크 막(BrM) 및 RPE에 대해 보고되었으며, 비정상적인 RPE 세포와 관련되어 있어, 이는 보체 매개 세포 용해가 AMD에서 RPE 기능 장애와 사멸을 가속시킬 수 있다는 것을 시사한다. 더욱이, 노화된 황반의 BrM과 맥락막 모세혈관층 내피세포에는 MAC의 현저한 축적이 있다. 보체계는 또한 염증 및 산화 현상에서 중요한 역할을 한다. 예로서, 아나필라톡신 C3a, C4a 및 C5a는 염증 및 세포 독성 산소 라디칼의 생성을 매개한다. 예컨대, C3a 및 C5a의 각각 C3a 및 C5a 수용체와의 결합은 예컨대 히스타민 방출을 통한 비만 세포-매개 염증을 자극함으로써 염증 반응을 유도한다. 보체 캐스케이드 및 국소 염증의 활성화는 예컨대, 신생혈관성 AMD로 이어질 수 있는 위축성 AMD의 특징인 드루젠 형성에 관련된다. 또한, 보체계는 CNV를 포함한 혈관신생에 관여한다. 예컨대, 보체계의 활성화는 맥락막 모세혈관층 내피에서 MAC의 형성을 일으킬 수 있으며, MAC에 의한 이들의 붕괴는 저산소증, 이에 따라서 CNV로 이어질 수 있다. 또한, 일부 보체 성분(예컨대, C5a)은 혈관 생성 유발성 특성을 나타낸다 - 예컨대, C5a 수용체는 RPE 세포에서 증가된 VEGF 분비를 매개한다. 또한, MAC은 혈관 생성 유발성 분자(예컨대, PDGF 및 VEGF)를 방출한다.
대체 보체 경로의 억제에 대안으로 또는 추가로, 렉틴 보체 경로(및/또는 전형적인 보체 경로)의 억제는 위축성 AMD 및/또는 신생혈관성 AMD의 치료에 유익할 수 있다. 예컨대, 항체 또는 이의 단편(예컨대, OMS721, 항-MASP-2 항체)을 사용하는 만난-결합 렉틴 세린 프로테아제(또는 만노오스 관련 세린 프로테아제[MASP:mannose-associated serine protease])(예컨대, MASP-1, -2 또는 -3)의 억제는 보체 활성화 및 이의 후유증 예컨대 염증의 증폭을 약화시킬 수 있다. 렉틴 경로에서, MASP는 C2와 C4를 절단하여 C3 전환 효소인 C2aC4b를 형성한다. 렉틴과 대안 경로의 경계에서, C3 전환 효소는 C3을 C3a 및 C3b로 절단한다. C3b는 C2aC4b와 결합하여 C5 전환 효소를 형성하여 C5를 C5a 및 C5b로 절단한다. C5b, C6, C7, C8 및 C9는 함께 막 공격 복합체(MAC)를 형성하여 세포 종창 및 파열을 통한 세포 용해를 초래할 수 있다. 보체 인자 H와 I는 C3b를 불활성화하고 대안 경로를 하향 조절함으로써 예컨대 염증을 억제한다. C3 전환 효소 C2aC4b의 형성을 억제함으로써, MASP 억제제는 위축성 AMD 및/또는 신생혈관성 AMD를 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서 AMD는 보체계 또는 이의 성분(예컨대, 단백질 및 인자)(예컨대, CFB, CFD, C2, C2a, C2b, C4, C4a, C4b, C3 전환 효소[예컨대, C2aC4b 및 C3bBb C3, C3a, C3b, C3a 수용체, C3[H2O], C3[H2O]Bb, C5 전환 효소[예컨대, C4b 및 C3bBbC3b], C5, C5a, C5b, C5a 수용체, C6, C7, C8, C9 및 MAC[C5b-9])의 억제제를 사용하여 치료될 수 있다. 예시적인 예로서, 람팔리주맙은 보체 인자 D(CFD)를 표적화하는 인간화 단클론 항체의 항원 결합 단편(Fab)이며, 대안적인 보체 경로(ACP)의 활성화에 관여하는 속도제한 효소이다. CFD는 CFB를 단백질 분해 활성 인자 Bb로 절단한다. Bb는 자연적으로 가수 분해된 C3[C3(H2O)]에 결합하여 C5 전환 효소 C3bBbC3b를 형성한다. ACP의 과다 활동은 지도모양 위축(GA)을 포함한 AMD의 발생에 관여한다. 람팔리주맙은 보체 활성화 및 염증을 억제하고 GA를 포함한 AMD를 치료하거나 이의 진행을 늦추는데 사용될 수 있다. 보체 인자 I(CFI)에 돌연변이가 있는 위축성 AMD 환자는 람팔리주맙 치료에 더 긍정적인 반응을 보였다. MAHALO II상 시험에서 한쪽 눈에 18개월 동안 매달 10mg 람팔리주맙의 유리체내 주사를 투여받은 환자는 위약을 투여받은 환자에 비해 안저 자가 형광 검사에 따르면 주사받은 눈의 지도모양 위축의 면적에서 약 20% 감소를 보였다. CFI 바이오마커에 양성이고 18개월 동안 매달 10 mg 람팔리주맙의 유리체내 주사를 투여받은 하위 군의 환자는 지도모양 위축의 면적에서 약 44%의 상승된 감소를 보였다. C3b/C4b 불활성화제인 CFI는 세포 결합된 또는 액상의 C3b 및 C4b를 절단함으로써 보체 활성화를 조절한다.
보체계 또는 이의 성분의 억제제의 비제한적인 예는 sCR1(C3bBb의 분해를 촉진하고 고전적이고 대안적인 경로를 억제하는 보체 수용체 1[CR1]의 가용성 형태), TT30(보체 수용체 2[CR2]의 도메인과 대안 경로를 억제하는 CFH를 함유하는 융합 단백질), 항-CFB 항체 및 이의 단편(예컨대, TA106), 항-CFD 항체 및 이의 단편(예컨대, 람팔리주맙[FCFD4514S]), 콤프스타틴 및 이의 유도체(예컨대, POT-4 [AL-78898A])(C3 및 MAC 형성을 억제함), 미코페놀산-글루코사민 접합체(C3의 하향 조절제), C3 억제제로서의 단백질의 가용성 형태 또는 이의 단편(예컨대, CR1, 붕괴 촉진 인자[DAF:decoy acceleration factor], 및 막 보조인자 단백질[MCP 또는 CD46]), 3E7(항-C3b/iC3b 단클론 항체), 항-C5 항체 및 이의 단편(예컨대, 에쿨리주맙[C5 및 MAC 형성을 억제함] 및 LFG316), 항-C5 앱타머(예컨대, ARC1905 [지무라(Zimura)®], C5 절단의 억제제), 다른 C5 억제제(예컨대, 커버신(Coversin)), C5a 수용체 길항제(예컨대, JPE-1375, JSM-7717, PMX-025, Ac-F[OPdChaWR]{PMX-53}, 및 항-C5aR 항체 및 이의 단편[예컨대, 뉴트라지맙]), apoA-I 모방체(예컨대, L-4F, 보체 활성화의 억제제), CD59 및 당지질 앵커를 갖는 변형된 CD59(MAC의 억제제), 탄도스피론(보체 침착물을 감소시킴), 아연(보체 활성화 및 MAC 침착의 억제제), 및 이들의 유사체, 유도체, 단편 및 염을 포함한다.
염증은 또한 AMD의 발병 기전에 중요한 원인이 된다. 예컨대, 염증 반응은 드루젠 형성에 관여할 수 있으며, CNV를 비롯한 혈관신생을 유발하는 다른 혈관 형성 유발 인자 및 VEGF의 발현을 상향 조절할 수 있다. 염증은 세포 면역계(예컨대, 수지상 세포) 및/또는 체액 면역계(예컨대, 보체계)에 의해 매개될 수 있다. 염증은 또한 선천 면역 체계의 구성 요소인 인플라마좀에 의해 매개될 수 있다. 예컨대, BrM에서 물질(예컨대, 지질 단백질 유사 입자, 지질 및 가능하게는 리포푸신 또는 이의 성분[예컨대, A2E])의 축적은 NLRP3 인플라 마솜을 활성화하여 만성 염증 반응을 유도할 수 있다. 또한 세포 스트레스 신호에 반응하여 인플라마좀(예컨대, NLRP3)이 조립되면 카스파아제(예컨대, 카스파아제-1)가 활성화되어 염증을 유도하고(예컨대, 염증 유발성 인터류킨-1β 생성을 통해) 궁극적으로 (예컨대, RPE 세포의) 세포 사멸을 유도한다.
본 발명에서 언급된 많은 물질은 그 물질에 대해 기재된 특성 또는 특성들 이외에 항염증성을 보유한다. 다른 항염증제는 히드록시클로로퀸, 코르티코스테로이드(예컨대, 플루오시놀론 아세토니드 및 트리암시놀론 아세토니드), 글루코코르티코이드 활성이 거의 없는 스테로이드(예컨대, 아네코르타브[아네코르타브 아세테이트]), 비스테로이드성 항염증제(예컨대, 비선택적 시클로옥시게나아제[COX] 1/COX-2 억제제[예컨대, 아스피린] 및 COX-2 선택적 억제제[예컨대,콕시브]), 비만 세포 안정제 및 인플라솜 억제제를 제한 없이 포함한다. 인플라마좀의 억제제(예컨대, 이들의 조립 또는 기능의 억제제)의 예는 NLRP3(NALP3) 억제제(예컨대, 인터류킨-4[IL-4], 오메가-3 지방산, 안트라퀴논[예컨대, 크리소파놀], 세스퀴테르펜 락톤[예컨대, 파르테놀리드], 술포닐우레아[예컨대, 글리부리드], 트리테르페노이드[예컨대, 아시아트산] 및 비닐 술폰[예컨대, Bay 11-7082]), NLRP3/AIM2 억제제(예컨대, 디아릴술포닐우레아[예컨대, CP-456,773]), NLRP1 억제제(예컨대, Bcl-2, Bcl-2의 루프 영역, 및 Bcl-X[L]), NLRP1B 억제제(예컨대, 아우라노핀), 및 이들의 유사체, 유도체, 단편 및 염을 제한 없이 포함한다.
코르티코스테로이드(무기질코르티코이드를 포함하지 않음)의 비제한적인 예는 히드로코르티손 유형(예컨대, 코르티손, 히드로코르티손[코르티솔], 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손 및 틱소코르톨), 베타메타손 유형(예컨대, 베타메타손, 덱사메타손 및 플루오코르톨론), 할로겐화된 스테로이드(예컨대, 알클로메타손, 베클로메타손, 클로베타솔, 클로베타손, 데속시메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 할로베타솔[울로베타솔], 할로메타손 및 모메타손), 아세토니드 및 관련 물질(예컨대, 암시노니드, 부데소니드, 시클레소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루란드레놀리드[플루드록시코르티드], 할시노니드, 트리암시놀론 아세토니드 및 트리암시놀론), 카보네이트(예컨대, 프레드니카르베이트), 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 포함한다.
비스테로이드성 항염증제(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug)의 예는 다음을 제한 없이 포함한다:
아세트산 유도체, 예컨대, 아세클로페낙, 브롬 페낙, 디클로페낙, 에토 돌락, 인도메타신, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 술린닥 술피드, 술린닥 술폰 및 톨메틴;
안트라닐산 유도체(페나메이트, 예컨대 플루페남산, 메클로페남산, 메페 남산 및 톨페나민산;
에놀산 유도체(옥시캄), 예컨대 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄 및 테녹시캄;
프로피온산 유도체, 예컨대 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센 및 옥사프로진;
살리실레이트, 예컨대 디플루니살, 살리실산, 아세틸살리실산(아스피린), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 및 살살레이트;
COX-2-선택적 억제제, 예컨대, 아프리콕시브, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 피로콕시브, 플루오로콕시브(예컨대, 플루오로콕시브 A-C), 루미라콕시브, 마바콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 틸마콕시브(JTE-522), 발데콕시브, 4-O-메틸호노키올, 니플루민산, DuP-697, CG100649, GW406381, NS-398, SC-58125, 벤조티엔o[3,2-d]피리미딘-4-온 술폰아미드 티오-유도체, 및 트리불루스 테레스티리스(Tribulus terrestris)로부터 유래한 COX-2 억제제;
다른 종류의 NSAID, 예컨대 아닐리노피리딘카르복실산(예컨대, 클로닉신), 술폰아닐리드(예컨대, 니메술리드), 및 리포옥시게나아제(예컨대, 5-LOX)와 시클로옥시게나아제(예컨대, COX-2)의 이중 억제제(예컨대, 케블라그산, 리코펠론, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(N-메틸인돌-3-일)티오펜, 및 디-tert-부틸페놀 기재 화합물[예컨대, DTPBHZ, DTPINH, DTPNHZ 및 DTPSAL]); 및
이들의 유사체, 유도체 및 염.
비중심 및 중심 지도모양 위축에서, 비만 세포는 맥락막에서 탈과립화되어 히스타민 및 염증의 다른 매개 인자를 방출한다. 비만 세포 안정제는 비만 세포 탈과립에 필수적인 칼슘 통로를 차단하여 비만 세포를 안정화시켜 히스타민 및 다른 염증 매개 인자의 분비를 방지한다. 비만 세포 안정제의 예는 β2-아드레날린성 수용체 작용제, 크로모글릭산, 케토티펜, 메틸크산틴, 네도크로밀, 올로파타딘, 오말리주맙, 페미로라스트, 퀘르세틴, 트라니라스트, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 제한 없이 포함한다. 단기간 작용 β-아드레날린성 작용제의 예는 비톨테롤, 페노테롤, 이소프레날린(이소프로테레놀), 레보살부타몰(레발부테롤), 오르시프레날린(메타프로테레놀), 피르부테롤, 프로카테롤, 리토드린, 살부타몰(알부테롤), 테르부탈린, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 제한 없이 포함한다. 장기간 작용 β2-아드레날린성 작용제의 비제한적인 예는 아르포르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 포함한다. 초장기간 작용 β2-아드레날린성 작용제의 예는 카르모테롤, 이다카테롤, 밀베테롤, 올로다테롤, 빌란테롤, 및 이들의 유사체, 유도체 및 염을 제한 없이 포함한다.
요약하면, 항염증제의 예는 히드록시클로로퀸, 항아밀로이드제, 항산화제, 아포지질단백질 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및 apoE 모방체), C 반응성 단백질 억제제, 보체 억제제, 인플라솜 억제제, 신경 보호제(예컨대, 글라티라머 아세테이트), 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드 활성을 거의 갖지 않는 스테로이드(예컨대, 아네코르타브), 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 비만 세포 안정제, 시클로펜테논 프로스타글란딘, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF/VEGFR 약제), 및 면역억제제를 제한 없이 포함한다.
위축성 AMD 및/또는 신생혈관성 AMD를 치료하는데 사용될 수 있는 다른 치료제는 면역 억제제를 포함한다. 면역 억제제는 항염증성을 가질 수 있다. 면역 억제제의 예는 인터류킨-2(IL-2) 신호전달, 생산 또는 분비의 억제제(예컨대, IL-2 수용체 알파 서브유닛의 길항제[예컨대, 바실릭시맙 및 다클리주맙], mTOR 억제제[예컨대, 라파마이신(시롤리무스), 데포롤리무스(리다포롤리무스), 에버롤리무스, 템시롤리무스, 우미롤리무스(비올리무스 A9) 및 조타롤리무스], 및 칼시뉴린 억제제[예컨대, 시클로스포린, 피메크롤리무스 및 타크롤리무스]) 및 종양 괴사 인자의 억제제(예컨대, TNF-α)(예컨대, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 에타너셉트, 골리무맙 및 인플릭시맙)을 제한 없이 포함한다. 면역 억제제 사용의 잠재적인 이점의 비제한적 예로서, 면역 억제제는 신생혈관성 AMD의 치료에서 항혈관형성제의 투여 횟수 또는 빈도(예컨대, 항-VEGF/VEGFR 약제의 주사 횟수 또는 빈도)를 감소시킬 수 있다.
기질 금속 단백질 분해 효소(MMP)는 세포외 기질(ECM) 단백질을 분해하고 세포 이동(분산 및 부착), 세포 증식, 세포 분화, 혈관 생성 및 아폽토시스에 중요한 역할을 한다. 예컨대, AMD가 진행된 단계로 진행함에 따라, 상승된 수준의 MMP는 브루크 막, ECM 및 일부 맥락막을 분해할 수 있다. 내피세포는 ECM을 따라 손상 부위로 이동하고 증식하며 내피 관을 형성하고 맥락막 내 모세혈관에서 발생하여 분열된 BrM을 통해 성장하는 새로운 혈관으로 성숙한다. 또한, BrM의 파손은 내피세포가 RPE-BL 하 공간으로 이동하여 유출 및 사행성의 미성숙 혈관을 형성하여 망막하 공간으로 확장될 수 있다. 최종 결과는 혈관신생(CNV 포함)과 신생혈관성 AMD의 발생이다. MMP는 또한 세포 표면 수용체의 펩티드 결합을 절단하여 FAS와 같은 아폽토시스 유발성 리간드를 방출할 수 있다. MMP 억제제는 예컨대 혈관 형성 및 아폽토시스를 억제하고 신생혈관성 AMD(유형 1,2 및/또는 3형 혈관신생 포함) 또는 위축성 AMD(비중심 및/또는 중심 지도모양 위축 포함)를 치료하는데 사용될 수 있다. 예컨대, 독시사이클린은 광 수용체의 손실을 줄인다. MMP 억제제의 비제한적인 예는 금속 단백질 분해 효소(예컨대, TIMPs 1, 2, 3 및 4)의 조직 억제제, 테트라사이클린(예컨대, 독시사이클린, 인사이클리니드 및 미노사이클린), 디클로로메틸렌디포스폰산, 바티마스타트, 시페마스타트, 일로마스타트, 마리마스타트, 프리노마스타트, 레비마스타트, 나토마스타트, ABT-770, MMI-166, MMI-270, Ro 28-2653, RS-130830, CAS 등록 번호(CRN) 239796-97-5, CRN 420121-84-2, CRN 544678-85-5, CRN 556052-30-3, CRN 582311-81-7, CRN 848773-43-3, CRN 868368-30-3, 및 이들의 유사체, 유도체, 단편, 및 염을 포함한다.
MMP 억제제에 대안으로 또는 추가로, 세포 이동의 다른 종류의 억제제가 사용될 수 있다. 예컨대 ROCK1 및 ROCK2 억제제를 포함한 rho 키나아제(ROCK) 억제제는 혈관신생의 초기 단계에서 내피세포 이동을 포함한 세포 이동을 차단한다. ROCK 억제제의 예는 파수딜, 네타르수디, 리파수딜, GSK-429286A, RKI-1447, Y-27632 및 Y-30141을 제한 없이 포함한다.
일부 경우에, MMP 억제제가 아닌 MMP 활성화제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. BrM은 MMP 및 TIMP의 매개로 일정한 회전율을 거친다. BrM은 노화에 따라 점진적으로 두꺼워지는데, 그 이유는 부분적으로는 TIMP 수준이 증가하고 이로 인해 ECM 회전율이 감소하기 때문이다. 노화에 따라 BrM에서 ECM의 비후화는 RPE에 의해 분비된 지질 단백질이 BrM에 정체하게 할 수 있으며, 결국 BLinD 및 드루젠의 형성으로 이어진다. 지질이 풍부한 BLinD와 기저판의 침착물(BlamD, 두꺼워진 RPE-BL에서 과량의 세포외 기질임)의 축적은 맥락막 모세혈관층과 RPE 사이의 확산 거리를 연장한다. MMP 활성화제를 사용하여 BrM의 회전율을 높이고 BrM의 비후를 줄일 수 있지만, BrM이 너무 저하되어 새로운 혈관이 BrM을 통해 성장할 수 없게된 지점까지는 아니다. MMP 활성화제의 예는 바시진(세포외 기질 금속 단백질 분해 효소 유도제[EMMPRIN] 또는 CD147), 콘카나발린 A, 사이토칼라신 D, 및 이들의 유사체, 유도체, 단편 및 염을 제한 없이 포함한다. 유사하게, 기질 금속 단백질 분해 효소는 BrMD 위에 지속되는 BLamD의 두께를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
혈관 형성은 혈관신생(1, 2 및 3형 포함)의 근본적인 메커니즘으로, AMD의 진행된 단계에서 발생하여 치료하지 않으면 신생혈관성 AMD와 중중의 시력 손실을 유발할 수 있다. 신생혈관성 AMD는 맥락막, RPE-BL 하 공간, 망막하 공간 및 신경 망막에서 혈관 성장과 체액 유출을 특징으로 한다. 혈관 유출은 새로운 혈관 성장보다 신생혈관성 AMD와 관련된 시력 손실이 더 큰 원인이 될 수 있다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 신생혈관성 AMD의 발병 기전에서 중추적인 역할을 한다. VEGF는 분비되는 강력한 내피세포 미토겐으로, 내피세포의 이동 및 증식을 자극하고 새로운 혈관의 투과성을 증가시켜 혈관으로부터 체액, 혈액 및 단백질이 유출된다. 또한, VEGF는 MMP의 수준을 증가시켜 ECM을 더욱 저하시킨다. 또한, VEGF는 염증 반응을 상승시킨다. 그러나 VEGF 또는 이의 수용체는 항혈관형성제의 유일한 잠재적 표적은 아니다. 예컨대, 인테그린 억제제(예컨대, ALG-1001)를 사용하여 수용체 티로신 키나아제와 관련된 인테그린의 표적화는 새로운 혈관의 생성 및 성장을 억제하고 혈관의 투과성(유출)을 감소시킨다. 혈관 형성은 또한 키나아제(예컨대, 수용체 티로신 키나아제와 같은 티로신 키나아제) 및 포스파타제(예컨대, 수용체 티로신 포스파타제와 같은 티로신 포스파타제)를 제한 없이 포함하는 다른 표적의 억제를 통해 억제될 수 있다.
항혈관형성제는 혈관신생(1, 2 및 3형 포함)을 예방하거나 방지하고 혈관의 투과성/유출을 감소시키는데 사용될 수 있다. 예컨대, 인터루킨-18(IL-18)은 눈에서 VEGF를 제거하여 망막 뒤쪽에서 손상된 혈관의 형성을 억제한다. 항혈관형성제의 비제한적 예는 VEGF의 억제제(예컨대, 스쿠알라민, PAN-90806, 항-VEGF 항체 및 이의 단편, 예컨대 베바시주맙[아바스틴(AVASTIN)®], 라니비주맙[루센티스(LUCENTIS)®], ESBA1008 및 ESBA903, 항-VEGF 앱타머 예컨대 페갑타닙[마쿠젠(MACUGEN)®], 항-VEGF 설계된 안키린 반복 단백질[DARPin: anti-VEGF designed ankyrin repeat protein] 예컨대 아비시파르 페골[AGN-150998 또는 MP0112], 가용성 VEGFR[예컨대, VEGFR1], 및 하나 이상의 VEGFR[예컨대, VEGFR1 및 VEGFR2]의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는 가용성 융합 단백질, 예컨대 애플리버셉트[아일리아(EYLEA)®] 및 콘버셉트), VEGF에 대한 수용체(VEGFR)의 억제제(예컨대, 액시티닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, X-82, PF-337210, 이소크산토휴몰, 및 항-VEGFR 항체 및 이의 단편), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF: platelet-derived growth factor)의 억제제(예컨대, 스쿠알라민, 항-PDGF 앱타머, 예컨대 E10030[포비스타(FOVISTA)®], 항-PDGF 항체 및 이의 단편, 및 가용성 PDGFR) 또는 이의 수용체(PDGFR)(예컨대, 액시티닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, X-82, 및 항-PDGFR 항체 및 이의 단편[예컨대, REGN2176-3]), 섬유아세포 성장 인자(FGF: fibroblast growth factor)의 억제제(예컨대, 스쿠알라민, 항-FGF 항체 및 이의 단편, 항-FGF 앱타머 및 가용성 FGFR) 또는 이들의 수용체(FGFR)(예컨대, 항-FGFR 항체 및 이의 단편), 안지오포이에틴의 억제제(예컨대, 항-안지오포이에틴 항체 및 이의 단편, 예컨대, 네스바쿠맙[REGN910] 및 REGN910-3, 및 가용성 안지오포이에틴 수용체) 또는 이들에 대한 수용체(예컨대, 안지오포이에틴 수용체에 대한 항체 및 이의 단편), 인테그린의 억제제(예컨대, ALG-1001, JSM-6427, 및 항-인테그린 항체 및 이들의 단편), 아네코르타브(아네코르타브 아세테이트), 안지오스타틴(예컨대, 안지오스타틴 K1-3), αvβ3 억제제(예컨대, 에타라시주맙), apoA-I 모방체(예컨대, L-4F 및 L-5F), 베르베린, 블레오마이신, 보렐리딘, 카르복시아미도트리아졸, 연골 유래 혈관 형성 억제제(예컨대, 콘드로모듈린 I 및 트로포닌 I), 카스타노스페르민, CM101, 보체계의 억제제, 시클로프로펜 지방산(예컨대, 스테르쿨린산), α-디플루오로메틸오르니틴, 엔도스타틴, 에버롤리무스, 푸마길린, 제니스테인, 인터페론-α, 인터류킨-12, 인터류킨-18, 인트라코나졸, 리노미드, MMP 억제제, 2-메톡시에스트라디올, 색소 상피 유래 인자(PEDF:pigment epithelium derived factor), 혈소판 인자-4, PPAR-α 작용제(예컨대, 피브레이트), PPAR-γ 작용제(예컨대, 티아졸리딘디온), 프로락틴, 항-혈관 형성성 siRNA, 스핑고신-1-포스페이트 억제제(예컨대, 소넵시주맙), 스쿠알렌, 스타우로스포린, 혈관 형성 억제성 스테로이드(예컨대, 테트라히드로코르티솔)와 헤파린, 스틸베노이드, 수라민, SU5416, 타스퀴니모드, 테코갈란, 테트라티오몰리브데이트, 탈리도미드 및 이의 유도체(예컨대, 레날리도미드 및 포말리도미드), 티아벤다졸, 트로보스폰딘(예컨대, 트로보스폰딘 1), TNP-470, 트라니라스트, 위타페린 A, 및 이들의 유사체, 유도체, 단편 및 염을 포함한다.
중증의 시력 손실을 초래할 수 있는 병리 발생 위험을 예방하거나 감소시키기 위해 적절한 시기에 하나 이상의 항혈관형성제를 투여할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 하나 이상의 항혈관형성제는 흉터 형성(섬유증) 또는 이의 상당한 양의 발생 이전에 투여된다.
본원에 기재된 항혈관형성제는 추가의 유익한 특성을 가질 수 있다. 예컨대, 항-PDGF 앱타머 E10030은 신생혈관성 AMD 환자의 약 10 내지 15%에서 중심 시력 손실을 초래할 수 있는 망막하 섬유증을 감소시킴으로써 항섬유화 효과를 가질 수 있다.
