CN111494354B - Abca1激动剂在制备治疗眼部疾病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明首次使用ATP结合盒转运体A1(ABCA1)激动剂,前房灌注及离体灌注,证明其能快速降眼压及促进房水流出,体外实验显示ABCA1激动剂作用于猪房角丛状细胞,功能类似于人的schlemm管内皮细胞并通过影响青光眼发病相关的蛋白参与眼压的调节。上述发现尚未有任何文献报道。本发明使用的ABCA1激动剂无细胞毒作用,可以预期其安全性,可以在制备治疗眼部相关疾病的药物中广泛应用。
Description
技术领域
本发明属ABCA1激动剂领域,具体涉及一种ABCA1激动剂在制备治疗眼部疾病的药物中的应用。
背景技术
青光眼是是全球第一位不可逆致盲性眼病,更具体的讲,青光眼是一种视觉神经病(视神经疾病),它通常为眼内房水引流不畅,产生眼内压力升高。眼睛内的压力升高,使视神经损伤,视野范围缩小。当患者存在持续的高压时,可导致患者失明。
眼睛为空心结构,包含称为"房水"的透明流体。房水通过睫状体以大约2.5微升每分钟的速度形成于眼睛的后房中。以相当恒定速度产生的流体再从晶状体周围经过,并通过虹膜中的幢孔开口进入眼睛的前房内。一旦到前房内,该流体通过两条不同路线排出眼睛。房水流出通路包括非传统流出通路和传统通路两种。其中,非传统流出通路为“葡萄膜巩膜通道路线”该路线中,流体在睫状体的肌纤维之间滤过,该路线占流出人体的房水的大约百分之十。传统房水流出通路为"小管"路线,该路线涉及小梁网(trabecular meshwork)和施莱姆氏管(Schlemm),90%左右的房水经过"小管"路线流出,即由睫状体产生,经过后房、瞳孔到达前房,经过与Schlemm管邻接的小梁网流出。
青光眼中,原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)发病率高,发病机制较为复杂。其主要的特征为视神经损害和视野缺损,其主要危险因素是病理性眼压升高。POAG的发病与遗传因素密切相关,其中ATP结合盒转运体A1(ABCA1)及微囊蛋白-1(Cav1)基因是POAG的相关基因。
ABCA1属于ABC跨膜转运蛋白的超家族,可介导胆固醇向无脂载脂蛋白A–I和载脂蛋白E6流出。ABCA1在小梁网、施莱姆氏管内皮细胞、视神经和视网膜中表达。研究发现,ABCA1与青光眼小鼠模型中的视网膜神经节细胞死亡有关。然而,尚不清楚ABCA1是否在调节眼压和房水流出中发挥作用。
POAG患者房水流出通道结构正常,其发病机制尚未明确,可能与房水流出阻滞、小梁网改变、施莱姆氏管塌陷及相关基因的异常相关,降眼压治疗是目前唯一有效的措施。目前临床上治疗大多数通过药物、激光及手术治疗,其中局部药物治疗是POAG的首选。
目前,作为青光眼降压的治疗药,主要使用碳酸肝酶抑制剂,β-肾上腺能阻滞剂,肾上腺能受体阻滞剂及前列腺衍生物。它们降眼压机制主要是减少房水及增加房水从葡萄膜巩膜通道流出(非传统房水流出通路)。2017年12月,可释放一氧化氮的拉坦前列素(latanoprost)类药物(Vyzulta)在美国上市,用于治疗开角型青光眼和高眼压症,该药物主要作用于传统房水流出