일부 실시 양태에서, 혈관 형성의 상이한 기전을 표적화하는 2가지 이상의 항혈관형성제는 혈관신생(1, 2 및 3형 포함)을 억제하고, 혈관의 투과성/유출을 감소시키고 신생혈관성 AMD를 치료하는데 사용된다. 특정 실시 양태에서, 2가지 이상의 항혈관형성제는 항-VEGF/VEGFR 약제(예컨대, 애플리버셉트, 베바시주맙 또는 라니비주맙) 및 상이한 기전을 표적화하는 약제를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 2가지 이상의 항혈관형성제는 항-VEGF/VEGFR 약제 및 항-PDGF/PDGFR 약제, 예컨대 베바시주맙 또는 라니비주맙 및 E10030, 또는 알리버셉트 및 REGN2176-3을 포함한다. E10030은 PDGF-B가 혈관 주위 세포의 천연 수용체에 결합하는 것을 차단하여 혈관 주위 세포가 새로 형성된 비정상적인 혈관에서 제거되도록 한다. 보호되지 않은 채로 남아있는 내피세포는 항-VEGF 약제의 효과에 매우 약하다. E10030은 혈관 주위 세포를 박리할 수 있기 때문에, 질환 과정에서 미성숙 혈관과 약간 나중에 더 성숙한 혈관 모두에 영향을 줄 수 있다. 추가의 실시 양태에서, 2가지 이상의 항혈관형성제는 항-VEGF/VEGFR 약제 및 항-안지오포이에틴/안지오포이에틴 수용체 약제, 예컨대, 애플리버셉트 및 네스바쿠맙 또는 REGN910-3을 포함한다.
대안적으로, 혈관 형성의 상이한 기전을 표적화하는 항혈관형성제는 예컨대 신생혈관성 AMD를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예컨대, VEGF/VEGFR 및 PDGF/PDGFR을 표적화하는 이중 특이적 항체 또는 DARPin, 또는 VEGF/VEGFR 및 안지오포이에틴/안지오포이에틴 수용체를 표적화하는 이중 특이적 항체 또는 DARPin이 사용될 수 있다.
AMD는 레이저 광 응고 요법(LPT: laser photocoagulation therapy), 광 역학 요법(PDT: photodynamic therapy) 및 방사선 요법(RT: radiation therapy)을 포함한 다른 종류의 치료법으로 치료할 수도 있다. LPT는 예컨대, 아르곤(Ar) 레이저, 마이크로 펄스 레이저 또는 나노초 레이저, 또는 이들의 임의의 조합을 사용하고, 위축성 AMD 또는 신생혈관성 AMD 환자에서 드루젠을 감소시키거나 제거할 수 있다. 레이저 수술은 또한 눈에서 비정상적인 혈관을 파괴하기 위해 사용될 수 있으며 비정상적인 혈관의 성장이 너무 광범위하지 않고 비정상적인 혈관이 중심와에 가까이 있지 않으면 일반적으로 적합하다. PDT는 특정 파장의 빛에 의한 활성화 시에 정상 세포가 아니라 표적 세포를 손상시키는 화합물(예컨대, 베르테포르핀)과 병용하여 레이저를 이용한다. 임의로 스테로이드가 PDT에서 투여될 수 있다. PDT는 종종 아시아인 집단에서 혈관신생의 가장 흔한 형태인 결절 신생혈관 혈관 병증을 치료하기 위해 사용된다. RT의 예는 외부 광선 조사, 국소 방사선(예컨대, 유리체내, 경유리체 또는 경동공 전달에 의해)(예컨대, 15 Gy 또는 24 Gy 선량의 스트론튬 90 [90Sr] X 선의 경유리체 전달) 및 항-VEGF/VEGFR 약제(예컨대, 베바시주맙과 병용한 단일 24 Gy 선량의 90Sr X-선 또는 라니비주맙과 병용한 16 Gy X-선의 유리체 통과 전달)와 병용된 방사선을 제한 없이 포함한다. PDT 또는 RT는 혈관신생(예컨대, CNV)을 감소시키고 신생혈관성 AMD 환자의 시력 손실을 제한하거나 시력을 향상시키기 위해 제공될 수 있다. 일부 실시 양태에서, LPT, PDT 또는 RT, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두는 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF/VEGFR 약제)에 의한 치료에 적절하게 반응하지 않는 신생혈관성 AMD 환자에게 제공된다.
또한, 줄기세포 유래 망막 색소 상피 세포(RPE)와 같은 세포 대체 요법 및 줄기세포 기반 치료법을 AMD 치료에 사용할 수 있다. 예시적인 예로서, 아포지질단백질 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 RPE 세포 대체물과 병용하여, 예컨대, 중심 지도모양 위축 및 신생혈관성 AMD를 포함하는 진행된 AMD를 치료할 수 있다. RPE 세포는 RPE-BL 하 공간에서와 BrM 위에 만연한 지질 침착의 결과로 위축되고 사멸할 수 있다. RPE-BL 하 공간과 BrM에서 지질 침착물을 제거하면 BrM 구조와 기능이 정상화되고 맥락막 모세혈관층과 RPE 사이에서 유입 미량 영양분(비타민 A 포함)과 배출 폐기물의 수송이 개선되어 RPE 세포의 건강이 향상된다. 따라서 진행된 AMD 환자는 지질 제거 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]로 우선 치료한 후 RPE 세포 대체(예컨대, 망막하 공간으로 1회 이상 주사 또는 이식에 의해)를 받을 수 있다. RPE 세포는 예컨대 줄기세포(예컨대, 인간 배아 줄기세포[hESC], 인간 신경 줄기세포[hNSC], 골수 줄기세포 및 유도된 만능 줄기세포[iPSC], 자가 유래 줄기세포 포함)로부터 유래한 RPE 세포 또는 전층 망막의 전위술로부터 얻은 RPE 세포일 수 있다. apo 모방체에 의한 눈의 지질 침착물 제거는 국소 염증, 산화 스트레스 및 보체 활성화의 감소와 같은 유익한 효과를 유발할 수 있으며, RPE 세포 위축 및 사멸을 예방하거나 방지할 수 있다.
RPE 세포 대체 요법의 한 예로, RPE 세포는 세포가 나머지 광 수용체와 결합하게 하고 다른 기능 중에서도 중요한 식세포 작용 및 비타민 A 수송 기능을 재개하도록 하는 중합체 또는 다른 적합한 담체 물질상의 시트로서 도입될 수 있다. 지질 제거 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 BrM을 통해 유입 영양분과 배출 폐기물의 수송을 개선하므로 주변 영역의 세포 건강을 향상시킨다. 임의로, BrM 위에 잔존하는 기저판 침착물(BLamD)의 두께를 감소시키는 약제(예컨대, 기질 금속 단백질 분해 효소)와 병용하여, apo 모방체는 RPE 세포 시트에 적합한 이식 베드의 제조를 도우며, 이는 맥락막 모세혈관층에서 이식 스캐폴딩으로 깨끗한 경로가 유익하다.
RPE 세포 대체 요법의 다른 예로서, 세포는 비수술적 방법으로 눈에 도입될 수 있다. 골수 세포는 RPE 층에 들어오고 본래 RPE 세포 사이에 정착하도록 재프로그래밍될 수 있다. apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 임의로 BrMD 위에 잔존하는 BLamD의 두께를 감소시키는 약제(예컨대, 기질 금속 단백질 분해 효소)와 병용하여 BrM을 통해 유입 영양분과 배출 폐기물의 수송을 증가시켜 RPE 층의 세포 건강을 향상시킨다.
RPE 회복이 또한 실행될 수 있다. 예컨대, 자유 부동 세포(예컨대, 제대 세포)를 주사하여 존재하는 세포(예컨대, 신경 세포 및 RPE 세포)에 대한 영양 지원을 제공할 수 있다. 지질 제거 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 BrM을 통해 유입 영양분과 배출 폐기물의 수송을 개선하므로 맥락막 경계 영역에 있는 세포의 건강을 향상시킨다. 임의로 BrMD 위에 잔존하는 BLamD의 두께를 감소시키는 약제(예컨대, 기질 금속 단백질 분해 효소)와 병용하여 apo 모방체는 주사된 세포에 적합한 분산 베드의 제조를 돕는다.
또한, AMD는 맥락막 모세혈관층의 세포 대체 요법으로 치료될 수 있다. 예컨대, 맥락막 모세혈관층 내피는 줄기세포 유래 맥락막 모세혈관층 내피세포로 대체될 수 있다.
맥락막 모세혈관층 혈관 탈락(dropout)/손실 및 맥락막 혈류 감소는 AMD의 발병 기전의 초기에 발생할 수 있다. 초기 AMD에서, 맥락막 모세혈관층의 혈관 밀도는 RPE-BL 하 침착물(예컨대, 드루젠 및 BLinD)의 밀도와 반비례 관계가 있으며, "유령" 혈관(이전에 건강한 모세혈관의 잔류물)의 수는 RPE-BL 하 침착물 밀도와 비례한다. 혈관 내피세포 손실은 보체계의 활성화 및 맥락막에서의 MAC의 형성에 기인할 수 있으며, 이는 보체 억제제(예컨대, MAC 형성, 침착 또는 기능의 억제제)의 사용에 의해 억제될 수 있다. 내피 기능 장애는 또한 1) 높은 수준의 디메틸 아르기닌(L-아르기닌 자극된 산화질소 합성을 방해함)에 기인할 수 있는 산화질소량의 감소에 의해 유발될 수 있으며, 산화질소의 수준을 증가시키는 약제(예컨대, 산화질소 합성 촉진제 또는 디메틸아르기닌 형성의 억제제)의 사용으로 교정될 수 있다; 2) 산화질소 합성 및 활성을 악화시킬 수 있는 반응성 산소 종의 증가에 의해 유발되며, 항산화제(예컨대, 활성 산소 종의 스캐빈저)을 사용하여 억제될 수 있다; 그리고 3) 염증 증상에 의해 유발될 수 있으며, 이는 내피 염증 현상을 억제하는 제제(예컨대, Rev-D-4F와 같은 apoA-I 모방체)에 의해 억제될 수 있다. 감소된 맥락막 혈류(CBF:choroidal blood flow)는 CBF를 증가시키는 약제, 예컨대, CBF 촉진제(예컨대, MC-1101) 또는 혈관 확장제(예컨대, 과분극화 매개[칼슘 통로 차단제, 예컨대, 아데노신], cAMP 매개[예컨대, 프로스타사이클린], pGMP 매개[예컨대, 산화질소], 포스포디에스테라아제[PDE]의 억제[예컨대, 목사베린 또는 실데나필{PDE5 억제제}], 또는 평활근 수축을 일으킬 수 있는 보체 폴리펩티드[예컨대, C3a, C4a 및 C5a]의 억제)를 사용하여 개선될 수 있다. 증가하는 CBF는 BrM의 파열을 예방할 수 있다. 혈관 손실 및/또는 CBF 감소를 치료하기 위해, 본원에 기재된 치료제를 포함하여, 눈의 내피의 건강 및/또는 혈관계의 혈류를 보존하거나 개선하는 하나 이상의 치료제를 적어도 AMD 초기에 투여할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 아포지질단백질 모방체(예컨대, apoA-I 모방체[예컨대, L-4F] 및/또는 apoE 모방체[예컨대, AEM-28-14])를 하나 이상의 추가적인 치료제와 함께 사용하여 AMD를 치료한다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체와 하나 이상의 추가적인 치료제는 상승 작용의 효과를 나타낸다.
VI. 아포지질단백질 모방체 및 항혈관형성제 에 의한 AMD의 치료
본 발명의 일부 실시 양태는 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체 및 치료 유효량의 항혈관형성제를 투여하는 단계를 포함하는 AMD의 치료 방법으로서, apo 모방체는 투여당(예컨대 주사당) 약 0.1 또는 0.3mg 내지 약 1.5mg의 용량으로, 또는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 mg 내지 약 10 mg의 총 용량으로, 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여된다. 섹션 IV 및 본원의 다른 곳에서 기술된 아포지질단백질 모방체에 의한 AMD의 치료에 관한 모든 실시 양태는 apo 모방체 및 항혈관형성제에 의한 AMD의 치료에도 적용된다.
apoA-I 모방체 및 apoE 모방체를 포함하는 아포지질단백질 모방체의 예는 본원의 다른 곳에서 기재된 것들을 제한 없이 포함한다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체는 apoA-I 모방체이거나 또는 이를 포함한다. 특정 실시 양태에서, apoA-I 모방체는 4F 또는 이의 변이체 또는 염(아세테이트 염)이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 4F의 모든 아미노산 잔기는 L 형태를 갖는다(L-4F). 다른 실시 양태에서, 4F의 하나 이상 또는 모든 아미노산 잔기는 D 형태를 갖는다(예컨대, 모든 D-아미노산을 갖는 D-4F). 4F는 N-말단(예컨대, 아세틸 기와 같은 아실 기) 및/또는 C-말단(예컨대, -C(O)NH2와 같은 아미드 기)에 보호기를 가질 수 있다. 특정 실시 양태에서, apoA-I모방체는 구조 Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEAF-NH2(서열 번호 13)를 갖는 L-4F이거나 또는 이를 포함한다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체는 apoE 모방체이거나 또는 이를 포함한다. 특정 실시 양태에서, apoE 모방체는 AEM-28-14 또는 이의 변이체 또는 염이거나 또는 이를 포함한다.
항혈관형성제의 예는 본원의 다른 곳에서 기재된 것들을 제한 없이 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항혈관형성제는 VEGF-A, VEGF-B 및 태반 성장 인자(PGF: placental growth factor)를 제한 없이 포함하는 혈관 내피 성장 인자의 작용을 억제하는 약제(항-VEGF 약제)이거나 또는 이를 포함한다. 항-VEGF 약제의 비제한적인 예는 본원의 다른 곳에 기재된 것들을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 항-VEGF 약제는 애플리버셉트(아일리아®), 베바시주맙(아바스틴®) 또는 라니비주맙(루센티스®), 또는 이들의 모든 조합 또는 모두를 포함한다. 추가의 실시 양태에서, 항혈관형성제는 PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C, PDGF-D 및 PDGF-A/B를 제한 없이 포함하는 혈소판 유래 성장 인자의 작용을 억제하는 약제(항-PDGF 약제)이거나 또는 이를 포함한다. 항-PDGF 약제의 비제한적인 예는 본원의 다른 곳에서 기술된 것들을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 항-PDGF 약제는 E10030(포비스타®)이거나 또는 이를 포함한다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체가 투여당(예컨대, 주사당) 약 0.1 또는 0.3 mg 내지 약 1.5 mg의 용량, 또는 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 mg 내지 약 10 mg의 총 용량으로 국소적으로 투여되는 것에 상관없이, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 적어도 약 1.5, 2, 3, 4, 5 또는 6배(예컨대, 적어도 약 2배) 더 낮은 빈도로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 특정 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 국소적으로 투여된다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료는 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)가 투여되는 총 횟수(예컨대, 총 주사 횟수)를 감소시킨다. 특정 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 약 20, 18, 15, 12 또는 10회 이하로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 추가의 실시 양태에서,항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 또는 50 내지 70% 더 적은 용량으로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]와 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)에 의한 AMD의 치료는 상승 작용 효과를 가질 수 있다. 예컨대, apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체)에 의한 치료는 항혈관형성제의 효능을 증진시킬 수 있고/거나 그 반대일 수 있다. 예로서, L-4F는 1형 및 2형 혈관신생(NV)에서 부르크 막(Bruch's membrane, BrM)으로부터 지질 침착물을 현저히 감소시키고 BrM을 구조적으로 정상 또는 더 건강한 상태로 개조함으로써, 맥락막으로부터 BrM를 통과하여 RPE-BL 하 공간 및 망막하 공간 안으로 성장하는 새로운 혈관에 의한 침투에 대해 BrM의 감수성을 감소시킬 수 있다. 다른 예로서, NV의 중요한 자극인 염증을 감소시키는 L-4F의 능력(보체계의 활성화 및 염증 유발성의 산화된 지질의 형성의 억제를 통해)은 필요한 투여(예컨대, 주사에 의한) 횟수 및/또는 항혈관형성제의 투여량을 감소시킬 수 있다. apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체)와 항혈관형성제 사이의 상승 작용은 항혈관형성제가 apo 모방체(apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체)에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량으로 투여되도록 허용할 수 있지만 필수적이지는 않다.
항혈관형성제의 저용량 투여는 부작용이 적기 때문에 더 우수한 안전성 프로파일과 같은 이점을 가질 수 있다. 항혈관형성제의 더 낮은 빈도의 투여(예컨대, 유리체내 주사에 의해)는 수행되는 침습적 절차의 감소로 인하여 환자의 편안함, 편리성, 순응도 및 건강 증진과 같은 이점을 또한 가질 수 있다. 빈번한 투여는 검사, 모니터링 및 치료를 위한 빈번한 진료소 방문으로 인해 의료 제공자와 환자 모두에게 부담을 줄 수 있다. 또한, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 반복 사용시에 효과가 줄어들 수 있는데, 이는 속성 내성으로도 알려진 현상이다. 또한, 유리체내 주사의 위험은 안압 상승, 박테리아 및 멸균 내안구염, 백내장 형성, 출혈 및 망막 박리를 포함하며, 반복 주사는 망막 박막화 및 지도모양 위축을 유발할 수 있다.
특정 실시 양태에서, 항혈관형성제는, 애플리버셉트(아일리아®)이거나 또는 이를 포함하며, 애플리버셉트는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 처음 3개월 동안 매달 1회 2 mg의 투여 후 2개월마다 1회, 유리체내 주사에 의해 투여되는 2 mg의 애플리버셉트에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여, 임의로 약 1 내지 1.5 mg, 또는 1.5 내지 2 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 1 내지 1.5 mg, 또는 1.5 내지 2 mg의 용량으로 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 애플리버셉트의 유리체내 반감기는 약 9.0일로 추정되었다.
다른 실시 양태에서, 항혈관형성제는 애플리버셉트이거나 또는 이를 포함하며, 애플리버셉트는 약 1 내지 1.25 mg, 1.25 내지 1.5 mg, 또는 1.5 내지 1.75 mg의 용량으로 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 애플리버셉트에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도와 실질적으로 유사하거나 동일한 빈도로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
추가의 실시 양태에서, 항혈관형성제는 라니비주맙(루센티스®)이거나 또는 이를 포함하며, 라니비주맙은 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 매달 1회 유리체내 주사에 의해 투여되는 0.5 mg의 라니비주맙에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여, 임의로 약 0.2 내지 0.3 mg, 0.3 내지 0.4 mg, 또는 0.4 내지 0.5 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 0.2 내지 0.3 mg, 0.3 내지 0.4 mg, 또는 0.4 내지 0.5 mg의 용량으로 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 라니비주맙의 유리체내 반감기는 약 7.1일로 추정되었다.
다른 실시 양태에서, 항혈관형성제는 라니비주맙이거나 또는 이를 포함하며, 라니비주맙은 약 0.2 내지 0.3 mg, 또는 0.3 내지 0.4 mg의 용량으로 매달 1회 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
추가의 실시 양태에서, 항혈관형성제는 베바시주맙(아바스틴®)이거나 또는 이를 포함하며, 베바시주맙은, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 매달 1회 유리체내 주사에 의해 투여되는 약 1.25 mg의 AMD의 치료를 위한 베바시주맙에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여, 임의로 약 0.5 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg, 또는 1 내지 1.25 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 0.5 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg, 또는 1 내지 1.25 mg의 용량으로 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 베바시주맙의 유리체내 반감기는 약 9.8일로 추정되었다.
다른 실시 양태에서, 항혈관형성제는 베바시주맙이거나 또는 이를 포함하며, 베바시주맙은 약 0.5 내지 0.75 mg, 또는 0.75 내지 1 mg의 용량으로 매달 1회 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
일부 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)에 의한 치료의 지속 기간/기간은 약 36, 30, 24, 18 또는 12개월 이하이다. 특정 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)에 의한 치료 기간은 약 24, 18 또는 12개월 이하이다. 추가의 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)에 의한 치료 기간은 약 6 내지 12, 12 내지 18, 또는 18 내지 24개월이다.
일부 실시 양태에서, 1, 2 및 3형 혈관신생(NV)을 포함하고 활성의 혈관신생이 존재할 때를 포함하는 신생혈관성(습성) AMD를 치료하거나 이의 진행을 늦추기 위해 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)를 투여한다. 활성의 혈관신생 및 새로운 혈관에서의 체액 유출을 의미할 수 있는 RPE-BL 하, 망막하 또는 망막 내 체액의 존재는 OCT-형광 안저 혈관 조영술과 같은 기술로 검출될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 망막하 또는 망막 내 체액의 존재가 검출될 때 투여된다. 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 RPE-BL 하 체액의 존재가 검출될 때도 이용될 수 있지만 RPE-BL 하 체액에 의해 야기된 색소 상피 박리가 비교적 오랜 시간 동안 안정하게 유지될 수 있고 항혈관형성 치료는 필요하지 않을 수 있다. 추가의 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는, 적어도 AMD의 진행된 단계에서 투여되어 신생혈관성 AMD를 예방하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 늦춘다. 특정 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 신생혈관성 AMD를 치료하거나 이의 진행을 늦추기보다는 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키나 이로의 진행을 늦추기 위해 더 낮은 빈도, 및/또는 더 적은 용량으로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
apo 모방체에 관하여, 특정 실시양태에서 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 투여당(예컨대, 주사당) 약 0.1 또는 0.3 내지 1.5 mg, 0.1 내지 0.5 mg, 0.5 내지 1 mg, 1 내지 1.5 mg, 0.1 내지 0.3 mg, 0.3 내지 0.5 mg, 0.5 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg, 1 내지 1.25 mg, 또는 1.25 내지 1.5 mg(예컨대, 약 0.1 내지 0.5 mg, 또는 0.5 내지 1 mg)의 용량으로, 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 투여당 1.5 mg 초과, 예컨대 투여당(예컨대, 주사당) 최대 약 2 mg 이상의 용량으로 국소적으로 투여될 수 있다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 내지 10 mg, 0.5 또는 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 0.5 또는 1 내지 3 mg, 3 내지 5 mg, 5 내지 7.5 mg, 또는 7.5 내지 10 mg(예컨대, 약 0.5 내지 3 mg, 또는 3 내지 5 mg)의 총 용량으로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해 또는 지속 방출형 조성물을 통해) 투여되며, apo 모방체에 의한 치료의 지속 기간/기간은 예컨대, 약 6 내지 12, 12 내지 18, 또는 18 내지 24개월 이상일 수 있다. apo 모방체는 또한 6개월의 기간에 걸쳐 10 mg 초과, 예컨대 6개월의 기간에 걸쳐 최대 약 15 mg 이상의 총 용량으로 국소적으로 투여될 수 있다. 추가의 실시양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 apo 모방체에 의한 전체/완전한 치료 요법에 대해 약 1 또는 2 내지 20 mg, 5 내지 15 mg, 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 20 mg, 1 내지 3 mg, 3 내지 5 mg, 5 내지 7.5 mg, 7.5 내지 10 mg, 10 내지 12.5 mg, 12.5 내지 15 mg, 15 내지 17.5 mg, 또는 17.5 내지 20 mg(예컨대, 약 1 내지 5 mg, 또는 5 내지 10 mg)의 총 용량으로 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 전체 치료 요법에 대해 20 mg 초과, 예컨대 전체 치료 요법에 대해 최대 약 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg 이상의 총 용량으로 국소적으로 투여될 수 있다.
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]가 눈에, 눈 안으로, 눈 안에, 또는 눈 주위에 국소적으로 투여되는 실시 양태에서, 투여당 용량, 약 6개월의 기간에 걸친 총 용량, 및 전체 치료 요법에 대한 총 용량은 특정 실시 양태에서는 투여된 눈에 대한 것이며 다른 실시양태에서는 두 눈에 대한 것이다. 혈액계는 한쪽 눈 안으로, 또는 눈 안에 국소적으로 투여되는(예컨대, 주사되는) apo 모방체의 일부 량(예컨대, 치료 유효량)이 다른 눈에 분포되도록 할 수 있으며, 이 경우 apo 모방체의 용량은 임의로 다른 눈(더 적은 질환 상태에 있을 수 있음)을 고려하여 조정(예컨대, 증가)될 수 있으며, 이는 다른 눈 안으로, 또는 안에 apo 모방체의 추가적인 투여(예컨대, 주사) 없이 apo 모방체로 동시에 양쪽 눈이 치료되도록 할 수 있다. 예컨대, 유리체내에 주사된 apo 모방체는 혈액 망막 장벽을 통과하여 2개의 표적 영역, RPE-BL 하 공간 및 브루크 막에 도달할 수 있으며, 이로부터 apo 모방체는 맥락막 모세혈관층으로 그리고 궁극적으로 비투여된 다른 눈으로 들어갈 수 있다. 또한, 이론에 얽매이지 않고서, apo 모방체의 일부 양은 혈액계로 흘러들어가는 섬유주와 쉴렘관을 통해 흘러나가는 방수에 의해 비투여된 다른 눈으로 들어갈 수 있다. 따라서, 일부 실시 양태는 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 apo 모방체 및 치료 유효량의 항혈관형성제를 투여하는 단계를 포함하는 AMD 치료 방법으로서, apo 모방체는 한쪽 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 투여되어 양쪽 눈에 치료 효과를 갖는 것인 방법에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 1개월(4주) 또는 1.5개월(6주)마다 1회 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여된다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 2개월(8주), 2.5개월(10주) 또는 3개월(12주)마다 1회 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 4, 5 또는 6개월마다 1회 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해 또는 지속 방출형 조성물을 통해) 투여된다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 총 약 15회 이하, 12회 이하, 9회 이하, 6회 이하, 또는 3회 이하(예컨대, 3 내지 6회 또는 7-10회) 투여(예컨대, 주사)로 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 총 15회 초과 투여(예컨대, 주사), 예컨대 최대 약 20회 이상 투여(예컨대, 주사)로 국소적으로 투여될 수 있다. apo 모방체가 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여되는 실시양태에서, 투여 빈도 및 총 투여(예컨대, 주사) 횟수는 특정 실시 양태에서는 투여된 눈에 대한 것이며, 다른 실시양태에서는 두 눈에 대한 것인데, apo 모방체가 다른 투여되지 않은 눈에도 치료 효과를 나타내기 때문이다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는, 적어도 AMD의 진행된 단계에서 투여되어 1, 2, 및 3형 NV를 포함하여 신생혈관성 AMD를 치료하거나 이의 진행을 늦춘다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는, 적어도 AMD의 진행된 단계에서 투여되어 중심 지도모양 위축(GA)을 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시킨다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 적어도 AMD의 중등도 단계에서 투여되어 비중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 지연시키고/거나, 중심 GA 및/또는 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시킨다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)], 및/또는 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여된다. 국소 투여의 가능한 경로, 부위 및 방법은 본원의 다른 곳에서 기재되어 있다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)], 및/또는 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사), 점안제 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트)에 의해 투여된다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 투여된다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)], 및/또는 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 지속 방출형 조성물을 통해 투여된다. 지속 방출형 조성물의 비제한적인 예는 본원의 다른 곳에서 기재된 것들을 포함한다.
특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 치료의 초기 단계에는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여된 후, apo 모방체는 전신적으로 투여된다. 비제한적인 예로서, apo 모방체의 초기 투여(들)(예컨대, 1 내지 5회 투여)는 주사를 통해 국소적(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)일 수 있고, 그 후 apo 모방체의 후속적인 투여(들)은 경구, 비경구(예컨대, 피하, 근육 내 또는 정맥 내)와 같이 전신적, 또는 국소적(예컨대, 비 내 또는 폐)일 수 있다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체는 국소적으로만 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, apo 모방체는 전신적으로만 투여된다.
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F 또는 이의 변이체 또는 염) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14 또는 이의 변이체 또는 염)] 및 항혈관형성제(예컨대, 애플리버셉트, 베바시주맙 및/또는 라니비주맙과 같은 항-VEGF 약제)는 동일한 약학 조성물 또는 별도의 약학 조성물을 통해 투여될 수 있으며, 여기서 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 추가로 포함한다. apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체) 및 항혈관형성제가 동일한 조성물을 통해 투여되는 경우, 상기 조성물은 미리 제조될 수 있거나 제제가 투여(예컨대, 주사에 의해)되기 직전 또는 바로 직전에 apo 모방체 및 항혈관형성제를 동일한 제제로 합하여 제조될 수 있다. 동일한 조성물 내 apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체) 및 항혈관형성제의 투여는 치료제의 별도 투여와 비교하여 환자가 잠재적으로 침습적인 절차(예컨대, 유리체내 주사)를 받는 횟수를 감소시키고, 이는 실시되는 침습적 절차의 감소로 인한 환자 순응도 및 건강 개선과 같은 이익을 가질 수 있다.
특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물은 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)를 함유하는지 여부에 관계없이, 약 75 내지 95%(예컨대, 약 95%)의 apo 모방체(들) 및 약 5 내지 25%(예컨대, 약 10%)의 상응하는 아포지질단백질(들)(예컨대, apoA-I 및/또는 apoE) 또는 이들의 합한 양에 비례하는 중량 또는 몰량의 이의 활성 부분 또는 도메인을 포함한다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물, 및/또는 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)를 함유하는 조성물은, 동일한 조성물 또는 별도의 조성물에 상관없이, 펩티드/단백질 응집을 억제하거나, 펩티드/단백질 용해도를 증가시키거나, 용액 점도를 감소시키거나 펩티드/단백질 안정성을 증가시키거나, 이들의 임의의 조합 또는 모두를 행하는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 이러한 부형제의 예는 본원의 다른 곳에서 기재된 것들을 제한 없이 포함하며, 이러한 부형제의 사용은 본 명세서의 다른 곳에서 기술된 바와 같은 이점을 가질 수 있다. 예컨대, 이러한 부형제는 조성물의 주사능을 개선시킬 수 있으며, 따라서 주사용보다 작은 게이지를 갖는 바늘의 사용을 가능하게 할 수 있다. 또한, 이러한 부형제의 사용은 주어진 양의 펩티드 또는 단백질을 투여하는 데 필요한 부피를 감소시킬 수 있고, 따라서 펩티드 또는 단백질이 눈 안으로 주사되어 투여되는 경우 안압을 감소시킬 수 있다. 또한, 이러한 부형제의 사용은 주어진 부피에 대해 투여되는 펩티드 또는 단백질의 더 많은 양을 허용할 수 있으며, 이는 주어진 기간에 걸쳐 투여된 주어진 총 용량에 대해 펩티드 또는 단백질을 더 낮은 빈도로 투여할 수 있게 한다.
일부 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 높은 용량으로 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 특정 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100%, 150% 또는 200%(예컨대, 적어도 약 30%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 50 내지 100%, 100 내지 150%, 또는 150 내지 200%(예컨대, 약 50 내지 100%) 더 높은 용량으로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 추가의 실시 양태에서,항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 빈도보다 적어도 약 1.5, 2, 3, 4, 5 또는 6배(예컨대, 적어도 약 2배) 더 낮은 빈도로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
특정 실시 양태에서, 항혈관형성제는, 애플리버셉트(아일리아®)이거나 또는 이를 포함하며, 애플리버셉트는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 처음 3개월 동안 매달 1회 2 mg의 투여 후 2개월마다 1회, 유리체내 주사에 의해 투여되는 2 mg의 애플리버셉트에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여, 임의로 2.2 내지 2.5 mg, 2.5 내지 3 mg, 3 내지 3.5 mg, 또는 3.5 내지 4 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 2.2 내지 2.5 mg, 2.5 내지 3 mg, 3 내지 3.5 mg, 또는 3.5 내지 4 mg의 용량으로 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
다른 실시 양태에서, 항혈관형성제는 라니비주맙(루센티스®)이거나 또는 이를 포함하며, 라니비주맙은 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 매달 1회 유리체내 주사에 의해 투여되는 0.5 mg의 라니비주맙에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여, 임의로 약 0.55 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg, 1 내지 1.25 mg, 또는 1.25 내지 1.5 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 0.55 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg, 1 내지 1.25 mg, 또는 1.25 내지 1.5 mg의 용량으로 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
또 다른 실시 양태에서, 항혈관형성제는 베바시주맙(아바스틴®)이거나 또는 이를 포함하며, 베바시주맙은 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 매달 1회 유리체내 주사에 의해 투여되는 약 1.25 mg의 AMD의 치료를 위한 베바시주맙에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여, 임의로 약 1.4 내지 1.75 mg, 1.75 내지 2 mg, 2 내지 2.5 mg, 또는 2.5 내지 3 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 1.4 내지 1.75 mg, 1.75 내지 2 mg, 2 내지 2.5 mg, 또는 2.5 내지 3 mg의 용량으로 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
본원에 기재된 하나 이상의 다른 치료제는 AMD의 치료를 위해 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 추가적인 치료제(들)는 항이상지질혈증제(예컨대, 아토르바스타틴과 같은 스타틴), 항산화제(예컨대, 비타민, 사프란 카로티노이드 및/또는 아연) 또는 보체 억제제(예컨대, ARC1905 또는 LFG316과 같은 C5 억제제, 또는 람팔리주맙과 같은 보체 인자 D 억제제), 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두이거나 이들을 포함할 수 있다. apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]의 사용은 변화된 지질 항상성을 개선하고, 산화 스트레스를 감소시키고/거나 염증을 감소시킬 수 있는 하나 이상의 다른 치료제의 효능을 향상시킬 수 있다. 특정 실시 양태에서, 추가적인 치료제는 ARC1905 또는 LFG316이거나 또는 이를 포함한다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 신생혈관성 AMD를 치료하기 위해 항염증제(예컨대, 브롬페낙과 같은 NSAID, 및/또는 트리암시놀론 아세토니드와 같은 코르티코스테로이드) 또는 면역 억제제(예컨대, 다클리주맙 또는 라파마이신과 같은 IL-2 억제제, 또는 인플릭시맙과 같은 TNF-α 억제제)와 함께 사용된다. 염증은 NV의 자극이므로 항염증제나 면역 억제제가 NV를 억제할 수 있다. 따라서, 항염증제 또는 면역 억제제의 사용은 항혈관형성제의 투여 횟수(또는 주사 횟수)를 감소시킬 수 있다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 신경 보호제(예컨대, CNTF와 같은 내인성 신경 보호제)와 함께 사용된다. 신경 보호제의 사용은 망막 세포(예컨대, 광 수용체)의 변성을 예방 또는 감소시킬 수 있다.
일부 실시 양태에서, 추가적인 치료제(들)는, 적어도 AMD의 진행된 단계에서 투여된다. 추가의 실시 양태에서, 추가적인 치료제(들)는 적어도 AMD의 중등도 단계에서 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, 추가적인 치료제(들)는 적어도 AMD 초기 단계에서 투여된다. 특정 실시 양태에서, AMD의 적어도 초기 단계에서 투여되는 추가적인 치료제는 지질 생성을 감소시키는 항이상지질혈증제(예컨대, 스타틴) 및 임의로 항산화제(예컨대, 비타민, 사프란 카로티노이드 및/또는 아연) 및/또는 항염증제(예컨대, NSAID) 및 추가적인 치료제를 전신적으로(예컨대, 경구로) 또는 국소적으로(예컨대, 점안제로) 투여한다.
항혈관형성제(예컨대, 애플리버셉트, 베바시주맙 또는 라니비주맙과 같은 항-VEGF 약제, 및/또는 E10030과 같은 항-PDGF 약제)과 병용된 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 또한 AMD 이외의 안 질환 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 병용법으로 치료될 수 있는 다른 안질환 또는 장애의 비제한적인 예는 당뇨병성 황반 병증(DMP: diabetic maculopathy)(부분 허혈성 DMP 포함), 당뇨병성 황반 부종(DME)(임상적으로 유의한 DME[CSME], 국소(focal) DME 및 확산(diffuse) DME 포함), 당뇨병성 망막 병증(DME 환자 포함), 망막 정맥 폐색(RVO), 중심 RVO(낭포성 황반 부종[CME: cystoid macular edema]을 동반한 중심 RVO 포함), 분지 RVO(CME을 동반한 분지 RVO 포함), RVO 후 황반 부종(중심 RVO 및 분지 RVO 포함), 어바인-가스 증후군(수술 후 황반 부종), 및 포도막염(CME를 동반한 후안부 포도막염 포함)을 포함한다. 강한 항염증성과 같은, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]의 유익한 성질은 상기 안 질환 및 장애의 치료에 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)의 효과를 증가시킬 수 있다. apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)의 조합을 사용한 AMD의 치료에 관한 실시 양태는 이러한 조합을 사용하는 다른 안 질환 및 장애의 치료에도 적용된다.
VII. 아포지질단백질 모방체 및 보체 억제제에 의한 AMD의 치료
본 발명의 추가의 실시 양태는 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체 및 치료 유효량의 보체 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 AMD의 치료 방법으로서, apo 모방체는 투여당(예컨대 주사당) 약 0.1 또는 0.3mg 내지 약 1.5mg의 용량으로, 또는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 mg 내지 약 10 mg의 총 용량으로, 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여된다. 섹션 IV 및 본원의 다른 곳에서 기술된 아포지질단백질 모방체에 의한 AMD의 치료에 관한 모든 실시 양태는 apo 모방체 및 보제 억제제에 의한 AMD의 치료에도 적용된다.
apoA-I 모방체 및 apoE 모방체를 포함하는 아포지질단백질 모방체의 예는 본원의 다른 곳에서 기재된 것들을 제한 없이 포함한다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체는 apoA-I 모방체이거나 또는 이를 포함한다. 특정 실시 양태에서, apoA-I 모방체는 4F 또는 이의 변이체 또는 염(아세테이트 염)이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 4F의 모든 아미노산 잔기는 L 형태를 갖는다(L-4F). 다른 실시 양태에서, 4F의 하나 이상 또는 모든 아미노산 잔기는 D 형태를 갖는다(예컨대, 모든 D-아미노산을 갖는 D-4F). 4F는 N-말단(예컨대, 아세틸 기와 같은 아실 기) 및/또는 C-말단(예컨대, -C(O)NH2와 같은 아미드 기)에 보호기를 가질 수 있다. 특정 실시 양태에서, apoA-I 모방체는 구조 Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEAF-NH2(서열 번호 13)를 갖는 L-4F이거나 또는 이를 포함한다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체는 apoE 모방체이거나 또는 이를 포함한다. 특정 실시 양태에서, apoE 모방체는 AEM-28-14 또는 이의 변이체 또는 염이거나 또는 이를 포함한다.
보체 억제제의 비제한적인 예는 본원의 다른 곳에서 기재된 것들을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 보체 억제제는 람팔리주맙, LFG316 또는 ARC1905(지무라®), 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두이거나 또는 이를 포함한다. 특정 실시 양태에서, 보체 억제제는 람팔리주맙이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 피험체는 보체 인자 I(CFI)을 코딩하는 유전자에 돌연변이를 가지며, 이는 람팔리주맙에 의한 치료에 더 긍정적인 반응을 나타내는 바이오 마커일 수 있다. C3b/C4b 불활성화제인 CFI는 세포 결합된 또는 액상의 C3b 및 C4b를 절단함으로써 보체 활성화를 조절한다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)를 투여하여 지도모양 위축(GA)을 치료한다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)를 투여하여 중심 GA를 예방하거나 이의 발병을 지연시키거나 중심GA의 진행을 늦춘다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)를 적어도 위축성(건성) AMD의 진행된(후기) 단계에서 투여하여 중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시킨다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)를 적어도 AMD의 중등도 단계에서 투여하여 비중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나 중심 GA 및/또는 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시킨다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)를 적어도 AMD의 초기 단계 또는 중등도 AMD의 초기 단계에서 투여하여 비중심 GA를 예방하거나 이의 발병을 지연시킨다. 특정 실시 양태에서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙) 및/또는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 늦추기 위해보다는 비중심 또는 중심 GA를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기 위해 더 낮은 빈도 및/또는 더 적은 용량으로 투여된다.
특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)에 의한 치료는, 중심 GA 및/또는 비중심 GA의 진행을, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20% 또는 40%), 또는 약 20 내지 40%, 40 내지 60%, 또는 60 내지 80% 늦춘다(예컨대, GA의 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시킴). 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)에 의한 치료는, apo 모방체에 의한 치료 없는 보체 억제제에 의한 치료보다, 중심 GA 및/또는 비중심 GA의 진행을, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 50%, 100%, 150%, 200% 또는 300%(예컨대, 적어도 약 20% 또는 30%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 50 내지 100%, 100 내지 200%, 또는 200 내지 300%(예컨대, 약 50 내지 100%) 더 늦춘다(예컨대, GA의 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시킴).
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]와 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)에 의한 중심 및 비중심 GA를 포함한 AMD의 치료는 상승 작용 효과를 가질 수 있다. 예컨대, apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체)에 의한 치료는 보체 억제제의 효능을 증진시킬 수 있고/거나 그 반대일 수 있다. 예로서, L-4F는 부르크 막(BrM)으로부터 지질 장벽을 제거하고, 이는 맥락막 모세혈관층으로부터 RPE 세포 및 광 수용체로 영양분(비타민 A 포함)의 교환을 개선함으로써 RPE 및 광 수용체의 사멸을 줄일 수 있다. 또 다른 예로서, 염증을 감소시키는 L-4F의 능력은 필요한 투여(예컨대, 주사에 의한) 횟수 및/또는 보체 억제제의 투여량을 감소시킬 수 있다. apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체)와 보체 억제제 사이의 상승 작용은 보체 억제제가 apo 모방체에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량으로 투여되도록 허용할 수 있지만 필수적이지는 않다. 보체 억제제의 저용량 투여는 부작용이 적기 때문에 더 우수한 안전성 프로파일과 같은 이점을 가질 수 있다. 보체 억제제의 더 낮은 빈도의 투여(예컨대, 유리체내 주사에 의해)는 본원의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 환자뿐만 아니라 의료 제공자에게 상당한 이점을 가질 수 있다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체가 투여당(예컨대, 주사당) 약 0.1 또는 0.3 mg 내지 약 1.5 mg의 용량, 또는 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 mg 내지 약 10 mg의 총 용량으로 국소적으로 투여되는 것에 상관없이, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 적어도 약 1.5, 2, 3, 4, 5 또는 6배(예컨대, 적어도 약 2배) 더 낮은 빈도로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 특정 실시 양태에서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회(예컨대, 2개월마다 1회) 국소적으로 투여된다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료는 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)가 투여되는 총 횟수(예컨대, 총 주사 횟수)를 감소시킨다. 특정 실시 양태에서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 약 20, 18, 15, 12 또는 10회 이하로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 추가의 실시 양태에서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 또는 50 내지 70% 더 적은 용량으로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
특정 실시 양태에서, 보체 억제제는, 람팔리주맙이거나 또는 이를 포함하며, 람팔리주맙은 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 매달 1회 유리체내 주사에 의해 투여되는 약 10 mg의 람팔리주맙에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여, 임의로 약 4 내지 6 mg, 6 내지 8 mg, 또는 8 내지 10 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 4 내지 6 mg, 6 내지 8 mg, 또는 8 내지 10 mg의 용량으로 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
다른 실시 양태에서, 보체 억제제는 람팔리주맙이거나 또는 이를 포함하며, 람팔리주맙은 약 3 내지 5 mg, 5 내지 7 mg, 또는 7 내지 9 mg의 용량으로 1개월(4주) 또는 1.5개월(6주)마다 1회 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
일부 실시 양태에서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)에 의한 치료의 지속 기간/기간은 약 36, 30, 24, 18 또는 12개월 이하이다. 특정 실시 양태에서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)에 의한 치료의 기간은 약 24, 18 또는 12개월 이하이다. 추가의 실시 양태에서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)에 의한 치료의 기간은 약 6 내지 12, 12 내지 18, 또는 18 내지 24개월이다.
apo 모방체에 관하여, 특정 실시양태에서 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 투여당(예컨대, 주사당) 약 0.1 또는 0.3 내지 1.5 mg, 0.1 내지 0.5 mg, 0.5 내지 1 mg, 1 내지 1.5 mg, 0.1 내지 0.3 mg, 0.3 내지 0.5 mg, 0.5 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg, 1 내지 1.25 mg, 또는 1.25 내지 1.5 mg(예컨대, 약 0.1 내지 0.5 mg, 또는 0.5 내지 1 mg)의 용량으로, 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 투여당 1.5 mg 초과, 예컨대 투여당(예컨대, 주사당) 최대 약 2 mg 이상의 용량으로 국소적으로 투여될 수 있다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 내지 10 mg, 0.5 또는 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 0.5 또는 1 내지 3 mg, 3 내지 5 mg, 5 내지 7.5 mg, 또는 7.5 내지 10 mg(예컨대, 약 0.5 내지 3 mg, 또는 3 내지 5 mg)의 총 용량으로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해 또는 지속 방출형 조성물을 통해) 투여되며, apo 모방체에 의한 치료의 지속 기간/기간은 예컨대, 약 6 내지 12, 12 내지 18. 또는 18 내지 24개월 이상일 수 있다. apo 모방체는 또한 6개월의 기간에 걸쳐 10 mg 초과, 예컨대 6개월의 기간에 걸쳐 최대 약 15 mg 이상의 총 용량으로 국소적으로 투여될 수 있다. 추가의 실시양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 apo 모방체에 의한 전체/완전한 치료 요법에 대해 약 1 또는 2 내지 20 mg, 5 내지 15 mg, 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 20 mg, 1 내지 3 mg, 3 내지 5 mg, 5 내지 7.5 mg, 7.5 내지 10 mg, 10 내지 12.5 mg, 12.5 내지 15 mg, 15 내지 17.5 mg, 또는 17.5 내지 20 mg(예컨대, 약 1 내지 5 mg, 또는 5 내지 10 mg)의 총 용량으로 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 전체 치료 요법에 대해 20 mg 초과, 예컨대 전체 치료 요법에 대해 최대 약 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg 이상의 총 용량으로 국소적으로 투여될 수 있다.
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]가 눈에, 눈 안으로, 눈 안에, 또는 눈 주위에 국소적으로 투여되는 실시 양태에서, 투여당 용량, 약 6개월의 기간에 걸친 총 용량, 및 전체 치료 요법에 대한 총 용량은 특정 실시 양태에서는 투여된 눈에 대한 것이며 다른 실시양태에서는 두 눈에 대한 것이다. 혈액계는 한쪽 눈 안으로, 또는 눈 안에 국소적으로 투여되는(예컨대, 주사되는) apo 모방체의 일부 량(예컨대, 치료 유효량)이 다른 눈에 분포되도록 할 수 있으며, 이 경우 apo 모방체의 용량은 임의로 다른 눈(더 적은 질환 상태에 있을 수 있음)을 고려하여 조정(예컨대, 증가)될 수 있으며, 이는 다른 눈 안으로, 또는 안에 apo 모방체의 추가적인 투여(예컨대, 주사) 없이 apo 모방체로 동시에 양쪽 눈이 치료되도록 할 수 있다. 예컨대, 유리체내에 주사된 apo 모방체는 혈액 망막 장벽을 통과하여 2개의 표적 영역, RPE-BL 하 공간 및 브루크 막에 도달할 수 있으며, 이로부터 apo 모방체는 맥락막 모세혈관층으로 그리고 궁극적으로 비투여된 다른 눈으로 들어갈 수 있다. 또한, 이론에 얽매이지 않고서, apo 모방체의 일부 양은 혈액계로 흘러들어가는 섬유주와 쉴렘관을 통해 흘러나가는 방수에 의해 비투여된 다른 눈으로 들어갈 수 있다. 따라서, 일부 실시 양태는 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 apo 모방체 및 치료 유효량의 보체 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 AMD 치료 방법으로서, apo 모방체는 한쪽 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 투여되어 양쪽 눈에 치료 효과를 갖는 것인 방법에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 1개월(4주) 또는 1.5개월(6주)마다 1회 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여된다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 2개월(8주), 2.5개월(10주) 또는 3개월(12주)마다 1회 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 4, 5 또는 6개월마다 1회 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해 또는 지속 방출형 조성물을 통해) 투여된다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 총 약 15회 이하, 12회 이하, 9회 이하, 6회 이하, 또는 3회 이하(예컨대, 3 내지 6회 또는 7-10회) 투여(예컨대, 주사)로 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 총 15회 초과 투여(예컨대, 주사), 예컨대 최대 약 20회 이상 투여(예컨대, 주사)로 국소적으로 투여될 수 있다. apo 모방체가 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여되는 실시양태에서, 투여 빈도 및 총 투여(예컨대, 주사) 횟수는 특정 실시 양태에서는 투여된 눈에 대한 것이며, 다른 실시양태에서는 두 눈에 대한 것인데, apo 모방체가 다른 투여되지 않은 눈에도 치료 효과를 나타내기 때문이다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)], 및/또는 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여된다. 국소 투여의 가능한 경로, 부위 및 방법은 본원의 다른 곳에서 기재되어 있다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)], 및/또는 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사), 점안제 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트)에 의해 투여된다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 투여된다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)], 및/또는 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 지속 방출형 조성물을 통해 투여된다. 지속 방출형 조성물의 비제한적인 예는 본원의 다른 곳에서 기재된 것들을 포함한다.
특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 치료의 초기 단계에는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여된 후, apo 모방체는 전신적으로 투여된다. 비제한적인 예로서, apo 모방체의 초기 투여(들)(예컨대, 1 내지 5회 투여)는 주사를 통해 국소적(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)일 수 있고, 그 후 apo 모방체의 후속적인 투여(들)은 경구, 비경구(예컨대, 피하, 근육 내 또는 정맥 내)와 같이 전신적, 또는 국소적(예컨대, 비 내 또는 폐)일 수 있다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체는 국소적으로만 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, apo 모방체는 전신적으로만 투여된다.
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F 또는 이의 변이체 또는 염) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14 또는 이의 변이체 또는 염)] 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 동일한 약학 조성물 또는 별도의 약학 조성물을 통해 투여될 수 있으며, 여기서 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 추가로 포함한다. apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체)와 보체 억제제가 동일한 조성물을 통해 투여되는 경우, 상기 조성물은 미리 제조될 수 있거나 제제가 투여(예컨대, 주사에 의해)되기 직전 또는 바로 직전에 apo 모방체와 보체 억제제를 동일한 제제로 합하여 제조될 수 있다. 동일한 조성물 내 apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체) 및 보체 억제제의 투여는 치료제의 별도 투여와 비교하여 환자가 잠재적으로 침습적인 절차(예컨대, 유리체내 주사)를 받는 횟수를 감소시키고, 이는 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같이 치료 제공자에게 상당한 이익을 가질 수 있다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물, 및/또는 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)를 함유하는 조성물은, 동일한 조성물 또는 별도의 조성물에 상관없이, 주사액 또는 현탁액(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사용)으로서 제제화된다. 눈에 주사하기 위한 제제의 예는 본원의 다른 곳에 기재된 것들을 제한 없이 포함한다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물, 및/또는 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)를 함유하는 조성물은, 동일한 조성물 또는 별도의 조성물에 상관없이, 점안제 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트)로서 제제화된다. 점안액을 사용하거나 임플란트를 1 또는 2회 이식하면 반복된 주사와 관련된 잠재적인 문제를 피할 수 있다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물, 및/또는 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)를 함유하는 조성물은, 동일한 조성물 또는 별도의 조성물에 상관없이, apo 모방체 및/또는 보체 억제제의 지속 방출용으로 구성된다. 지속 방출형 조성물의 비제한적인 예는 본 명세서의 다른 곳에서 기재된 것들을 포함한다. 지속 방출형 조성물의 사용은 약물을 투여하기 위해 잠재적으로 침습적인 절차(예컨대, 유리체내 주사)가 수행되는 횟수를 감소시킬 수 있고, 일정 기간에 걸쳐 목표 부위에 전달되는 약물의 양의 프로파일을 개선할 수 있다.
특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물은 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)를 함유하는지 여부에 관계없이, 약 75 내지 95%(예컨대, 약 95%)의 apo 모방체(들) 및 약 5 내지 25%(예컨대, 약 10%)의 상응하는 아포지질단백질(들)(예컨대, apoA-I 및/또는 apoE) 또는 이들의 합한 양에 비례하는 중량 또는 몰량의 이의 활성 부분 또는 도메인을 포함한다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물, 및/또는 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)를 함유하는 조성물은, 동일한 조성물 또는 별도의 조성물에 상관없이, 펩티드/단백질 응집을 억제하거나, 펩티드/단백질 용해도를 증가시키거나, 용액 점도를 감소시키거나 펩티드/단백질 안정성을 증가시키거나, 이들의 임의의 조합 또는 모두를 행하는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 이러한 부형제의 예는 본원의 다른 곳에서 기재된 것들을 제한 없이 포함하며, 이러한 부형제의 사용은 본 명세서의 다른 곳에서 기술된 바와 같은 이점을 가질 수 있다. 예컨대, 이러한 부형제는 조성물의 주사능을 개선시킬 수 있으며, 따라서 주사용보다 작은 게이지를 갖는 바늘의 사용을 가능하게 할 수 있다. 또한, 이러한 부형제의 사용은 주어진 양의 펩티드 또는 단백질을 투여하는 데 필요한 부피를 감소시킬 수 있고, 따라서 펩티드 또는 단백질이 눈 안으로 주사되어 투여되는 경우 안압을 감소시킬 수 있다. 또한, 이러한 부형제의 사용은 주어진 부피에 대해 투여되는 펩티드 또는 단백질의 더 많은 양을 허용할 수 있으며, 이는 주어진 기간에 걸쳐 투여된 주어진 총 용량에 대해 펩티드 또는 단백질을 더 낮은 빈도로 투여할 수 있게 한다.
일부 실시 양태에서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 높은 용량으로 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 특정 실시 양태에서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100%, 150% 또는 200%(예컨대, 적어도 약 30%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 50 내지 100%, 100 내지 150%, 또는 150 내지 200%(예컨대, 약 50 내지 100%) 더 높은 용량으로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 추가의 실시 양태에서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 빈도보다 적어도 약 1.5, 2, 3, 4, 5 또는 6배(예컨대, 적어도 약 2배) 더 낮은 빈도로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
특정 실시 양태에서, 보체 억제제는, 람팔리주맙이거나 또는 이를 포함하며, 람팔리주맙은 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 매달 1회 유리체내 주사에 의해 투여되는 약 10 mg의 람팔리주맙에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여, 임의로 약 12 내지 14 mg, 14 내지 16 mg, 16 내지 18 mg, 또는 18 내지 20 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 12 내지 14 mg, 14 내지 16 mg, 16 내지 18 mg, 또는 18 내지 20 mg의 용량으로 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해).
추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, ApoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 보체 억제제를 AMD의 적어도 진행된 단계에서 투여하여 신생혈관성(습성) AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키고/거나 1, 2 및 3형을 포함하는 습성 AMD를 치료하거나 이의 진행을 늦춘다. 습성 AMD 치료에 사용되는 보체 억제제는 건성 AMD(지도모양 위축 포함) 치료에 사용되는 보체 억제제와 동일하거나 상이할 수 있으며 또는 이에 추가적일 수 있다. 특정 실시 양태에서, 보체 억제제는 ARC1905(지무라®) 또는 LFG316이거나 이를을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 항혈관형성제는 습성 AMD를 치료하기 위해 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 보체 억제제와 함께 사용된다. 특정 실시 양태에서, 항혈관형성제는 항-VEGF 약제(예컨대, 애플리버셉트[아일리아®], 베바시주맙[아바스틴®] 또는 라니비주맙 [루센티스®], 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두) 및/또는 항-PDGF 약제(예컨대, E10030[포비스타®])이거나 또는 이를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제) 및/또는 보체 억제제(예컨대, ARC1905)는 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항혈관형성제 및/또는 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다, 특정 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제) 및/또는 보체 억제제(예컨대, ARC1905)는 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항혈관형성제 및/또는 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도보다 적어도 약 1.5, 2, 3, 4, 5 또는 6배(예컨대, 적어도 약 2배) 더 낮은 빈도로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 추가의 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제) 및/또는 보체 억제제(예컨대, ARC1905)는 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항혈관형성제 및/또는 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 용량보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 또는 50 내지 70% 더 적은 용량으로 투여된다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 애플리버셉트, 베바시주맙 및 라니비주맙에 대한 투여 빈도 및 투여량의 비제한적인 예는 본 명세서의 다른 곳에서 제공된다.
본원에 기재된 하나 이상의 다른 치료제는 건성 또는 습성 AMD의 치료를 위해 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 보체 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 추가적인 치료제(들)는 항산화제(예컨대, 비타민, 사프란 카로티노이드 및/또는 아연), 항이상지질혈증제(예컨대, 아토르바스타틴과 같은 스타틴), 항염증제(예컨대, 브롬페낙과 같은 NSAID, 및/또는 플루오시놀론 아세토니드 또는 트리암시놀론 아세토니드와 같은 코르티코스테로이드), 또는 신경 보호제(예컨대, CNTF와 같은 내인성 신경 보호제), 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두이거나 이들을 포함할 수 있다. apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]의 사용은 예컨대, 산화 스트레스를 감소시키거나, 변형된 지질 항상성을 개선하거나, 염증을 감소시키거나, RPE 세포와 망막 세포(예컨대, 광 수용체)의 변성을 줄일 수 있는 하나 이상의 다른 치료제, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두의 효능을 상승시킬 수 있다.
일부 실시 양태에서, 추가적인 치료제(들)는, 적어도 AMD의 진행된 단계에서 투여된다. 추가의 실시 양태에서, 추가적인 치료제(들)는 적어도 AMD의 중등도 단계에서 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, 추가적인 치료제(들)는 적어도 AMD 초기 단계에서 투여된다. 특정 실시 양태에서, 적어도 AMD의 초기 단계에서 투여되는 추가적인 치료제는 지질 생성을 감소시키는 항이상지질혈증제(예컨대, 스타틴), 임의로 항산화제(예컨대, 비타민, 사프란 카로티노이드 및/또는 아연) 및/또는 항염증제(예컨대, NSAID)이거나 또는 이를 포함하며, 추가적인 치료제는 전신적으로(예컨대, 경구로) 또는 국소적으로(예컨대, 점안제로) 투여된다.
VIII. 아포지질 모방체 및 항산화제에 의한 AMD 치료
본 발명의 추가의 실시 양태는 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체 및 치료 유효량의 항산화제를 투여하는 단계를 포함하는 AMD의 치료 방법으로서, apo 모방체는 투여당(예컨대 주사당) 약 0.1 또는 0.3mg 내지 약 1.5mg의 용량으로, 또는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 mg 내지 약 10 mg의 총 용량으로, 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여된다. 또한, AMD를 치료하기 위해 apo 모방체와 항산화제와 함께 무기질(예컨대, 아연 또는 셀레늄, 이들 각각도 산화제로서 기능을 할 수 있음)을 사용할 수 있다. 이 섹션 IV 및 본원의 다른 곳에서 기술된 아포지질단백질 모방체에 의한 AMD의 치료에 관한 모든 실시 양태는 apo 모방체 및 항산화제(임의로, 무기질)에 의한 AMD의 치료에도 적용된다.
apoA-I 모방체 및 apoE 모방체를 포함하는 아포지질단백질 모방체의 예는 본원의 다른 곳에서 기재된 것들을 제한 없이 포함한다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체는 apoA-I 모방체이거나 또는 이를 포함한다. 특정 실시 양태에서, apoA-I 모방체는 4F 또는 이의 변이체 또는 염(아세테이트 염)이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 4F의 모든 아미노산 잔기는 L 형태를 갖는다(L-4F). 다른 실시 양태에서, 4F의 하나 이상 또는 모든 아미노산 잔기는 D 형태를 갖는다(예컨대, 모든 D-아미노산을 갖는 D-4F). 4F는 N-말단(예컨대, 아세틸 기와 같은 아실 기) 및/또는 C-말단(예컨대, -C(O)NH2와 같은 아미드 기)에 보호기를 가질 수 있다. 특정 실시 양태에서, apoA-I 모방체는 구조 Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEAF-NH2(서열 번호 13)를 갖는 L-4F이거나 또는 이를 포함한다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체는 apoE 모방체이거나 또는 이를 포함한다. 특정 실시 양태에서, apoE 모방체는 AEM-28-14 또는 이의 변이체 또는 염이거나 또는 이를 포함한다.
항산화제의 예는 본원의 다른 곳에 기재된 것들을 제한 없이 포함한다. 특정 실시 양태에서, 항산화제는 하나 이상의 비타민(예컨대, 비타민 B6, 비타민 C 및 비타민 E), 하나 이상의 카로티노이드(예컨대, 크산토필[예컨대, 루테인, 제아크산틴 및 메소-제아크산틴] 및 사프란 내 카로티노이드[예컨대, 크로신 및 크로세틴]), 또는 아연, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두, 예컨대 본원에 다른 곳에서 기재된 AREDS 또는 AREDS2 제제, ICAPS® 제제, 오큐바이트® 제제 또는 사프론 2020TM을 포함한다. 산화 스트레스를 감소시키는 능력 외에도, 항산화제는 다른 유익한 성질을 가질 수 있다. 예컨대, 사프란 카로티노이드는 항염증 및 세포 보호뿐만 아니라 항산화 효과를 나타낸다.
일부 실시 양태에서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 apo 모방체가 투여당(예컨대, 주사당) 약 0.1 또는 0.3 mg 내지 약 1.5 mg의 용량으로, 또는 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 mg 내지 약 10 mg의 총 용량으로 국소적으로 투여되는 것에 상관없이, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도로 투여된다. 저용량의 항산화제를 투여하면 부작용이 줄어드는 것과 같이 피험체에게 유익할 수 있다. 예컨대, β-카로틴을 많이 섭취하면 흡연자의 폐암 발생 위험이 커질 수 있다. 또 다른 예로, 비타민 E를 많이 섭취하면 위험에 있는 피험체에서 심부전의 위험이 커질 수 있다. 일부 실시 양태에서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 또는 50 내지 70% 더 적은 용량으로 투여된다. 추가의 실시 양태에서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 적어도 약 2, 3, 5, 7 또는 10배(예컨대, 적어도 약 2배) 더 낮은 빈도로 투여된다. 특정 실시 양태에서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 통상적인 또는 권장되는 경구로 매일 적어도 1회의 투여 빈도와 비교하여, 2 또는 3일마다 1회로 비침습적인 방법(예컨대, 점안제에 의해)으로 전신적으로(예컨대, 경구로) 또는 국소적으로 투여된다.
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]와 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)에 의한 AMD의 치료는 상승 작용 효과를 가질 수 있다. 예컨대, apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체)에 의한 치료는 항산화제의 효능을 증진시킬 수 있고/거나 그 반대일 수 있다. 예로서, L-4F는 부르크 막(BrM) 및 RPE-BL 하 공간으로부터 지질 침착물을 현저히 감소시킴으로써, 산화에 대해 민감한 지질의 양을 감소시킬 수 있다. 다른 예로서, 지질의 산화를 감소시키고 염증 유발성인 산화된 지질을 제거하는 L-4F의 능력은 항산화제의 필요한 투여량 및/또는 투여 빈도를 감소시킬 수 있다. apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체)와 항산화제 사이의 상승 작용은 항산화제가 apo 모방체에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도로 투여되도록 허용할 수 있지만 필수적이지는 않다.
apo 모방체에 관하여, 특정 실시양태에서 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 투여당(예컨대, 주사당) 약 0.1 또는 0.3 내지 1.5 mg, 0.1 내지 0.5 mg, 0.5 내지 1 mg, 1 내지 1.5 mg, 0.1 내지 0.3 mg, 0.3 내지 0.5 mg, 0.5 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg, 1 내지 1.25 mg, 또는 1.25 내지 1.5 mg(예컨대, 약 0.1 내지 0.5 mg, 또는 0.5 내지 1 mg)의 용량으로, 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 투여당 1.5 mg 초과, 예컨대 투여당(예컨대, 주사당) 최대 약 2 mg 이상의 용량으로 국소적으로 투여될 수 있다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 내지 10 mg, 0.5 또는 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 0.5 또는 1 내지 3 mg, 3 내지 5 mg, 5 내지 7.5 mg, 또는 7.5 내지 10 mg(예컨대, 약 0.5 내지 3 mg, 또는 3 내지 5 mg)의 총 용량으로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해 또는 지속 방출형 조성물을 통해) 투여되며, apo 모방체에 의한 치료의 지속 기간/기간은 예컨대, 약 6 내지 12, 12 내지 18, 또는 18 내지 24개월 이상일 수 있다. apo 모방체는 또한 6개월의 기간에 걸쳐 10 mg 초과, 예컨대 6개월의 기간에 걸쳐 최대 약 15 mg 이상의 총 용량으로 국소적으로 투여될 수 있다. 추가의 실시양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 apo 모방체에 의한 전체/완전한 치료 요법에 대해 약 1 또는 2 내지 20 mg, 5 내지 15 mg, 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 20 mg, 1 내지 3 mg, 3 내지 5 mg, 5 내지 7.5 mg, 7.5 내지 10 mg, 10 내지 12.5 mg, 12.5 내지 15 mg, 15 내지 17.5 mg, 또는 17.5 내지 20 mg(예컨대, 약 1 내지 5 mg, 또는 5 내지 10 mg)의 총 용량으로 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 전체 치료 요법에 대해 20 mg 초과, 예컨대 전체 치료 요법에 대해 최대 약 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg 이상의 총 용량으로 국소적으로 투여될 수 있다.
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]가 눈에, 눈 안으로, 눈 안에, 또는 눈 주위에 국소적으로 투여되는 실시 양태에서, 투여당 용량, 약 6개월의 기간에 걸친 총 용량, 및 전체 치료 요법에 대한 총 용량은 특정 실시 양태에서는 투여된 눈에 대한 것이며 다른 실시양태에서는 두 눈에 대한 것이다. 혈액계는 한쪽 눈 안으로, 또는 눈 안에 국소적으로 투여되는(예컨대, 주사되는) apo 모방체의 일부 량(예컨대, 치료 유효량)이 다른 눈에 분포되도록 할 수 있으며, 이 경우 apo 모방체의 용량은 임의로 다른 눈(더 적은 질환 상태에 있을 수 있음)을 고려하여 조정(예컨대, 증가)될 수 있으며, 이는 다른 눈 안으로, 또는 안에 apo 모방체의 추가적인 투여(예컨대, 주사) 없이 apo 모방체로 동시에 양쪽 눈이 치료되도록 할 수 있다. 예컨대, 유리체내에 주사된 apo 모방체는 혈액 망막 장벽을 통과하여 2개의 표적 영역, RPE-BL 하 공간 및 브루크 막에 도달할 수 있으며, 이로부터 apo 모방체는 맥락막 모세혈관층으로 그리고 궁극적으로 비투여된 다른 눈으로 들어갈 수 있다. 또한, 이론에 얽매이지 않고서, apo 모방체의 일부 양은 혈액계로 흘러들어가는 섬유주와 쉴렘관을 통해 흘러나가는 방수에 의해 비투여된 다른 눈으로 들어갈 수 있다. 따라서, 일부 실시 양태는 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 apo 모방체 및 치료 유효량의 항산화제를 투여하는 단계를 포함하는 AMD 치료 방법으로서, apo 모방체는 한쪽 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 투여되어 양쪽 눈에 치료 효과를 갖는 것인 방법에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 1개월(4주) 또는 1.5개월(6주)마다 1회 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여된다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 2개월(8주), 2.5개월(10주) 또는 3개월(12주)마다 1회 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 4, 5 또는 6개월마다 1회 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해 또는 지속 방출형 조성물을 통해) 투여된다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 총 약 15회 이하, 12회 이하, 9회 이하, 6회 이하, 또는 3회 이하(예컨대, 3 내지 6, 또는 7 내지 10회) 투여(예컨대, 주사)로 국소적으로 투여된다. apo 모방체는 또한 총 15회 초과 투여(예컨대, 주사), 예컨대 최대 약 20회 이상 투여(예컨대, 주사)로 국소적으로 투여될 수 있다. apo 모방체가 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여되는 실시양태에서, 투여 빈도 및 총 투여(예컨대, 주사) 횟수는 특정 실시 양태에서는 투여된 눈에 대한 것이며, 다른 실시양태에서는 두 눈에 대한 것인데, apo 모방체가 다른 투여되지 않은 눈에도 치료 효과를 나타내기 때문이다.
일부 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)은 적어도 AMD의 진행된 단계에서 투여되어 중심 지도모양 위축(GA) 및/또는 신생혈관성 AMD(1, 2 및 3형 NV 포함)을 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나, 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시킨다. 항산화제의 사용은 산화된 지질의 형성을 억제할 수 있고, 이는 강한 염증 유발성이 되고, 따라서 혈관 형성 유발성이 될 수 있다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 적어도 AMD의 중등도 단계에서 투여되어 비중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나, 중심 GA 및/또는 신생혈관성 AMD의 발병의 예방하거나 지연시킨다. 추가의 실시양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는, 적어도 AMD의 초기 단계 또는 중등도 AMD의 초기 단계에서 투여되어 비중심 GA를 예방하거나 이의 발병을 지연시킨다. 추가의 실시 양태에서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드), 및 임의로 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 적어도 AMD의 초기 단계에서 투여된다.
특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)에 의한 치료는, 중심 GA 및/또는 비중심 GA의 진행을, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 20 내지 40%, 40 내지 60%, 또는 60 내지 80% 감소시킨다(예컨대, GA의 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시킴). 추가의 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)에 의한 치료는, apo 모방체에 의한 치료 없는 항산화제에 의한 치료보다, 중심 GA 및/또는 비중심 GA의 진행을, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 50%, 100%, 150%, 200% 또는 300%(예컨대, 적어도 약 20% 또는 30%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 50 내지 100%, 100 내지 200%, 또는 200 내지 300%(예컨대, 약 50 내지 100%) 더 늦춘다(예컨대, GA의 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시킴).
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체) 및/또는 항산화제는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로, 예컨대 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사), 점안제 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트])에 의해 투여된다. 특정 실시 양태에서, apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체)는 국소적으로(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사에 의해) 투여된다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체) 및/또는 항산화제는 전신적으로(예컨대, 정맥 내 또는 경구) 투여된다. 특정 실시 양태에서, 항산화제는 전신적으로(예컨대, 경구로) 투여된다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체) 및/또는 항산화제는 지속 방출형 조성물을 통해 투여된다.
특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 치료의 초기 단계에서 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여된 후, apo 모방체는 전신적으로 투여된다. 비제한적인 예로서, apo 모방체의 초기 투여(들)(예컨대, 처음 1 내지 5회 투여)는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)를 통해 국소적일 수 있고, 이어서 apo 모방체의 후속적인 투여(들)은 경구, 비경구(예컨대, 피하, 근육 내 또는 정맥 내)와 같이 전신적, 또는 국소적(예컨대, 비 내 또는 폐)일 수 있다. 다른 실시 양태에서, apo 모방체는 국소적으로만 투여된다. 또 다른 실시 양태에서, apo 모방체는 전신적으로만 투여된다.
apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F 또는 이의 변이체 또는 염) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14 또는 이의 변이체 또는 염)]와 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 동일한 약학 조성물 또는 별도의 약학 조성물을 통해 투여될 수 있다. apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체)와 항산화제가 동일한 조성물을 통해 투여되는 경우, 상기 조성물은 미리 제조될 수 있거나 제제가 투여(예컨대, 주사에 의해)되기 직전 또는 바로 직전에 apo 모방체와 항산화제를 동일한 제제로 합하여 제조될 수 있다. 일부 실시 양태에서, apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체)와 항산화제는 동일한 조성물로 예컨대 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사), 점안제 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트)에 의해 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여된다.
특정 실시 양태에서, apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 함유하는 조성물은 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)를 함유하는지 여부에 관계없이, 약 75 내지 95%(예컨대, 약 95%)의 apo 모방체(들) 및 약 5 내지 25%(예컨대, 약 10%)의 상응하는 아포지질단백질(들)(예컨대, apoA-I 및/또는 apoE) 또는 이들의 합한 양에 비례하는 중량 또는 몰량의 이의 활성 부분 또는 도메인을 포함한다.
본원에 기재된 하나 이상의 다른 치료제는 위축성(건성) 또는 신생혈관성(습성) AMD의 치료를 위해 apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)] 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)와 함께 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 추가적인 치료제(들)는 항혈관형성제(예컨대, 애플리버셉트, 베바시주맙 또는 라니비주맙과 같은 항-VEGF 약제, 및/또는 E10030와 같은 항-PDGF 약제), 보체 억제제(예컨대, ARC1905 또는 LFG316과 같은 C5 억제제, 및/또는 람팔리주맙과 같은 보체 인자 D 억제제), 항염증제(예컨대, 브롬페낙과 같은 NSAID 및/또는 플루오시놀론 아세토니드 또는 트리암시놀론 아세토니드와 같은 코르티코스테로이드), 신경 보호제(예컨대, 글라티라머 아세테이트 및/또는 CNTF), 또는 항이상지질혈증제(예컨대 아토르바스타틴과 같은 스타틴), 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두를 포함한다. apo 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]의 사용은 예컨대, 새로운 혈관의 성장 및 유출을 줄이거나, 산화 스트레스를 감소시키거나, RPE 세포 및 망막 세포(광 수용체)의 변성을 줄이거나, 변형된 지질 항상성을 개선하는 하나 이상의 다른 치료제, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두의 효능을 상승시킬 수 있다.
일부 실시 양태에서, 추가적인 치료제는, 적어도 AMD의 진행된 단계에서 투여된다. 특정 실시 양태에서, 추가적인 치료제는 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제) 및 임의로 신경 보호제(예컨대, CNTF와 같은 내인성 신경 보호제)이거나 또는 이를 포함하며, 적어도 AMD의 진행된 단계에서 1, 2 및 3형 혈관신생을 포함하는 습성 AMD를 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 투여된다. 다른 실시 양태에서, 추가적인 치료제는 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙) 및/또는 신경 보호제(예컨대, CNTF와 같은 내인성 신경 보호제)이거나 또는 이를 포함하며, 적어도 AMD의 진행된 단계에서 중심 지도모양 위축(GA)을 치료하거나 이의 진행을 늦추기 위해 투여된다.
추가의 실시 양태에서, 추가적인 치료제는 적어도 AMD의 중등도 단계에서 투여된다. 특정 실시 양태에서, 추가적인 치료제는 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙) 및/또는 신경 보호제(예컨대, 글라티라머 아세테이트 및/또는 CNTF)이거나 또는 이를 포함하며, 적어도 AMD의 중등도 단계에서 비중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나 중심 GA를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기 위해 투여되거나, 적어도 AMD의 초기 단계 또는 중등도 AMD의 초기 단계에서 비중심 GA의 발생을 예방하거나 지연시키기 위해 투여된다. 추가의 실시 양태에서, 추가적인 치료제는 적어도 AMD의 초기 단계에서 투여된다. 특정 실시 양태에서, 적어도 AMD의 초기 단계에서 투여되는 추가적인 치료제는 지질 생성을 감소시키는 항이상지질혈증제(예컨대, 스타틴), 임의로 항염증제(예컨대, NSAID)이거나 또는 이를 포함하며, 추가적인 치료제는 전신적으로(예컨대, 경구) 또는 국소적으로(예컨대, 점안제에 의해) 투여된다.
IX. 다른 안질환의 치료
본원에 기재된 치료제는 나이 관련 황반 변성(AMD) 이외에 다른 안 질환 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 치료제로 치료될 수 있는 다른 안 질환 및 장애의 비제한적인 예는 소아 황반 변성(예컨대, 스타르가르트 질환), 황반 병증(예컨대, 나이 관련 황반 병증[ARM: aged-related maculopathy] 및 당뇨병성 황반 병증[DMP][부분 허혈성 DMP 포함], 황반 부종(예컨대, 당뇨병성 황반 부종[DME][임상적으로 유의한 DME, 국소 DME 및 확산 DME 포함], 어바인-가스 증후군[수술 후 황반 부종], 및 RVO 후 황반 부종[중심 RVO 및 분지 RVO 포함]), 망막 병증(예컨대, 당뇨병성 망막 병증 [DME 환자 포함], 푸르처 망막 병증 및 방사선 망막 병증), 망막 동맥 폐색(RAO: retinal artery occlusion)(예컨대, 중심 및 분지 RAO), 망막 정맥 폐색(RVO)(예컨대, 중심 RVO[낭포성 황반 부종{CME}을 동반한 중심 RVO] 및 분지 RVO[CME를 동반한 분지 RVO]), 녹내장(저안압, 정상 안압 및 고안압 녹내장 포함), 고안압증, 망막염(예컨대, 코우츠병[삼출성 망막염] 및 색소성 망막염), 맥락망막염, 맥락막염(예컨대, 사행성 맥락막염), 포도막염(전부 포도막염, 중간 포도막염, CME를 동반하거나 동반하지 않는 후부 포도막염, 및 전체 포도막염 포함), 망막 색소 상피(RPE) 박리, 및 AMD 이외에 증가된 세포 내 또는 세포외 지질 저장 또는 축적과 관련된 질환이 포함된다.
일부 실시 양태에서, AMD 이외의 안질환 또는 장애를 치료하기 위해 아포지질단백질 모방체(예컨대, apoA-I 모방체[예컨대, L-4F] 및/또는 apoE 모방체[예컨대, AEM-28-14])를 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 병용하여 사용한다. 특정 실시 양태에서, 포도막염과 같은 염증성 안질환 또는 장애를 치료하기 위해 항염증 특성을 갖는 apoA-I 모방체[예컨대, L-4F] 및/또는 apoE 모방체[예컨대, AEM-28-14]를 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 투여한다. 이러한 경우에, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 항염증제로서 작용하고 스테로이드성 또는 비스테로이드성 항염증제 대신에 사용될 수 있다. AMD 이외의 안 질환 및 장애를 치료하는데 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)와 함께 apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체[예컨대, L-4F] 및/또는 apoE 모방체[예컨대, AEM-28-14]))의 사용은 본원의 다른 곳에서 설명되어 있다. 추가의 실시 양태에서, apo 모방체(예컨대, apoA-I 모방체[예컨대, L-4F] 및/또는 apoE 모방체[예컨대, AEM-28-14])를 항-VEGF 약제, 신경 보호제, 키나아제 억제제 또는 c-펩티드(연결 펩티드), 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두와 함께 투여하여 당뇨병성 망막 병증을 치료한다. 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]를 단독으로 또는 다른 치료제(예컨대, 항혈관형성제[예컨대, 항-VEGF 약제], 보체 억제제 또는 항산화제)와 병용하여 사용하는 AMD의 치료에 관한 실시 양태 및 본원의 다른 곳에서 기재된 것들도 apo 모방체를 단독으로 또는 주어진 유형의 치료제와 병용하여 사용하는 다른 안 질환 및 장애의 치료에 적용된다.
X. 치료제의 투여
본원에 기재된 치료제는 국소 투여 또는 전신 투여를 위한 임의의 적합한 수단을 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 치료제는 유리체내 주사 또는 임플란트, 결막하 주사 또는 임플란트, 망막하 주사 또는 임플란트, 테논낭하의 주사 또는 임플란트, 안구 주위 주사, 점안제, 경구 섭취 또는 정맥 내 주사 또는 주입에 의해 투여된다.
일부 실시 양태에서, 하나 이상 또는 모든 치료제(들)는 국소 투여된다. 치료제의 국소 투여는 표적 부위(들)에 약제를 더 효과적으로 전달할 수 있고, 초회 통과 대사(first-pass metabolism)를 피하고 더 적은 약제 투여량을 요구할 수 있음으로써, 약제에 의해 야기되는 임의의 부작용을 감소시킬 수 있다. AMD의 병리학적 현상이 눈에서 일어나기 때문에 AMD를 치료하는 데 사용되는 치료제(들)는 더 효과적인 치료를 위해 눈에 국소적으로 투여될 수 있다. 예컨대, 브루크 막(BrM), RPE-BL 하 공간 및 망막하 공간에 축적되는 지질 함유 물질(예컨대, 지질, 지질 단백질 및 아포지질단백질)은 안구 내 기원(예컨대, 망막 색소 상피[RPE]세포에 의해 분비됨)으로 보인다. 따라서, 이러한 물질의 축적을 더 효과적으로 감소시키려면 눈의 표적 부위에 하나 이상의 항이상지질혈증 약물의 국소 투여를 수반할 수 있다.
국소 투여의 잠재적 경로/방식은 방수내(안방수), 안구 주위, 안구 후, 맥락막 상 공간, 결막하, 안 내, 안 주위, 망막하, 공막 내, 후부 공막 주변, 경공막, 테논낭하, 유리체내 및 경유리체를 제한 없이 포함한다. 망막하 투여는 망막하, 예컨대 망막하 공간, RPE, RPE-BL 하 공간 또는 맥락막 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두에 투여한다. 국소 투여의 잠재적인 부위는 전안방(안방수) 및 후안방, 유리체액(유리체), 망막(황반 및/또는 광 수용체 층 포함), 망막하 공간 RPE, RPE-BL 하 공간, 맥락막(BrM 및 맥락막 모세혈관층 내피를 포함함), 공막 및 테논 낭/공간 하를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시 양태에서, 치료제는 공막과 맥락막을 통과해 유리체액으로 전달되며, 여기서부터 표적 조직(들), 예컨대, 망막(예컨대, 광 수용체), 망막하 공간, RPE, RPE-BL 하 공간 또는 BrM, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두로 확산될 수 있다. 다른 실시 양태에서, 치료제는 공막 및 맥락막을 통과해 표적 조직(들), 예컨대 망막(예컨대, 광 수용체), 망막하 공간, RPE 및/또는 RPE-BL 하 공간으로 전달되고, 여기서부터 BrM이 표적 조직이면 BrM으로 확산될 수 있다. 추가의 실시 양태에서, 치료제는 예컨대 전안방 또는 후안방, 유리체액, 망막 또는 망막하 공간으로 안내 투여된다.
국소 투여의 잠재적인 수단은 주사, 이식, 및 눈에 점안제 및 콘택트 렌즈와 같은 눈에 국소 점안 투여를 위한 수단을 제한 없이 포함한다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상, 또는 모든 치료제(들)는 유리체내(예컨대, 미세 유리체내), 결막하, 망막하 또는 테논낭하의 주사 또는 이식에 의해 투여된다. 예로서, 특정 실시양태에서 하나 이상의 아포지질단백질 모방체[예컨대, apoA-I 모방체(예컨대, L-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)]는 예컨대, 위축성 AMD(비중심 및/또는 중심 지도모양 위축 포함) 및/또는 신생혈관성 AMD를 치료하기 위해 치료 의사가 결정한 기간(예컨대, 약 6개월, 12개월, 18개월, 또는 24개월 이상) 동안 적어도 4　주(1개월), 6주, 8주(2개월), 10주, 12주(3개월), 4개월, 5개월 또는 6개월마다 1회 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하에 주사된다.
유리체내 주사보다 더 낮은 빈도로 치료제를 투여할 수 있는 방법은 착색 후부 공막 주변 데포이다. 예컨대, 레타안(Retaane)®은 안구를 손상되지 않게 두면서 황반 바로 뒤 공막 위에 일정 양(예컨대, 약 15 mg)의 아네코르타브 아세테이트를 전달하는 무딘 착색 후부 공막 주변 데포 삽입관이다. 라니비주맙 또는 애플리버셉트 각각의 매월 또는 격월 유리체내 주사와 비교하여 아네코르타브 아세테이트는 이 전달 방법을 사용하여 6개월마다 1회씩 투여할 수 있다. 또한, 후 후부 공막 주변 방법은 안내 감염, 내안구염 및 망막의 분리의 위험을 크게 감소시킨다.
AMD 또는 다른 안질환의 치료를 위해 치료제를 눈에 국소 투여하는 것은 효능이 커지고 부작용이 준다는 이점을 가질 수 있지만, 어떤 경우에는 치료제의 전신 투여가 바람직할 수 있다. 예로서, 치료제의 경구 투여는 예컨대, 국소 전달용 점안 제제(예컨대, 점안제 또는 콘택트렌즈)가 그 치료제에 대해 개발될 수 없는 경우, 사용 용이성 및 비침습성으로 인해 환자 순응도를 증가시킬 수 있다. 또 다른 예로서, AMD의 병리학적 현상은 비국소 성분을 가질 수 있다. 예컨대, RPE 세포가 BrM, RPE-BL 하 공간 및 망막하 공간으로 분비하는 지질 함유 물질의 양은 부분적으로 혈장 지질(예컨대, 콜레스테롤 및 지방산) 및 지질 단백질(예컨대, LDL)의 흡수에 의해 영향을 받을 수 있다. 이런 경우 간에 의한 이러한 지질 및 지질 단백질의 생성을 감소시키는 하나 이상의 항이상지질혈증제를 전신 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 하나 이상의 치료제(들)은 전신 투여된다. 전신 투여의 잠재적 경로로는 경구, 비경구(예컨대, 피 내, 피하, 근육 내, 혈관 내, 정맥 내, 동맥 내, 척수 내 및 척수강 내), 강 내, 복강 내, 국소(예컨대, 경피, 경점막, 비내[스프레이 또는 드롭], 폐[예컨대, 흡입], 협측, 설하, 직장 및 질)가 제한 없이 포함된다.
특정 실시 양태에서, 하나 이상의 항이상지질혈증제는 전신 투여된다. 예컨대, 특정 실시양태에서, 피브레이트 및/또는 스타틴은 경구로 투여되고/거나 GLP-1 수용체 작용제는 피하로 투여된다. 추가의 실시 양태에서, 하나 이상의 항산화제는 전신 투여된다. 예로서, 특정 실시 양태에서, 비타민, 사프란 카로티노이드 및/또는 아연은 경구 투여된다. 추가의 실시 양태에서, 하나 이상의 항염증제는 전신 투여된다. 예컨대, 특정 실시 양태에서, NSAID(예컨대, 콕시브)는 경구 투여하고/거나, 보체 억제제(예컨대, LFG316과 같은 항-C5 항체)는 정맥 내 투여한다.
일부 실시 양태에서, 하나 이상의 폴리펩티드 치료제(예컨대, 가용성 VEGFR [예컨대, VEGFR1], 또는 안지오스타틴 및/또는 엔도스타틴과 같은 내인성 혈관 형성 억제제)는 폴리펩티드 치료제(들)을 발현하는 바이러스(예컨대, 아데노바이러스 또는 렌티바이러스) 벡터에 의해 투여된다. 예로서, AVA-101은 가용성 VEGFR1(FLT-1)을 코딩하는 유전자를 함유하는 아데노 관련 바이러스 2(AAV2) 벡터를 포함한다. 안구 내(예컨대, RPE 또는 맥락막 모세혈관층 내피)로 AVA-101를 국소 투여하면 숙주 망막 세포에 의해 가용성 VEGFR1의 발현이 일어난다. 가용성 VEGFR1 단백질은 세포외 공간에서 VEGF에 결합하고, 이는 VEGF가 막 결합된 VEGFR에 결합하는 것을 방지함으로써 혈관신생을 억제한다. AVA-101은 예컨대, 신생혈관성 AMD(1, 2 및/또는 3형 혈관신생 포함)의 치료를 위해 예컨대 단일 망막하 주사로 투여될 수 있으며, 이는 여러 번 또는 빈번한 주사의 필요성을 없앤다.
추가의 실시 양태에서, 하나 이상의 폴리펩티드 치료제(예컨대, 신경 보호제[예컨대, 섬모 신경 영양 인자] 또는 항혈관형성제[예컨대, 가용성 VEGFR과 같은 항-VEGF 약제])는 폴리펩티드 치료제(들)를 생산하고 중합체 입자 또는 중합체 임플란트에 캡슐화된 유전자 조작된 세포(예컨대, NTC-201 세포)에 의해 투여된다. 예로서, 섬모 신경 영양 인자(CNTF)를 코딩하는 유전자를 함유하는 발현 백터는 RPE 세포에 형질감염되어 유전자 변형된 NTC-201 세포를 생성한다. NTC-201 세포는 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트 얀의 6가닥의 골격에 함유된 반투막 중공 섬유 막 캡슐 내에 캡슐화된다. 캡슐 및 골격은 세포를 유지한다(예컨대, 성장 지원 및 영양분 전달). 캡슐화된 세포 기반 약물 전달 시스템을 이식한 후(예컨대, 공막을 통한 접근을 통해), NTC-201 세포는 반투과성 캡슐을 통해 CNTF를 생성 및 분비한다. 이러한 캡슐화된 세포 기술(예컨대, NT-501)은 CNTF의 제어, 연속 및 지속된 전달을 제공하고 CNTF의 반감기를 약 1 내지 3분에서 약 20 내지 50개월까지 연장시킨다. 이러한 캡슐화된 세포 기술을 사용하는 CNTF의 안 내 전달은 예컨대, 망막 세포의 변성과 관련된 광 수용체 손실을 감소시킬 수 있고, 따라서 예컨대 지도모양 위축을 치료하는데 사용될 수 있다.
하나 이상의 폴리펩티드 치료제는 또한 그러한 제제를 생성 및 방출하는 자연 발생 세포의 투여를 통해 전달될 수 있다. 예컨대, 제대 조직으로부터 유래된 세포는 보고된 바에 따르면 신경 영양 인자와 같은 신경 보호제의 생성 및 방출을 통해 광 수용체 및 시각 기능을 회복할 수 있다.
AMD 또는 다른 안질환의 치료를 위한 특정 치료제의 치료 유효량 및 투여 빈도 및 치료 기간은 안질환, 질환의 중증도, 투여 방식, 피험체의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식습관, 및 치료에 대한 피험체의 반응을 포함한 다양한 인자에 따라 달라지며, 치료 의사에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 또는 모든 치료제(들)의 투약 요법은 하나 이상의 부하(loading) 용량, 이어서 하나 이상의 유지 용량을 포함한다. 하나 이상의 부하 용량은 비교적 신속하게 표적 부위(들)에서 치료제의 비교적 높거나 치료 유효 수준을 확립하도록 설계되고, 하나 이상의 유지 용량은 치료 기간 동안 치료제의 치료 유효한 수준을 확립하도록 설계된다. 부하 용량은 예컨대, 유지 용량보다 많은(예컨대, 2, 3, 4 또는 5배 초과) 용량을 투여하거나 치료 초기에 유지 용량과 실질적으로 유사한 용량을 더 높은 빈도(예컨대, 2, 3, 4 또는 5배 더 높은 빈도)로 투여함으로써 제공될 수 있다. 예로서, 신생혈관성 AMD(1, 2 및/또는 3형 혈관신생 포함)의 치료를 위해, 특정 실시 양태에서 항혈관형성제인 애플리버셉트의 3가지 부하 용량을 유리체내 주사(3개월 동안 매달 약 2mg)한 후, 치료 의사가 결정한 기간 동안 2개월마다 1회의 유지 용량(약 2 mg)을 투여한다.
XI. 약학 조성물, 전달 시스템 및 키트
치료제는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 2가지 이상의 치료제가 AMD 또는 다른 안질환의 치료에 사용되는 경우, 이들은 동일한 약학 조성물 또는 별도의 약학 조성물로 투여될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 약학적으로 허용 가능한 물질, 비히클 및 성분을 포함한다. 부형제의 비제한적인 예는 액체 및 고체 충전제, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 계면 활성제, 분산제, 붕해제, 유화제, 습윤제, 현탁제, 증점제, 용매, 등장제/등삼투제, 완충제, pH 조정제, 흡수 지연제, 감미제, 향미제, 착색제, 안정제, 방부제, 항산화제, 항균제, 항미생제, 항진균제, 보조제, 캡슐화 물질 및 코팅 물질을 포함할 수 있다. 약학 제제에서 이러한 부형제의 용도는 당 업계에 공지되어있다. 임의의 통상적인 담체 또는 부형제가 치료제와 양립 불가능한 경우를 제외하고, 본 발명은 본원에 기재된 치료제를 함유하는 제제에서 통상적인 담체 및 부형제의 사용을 포함한다. 예컨대, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins(Philadelphia, Pennsylvania [2005]); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association(2005); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co.(2007); and Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press LLC(Boca Raton, Florida [2004])을 참조한다.
본 발명에서 사용하기 위한 주사용 제제와 같은 조성물 및 제제는 무균 형태로 제조될 수 있다. 멸균 약학 제제는 미국 약전(United States Pharmacopeia Chapters 797, 1072 and 1211; California Business & Professions Code 4127.7; 16 California Code of Regulations 1751; and 21 Code of Federal Regulations 211)에 개시되거나 요구되는 것과 같이 당업자에게 공지된 약제 등급의 멸균 표준에 따라 합성되거나 또는 제조된다.
설명적인 예로서, 하나 이상의 치료제가 눈 안으로 전달되도록 제제화될 수 있다(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사 또는 점안제). 그러한 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 부형제 및 담체는 용매(예컨대, 물, 식염수 및 인산 완충 식염수와 같은 수성 용매), 등장제/등삼투제(예컨대, NaCl 및 당[예컨대, 수크로오스]), pH 조절제(예컨대, 인산이수소나트륨 및 인산수소이나트륨) 및 유화제(예컨대, 폴리소르베이트[폴리소르베이트 20]와 같은 비이온성 계면 활성제)를 제한 없이 포함한다. 하나 이상의 치료제가 펩티드 또는 단백질을 포함하는 경우, 그러한 제제(및 임의의 다른 종류의 제제)는 펩티드/단백질 응집을 억제하거나, 펩티드/단백질 용해도를 증가시키거나, 용액 점도를 감소 시키거나 펩티드/단백질 안정성을 증가시키는 하나 이상의 물질, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두, 예컨대, 비소수성 아미노산(아르기닌 및 히스티딘), 폴리올(예컨대, 미오-이노시톨 및 소르비톨), 당류(예컨대, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스 및 트레할로스), 삼투 물질(예컨대, 트레할로스, 아미노산[예컨대, 글리신, 프롤린 및 사르코신], 및 베타인[예컨대, 트리메틸글리신]), 비이온성 계면 활성제(예컨대, 알킬 폴리글리코시드) 및 프로텍(ProTek)® 알킬사카라이드(예컨대, 이당류[말토스 또는 수크로오스]를 장쇄 지방산 또는 상응하는 장쇄 알콜에 결합시킴)를 포함할 수 있다. 이러한 성분은 펩티드/단백질 용해도를 증가시키기 때문에 펩티드/단백질 농도를 증가시키는 데 사용될 수 있으며, 따라서 주어진 양의 펩티드 또는 단백질을 투여하는 데 필요한 부피를 감소시켜 안압의 감소(예컨대, 유리체내 주사시)와 같은 유익한 효과를 보일 수 있다. 또한, 이러한 성분은 동결 건조된 펩티드 및 단백질의 제조, 저장 및 재구성 동안 펩티드 및 단백질을 안정화시키는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 하나 이상 또는 모든 치료제(들)은 지속 방출형 조성물로부터 독립적으로 전달된다. 본원에서 사용되는 용어 "지속 방출형 조성물"은 지속 방출형, 장시간 방출형, 지연 방출형, 서방형 및 제어 방출형 조성물, 시스템 및 장치를 포함한다. 지속 방출형 조성물의 사용은 일정 기간에 걸쳐 표적 부위에 전달되는 약물의 양의 개선된 프로파일 및 약물 투여를 위해 수행되는 침습적인 절차(예컨대, 눈에 주사)의 감소로 인해 개선된 환자 순응도 및 건강과 같은 이점을 가질 수 있다. 일부 실시 양태에서, 지속 방출형 조성물은 예컨대 생체 분해성 중합체 및/또는 하이드로겔로 제조된 약물-캡슐화 시스템, 예컨대 나노입자, 미세입자, 실린더, 또는 캡슐이다. 특정 실시 양태에서, 지속 방출형 조성물은 하이드로겔을 포함한다. 하이드로겔이 구성될 수 있는 중합체의 비제한적인 예는 폴리비닐 알콜, 아크릴레이트 중합체(예컨대, 나트륨 폴리아크릴레이트) 및 많은 수의 친수성 기(예컨대, 히드록실 및/또는 카르복실레이트 기)를 갖는 다른 동종 중합체 및 공중합체를 포함한다. 다른 실시 양태에서, 지속 방출형 약물 캡슐화 시스템은 막에 둘러싸인 데포를 포함하고, 데포는 약물을 함유하고 막은 약물에 대해 투과성이다.
특정 실시 양태에서, 지속 방출형 조성물은 셀룰로오스 중합체(예컨대, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 이의 유도체) 및 폴리스티렌 나노입자를 조합함으로써 형성된 하이드로겔로 구성된다. 이러한 하이드로겔은 예컨대 점안액, 주사 또는 이식에 의해 눈에 국소적으로 투여될 수 있다. 셀룰로오스 중합체와 폴리스티렌 나노입자의 중합체 사슬은 가압 하에서 이완된 결합을 형성할 수 있으며, 이로 인해 하이드로겔은 바늘을 통해 밀려나올 때 쉽게 유동할 수 있지만, 압력 방출 후 몇 초 내에 응고된 결합을 형성할 수 있어 눈에서 하이드로겔이 약물 운반 캡슐로 변형될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 하이드로겔은 아포지질단백질 모방체 또는 항-VEGF/VEGFR 약제와 같은 펩티드 또는 단백질이 로딩된다. 하이드로겔의 가장자리가 눈에서 물에 노출됨으로써 점차적으로 침식되어 펩티드 또는 단백질이 하이드로겔로부터 방출될 수 있는데, 이것이 펩티드 또는 단백질이 수개월 및 가능하게는 수년의 과정 동안 하이드로겔로부터 방출되도록 허용한다.
일부 실시 양태에서, 지속 방출형 조성물은 중합체 임플란트(예컨대, 실린더, 캡슐 또는 임의의 다른 적합한 형태) 또는 중합체 나노입자 또는 미세입자이며, 여기서 중합체 입자는 예컨대 점안액 또는 주사에 의해 또는 임플란트로부터 전달될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 중합체 임플란트 또는 중합체 나노입자 또는 미세입자는 생체 분해성 중합체(하나 이상의 생체 분해성 동종 중합체, 하나 이상의 생체 분해성 공중합체, 또는 이들의 혼합물)로 구성된다. 특정 실시 양태에서, 생체 분해성 중합체는 락트산 및/또는 글리콜산[예컨대, 폴리(L-락티드-코-당지질) 또는 폴리(L-락트산-코-D,L-2-히드록시옥탄산)과 같은 L-락트산-기재 공중합체]을 포함한다. 중합체 임플란트 또는 중합체 나노입자 또는 미세입자의 생체 분해성 중합체는 치료 기간이 종료될 것으로 예상될 때쯤 중합체가 실질적으로 완전히 분해되도록, 그리고 중합체와 같은 중합체 분해의 부산물은 생체 적합성이 되도록 선택될 수 있다.
생분해성 중합체의 비제한적인 예는 폴리에스테르, 폴리(α-히드록시산), 폴리락티드, 폴리당지질, 폴리(ε-카프로락톤), 폴리디옥사논, 폴리(히드록시알카노에이트), 폴리(히드록시프로피오네이트), 폴리(3-히드록시프로피오네이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(3-히드록시부티레이트), 폴리(4-히드록시부티레이트), 폴리(히드록시펜타노에이트), 폴리(3-히드록시펜타노에이트), 폴리(히드록시발레레이트), 폴리(3-히드록시발레레이트), 폴리(4-히드록시발레레이트), 폴리(히드록시옥타노에이트), 폴리(2-히드록시옥타노에이트), 폴리(3-히드록시옥타노에이트), 폴리살리실레이트/폴리살리실산, 폴리카보네이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(에틸렌 카보네이트), 폴리(프로필렌 카보네이트), 티로신 유도 폴리카보네이트, L-티로신 유도 폴리카보네이트, 폴리이미노카보네이트, 폴리(DTH 이미노카보네이트), 폴리(비스페놀 A 이미노카보네이트), 폴리(아미노산), 폴리(에틸 글루타메이트), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리산 무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리(DETOSU-1,6HD), 폴리(DETOSU-t-CDM), 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리이미드, 폴리아미드, 나일론, 나일론 12, 폴리옥실레이트화 피마자유, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리비닐피롤리돈, 폴리(L-락티드-코-D-락티드), 폴리(L-락티드-코-D,L-락티드), 폴리(D-락티드-코-D,L-락티드), 폴리(락티드-코-당지질), 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤), 폴리(당지질-코-ε-카프로락톤), 폴리(락티드-코-디옥사논), 폴리(당지질-코-디옥사논), 폴리(락티드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(당지질-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(락티드-코-에틸렌 카보네이트), 폴리(당지질-코-에틸렌 카보네이트), 폴리(락티드-코-프로필렌 카보네이트), 폴리(당지질-코-프로필렌 카보네이트), 폴리(락티드-코-2-메틸-2-카르복실-프로필렌 카보네이트), 폴리(당지질-코-2-메틸-2-카르복실-프로필렌 카보네이트), 폴리(락티드-코-히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-3-히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-4-히드록시부티레이트), 폴리(당지질-코-히드록시부티레이트), 폴리(당지질-코-3-히드록시부티레이트), 폴리(당지질-코-4-히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-히드록시발레레이트), 폴리(락티드-코-3-히드록시발레레이트), 폴리(락티드-코-4-히드록시발레레이트), 폴리(당지질-코-히드록시발레레이트), 폴리(당지질-코-3-히드록시발레레이트), 폴리(당지질-코-4-히드록시발레레이트), 폴리(3-히드록시부티레이트-코-4-히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트-코-히드록시발레레이트), 폴리(3-히드록시부티레이트-코-3-히드록시발레레이트), 폴리(3-히드록시부티레이트-코-4-히드록시발레레이트), 폴리(4-히드록시부티레이트-코-3-히드록시발레레이트), 폴리(4-히드록시부티레이트-코-4-히드록시발레레이트), 폴리(ε-카프로락톤-코-푸마레이트), 폴리(ε-카프로락톤-코-프로필렌 푸마레이트), 폴리(에스테르-코-에테르), 폴리(락티드-코-에틸렌 글리콜), 폴리(당지질-코-에틸렌 글리콜), 폴리(ε-카프로락톤-코-에틸렌 글리콜), 폴리(에스테르-코-아미드), 폴리(DETOSU-1,6HD-코-DETOSU-t-CDM), 폴리(락티드-코-셀룰로오스 에스테르), 폴리(락티드-코-셀룰로오스 아세테이트), 폴리(락티드-코-셀룰로오스 부티레이트), 폴리(락티드-코-셀룰로오스 아세테이트 부티레이트), 폴리(락티드-코-셀룰로오스 프로피오네이트), 폴리(당지질-코-셀룰로오스 에스테르), 폴리(당지질-코-셀룰로오스 아세테이트), 폴리(당지질-코-셀룰로오스 부티레이트), 폴리(당지질-코-셀룰로오스 아세테이트 부티레이트), 폴리(당지질-코-셀룰로오스 프로피오네이트), 폴리(락티드-코-당지질-코-ε-카프로락톤), 폴리(락티드-코-당지질-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(당지질-코-ε-카프로락톤-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리(3-히드록시부티레이트-코-3-히드록시발레레이트-코-4-히드록시부티레이트), 폴리(3-히드록시부티레이트-코-4-히드록시발레레이트-코-4-히드록시부티레이트), 콜라겐, 카제인, 다당류, 셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 키틴, 키토산, 덱스트란, 전분, 변성 전분, 및 이들의 공중합체 및 블렌드를 포함하며, 여기서 락티드는 L-락티드, D-락티드 및 D,L-락티드를 포함한다.
예시적인 예로서, 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)를 위해 하나 이상의 펩티드 또는 단백질(예컨대, 아포지질단백질 모방체[예컨대, apoA-I 또는 apoE 모방체] 및/또는 이의 항체 또는 단편[예컨대 항-VEGF 항체 또는 이의 단편])을 포함하는 지속 방출형 조성물은 헥실-치환된 폴리(락트산)(hexPLA)과 같은 하나 이상의 생체 분해성 중합체로 구성될 수 있다. HexPLA는 제제화를 용이하게 하는 반고체 응집 상태를 갖는 소수성 폴리에스테르이다. 펩티드/단백질은 미세화되고 동결 분쇄(cryo-milling)에 의해 액체 hexPLA 중합체 매트릭스에 혼입되어 균질하고 주사 가능한 현탁액을 형성할 수 있다. 펩티드/단백질은 hexPLA 중합체의 우수한 적합성, 우수한 저장 안정성(예컨대, 4℃에서 연장된 기간 동안[예컨대, 약 3개월 이상), 주위 수성 매질로부터 둘러싸일 때 중합체 안에서 더 높은 안정성을 보일 수 있다. hexPLA와의 펩티드/단백질의 제제는 예컨대, 약 1 내지 5%, 또는 5 내지 10%의 약물 부하를 가질 수 있으며 hexPLA 분자량은 약 1000 내지 2000 g/mol, 2000 내지 3000 g/mol, 또는 3000 내지 4000 g/mol의 분자량(MW)을 가질 수 있다. 제제는 수성 매질(예컨대, 완충액)에서 구형의 데포를 형성하고 연장된 기간(예컨대, 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월) 동안 펩티드/단백질을 방출할 수 있다. 펩티드/단백질의 방출 속도는 중합체 MW에 기초한 중합체 점도에 의해서와 약물 방출 프로파일의 미세 조절을 허용하는 더 적은 정도까지의 약물 부하에 의해 영향을 받을 수 있다. 펩티드/단백질은 중합체 매트릭스에 혼입될 때 그의 구조를 유지할 수 있고, 중합체 매트릭스로부터 방출된 후에 그의 생물학적 활성(예컨대, 그의 생물학적 표적에 대한 높은 친화성)을 유지할 수 있다.
중합체 미세입자로부터 방출되는 것의 대안으로서, 고체 치료제는 치료제를 주로 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진 미세입자 형태로 투여될 수 있다. 약제가 투여시 수성 매질에 실질적으로 완전히 용해되는 것과 비교하여, 이러한 미세입자 형태의 약제는 투여 후 시간이 경과함에 따라 실질적으로 완전히 용해될 것이고, 따라서 작용 기간은 더 길어질 것이고 더 적은 투여(예컨대, 주사)를 필요로 하게 될 것이다. 또한, 이러한 미세입자는 치료제의 장기간 투여를 위한 데포를 형성할 수 있다. 이러한 미세입자는 임의로 비교적 소량의 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 치료제를 주로 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진 미세입자는 예컨대 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사), 점안 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트)에 의해 국소적으로 투여될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 지속 방출형 조성물은 약 1주, 2주, 4주(1개월), 6주, 8주(2개월), 10주, 3개월, 6개월, 1년, 1.5년, 2년, 2.5년, 3년 이상의 기간에 걸쳐 하나 이상의 치료제를 저용량 또는 비교적 저용량이지만 치료 유효량으로 방출한다,
지속 방출형 중합체 임플란트의 예는 일루비엔(ILUVIEN)®이다. 일루비엔®은 폴리이미드로 제조되고 한쪽 끝은 실리콘 접착제로 다른 쪽 끝은 폴리비닐 알코올로 밀봉된 작은 튜브 형태의 유리체내 임플란트이며, 이는 최대 3년 동안 매우 소량의 코르티코이드 플루오시놀론 아세토니드를 방출한다. 지속 방출형 중합체 임플란트의 다른 예는 오주르덱스(OZURDEX)®이다. 오주르덱스®는 노바두르(NOVADUR)® 고체 중합체 전달 시스템을 사용하여 코르티코스테로이드 덱사메타손의 지연 방출을 전달하는 생체 분해성, 유리체내 임플란트이다. 지속 방출형 생체 분해성 유리체내 임플란트를 통해 전달될 수 있는 다른 치료제는 브리모니딘을 제한 없이 포함한다.
지속 방출형 안약 전달 시스템의 추가의 예는 미국 특허 제6,357,972호(Guo et al.). 구오(Guo) 시스템은 약물을 함유하는 내부 약물 코어 및 약물의 통과에 불투과성인 내부 튜브를 포함하고, 내부 튜브는 제1 및 제2 단부를 가지며 내부 약물 코어의 적어도 일부를 덮고, 내부 튜브는 크기가 정해지고, 내부 튜브가 모양을 변화시키지 않고 내부 약물 코어를 수용하도록 치수 안정성을 갖도록 하는 재료로 형성된다. 불투과성 부재는 내부 튜브의 제1 단부에 위치되고 내부 튜브의 제1 단부를 통해 내부 약물 코어로부터 약물의 통과를 방지한다. 투과성 부재는 내부 튜브의 제2 단부에 위치되고 내부 튜브의 제2 단부를 통해 내부 약물 코어로부터 약물의 확산을 허용한다. 구오의 지속 방출형 시스템은 예컨대 유리체내, 망막하 또는 공막 위에 주사 또는 이식에 의해서 적용될 수 있다.
제어 방출 안약 전달 시스템의 추가의 예는 미국 특허 제6,413,540호(Yaacobi)에 기술된 것이다. 야코비(Yaacobi) 시스템은 공막 근방에 배치하기 위한 공막 표면을 갖는 몸체, 공막 표면에 대한 개구부를 갖는 웰, 및 약물을 함유하는 내부 코어를 포함한다. 이 시스템은 약물을 제어된 속도로 공막을 통해 맥락막으로 또는 맥락막을 통해 망막으로 전달한다.
또 다른 예시적인 안구 약물 전달 장치는 문헌[Ambati et al]에 기재된 것과 같은 삼투압 펌프이다. 앰바티(Ambati's) 삼투 펌프는 IgG 및 항-ICAM-1 단클론 항체를 별도로 공막을 지나 맥락막과 망막으로 전달하였으며 전신 흡수는 무시할 만하였다[J.　Ambati et al., Invest. Opthalmol . Vis . Sci., 41:1186-91(2000)].
약물-용출 콘택트렌즈도 지속 방출형 약물 전달 시스템으로 사용될 수 있다. 이러한 콘택트렌즈는 이식 가능한 장치 또는 국소 투여용 조성물로 간주할 수 있다. 약물 용출 콘택트렌즈의 방출 기간은 예컨대, 분자 임프린팅, 장벽 또는 나노입자/미세입자의 분산, 중합체에 대한 약물 결합의 증가, 또는 렌즈 내 중합체[예컨대, 폴리(락티드-코-글리코리드)] 층의 삽입, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두에 의해 증가될 수 있다. 콘택트렌즈는 예컨대, 원하는 대로 수 시간 내지 며칠 동안 연장된 약물 방출을 제공할 수 있고, 사용 용이성 및 침습성의 최소화로 인해 환자의 순응도를 증가시킬 수 있다.
일부 실시 양태에서, 하나 이상의 치료제(예컨대, 폴리뉴클레오티드[예컨대, 항-센스 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드[예컨대, 아포지질단백질 모방체])는 독립적으로 지질 이중 층을 갖는 나노입자, 미세입자 또는 리포솜에 포함된다. 특정 실시 양태에서, 지질 이중 층은 하나 이상의 인지질로 구성된다. 인지질의 비제한적인 예는 포스파티드산(예컨대, DMPA, DPPA 및 DSPA), 포스파티딜콜린(예컨대, DDPC, DEPC, DLPC, DMPC, DOPC, DPPC, DSPC 및 POPC), 포스파티딜에탄올아민(예컨대, DMPE, DOPE, DPPE 및 DSPE), 포스파티딜글리세롤(예컨대, DMPG, DPPG, DSPG 및 POPG), 및 포스파티딜세린(예컨대, DOPS)을 포함한다. 융합 유도성 지질(예컨대, DPPG)로 구성된 지질 이중 층을 갖는 나노입자, 미세입자 또는 리포솜은 세포의 원형질막과 융합하여 치료제를 이들 세포 내로 전달할 수 있다. 지질 이중 층을 갖는 나노입자, 미세입자 또는 리포솜은 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF/VEGFR 약제) 및 항염증제(예컨대, 아포지질단백질 모방체 [예컨대, apoA-I 모방체], CRP 억제제, 보체 억제제, 인플라솜 억제제, 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두)는 생체 분해성 중합체 또는 지질 이중 층으로 구성된 동일하거나 상이한 리포솜, 나노입자 또는 미세입자에 포함되며, 예컨대, 신생혈관성 AMD(1, 2 및/또는 3형 혈관신생 포함)의 치료를 위해 투여된다. 특정 실시 양태에서, 리포솜, 나노입자 또는 미세입자는 예컨대 점안제 또는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 국소적으로 투여된다.
하나 이상의 치료제를 포함하는 조성물은 모든 활성 및 불활성 성분이 적합한 시스템에서 조합되고, 성분들이 투여될 조성물을 형성하기 위해 혼합될 필요가 없는 단일 용량으로서 단위 제형으로 제공될 수 있다. 단위 제형은 하나 이상의 치료제 각각의 유효량 또는 이의 적절한 분획을 함유할 수 있다. 단위 제형의 예는 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 환제이다. 단위 제형의 또 다른 예는 적절한 담체(예컨대, 수성 용매)에 용해되거나 현탁된 하나 이상의 치료제와 부형제의 조성물을 함유하는 일회용 바이알, 앰풀 또는 미리 충전된 주사기이다. 바이알 또는 앰풀은 조성물을 투여하기 위한 기구(예컨대, 주사기, 필터 또는 필터 바늘, 및 조성물을 주사하기 위한 주사 바늘)를 포함하는 키트에 포함될 수 있다. 이 키트는 또한 조성물을 저장하고 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
다르게는, 하나 이상의 치료제를 포함하는 조성물은 키트로 제공될 수 있으며, 여기에는 하나 이상의 치료제, 부형제 및 담체(예컨대, 용매)가 둘 이상의 개별 용기(예컨대, 앰플, 바이알, 튜브, 병 또는 주사기)로 제공되며 투여될 조성물을 제조하기 위해 합해져야 한다. 일부 실시 양태에서, 둘 이상의 치료제(예컨대, apoA-I 모방체 및/또는 apoE 모방체 + 항혈관형성제, 신경 보호제, 항염증제, 보체 억제제, 항산화제 또는 지질 생산을 감소시키는 약제)는 제제가 투여되기(예컨대, 주사에 의해) 직전 또는 바로 직전에 동일한 제제로 합한다. 하나 이상의 치료제는 임의의 적합한 형태(예컨대, 안정한 매질 또는 동결 건조된 형태)로 제공될 수 있다. 키트는 조성물을 투여하기 위한 도구(예컨대, 주사기, 필터 또는 필터 바늘, 및 용액 또는 현탁액을 주사하기 위한 주사 바늘)를 포함할 수 있다. 키트에는 키트의 내용물을 보관하고 조성물을 제조 및 투여하기 위한 설명서가 포함될 수도 있다.
XII. 염 형태
화합물/분자(예컨대, L-4F 및 AEM-28-14와 같은 아포지질단백질 모방체)는 비염(non-salt) 형태(예컨대, 유리 염기 또는 유리산이거나, 염기성 또는 산성 원자 또는 작용기를 갖지 않음)로 또는 염을 형성할 수 있는 경우 염으로서 존재할 수 있다. 염을 형성할 수 있는 화합물은 비염 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 화합물이 예컨대 염기성 질소 원자를 갖는 경우, 화합물은 산(예컨대, 무기산[예컨대, HCl, HBr, HI, 질산, 인산 또는 황산] 또는 유기산[예컨대, 카르복실산 또는 술폰산])과 부가 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용하기 적합한 산은 제한 없이 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산,(+)-캄퍼산, 캄퍼술폰산,(+)-(1S)-캄퍼-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, 알파-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산,(±)-DL-락트산,(+)-L-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산,(-)-L-말산, 말론산,(±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 과염소산, 인산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 피루브산, 사카린산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산,(±)-DL-타르타르산,(+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산, 및 발레르산을 포함한다.
화합물이 산성 기(예컨대, 카르복실기)를 갖는 경우, 화합물은 염기와 부가 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 예컨대 금속(예컨대, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속) 또는 아민(예컨대, 유기 아민)과 형성될 수 있다. 양이온으로서 유용한 금속의 비제한적인 예는 알칼리 금속(예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨 및 세슘), 알칼리 토금속(예컨대, 마그네슘 및 칼슘), 알루미늄 및 아연을 포함한다. 금속 양이온은 예컨대 수산화물, 탄산염 및 탄산 수소와 같은 무기 염기를 통해 제공될 수 있다. 염기 부가 염을 형성하는데 유용한 유기 아민의 비제한적인 예는 클로로프로카인, 콜린, 시클로헥실아민, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸렌피페리딘, 히스티딘, 이소프로필아민, N-메틸글루카민, 프로카인, 피라진, 트리에틸아민 및 트리메틸아민을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, P. Stahl and C. Wermuth, Eds., Wiley-VCH(2011)]에서 상세하게 논의되어 있다.
XIII. 대표적인 실시 양태
본 발명의 다음 실시 양태는 단지 예로서 제공된다:
1. 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체를 투여하는 단계를 포함하는, 나이 관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법으로서, apo 모방체는 투여당 약 0.1 또는 0.3 mg 내지 약 1.5 mg의 용량으로, 또는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 mg 내지 약 10 mg의 총 용량으로, 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여되는 것인 방법.
2. 실시 양태 1에 있어서, apo 모방체는 apoA-I 모방체이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
3. 실시 양태 2에 있어서, apoA-I 모방체는 4F 또는 이의 변이체 또는 염(예컨대, 아세테이트 염)이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
4. 실시 양태 3에 있어서, apoA-I 모방체는 L-4F 또는 D-4F이거나 또는 이를 포함하며. 이들 각각은 임의로 N-말단 및/또는 C-말단에 보호기를 갖는 것[예컨대, Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEAF-NH2(서열 번호 13)]인 방법.
5. 실시 양태 1 내지 실시 양태 4 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체는 apoE 모방체이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
6. 실시 양태 5에 있어서, apoE 모방체는 AEM-28-14 또는 이의 변이체 또는 염이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
7. 실시 양태 1 내지 실시 양태 6 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 투여당(예컨대, 주사당) 약 0.1 내지 0.5 mg, 0.5 내지 1 mg, 1 내지 1.5 mg, 0.1 내지 0.3 mg, 0.3 내지 0.5 mg, 0.5 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg, 1 내지 1.25 mg, 또는 1.25 내지 1.5 mg(예컨대, 약 0.1 내지 0.5 mg, 또는 0.5 내지 1 mg)의 용량으로 국소적으로 투여되는 것인 방법.
8. 실시 양태 1 내지 실시 양태 7 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 0.5 또는 1 내지 3 mg, 3 내지 5 mg, 5 내지 7.5 mg, 또는 7.5 내지 10 mg(예컨대, 약 0.5 내지 3 mg, 또는 3 내지 5 mg)의 총 용량으로 국소적으로 투여되는 것인 방법.
9. 실시 양태 1 내지 실시 양태 8 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 전체 치료 요법에 대해 약 1 또는 2 내지 20 mg, 또는 5 내지 15 mg의 총 용량으로 국소적으로 투여되는 것인 방법.
10. 실시 양태 9에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 전체 치료 요법에 대해 약 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 20 mg, 1 내지 3 mg, 3 내지 5 mg, 5 내지 7.5 mg, 7.5 내지 10 mg, 10 내지 12.5 mg, 12.5 내지 15 mg, 15 내지 17.5 mg, 또는 17.5 내지 20 mg(예컨대, 약 1 내지 5 mg, 또는 5 내지 10 mg)의 총 용량으로 국소적으로 투여되는 것인 방법 .
11. 실시 양태 1 내지 실시 양태 10 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 투여당 용량, 약 6개월의 기간에 걸친 총 용량, 및 전체 치료 요법에 대한 총 용량은 치료받는 눈에 대한 것인 방법.
12. 실시 양태 1 내지 실시 양태 11 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사), 점안제 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 방수내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
13. 실시 양태 12에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
14. 실시 양태 13에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 약 1, 2, 3, 4 또는 5 mg/mL 내지 약 12 또는 15 mg/mL의 투여 농도로 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
15. 실시 양태 14에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 약 1 내지 4 mg/mL, 4 내지 8 mg/mL, 8 내지 12 mg/mL, 1 내지 5 mg/mL, 5 내지 10 mg/mL, 10 내지 15 mg/mL, 1 내지 3 mg/mL, 3 내지 5 mg/mL, 5 내지 7.5 mg/mL, 6 내지 8 mg/mL, 7.5 내지 10 mg/mL, 10 내지 12.5 mg/mL, 또는 12.5 내지 15 mg/mL(예컨대, 약 1 내지 5 mg/mL, 5 내지 10 mg/mL, 또는 6 내지 8 mg/mL)의 투여 농도로 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
16. 실시 양태 13 내지 실시 양태 15 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 약 50 내지 150 μL, 또는 50 내지 100 μL의 투여 부피로 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
17. 실시 양태 16에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 약 50 내지 75 μL, 75 내지 100 μL, 100 내지 125 μL, 또는 125 내지 150 μL, 또는 약 50 μL, 75 μL, 100 μL, 125 μL 또는 150 μL(예컨대, 약 100 μL)의 투여 부피로 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
18. 실시 양태 13 내지 실시 양태 17 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 1개월(4주) 또는 1.5개월(6주)마다 1회, 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
19. 실시 양태 13 내지 실시 양태 17 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 2개월(8주), 2.5개월(10주) 또는 3개월(12주)마다 1회, 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
20. 실시 양태 13 내지 실시 양태 17 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 4, 5 또는 6개월마다 1회, 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
21. 실시 양태 13 내지 실시 양태 20 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 총 약 15회 이하, 12회 이하, 9회 이하, 6회 이하, 또는 3회 이하의 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
22. 실시 양태 21에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 총 약 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3회(예컨대, 약 3 내지 6, 또는 7 내지 10회)의 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
23. 실시 양태 1 내지 실시 양태 22 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 치료의 초기 단계에서 더 높은 용량 및/또는 더 높은 빈도로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
24. 실시 양태 1 내지 실시 양태 23 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 요법은 약 36개월 이하, 30개월 이하, 24개월 이하, 18개월 이하, 12개월 이하, 또는 6개월 이하 동안 지속되는 것인 방법
25. 실시 양태 24에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 요법은 약 6 내지 12, 12 내지 18, 18 내지 24, 24 내지 30 또는 30 내지 36개월 동안(예컨대, 약 6 내지 12 또는 12 내지 24개월 동안) 지속되는 것인 방법.
26. 실시 양태 1 내지 실시 양태 25 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 적어도 AMD의 진행된(후기) 단계에서, (예컨대, 중심 지도모양 위축[GA]을 치료하고/거나, 신생혈관성 AMD를 예방 또는 방지하고/거나, 신생혈관성 AMD를 치료하기 위해) 투여되는 것인 방법.
27. 실시 양태 26에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 진행된 AMD에서약 4 내지 8주 또는 4 내지 6주마다 1회, 총 약 8 내지 12회 또는 그 이상의 주사, 주사당 최대 약 1 내지 1.5 mg의 용량, 또는 전체 치료 요법에 대해 최대 약 15 내지 20 mg의 총 용량, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두로 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
28. 실시 양태 1 내지 실시 양태 27 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 적어도 AMD의 중등도 단계에서, (예컨대, 비중심 GA를 치료하고/거나 중심 GA 및/또는 신생혈관성 AMD를 예방 또는 방지하기 위해) 투여되거나, 중등도 AMD의 초기 단계에서 (비중심 GA를 예방 또는 방지하기 위해) 투여되는 것인 방법.
29. 실시 양태 28에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 중등도 AMD에서 약 4 내지 12주 또는 4 내지 8주마다 1회, 총 약 4 내지 8회 또는 그 이상의 주사, 주사당 최대 약 0.5 내지 1 mg, 또는 약 1 내지 1.5 mg의 용량, 또는 전체 치료 요법에 대해 최대 약 10 내지 15 mg 또는 그 이상의 총 용량, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두로 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
30. 실시 양태 1 내지 실시 양태 29 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 (예컨대, 비중심 GA를 예방 또는 방지하기 위해) 적어도 AMD의 초기 단계에서 투여되는 것인 단계.
31. 실시 양태 30에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 초기 AMD에서 더 낮은 빈도(예컨대 약 3, 4, 또는 6개월마다 주사), 더 적은 주사 횟수(예컨대, 약 1, 2, 또는 3회 주사) 또는 주사당 더 높은 용량(예컨대, 주사당 약 0.5 내지 1 mg, 또는 1 내지 1.5 mg), 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두로 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
32. 실시 양태 1 내지 실시 양태 31 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 AMD의 후기 단계 또는 더 중증의 AMD 병태에서 더 높은 빈도(더 많은 총 투여 횟수를 초래할 수 있음) 및/또는 더 높은 용량(투여당 더 높은 용량 및/또는 전체 치료 요법에 대해 더 높은 총 용량)으로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
33. 실시 양태 1 내지 실시 양태 32 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 고정 루틴 요법, 필요시 요법 또는 치료 및 연장 요법으로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
34. 실시 양태 1 내지 실시 양태 33 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 약 75 내지 95%(예컨대, 약 90%)의 apo 모방체 및 약 5 내지 25%(예컨대, 약 10%)의 상응하는 아포지질단백질(예컨대, apoA-I) 또는 이들의 합한 양에 비례하는 중량 또는 몰량의 이의 활성 부분 또는 도메인을 포함하는 조성물을 통해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
35. 실시 양태 1 내지 실시 양태 34 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 펩티드/단백질 응집을 억제하거나, 펩티드/단백질 용해도를 증가시키거나, 용액 점도를 감소시키거나 펩티드/단백질 안정성을 증가시키거나, 이들의 임의의 조합 또는 모두를 행하는 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물로서 국소적으로 투여되는 것인 방법.
36. 실시 양태 1 내지 실시 양태 35 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 지속 방출형 조성물을 통해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
37. 실시 양태 1 내지 실시 양태 36 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
38. 실시 양태 37에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 항이상지질혈증제, PPAR-α 작용제, PPAR-δ 작용제 및 PPAR-γ 작용제, 항아밀로이드제, 리포푸신 또는 이의 성분의 억제제, 항산화제, 신경 보호제(신경 보호 물질), 아폽토시스 억제제, 괴사 억제제, C 반응성 단백질(CRP) 억제제, 보체계 또는 이의 성분(예컨대, 단백질)의 억제제, 인플라마좀의 억제제, 항염증제, 면역 억제제, 기질 금속 단백질 분해 효소(MMP)의 조절제, 항혈관형성제 및 RPE 세포 대체 치료법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
39. 나이 관련 황반 변성(AMD)과 관련된 시력 손상 또는 손실을 예방하거나 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 늦추거나 이의 정도를 감소시키는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 피험체에게 실시 양태 1 내지 실시 양태 38 중 어느 하나의 실시양태에 따른 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
40. 실시 양태 39에 있어서, AMD는 위축성 AMD(비중심 및/또는 중심 지도모양 위축 포함) 또는 신생혈관성 AMD(1, 2 및/또는 3형 혈관신생 포함)인 방법.
41. 나이 관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 피험체에게 실시 양태 1 내지 실시 양태 38 중 어느 하나의 실시양태에 따른 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체 및 치료 유효량의 항혈관형성제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
42. 실시 양태 41에 있어서, apo 모방체는 apoA-I 모방체(예컨대, L-4F 또는 D-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
43. 실시 양태 41 또는 실시양태 42에 있어서, 항혈관형성제는 혈관 내피 성장 인자의 작용을 억제하는 약제(항-VEGF 약제) 및/또는 혈소판 유래 성장 인자의 작용을 억제하는 약제(항-PDGF 약제)이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
44. 실시 양태 43에 있어서, 항-VEGF 약제는 스쿠알라민, PAN-90806, 항-VEGF 항체 및 이의 단편(예컨대, 베바시주맙[아바스틴®], 라니비주맙[루센티스®], ESBA1008 및 ESBA903), 항-VEGF 앱타머(예컨대, 페갑타닙[마쿠젠®]), 항-VEGF 설계된 안키린 반복 단백질(DARPin)(예컨대, 아비시파르 페골), VEGF에 대한 가용성 수용체(예컨대, VEGFR1), 및 하나 이상의 VEGFR의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는 가용성 융합 단백질(예컨대 애플리버셉트[아일리아®] 및 콘버셉트), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
45. 실시 양태 44에 있어서, 항-VEGF 약제는 애플리버셉트, 베바시주맙 또는 라니비주맙, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
46. 실시 양태 41 내지 실시 양태 45 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량으로 투여되는 것인 방법.
47. 실시 양태 46에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 적어도 약 1.5, 2, 3, 4, 5 또는 6배(예컨대, 적어도 약 2배) 더 낮은 빈도로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
48. 실시 양태 46 또는 실시 양태 47에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 또는 50 내지 70% 더 적은 용량으로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
49. 실시 양태 46 내지 실시 양태 48 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료는 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)가 투여되는 총 횟수(예컨대, 총 주사 횟수)를 감소시키는 것인 방법.
50. 실시 양태 49에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 약 20, 18, 15, 12 또는 10회 이하로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
51. 실시 양태 46 내지 실시 양태 50 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)에 의한 치료는 상승 작용 효과를 갖는 것인 방법.
52. 실시 양태 46 내지 실시 양태 51 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서,
항혈관형성제는 애플리버셉트(아일리아®)이거나 또는 이를 포함하며;
애플리버셉트는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 처음 3개월 동안 매달 1회 2 mg의 투여 후 2개월마다 1회, 유리체내 주사에 의해 투여되는 2 mg의 애플리버셉트에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여,
임의로 약 1 내지 1.5 mg, 또는 1.5 내지 2 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 1 내지 1.5 mg, 또는 1.5 내지 2 mg의 용량으로 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
53. 실시 양태 46 내지 실시 양태 51 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서,
항혈관형성제는 애플리버셉트이거나 또는 이를 포함하며;
애플리버셉트는 약 1 내지 1.25 mg, 1.25 내지 1.5 mg, 또는 1.5 내지 1.75 mg의 용량으로 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 애플리버셉트에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도와 실질적으로 유사하거나 동일한 빈도로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
54. 실시 양태 46 내지 실시 양태 51 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서,
항혈관형성제는 라니비주맙(루센티스®)이거나 또는 이를 포함하며;
라니비주맙은 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 매달 1회 유리체내 주사에 의해 투여되는 0.5 mg의 라니비주맙에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여,
임의로 약 0.2 내지 0.3 mg, 0.3 내지 0.4 mg, 또는 0.4 내지 0.5 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 0.2 내지 0.3 mg, 0.3 내지 0.4 mg, 또는 0.4 내지 0.5 mg의 용량으로 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
55. 실시 양태 46 내지 실시 양태 51 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서,
항혈관형성제는 라니비주맙이거나 또는 이를 포함하며;
라니비주맙은 약 0.2 내지 0.3 mg, 또는 0.3 내지 0.4 mg의 용량으로 매달 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
56. 실시 양태 46 내지 실시 양태 51 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서,
항혈관형성제는 베바시주맙(아바스틴®)이거나 또는 이를 포함하며;
베바시주맙은 apo 모방체에 의한 치료 없이 매달 1회 유리체내 주사에 의해 투여되는 약 1.25 mg의 AMD의 치료를 위한 베바시주맙에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여,
임의로 약 0.5 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg, 또는 1 내지 1.25 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 0.5 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg, 또는 1 내지 1.25 mg의 용량으로 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
57. 실시 양태 46 내지 실시 양태 51 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서,
항혈관형성제는 베바시주맙이거나 또는 이를 포함하며;
베바시주맙은 약 0.5 내지 0.75 mg, 또는 0.75 내지 1 mg의 용량으로 매달 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
58. 실시 양태 46 내지 실시 양태 51 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
59. 실시 양태 41 내지 실시 양태 58 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 예컨대, 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사), 점안제 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 방수내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트)에 의해 투여되는 것인 방법.
60. 실시 양태 41 내지 실시 양태 59 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 1, 2 및 3형 혈관신생을 포함하는 신생혈관성(습성) AMD를 치료하거나 이의 진행을 늦추기 위해 투여되는 것인 방법.
61. 실시 양태 41 내지 실시 양태 60 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 적어도 AMD의 진행된(후기) 단계에서, 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키거나, 신생혈관성 AMD로의 진행을 늦추기 위해 투여되는 것인 방법.
62. 실시 양태 41 내지 실시 양태 61 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는, 적어도 AMD의 진행된 단계에서 투여되는 것인 방법.
63.실시 양태 62에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 중심 지도모양 위축을 치료하고/거나, 신생혈관성 AMD(1, 2 및 3형 혈관신생 포함)를 예방하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 늦추기 위해 투여되는 것인 방법.
64. 실시 양태 41 내지 실시 양태 63 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 고정 루틴 요법, 필요시 요법 또는 치료 및 연장 요법으로 투여되는 것인 방법.
65. 실시 양태 41 내지 실시 양태 64 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 별도의 조성물로 투여되는 것인 방법.
66. 실시 양태 41 내지 실시 양태 64 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 동일한 조성물로 투여되는 것인 방법.
67. 나이 관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 피험체에게 실시 양태 1 내지 실시 양태 38중 어느 하나의 실시 양태에 따른 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체 및 치료 유효량의 보체 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
68. 실시 양태 67에 있어서, apo 모방체는 apoA-I 모방체(예컨대, L-4F 또는 D-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
69. 실시 양태 67 또는 실시 양태 68에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제는 지도모양 위축(GA)을 치료하기 위해 투여되는 것인 방법.
70. 실시 양태 69에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제는 중심 GA 및/또는 비중심 GA를 예방하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 늦추기 위해 투여되는 것인 방법.
71. 실시 양태 69 또는 실시 양태 70에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제는, 적어도 위축성(건성) AMD의 진행된(후기) 단계에서, 중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나, 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기 위해 투여되는 것인 방법.
72. 실시 양태 69 내지 실시 양태 71 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제는, 적어도 AMD의 중등도 단계에서, 비중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나, 중심 GA 및/또는 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기 위해 투여되는 것인 방법.
73. 실시 양태 69 내지 실시 양태 72 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제는, 적어도 AMD의 초기 단계 또는 중등도 AMD의 초기 단계에서, 비중심 GA를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기 위해 투여되는 것인 방법.
74. 실시 양태 67 내지 실시 양태 73 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 보체 억제제는 항보체 인자 B(CFB) 항체 및 이의 단편(예컨대, TA106), 항-CFD 항체 및 이의 단편(예컨대, 람팔리주맙), C3 억제제(예컨대, 콤프스타틴 및 이의 유도체[예컨대, POT-4], 미코페놀산-글루코사민 접합체, 및 단백질의 가용성 형태 또는 이의 단편[예컨대, CR1, 붕괴 촉진 인자 및 막 보조인자 단백질]), 항-C3b/iC3b 항체 및 이의 단편(예컨대, 3E7), 항-C5 항체 및 이의 단편(예컨대, 에쿨리주맙 및 LFG316), 항-C5 앱타머(예컨대, ARC1905[지무라®]), 다른 C5 억제제(예컨대, 커버신), C5a 수용체 길항제(예컨대, JPE-1375, JSM-7717, PMX-025, PMX-53, 및 항-C5aR 항체 및 이의 단편[예컨대, 뉴트라지맙]), 대안적인 보체 경로의 억제제(예컨대, sCR1, TT30 및 아연), 전형적인 보체 경로의 억제제(예컨대, sCR1), 렉틴 보체 경로의 억제제(예컨대, 만노오스 관련 세린 프로테아제[MASP]의 억제제, 예컨대 항-MASP 항체 및 이의 단편[예컨대, OMS721]), 막 공격 복합체(MAC) 형성의 억제제(예컨대, 아연, CD59 및 당지질 앵커를 갖는 개질된 CD59), 및 이들의 유사체, 유도체, 단편, 염 및 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
75. 실시 양태 74에 있어서, 보체 억제제는 람팔리주맙, LFG316 또는 ARC1905, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
76. 실시 양태 75에 있어서, 보체 억제제는 람팔리주맙이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
77. 실시 양태 76에 있어서, 피험체는 보체 인자 I(CFI)를 코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖는 것인 방법.
78. 실시 양태 67 내지 실시 양태 77 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)에 의한 치료는, 중심 GA 및/또는 비중심 GA의 진행을, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20% 또는 40%), 또는 약 20 내지 40%, 40 내지 60%, 또는 60 내지 80% 늦추는(예컨대, GA의 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시키는) 것인 방법.
79. 실시 양태 67 내지 실시 양태 78 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)에 의한 치료는, apo 모방체에 의한 치료 없는 보체 억제제에 의한 치료보다, 중심 GA 및/또는 비중심 GA의 진행을, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 50%, 100%, 150%, 200% 또는 300%(예컨대, 적어도 약 20% 또는 30%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 50 내지 100%, 100 내지 200%, 또는 200 내지 300%(예컨대, 약 50 내지 100%) 더 늦추는(예컨대, GA의 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시키는) 것인 방법.
80. 실시 양태 67 내지 실시 양태 79 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량으로 투여되는 것인 방법.
81. 실시 양태 80에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 적어도 약 1.5, 2, 3, 4, 5 또는 6배(예컨대, 적어도 약 2배) 더 낮은 빈도로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
82. 실시 양태 80 또는 실시양태 81에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 또는 50 내지 70% 더 적은 용량으로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
83. 실시 양태 80 내지 실시 양태 82 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료는 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)가 투여되는 총 횟수(예컨대, 총 주사 횟수)를 감소시키는 것인 방법.
84. 실시 양태 83에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 약 20, 18, 15, 12 또는 10회 이하로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
85. 실시 양태 80 내지 실시 양태 84 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)에 의한 치료는 상승 작용 효과를 갖는 것인 방법.
86. 실시 양태 80 내지 실시 양태 85 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서,
보체 억제제는 람팔리주맙이거나 또는 이를 포함하며;
람팔리주맙은 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 매달 1회 유리체내 주사에 의해 투여되는 약 10 mg의 람팔리주맙에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여,
임의로 약 4 내지 6 mg, 6 내지 8 mg, 또는 8 내지 10 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 4 내지 6 mg, 6 내지 8 mg, 또는 8 내지 10 mg의 용량으로 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
87. 실시 양태 80 내지 실시 양태 85 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서,
보체 억제제는 람팔리주맙이거나 또는 이를 포함하며;
람팔리주맙은 약 3 내지 5 mg, 5 내지 7 mg, 또는 7 내지 9 mg의 용량으로 1개월(4주) 또는 1.5개월(6주)마다 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
88. 실시 양태 80 내지 실시 양태 86 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회(예컨대, 2개월마다 1회) (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
89. 실시 양태 67 내지 실시 양태 88 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로, 예컨대, 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사), 점안제 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 방수내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트)에 의해 투여되는 것인 방법.
90. 실시 양태 67 내지 실시 양태 89 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 별도의 조성물로 투여되는 것인 방법.
91. 실시 양태 67 내지 실시 양태 89 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 동일한 조성물로 투여되는 것인 방법.
92. 실시 양태 67 내지 실시 양태 91 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제는, 적어도 AMD의 진행된 단계에서, 1, 2 및 3형 혈관신생을 포함하는 신생혈관성 AMD를 예방하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 늦추기 위해 투여되는 것인 방법.
93. 실시 양태 92에 있어서, 치료 유효량의 항혈관형성제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
94. 실시 양태 93에 있어서, 항혈관형성제는 항-VEGF 약제(예컨대, 애플리버셉트[아일리아®], 베바시주맙[아바스틴®] 또는 라니비주맙[루센티스®], 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두) 및/또는 항-PDGF 약제(예컨대, E10030[포비스타®])이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
95. 실시 양태 92 내지 실시 양태 94 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 보체 억제제는 ARC1905(지무라®) 또는 LFG316이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
96. 실시 양태 67 내지 실시 양태 95 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙, ARC1905 또는 LFG316, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두)는 고정 루틴 요법, 필요시 요법 또는 치료 및 연장 요법으로 투여되는 것인 방법.
97. 나이 관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 피험체에게 실시 양태 1 내지 실시 양태 38중 어느 하나의 실시 양태에 따른 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체 및 치료 유효량의 항산화제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
98. 실시 양태 97에 있어서, apo 모방체는 apoA-I 모방체(예컨대, L-4F 또는 D-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
99. 실시 양태 97 또는 실시 양태 98에 있어서, 항산화제는 안토시아닌, 벤젠디올 아비에탄 디테르펜(예컨대, 카르노산), 카르노신, 카로티노이드(예컨대, 카로틴[예컨대, β-카로틴], 크산토필[예컨대, 루테인, 제아크산틴 및 메소-제아크산틴], 및 사프란 내 카로티노이드[예컨대, 크로신 및 크로세틴]), 커큐미노이드(예컨대, 커큐민), 시클로펜테논 프로스타글란딘(예컨대, 15d-PGJ2), 플라보노이드(예컨대, 징코 빌로바 내 플라보노이드[예컨대, 미리세틴 및 퀘르세틴]), 프레닐플라보노이드(예컨대, 이소크산토휴몰), 레티노이드, 스틸베노이드(예컨대, 레스베라트롤), 요산, 비타민 A, 비타민　B1(티아민), 비타민　B2(리보플라빈), 비타민　B3(니아신), 비타민 B6(예컨대, 피리독살, 피리독사민, 4-피리독스산 및 피리독신), 비타민　B9(엽산), 비타민　B12(코발라민), 비타민 C, 비타민 E(예컨대, 토코페롤 및 토코트리에놀), 셀레늄, 아연(예컨대, 아연 모노시스테인), 지질 과산화 및 이의 부산물의 억제제 및 스캐빈저(예컨대, 비타민 E[예컨대, α-토코페롤], 티릴라자드, NXY-059 및 XJB-5-131), 핵 인자의 활성화제(적혈구 유래 2)-유사 2(NFE2L2 또는 NRF2)(예컨대, OT-551), 수퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 모방체(예컨대, OT-551), 및 이들의 유사체, 유도체, 염 및 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
100. 실시 양태 99에 있어서, 항산화제는 하나 이상의 비타민(예컨대, 비타민 B6, 비타민 C 및 비타민 E), 하나 이상의 카로티노이드(예컨대, 크산토필[예컨대, 루테인, 제아크산틴 및 메소-제아크산틴] 및 사프란 내 카로티노이드[예컨대, 크로신 및 크로세틴]), 또는 아연, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두, 예컨대 AREDS 또는 AREDS2 제제, ICAPS® 제제, 오큐바이트® 제제 또는 사프론 2020TM을 포함하는 것인 방법.
101. 실시 양태 97 내지 실시 양태 100 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도로 투여되는 것인 방법.
102. 실시 양태 101에 있어서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 또는 50 내지 70% 더 적은 용량으로 투여되는 것인 방법.
103. 실시 양태 101 또는 실시 양태 102에 있어서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 적어도 약 2, 3, 5, 7 또는 10배(예컨대, 적어도 약 2배) 더 낮은 빈도로 투여되는 것인 방법.
104. 실시 양태 103에 있어서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 하루에 적어도 1회 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도와 비교하여, 2 또는 3일마다 1회 투여되는 것인 방법.
105. 실시 양태 97 내지 실시 양태 104 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는, 적어도 AMD의 진행된(후기) 단계에서, 중심 지도모양 위축(GA) 및/또는 신생혈관성 AMD(1, 2 및 3 NV 포함)를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나, 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기 위해 투여되는 것인 방법.
106. 실시 양태 97 내지 실시 양태 105 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는, 적어도 AMD의 중등도 단계에서, 비중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나, 중심 GA 및/또는 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기 위해 투여되는 것인 방법.
107. 실시 양태 97 내지 실시 양태 106 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는, 적어도 AMD의 초기 단계 또는 중등도 AMD의 초기 단계에서, 비중심 GA를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기기 위해 투여되는 것인 방법.
108. 실시 양태 97 내지 실시 양태 107 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드), 및 임의로 apo 모방체(예컨대, L-4F)는 적어도 AMD의 초기 단계에서 투여되는 것인 방법.
109. 실시 양태 105 내지 실시 양태 108 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)에 의한 치료는, 중심 GA 및/또는 비중심 GA의 진행을, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 20 내지 40%, 40 내지 60%, 또는 60 내지 80% 늦추는(예컨대, GA 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시키는) 것인 방법
110. 실시 양태 105 내지 실시 양태 109 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)에 의한 치료는, apo 모방체에 의한 치료 없는 항산화제에 의한 치료보다, 중심 GA 및/또는 비중심 GA의 진행을, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 50%, 100%, 150%, 200% 또는 300%(예컨대, 적어도 약 20% 또는 30%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 50 내지 100%, 100 내지 200%, 또는 200 내지 300%(예컨대, 약 50 내지 100%) 더 늦추는(예컨대, GA 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시키는) 것인 방법.
111. 실시 양태 101 내지 실시 양태 110 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)에 의한 치료는 상승 작용 효과를 갖는 것인 방법.
112. 실시 양태 97 내지 실시 양태 111 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 전신적으로(예컨대, 경구), 또는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로(예컨대, 주사[예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사], 점안제 또는 임플란트[예컨대, 유리체내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트])에 의해) 투여되는 것인 방법.
113. 실시 양태 97 내지 실시 양태 112 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 별도의 조성물로 투여되는 것인 방법.
114. 실시 양태 97 내지 실시 양태 112 중 어느 하나의 실시 양태에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 동일한 조성물로 투여되는 것인 방법.
XIV. 실시예
하기 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 대안적으로 다른 분석법, 절차, 방법론, 기술, 조건 및 시약이 적절하게 사용될 수 있으며, 다른 연구가 수행될 수 있다.
실시예 1. L-4F에 의한 늙은 원숭이의 브루크 막으로부터 지질 침착물의 감소
승인된 지침에 따라 마카크 원숭이 연구를 수행하였다. 자연적으로 발생하는 나이 관련 황반 병증(인간에서 초기 AMD와 비슷한 나이 관련 드루젠성 황반 변화/황반 병증을 나타냄)을 가진 9마리 암컷 늙은 원숭이(마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis), 모두 20세 이상)에 멸균 평형 염액(BSS: balanced salt solution)의 apoA-I 모방체 L-4F, Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEAF-NH2 아세테이트 염(서열 번호 13)(n = 7), 또는 위약(멸균 BSS의 스크램블된 L-4F[sL-4F], 동일한 아미노산을 갖지만 비기능적 순서를 가짐)(n = 2)로 유리체내 주사하였다. 동물마다 한쪽 눈에 50 ㎕ 부피의 L-4F 또는 스크램블된 L-4F(총 625 μg)의 동일한 증량 투여량을 1개월에 1회씩 6회의 주사를 투여받았다. 동물마다 다른 쪽 눈에는 주사하지 않고 관찰만 하였다. 주사한 눈은 기준선에서 동물마다 주사하지 않은 눈보다 더 악화된 드루젠성 변화를 나타냈다. 표 1은 마카크 원숭이 연구에서 사용된 투약 요법을 나타낸다.
Figure pct00001
혈청학적 검사, 혈액도 및 간 효소 검사를 포함한 임상 검사를 수행하고 안저 사진, 광 간섭 단층촬영(OCT), 안압 검사 및 혈액 샘플링을 포함한 안과 검사도 수행하였다. 7개월 후, 모든 동물을 희생시키고 조직학 검사를 위해 눈을 즉시 준비하였다. 중성 지질에 대해서는 오일 레드 O를, 에스테르화된 콜레스테롤에 대해서는 필리핀으로 조직화학 검사를 수행하였다. 보체 인자 D(CFD)와 막 공격 복합체(MAC, C5b-9)에 대해 면역조직화학 검사를 수행하였으며, 이 둘은 모두 대안적인 보체 경로의 활성화 마커이다.
오일 레드 O(ORO)로 염색하기 위해, 표본을 실온(RT)에서 0.3% 오일 레드 O(Sigma-Aldrich Biochemie GmbH, 독일 함부르크 소재) 용액(99% 이소프로판올 용액 중)으로 30분 동안 처리한 후, 60% 이소프로판올 용액에 12분 동안 침지시켰다. 표본을 탈이온수로 3분 동안 세척한 후, 헤마톡실린(Carl Roth GmbH, 독일 카를스루에 소재)을 사용하여 대조 염색을 수행하였다. 그 후 표본을 봉입 용액(맥켈 밀리포어(Mackel Millipore)의 아쿠아텍스(Aquatex), 독일 다름슈타트 소재)으로 봉입하고 유리 커버 슬립(Menzel-Graeser GmbH)으로 덮고, 생명 과학용 완전 자동 반전 광학 현미경(라이카 마이크로시스템즈(Leica Microsystems)의 DMI 6000, 독일 베츨라어 소재)을 사용하여 검사하였다. 이미지 분석은 각 눈의 두 개의 별개의 슬라이스에서 4개의 다른 영역(각 눈에서 총 8개의 상이한 영역)에서 측정한 정성적 평가에 따라 0에서 4 범위의 점수로 브루크 막(BrM)의 ORO 염색(적색)의 강도의 등급을 매겨 수행하였다. BrM과 맥락막에서 정성적 ORO 염색 점수: 0 = 염색 없음; 1 = +; 2 = ++; 3 = +++; 4 = ++++.
필리핀으로 염색하기 위해, 표본을 탈이온수로 5분 동안 1회 세척한 다음, 70% 에탄올로 45분 동안 처리하였다. 5분 동안 탈이온수로 세척한 후, 0.1M 인산 칼륨 완충액(PPB, pH 7.4)으로 희석한 콜레스테롤 에스테라제(8.12 단위/mL)로 37℃에서 3.5시간 동안 표본을 처리하였다. 그 후 표본을 순차적으로 PPB와 인산염 완충 식염수(PBS)로 3분간 2회 세척한 후 냉각(4℃) PBS로 밤새 세척하였다. N,N-디메틸포름아미드(Merck Millipore, 독일 다름슈타트 소재)로 희석한 250 μg/mL 필리핀(Sigma-Aldrich Biochemie GmbH, 독일 함부르크 소재)으로 실온에서 60분 동안 차광하면서 필리핀 염색을 수행하였다. 그 후, 표본을 PBS 및 탈이온수로 순차적으로 세척하고, 봉입 용액(모위올(Mowiol)®, Carl Roth GmbH, 독일 카를스루에 소재)으로 봉입하고, 유리 커버 슬립으로 덮고, 반전 형광 현미경(라이카 마이크로시스템즈의 DMI 6000, 독일 베츨라어 소재)을 사용하여 검사하였다. UV 필터 세트(λex/λem = 350 nm/455 nm)를 사용하여 필리핀 형광을 관찰하였다. 음성 대조군으로 콜레스테롤 에스테라아제를 PBS로 대체하여 콜레스테릴 에스테르에서 콜레스테롤의 방출과 필리핀에 의한 후속적인 결합을 방지하였다. 동일한 눈의 3개의 상이한 슬라이드에서 BrM의 3개의 별도 영역(각 눈으로부터 총 9개의 상이한 영역)에서 필리핀의 형광 강도의 반정량 분석을 수행하였다.
막 공격 복합체(MAC, C5b-9) 및 보체 인자 D(CFD)의 면역 조직 화학 검사는 각 보체 성분에 특이적인 단클론 항체의 사용을 제외하고는 동일하게 수행하였다. 항원 복구(antigen retrieval)를 위해 표본을 PBS에서 10 μg/mL 프로테아제 K(Sigma-Aldrich Biochemie GmbH, 독일 함부르크 소재)로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 이어서 절편을 실온에서 60분 동안 염소 혈청(5% 염소 혈청, PBS 중 0.3% 트리톤(Triton) X-100) 용액으로 차단시켰다. 그 후 표본을 C5b-9(PBS에 1:30으로 희석함, 마우스 단클론 항체, Dako Deutschland GmbH, 독일 함부르크 소재)) 또는 보체 인자 D(PBS에 1:200으로 희석한 마우스 단클론 항체, Santa Cruz Biotechnology, 미국 텍사스주 달라스 소재)에 대한 1차 항체와 4℃에서 밤새 반응시켰다. PBS로 세척한 후, 표본을 2차 항체(PBS에 1:200으로 희석함, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 항-마우스(Life Technologies Deutschland GmbH, 독일 다름슈타트 소재)와 37℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 표본을 PBS로 3회 세척한 후, DAPI(1 μg/mL, Life Technologies GmbH, 독일 다름슈타트 소재)로 핵 염색을 10분 동안 수행하였다. 그 후 표본을 PBS로 3번 세척하고, 퇴색 방지 용액(모위올®, Carl Roth GmbH, 독일 카를스루에 소재)으로 봉입하고, 현미경 검사를 위해 유리 커버 슬립으로 덮었다. 반전 형광 현미경(라이카 마이크로시스템즈의 DMI 6000, 독일 베츨라어 소재) 및 λex/λem = 470nm/525nm에 대한 필터 세트를 사용하여 형광 현미경 검사를 수행하였다. C5b-9의 형광 강도의 반정량 분석을 위해 한 슬라이드에서 3 내지 5개의 서로 다른 영역을 각 눈에서 3개의 다른 슬라이드(각 눈에서 총 9 내지 15개의 다른 영역)에 대해 분석하였다. 보체 인자 D의 형광 강도의 반정량 분석을 위해, 각 눈에 대해 3개의 별개의 영역을 평가하였다.
위약(스크램블된 L-4F)를 주사한 대조군 동물은 양쪽 눈에서 브루크 막(BrM)과 맥락막 모세관층에서 중성 지질에 대해 오일 레드 O와 에스테르화된 콜레스테롤에 대해 필리핀의 강하고 특이적인 염색을 나타내었다. 예컨대, 오일 레드 O에 의한 염색은 대조군 동물 모두에서 BrM의 안과 위에서 많은 양의 지질이 존재한다는 것을 보여 주었다. 대조적으로, 오일 레드 O에 의한 염색에서 L-4F를 주사한 눈은 위약으로 주사한 눈에 비해 6개월 후에 BrM으로부터 지질 침착물의 약 56% 감소를 나타내었다. 도 2는 L-4F 또는 위약(스크램블된 L-4F)의 1개월에 1회씩 6회의 유리체내 주사를 투여받은 마카크 원숭이의 주사한 눈과 주사하지 않은 다른 눈에서 브루크 막의 안과 위에서 중성 지질의 오일 레드 O(ORO)에 의한 염색 점수를 나타낸다. 필리핀 형광의 반정량적 평가는 위약을 주사한 눈과 비교하여 L-4F를 주사한 눈에서 BrM 내 에스테르화된 콜레스테롤의 약 68% 감소를 나타내었다. 도 3은 L-4F 또는 위약(스크램블된 L-4F)의 1개월에 1회씩 6회의 유리체내 주사를 투여받은 마카크 원숭이의 주사한 눈과 주사하지 않은 다른 눈에서 브루크 막에서 에스테르화 콜레스테롤의 필리핍 염색에 의한 강도를 나타낸다.
각 특정 항체의 형광 강도의 반정량 분석을 통해, L-4F를 주사한 눈은 스크램블된 펩티드로 주사한 눈과 비교하여 BrM 및 맥락막 모세혈관층에서 약 58%의 MAC(C5b-9) 수준 감소 및 약 41%의 보체 인자 D의 수준 감소를 보였다. 도 4는 L-4F 또는 위약(스크램블된 L-4F)의 1개월에 1회씩 6회의 유리체내 주사를 투여받은 마카크 원숭이의 주사한 눈과 주사하지 않은 다른 눈에서 브루크 막과 맥락막 모세혈관층에서 막 공격 복합체(MAC, C5b-9)의 염색 강도를 나타낸다. 도 5는 L-4F 또는 위약(스크램블된 L-4F)의 1개월에 1회씩 6회의 유리체내 주사를 투여받은 마카크 원숭이의 주사한 눈과 주사하지 않은 다른 눈에서 보체 인자 D의 염색 강도를 나타낸다.
브루크 막에서 지질 침착은 BrM의 비후화의 원인이 된다. 전자 현미경 검시에 의해 검사된 탈핵된 눈의 측두 외측 황반에서 브루크 막의 두께를 측정하였다. L-4F를 주사한 눈은 위약으로 주사한 눈(1.73 μm ± SE 0.02)에 비해 BrM 두께(1.31 μm ± SE 0.11)가 약 24% 감소한 것으로 나타났다. 도 6은 L-4F 또는 위약(스크램블된 L-4F)의 1개월에 1회씩 6회의 유리체내 주사를 투여받은 마카크 원숭이의 주사한 눈과 주사하지 않은 다른 눈의 측두 외측 황반에서 측정한 브루크 막의 두께를 보여준다.
L-4F는 1개월에 1회씩 6회의 유리체내 주사 후 주사하지 않은 눈에 주사한 눈과 유사한 효과를 나타냈다(도 2 내지 도 6 참조). 이론에 구속되려는 의도는 없으나 한쪽 눈에 유리체내로 주사한 L-4F는 BrM에 도달하고 거기서부터는 맥락막 모세혈관층에 들어가고 따라서 전신 순환계로 들어가 결국 주사하지 않은 다른 눈에 들어갈 수 있었다. 또한, 이론에 구속되려는 의도는 없지만 주사하지 않은 다른 눈에서 L-4F의 치료 효과의 크기는 부분적으로는 마카크 원숭이의 눈 크기에 비해 상대적으로 적은 체중과 전신 순환에서 L-4F의 잠재적 표적인 죽상 경화증을 나타내지 않았던 마카크 원숭이의 채식의 식습관에 주로 기인한 것일 수 있었다.
L-4F는 모든 마카크 원숭이에서 양호한 내약성을 보였는데, L-4F를 유리체내 주사받은 모든 마카크 원숭이가 중대 이상 반응 또는 부작용을 경험하지 않았기 때문이다. 예컨대, L-4F의 매달 6번의 유리체내 주사는 L-4F의 최초 주사 전날에 C 반응성 단백질(hsCRP)의 혈액 수준과 비교하여 높은 민감도 hsCRP의 혈액 수준을 증가시키지 않았다. 간에서 주로 생성되는 순환 hsCRP는 전신성 염증에 대한 비특이성 마커이다.
요약하면, apoA-I 모방 L-4F는 효과적인 지질 스캐빈저로서 기능을 하고 나이 관련 황반 병증의 원숭이 모델에서 BrM으로부터 지질 침착물을 제거하였다. BrM으로부터 지질 침착물의 제거는 전자 현미경에 의해 조사된 바와 같이 BrM의 완전한 상태를 회복시켰다. 또한, L-4F를 주사한 눈에서 보체 활성화의 현저한 감소에 의해 입증된 바와 같이, 국소 염증과 같은 지질 침착의 하류 효과가 감소하였다.
실시예 2. L-4F 단독의 I/II상 안전성/유효성 연구
AMD 환자(중등도 단계 AMD) 환자에게 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 L-4F 또는 이의 변이체(예컨대, D-4F) 또는 염(예컨대, 아세테이트 염)의 안전성, 내약성, 약물동태학 및 유효량을 평가하기 위한 무작위 개방 표지 용량 증량 I/II상 연구를 수행한다. 연성 드루젠은 AMD 진행의 위험 요소이며 AMD의 특징인 임상적으로 잘 알려진 지질이 풍부한 RPE-BL 하 침착물이다. 드루젠이 감소할 때까지의 누적 용량뿐만 아니라 최대 내약 용량은 신생혈관성(습성) AMD 또는 위축성(건성) AMD의 치료를 위해 L-4F가 하나 이상의 다른 치료제(예컨대, 항혈관형성제 또는 보체 억제제)와 병용하여 투여받은 경우를 포함하여 다른 연구에서 최적의 L-4F 용량(들)에 대해 중요한 정보를 제공한다.
I/II상 연구에서, L-4F 또는 이의 변이체(예컨대, D-4F) 또는 염(예컨대, 아세테이트 염)을 한쪽 눈에 특정 용량(예컨대, 약 0.1 mg에서 약 1.5 mg까지의 증량 용량)으로 특정 빈도(예컨대, 매달 또는 격월)로 특정 기간(예컨대, 약 6, 9 또는 12개월) 동안 유리체내 주사에 의해 투여한다. 다른 눈은 주사하지 않고 개체 내 대조군 눈으로 사용한다. 치료 후 평가는 예컨대 약 12개월까지 수행한다. 주요 결과 변수는, 예컨대, 스펙트럼 영역 광 간섭 단층촬영(SDOCT)에 의해 정량된 연성 드루젠의 감소(예컨대, 총 드루젠 부피의 약 30% 감소) 및 정량적 안와 자가 형광(qAF) 강도(예컨대, 약 15개월의 기간)에서의 안정성 또는 증가(예컨대, 약 15개월). 보조 결과 변수는 예컨대, 약 9 및 15개월에서 기준선으로부터의 변시증, 암순응 측정 및 최대 교정 시력(BCVA: best-corrected visual acuity)과 같은 시력의 안정성 또는 향상을 포함한다.
실시예 3. 항혈관형성제와 병용된 L-4F의 II상 유효성 연구
신생혈관성(습성) AMD 환자에서 항혈관형성제(예컨대, 애플리버셉트[아일리아®], 베바시주맙[아바스틴®] 또는 라니비주맙[루센티스®]과 같은 항-VEGF 약제)와 병용된 L-4F 또는 이의 변이체(예컨대, D-4F) 또는 염(예컨대, 아세테이트 염)의 예비 및 확인 유효성을 평가하기 위한 II상 시험을 수행한다. 약물을 혈관신생(예컨대, 1, 2 또는 3형 혈관신생)으로부터의 삼출이 정지될 때까지 특정 빈도(예컨대, 매월 또는 격월)로 투여한다(예컨대, 유리체내 주사에 의해). 치료 후 평가를 수행한다. 약물을 더 아픈 눈에 주사하고, 다른 눈은 주사하지 않고 개체 내 대조군 눈으로 사용한다. 목표는 혈관신생을 감소시키는데 필요한 항-VEGF의 투여량 및 주사 횟수를 감소시키는 것을 포함한다.
실시예 4. 보체 억제제와 병용된 L-4F의 II 상 유효성 연구
위축성(건성) AMD의 중등도 단계 또는 진행된 단계에 있으며 비중심 또는 중심 지도모양 위축(GA)을 보이는 환자에서 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙, RC1905[지무라®] 또는 LFG316)와 병용된 L-4F 또는 이의 변이체(예컨대, D-4F) 또는 염(예컨대, 아세테이트 염)의 예비 및 확인 유효성을 평가하기 위한 II상 시험을 수행한다. 약물을 특정 빈도(예컨대, 매월 또는 격월)로 투여하여(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 비중심 또는 중심 GA의 진행을 늦추는(예컨대, GA 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시키는)데 있어 이들의 유효성을 평가한다. 치료 후 평가를 수행한다. 약물을 더 아픈 눈에 주사하고, 다른 눈은 주사하지 않고 개체 내 대조군 눈으로 사용한다. 목표는 비중심 또는 중심 GA를 늦추는데 필요한 보체 억제제의 투여량 및 주사 횟수를 감소시키는 것을 포함한다.
특정 실시 양태를 예시하고 설명하였지만, 이에 다양한 변형이 이루어질 수 있고 본원에서 고려될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 본원에 제공된 특정 실시예에 의해 제한되지 않는 것으로 이해된다. 본원에서 본 발명의 실시 양태 및 실시예의 설명 및 예시는 제한적인 의미로 해석되지 않는다. 본 발명의 모든 양태는 다양한 조건 및 변수에 따라 달라질 수 있는 본원에서 개시된 구체적인 설명, 구성 또는 상대 비율에 제한되지 않는 것으로 또한 이해된다. 본 발명의 실시양태 및 실시예의 형태 및 세부 사항에 있어 다양한 변형 및 변이는 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 모든 변형, 변이 및 등가물을 포함하는 것으로 고려된다.

Claims (114)

  1. 치료를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체(mimetic)를 투여하는 단계를 포함하는, 나이 관련 황반 변성(AMD: age-related macular degeneration)의 치료 방법으로서, apo 모방체는 투여당 약 0.1 또는 0.3 mg 내지 약 1.5 mg의 용량으로, 또는 약 6 개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 mg 내지 약 10 mg의 총 용량으로, 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, apo 모방체는 apoA-I 모방체이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법
  3. 제2항에 있어서, apoA-I 모방체는 4F 또는 이의 변이체 또는 염(예컨대, 아세테이트 염)이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, apoA-I 모방체는 L-4F 또는 D-4F이거나 또는 이를 포함하며, 이들 각각은 임의로 N-말단 및/또는 C-말단에 보호기를 갖는 것[예컨대, Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEAF-NH2(서열 번호 13)]인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체는 apoE 모방체이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, apoE 모방체는 AEM-28-14 또는 이의 변이체 또는 염이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 투여당(예컨대, 주사당) 약 0.1 내지 0.5 mg, 0.5 내지 1 mg, 1 내지 1.5 mg, 0.1 내지 0.3 mg, 0.3 내지 0.5 mg, 0.5 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg, 1 내지 1.25 mg 또는 1.25 내지 1.5 mg(예컨대, 약 0.1 내지 0.5 mg 또는 0.5 내지 1 mg)의 용량으로 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 0.5 또는 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 0.5 또는 1 내지 3 mg, 3 내지 5 mg, 5 내지 7.5 mg 또는 7.5 내지 10 mg(예컨대, 약 0.5 내지 3 mg 또는 3 내지 5 mg)의 총 용량으로 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 전체 치료 요법에 대해 약 1 또는 2 내지 20 mg 또는 5 내지 15 mg의 총 용량으로 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 전체 치료 요법에 대해 약 1 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg, 15 내지 20 mg, 1 내지 3 mg, 3 내지 5 mg, 5 내지 7.5 mg, 7.5 내지 10 mg, 10 내지 12.5 mg, 12.5 내지 15 mg, 15 내지 17.5 mg 또는 17.5 내지 20 mg(예컨대, 약 1 내지 5 mg 또는 5 내지 10 mg)의 총 용량으로 국소적으로 투여되는 것인 방법 .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 투여당 용량, 약 6개월의 기간에 걸친 총 용량, 및 전체 치료 요법에 대한 총 용량은 치료받는 눈에 대한 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사), 점안제 또는 임플란트[예컨대, 유리체내, 방수내(intraaqueous), 망막하 또는 테논낭하 임플란트]에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 약 1, 2, 3, 4 또는 5 mg/mL 내지 약 12 또는 15 mg/mL의 투여 농도로 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 약 1 내지 4 mg/mL, 4 내지 8 mg/mL, 8 내지 12 mg/mL, 1 내지 5 mg/mL, 5 내지 10 mg/mL, 10 내지 15 mg/mL, 1 내지 3 mg/mL, 3 내지 5 mg/mL, 5 내지 7.5 mg/mL, 6 내지 8 mg/mL, 7.5 내지 10 mg/mL, 10 내지 12.5 mg/mL 또는 12.5 내지 15 mg/mL(예컨대, 약 1 내지 5 mg/mL, 5 내지 10 mg/mL 또는 6 내지 8 mg/mL)의 투여 농도로 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 약 50 내지 150 μL 또는 50 내지 100 μL의 투여 부피로 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 약 50 내지 75 μL, 75 내지 100 μL, 100 내지 125 μL 또는 125 내지 150 μL, 또는 약 50 μL, 75 μL, 100 μL, 125 μL 또는 150 μL(예컨대, 약 100 μL)의 투여 부피로 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 1개월(4주) 또는 1.5개월(6주)마다 1회, 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  19. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 2개월(8주), 2.5개월(10주) 또는 3개월(12주)마다 1회, 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  20. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 4, 5 또는 6개월마다 1회, 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 총 약 15회 이하, 12회 이하, 9회 이하, 6회 이하, 또는 3회 이하의 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 총 약 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3회(예컨대, 약 3 내지 6 또는 7 내지 10회)의 주사(예컨대, 유리체내 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 치료의 초기 단계에서 더 높은 용량 및/또는 더 높은 빈도로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 요법은 약 36개월 이하, 30개월 이하, 24개월 이하, 18개월 이하, 12개월 이하, 또는 6개월 이하 동안 지속되는 것인 방법
  25. 제24항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 요법은 약 6 내지 12, 12 내지 18, 18 내지 24, 24 내지 30 또는 30 내지 36개월 동안(예컨대, 약 6 내지 12 또는 12 내지 24개월 동안) 지속되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 적어도 AMD의 진행된(advanced)(후기) 단계에서, (예컨대, 중심 지도모양 위축[GA: geographic atrophy]을 치료하고/거나, 신생혈관성 AMD를 예방 또는 방지하고/거나, 신생혈관성 AMD를 치료하기 위해) 투여되는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 진행된 AMD에서 약 4 내지 8주 또는 4 내지 6주마다 1회, 총 약 8 내지 12회 또는 그 이상의 주사, 주사당 최대 약 1 내지 1.5 mg의 용량, 또는 전체 치료 요법에 대해 최대 약 15 내지 20 mg의 총 용량, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두로 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 적어도 AMD의 중등도(intermediate) 단계에서, (예컨대, 비중심 GA를 치료하고/거나 중심 GA 및/또는 신생혈관성 AMD를 예방 또는 방지하기 위해) 투여되거나, 중등도 AMD의 초기 단계에서 (비중심 GA를 예방 또는 방지하기 위해) 투여되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 중등도 AMD에서 약 4 내지 12주 또는 4 내지 8주마다 1회, 총 약 4 내지 8회 또는 그 이상의 주사, 주사당 최대 약 0.5 내지 1 mg 또는 약 1 내지 1.5 mg의 용량, 또는 전체 치료 요법에 대해 최대 약 10 내지 15 mg 또는 그 이상의 총 용량, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두로 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 (예컨대, 비중심 GA를 예방 또는 방지하기 위해) 적어도 AMD의 초기 단계(early stage)에서 투여되는 것인 단계.
  31. 제30항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 초기 AMD에서 더 낮은 빈도(예컨대 약 3, 4, 또는 6개월마다 주사), 더 적은 총 주사 횟수(예컨대, 약 1, 2, 또는 3회 주사) 또는 주사당 더 높은 용량(예컨대, 주사당 약 0.5 내지 1 mg 또는 1 내지 1.5 mg), 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두로 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사)에 의해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 AMD의 후기 단계 또는 더 중증의 AMD 병태에서 더 높은 빈도(더 많은 총 투여 횟수를 초래할 수 있음) 및/또는 더 높은 용량(투여당 더 높은 용량 및/또는 전체 치료 요법에 대해 더 높은 총 용량)으로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 고정 루틴 요법(fixed-routine regimen), 필요시 요법(as-needed regimen) 또는 치료 및 연장 요법(treat-and-extend regimen)으로 국소적으로(예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 약 75 내지 95%(예컨대, 약 90%)의 apo 모방체 및 약 5 내지 25%(예컨대, 약 10%)의 상응하는 아포지질단백질(예컨대, apoA-I) 또는 이들의 합한 양에 비례하는 중량 또는 몰량의 이의 활성 부분 또는 도메인을 포함하는 조성물을 통해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 펩티드/단백질 응집을 억제하거나, 펩티드/단백질 용해도를 증가시키거나, 용액 점도를 감소시키거나 펩티드/단백질 안정성을 증가시키거나, 이들의 임의의 조합 또는 모두를 행하는 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물로서 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 지속 방출형 조성물을 통해 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 항이상지질혈증제(anti-dyslipidemic agent), PPAR-α 작용제, PPAR-δ 작용제 및 PPAR-γ 작용제, 항아밀로이드제(anti-amyloid agent), 리포푸신 또는 이의 성분의 억제제, 항산화제, 신경 보호제(신경 보호 물질), 아폽토시스 억제제, 괴사 억제제, C 반응성 단백질(CRP) 억제제, 보체계 또는 이의 성분(예컨대, 단백질)의 억제제, 인플라마좀의 억제제, 항염증제, 면역 억제제, 기질 금속 단백질 분해 효소(MMP: matrix metalloproteinase)의 조절제, 항혈관형성제(anti-angiogenic agent) 및 RPE 세포 대체 치료법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  39. 나이 관련 황반 변성(AMD)과 관련된 시력 손상 또는 손실을 예방하거나 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 늦추거나 이의 정도를 감소시키는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 피험체에게 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, AMD는 위축성 AMD(비중심 및/또는 중심 지도모양 위축 포함) 또는 신생혈관성 AMD[1, 2 및/또는 3형 혈관신생(neovascularization) 포함]인 방법.
  41. 나이 관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 피험체에게 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체 및 치료 유효량의 항혈관형성제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, apo 모방체는 apoA-I 모방체(예컨대, L-4F 또는 D-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 항혈관형성제는 혈관 내피 성장 인자의 작용을 억제하는 약제(항-VEGF 약제) 및/또는 혈소판 유래 성장 인자의 작용을 억제하는 약제(항-PDGF 약제)이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 항-VEGF 약제는 스쿠알라민, PAN-90806, 항-VEGF 항체 및 이의 단편(예컨대, 베바시주맙[아바스틴(AVASTIN)®], 라니비주맙[루센티스(LUCENTIS)®], ESBA1008 및 ESBA903), 항-VEGF 앱타머(예컨대, 페갑타닙[마쿠젠(MACUGEN)®]), 항-VEGF 설계된 안키린 반복 단백질(DARPin)(예컨대, 아비시파르 페골), VEGF에 대한 가용성 수용체(예컨대, VEGFR1), 및 하나 이상의 VEGFR의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는 가용성 융합 단백질(예컨대 애플리버셉트[아일리아(EYLEA)®] 및 콘버셉트), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 항-VEGF 약제는 애플리버셉트, 베바시주맙 또는 라니비주맙, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
  46. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량으로 투여되는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 적어도 약 1.5, 2, 3, 4, 5 또는 6배(예컨대, 적어도 약 2배) 더 낮은 빈도로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항혈관형성제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50% 또는 50 내지 70% 더 적은 용량으로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료는 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)가 투여되는 총 횟수(예컨대, 총 주사 횟수)를 감소시키는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 약 20, 18, 15, 12 또는 10회 이하로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)에 의한 치료는 상승 작용 효과를 갖는 것인 방법.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    항혈관형성제는 애플리버셉트(아일리아®)이거나 또는 이를 포함하며;
    애플리버셉트는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 처음 3개월 동안 매달 1회 2 mg의 투여 후 2개월마다 1회, 유리체내 주사에 의해 투여되는 2 mg의 애플리버셉트에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여,
    임의로 약 1 내지 1.5 mg 또는 1.5 내지 2 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 1 내지 1.5 mg 또는 1.5 내지 2 mg의 용량으로 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  53. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    항혈관형성제는 애플리버셉트이거나 또는 이를 포함하며;
    애플리버셉트는 약 1 내지 1.25 mg, 1.25 내지 1.5 mg 또는 1.5 내지 1.75 mg의 용량으로 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 애플리버셉트에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도와 실질적으로 유사하거나 동일한 빈도로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  54. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    항혈관형성제는 라니비주맙(루센티스®)이거나 또는 이를 포함하며;
    라니비주맙은 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 매달 1회 유리체내 주사에 의해 투여되는 0.5 mg의 라니비주맙에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여,
    임의로 약 0.2 내지 0.3 mg, 0.3 내지 0.4 mg 또는 0.4 내지 0.5 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 0.2 내지 0.3 mg, 0.3 내지 0.4 mg 또는 0.4 내지 0.5 mg의 용량으로 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  55. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    항혈관형성제는 라니비주맙이거나 또는 이를 포함하며;
    라니비주맙은 약 0.2 내지 0.3 mg 또는 0.3 내지 0.4 mg의 용량으로 매달 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  56. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    항혈관형성제는 베바시주맙(아바스틴®)이거나 또는 이를 포함하며;
    베바시주맙은 apo 모방체에 의한 치료 없이 매달 1회 유리체내 주사에 의해 투여되는 약 1.25 mg의 AMD의 치료를 위한 베바시주맙에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여,
    임의로 약 0.5 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg 또는 1 내지 1.25 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 0.5 내지 0.75 mg, 0.75 내지 1 mg 또는 1 내지 1.25 mg의 용량으로 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  57. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    항혈관형성제는 베바시주맙이거나 또는 이를 포함하며;
    베바시주맙은 약 0.5 내지 0.75 mg 또는 0.75 내지 1 mg의 용량으로 매달 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  58. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  59. 제41항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로, 예컨대, 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사), 점안제 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 방수내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트)에 의해 투여되는 것인 방법.
  60. 제41항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 1, 2 및 3형 혈관신생을 포함하는 신생혈관성(습성) AMD를 치료하거나 이의 진행을 늦추기 위해 투여되는 것인 방법.
  61. 제41항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 적어도 AMD의 진행된(후기) 단계에서, 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키거나, 신생혈관성 AMD로의 진행을 늦추기 위해 투여되는 것인 방법.
  62. 제41항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는, 적어도 AMD의 진행된 단계에서 투여되는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)는 중심 지도모양 위축을 치료하고/거나, 신생혈관성 AMD(1, 2 및 3형 혈관신생 포함)를 예방하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 늦추기 위해 투여되는 것인 방법.
  64. 제41항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 고정 루틴 요법, 필요시 요법 또는 치료 및 연장 요법으로 투여되는 것인 방법.
  65. 제41항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 별도의 조성물로 투여되는 것인 방법.
  66. 제41항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 항혈관형성제(예컨대, 항-VEGF 약제)는 동일한 조성물로 투여되는 것인 방법.
  67. 나이 관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 피험체에게 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체 및 치료 유효량의 보체 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, apo 모방체는 apoA-I 모방체(예컨대, L-4F 또는 D-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제는 지도모양 위축(GA)을 치료하기 위해 투여되는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제는 중심 GA 및/또는 비중심 GA를 예방하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 늦추기 위해 투여되는 것인 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제는, 적어도 위축성(건성) AMD의 진행된(후기) 단계에서, 중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나, 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기 위해 투여되는 것인 방법.
  72. 제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제는, 적어도 AMD의 중등도 단계에서, 비중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나, 중심 GA 및/또는 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기 위해 투여되는 것인 방법.
  73. 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제는, 적어도 AMD의 초기 단계 또는 중등도 AMD의 초기 단계에서, 비중심 GA를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기 위해 투여되는 것인 방법.
  74. 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 보체 억제제는 항보체 인자 B(CFB) 항체 및 이의 단편(예컨대, TA106), 항-CFD 항체 및 이의 단편(예컨대, 람팔리주맙), C3 억제제(예컨대, 콤프스타틴 및 이의 유도체[예컨대, POT-4], 미코페놀산-글루코사민 접합체, 및 단백질의 가용성 형태 또는 이의 단편[예컨대, CR1, 붕괴 촉진 인자 및 막 보조인자 단백질]), 항-C3b/iC3b 항체 및 이의 단편(예컨대, 3E7), 항-C5 항체 및 이의 단편(예컨대, 에쿨리주맙 및 LFG316), 항-C5 앱타머(예컨대, ARC1905[지무라(Zimura)®]), 다른 C5 억제제(예컨대, 커버신), C5a 수용체 길항제(예컨대, JPE-1375, JSM-7717, PMX-025, PMX-53, 및 항-C5aR 항체 및 이의 단편[예컨대, 뉴트라지맙]), 대안적인 보체 경로의 억제제(예컨대, sCR1, TT30 및 아연), 전형적인 보체 경로의 억제제(예컨대, sCR1), 렉틴 보체 경로의 억제제(예컨대, 만노오스 관련 세린 프로테아제[MASP]의 억제제, 예컨대 항-MASP 항체 및 이의 단편[예컨대, OMS721]), 막 공격 복합체(MAC) 형성의 억제제(예컨대, 아연, CD59 및 당지질 앵커를 갖는 개질된 CD59), 및 이들의 유사체, 유도체, 단편, 염 및 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 보체 억제제는 람팔리주맙, LFG316 또는 ARC1905, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 보체 억제제는 람팔리주맙이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 피험체는 보체 인자 I(CFI)를 코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  78. 제67항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)에 의한 치료는, 중심 GA 및/또는 비중심 GA의 진행을, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20% 또는 40%), 또는 약 20 내지 40%, 40 내지 60% 또는 60 내지 80% 늦추는(예컨대, GA의 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시키는) 것인 방법.
  79. 제67항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)에 의한 치료는, apo 모방체에 의한 치료 없는 보체 억제제에 의한 치료보다, 중심 GA 및/또는 비중심 GA의 진행을, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 50%, 100%, 150%, 200% 또는 300%(예컨대, 적어도 약 20% 또는 30%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 50 내지 100%, 100 내지 200% 또는 200 내지 300%(예컨대, 약 50 내지 100%) 더 늦추는(예컨대, GA의 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시키는) 것인 방법.
  80. 제67항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량으로 투여되는 것인 방법.
  81. 제80항에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 적어도 약 1.5, 2, 3, 4, 5 또는 6배(예컨대, 적어도 약 2배) 더 낮은 빈도로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 보체 억제제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50% 또는 50 내지 70% 더 적은 용량으로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료는 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)가 투여되는 총 횟수(예컨대, 총 주사 횟수)를 감소시키는 것인 방법.
  84. 제83항에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 약 20, 18, 15, 12 또는 10회 이하로 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  85. 제80항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)에 의한 치료는 상승 작용 효과를 갖는 것인 방법.
  86. 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    보체 억제제는 람팔리주맙이거나 또는 이를 포함하며;
    람팔리주맙은 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 매달 1회 유리체내 주사에 의해 투여되는 약 10 mg의 람팔리주맙에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량 및 투여 빈도와 비교하여,
    임의로 약 4 내지 6 mg, 6 내지 8 mg 또는 8 내지 10 mg의 용량으로 처음 1, 2 또는 3개월 동안 매달 1회 또는 처음 1.5 또는 3개월 동안 6주마다 1회 투여된 후, 약 4 내지 6 mg, 6 내지 8 mg 또는 8 내지 10 mg의 용량으로 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  87. 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    보체 억제제는 람팔리주맙이거나 또는 이를 포함하며;
    람팔리주맙은 약 3 내지 5 mg, 5 내지 7 mg 또는 7 내지 9 mg의 용량으로 1개월(4주) 또는 1.5개월(6주)마다 1회 (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  88. 제80항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다 1회(예컨대, 2개월마다 1회) (예컨대, 유리체내 주사에 의해) 투여되는 것인 방법.
  89. 제67항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로, 예컨대, 주사(예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사), 점안제 또는 임플란트(예컨대, 유리체내, 방수내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트)에 의해 투여되는 것인 방법.
  90. 제67항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 별도의 조성물로 투여되는 것인 방법.
  91. 제67항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙)는 동일한 조성물로 투여되는 것인 방법.
  92. 제67항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 보체 억제제는, 적어도 AMD의 진행된 단계에서, 1, 2 및 3형 혈관신생을 포함하는 신생혈관성 AMD를 예방하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 늦추기 위해 투여되는 것인 방법.
  93. 제92항에 있어서, 치료 유효량의 항혈관형성제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  94. 제93항에 있어서, 항혈관형성제는 항-VEGF 약제(예컨대, 애플리버셉트[아일리아®], 베바시주맙[아바스틴®] 또는 라니비주맙[루센티스®], 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두) 및/또는 항-PDGF 약제(예컨대, E10030[포비스타(FOVISTA)®])이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
  95. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 보체 억제제는 ARC1905(지무라®) 또는 LFG316이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
  96. 제67항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 보체 억제제(예컨대, 람팔리주맙, ARC1905 또는 LFG316, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두)는 고정 루틴 요법, 필요시 요법 또는 치료 및 연장 요법으로 투여되는 것인 방법.
  97. 나이 관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 피험체에게 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 아포지질단백질(apo) 모방체 및 치료 유효량의 항산화제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  98. 제97항에 있어서, apo 모방체는 apoA-I 모방체(예컨대, L-4F 또는 D-4F) 및/또는 apoE 모방체(예컨대, AEM-28-14)이거나 또는 이를 포함하는 것인 방법.
  99. 제97항 또는 제98항에 있어서, 항산화제는 안토시아닌, 벤젠디올 아비에탄 디테르펜[예컨대, 카르노산(carnosic acid)], 카르노신, 카로티노이드(예컨대, 카로틴[예컨대, β-카로틴], 크산토필[예컨대, 루테인, 제아크산틴 및 메소-제아크산틴], 및 사프란 내 카로티노이드[예컨대, 크로신 및 크로세틴]), 커큐미노이드(예컨대, 커큐민), 시클로펜테논 프로스타글란딘(예컨대, 15d-PGJ2), 플라보노이드(예컨대, 징코 빌로바(Ginko biloba) 내 플라보노이드[예컨대, 미리세틴 및 퀘르세틴]), 프레닐플라보노이드[예컨대, 이소크산토휴몰(isoxanthohumol)], 레티노이드, 스틸베노이드(예컨대, 레스베라트롤), 요산, 비타민 A, 비타민　B1(티아민), 비타민　B2(리보플라빈), 비타민　B3(니아신), 비타민 B6(예컨대, 피리독살, 피리독사민, 4-피리독스산 및 피리독신), 비타민　B9(엽산), 비타민　B12(코발라민), 비타민 C, 비타민 E(예컨대, 토코페롤 및 토코트리에놀), 셀레늄, 아연(예컨대, 아연 모노시스테인), 지질 과산화 및 이의 부산물의 억제제 및 스캐빈저(예컨대, 비타민 E[예컨대, α-토코페롤], 티릴라자드, NXY-059 및 XJB-5-131), 핵 인자의 활성화제(적혈구 유래 2)-유사 2(NFE2L2 또는 NRF2)(예컨대, OT-551), 수퍼옥시드 디스무타아제(SOD) 모방체(예컨대, OT-551), 및 이들의 유사체, 유도체, 염 및 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  100. 제99항에 있어서, 항산화제는 하나 이상의 비타민(예컨대, 비타민 B6, 비타민 C 및 비타민 E), 하나 이상의 카로티노이드(예컨대, 크산토필[예컨대, 루테인, 제아크산틴 및 메소-제아크산틴] 및 사프란 내 카로티노이드[예컨대, 크로신 및 크로세틴]), 또는 아연, 또는 이들의 임의의 조합 또는 모두, 예컨대 AREDS 또는 AREDS2 제제, ICAPS® 제제, 오큐바이트(Ocuvite)® 제제 또는 사프론(Saffron)　2020TM을 포함하는 것인 방법.
  101. 제97항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적은 용량, 및/또는 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 낮은 빈도로 투여되는 것인 방법.
  102. 제101항에 있어서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 통상적인 또는 권장되는 용량보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50% 또는 50 내지 70% 더 적은 용량으로 투여되는 것인 방법.
  103. 제101항 또는 제102항에 있어서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도보다 적어도 약 2, 3, 5, 7 또는 10배(예컨대, 적어도 약 2배) 더 낮은 빈도로 투여되는 것인 방법.
  104. 제103항에 있어서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 apo 모방체(예컨대, L-4F)에 의한 치료 없이 항산화제에 대해 하루에 적어도 1회의 통상적인 또는 권장되는 투여 빈도와 비교하여, 2 또는 3일마다 1회 투여되는 것인 방법.
  105. 제97항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는, 적어도 AMD의 진행된(후기) 단계에서, 중심 지도모양 위축(GA) 및/또는 신생혈관성 AMD(1, 2 및 3 NV 포함)를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나, 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기 위해 투여되는 것인 방법.
  106. 제97항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는, 적어도 AMD의 중등도 단계에서, 비중심 GA를 치료하거나 이의 진행을 늦추고/거나, 중심 GA 및/또는 신생혈관성 AMD를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기 위해 투여되는 것인 방법.
  107. 제97항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는, 적어도 AMD의 초기 단계 또는 중등도 AMD의 초기 단계에서, 비중심 GA를 예방하거나 이의 발병을 지연시키기기 위해 투여되는 것인 방법.
  108. 제97항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드), 및 임의로 apo 모방체(예컨대, L-4F)는 적어도 AMD의 초기 단계에서 투여되는 것인 방법.
  109. 제105항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)에 의한 치료는, 중심 GA 및/또는 비중심 GA의 진행을, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%(예컨대, 적어도 약 20%), 또는 약 20 내지 40%, 40 내지 60% 또는 60 내지 80% 늦추는(예컨대, GA 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시키는) 것인 방법
  110. 제105항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F) 및 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)에 의한 치료는, apo 모방체에 의한 치료 없는 항산화제에 의한 치료보다, 중심 GA 및/또는 비중심 GA의 진행을, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 50%, 100%, 150%, 200% 또는 300%(예컨대, 적어도 약 20% 또는 30%), 또는 약 10 내지 30%, 30 내지 50%, 50 내지 100%, 100 내지 200% 또는 200 내지 300%(예컨대, 약 50 내지 100%) 더 늦추는(예컨대, GA 진행 속도를 감소시키거나 GA 병변 면적 또는 크기를 감소시키는) 것인 방법.
  111. 제101항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)에 의한 치료는 상승 작용 효과를 갖는 것인 방법.
  112. 제97항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 전신적으로(예컨대, 경구), 또는 눈에, 눈 안으로, 눈 안에 또는 눈 주위에 국소적으로(예컨대, 주사[예컨대, 유리체내, 결막하, 망막하 또는 테논낭하 주사], 점안제 또는 임플란트[예컨대, 유리체내, 망막하 또는 테논낭하 임플란트])에 의해) 투여되는 것인 방법.
  113. 제97항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 별도의 조성물로 투여되는 것인 방법.
  114. 제97항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, apo 모방체(예컨대, L-4F)와 항산화제(예컨대, 비타민 및/또는 카로티노이드)는 동일한 조성물로 투여되는 것인 방법.
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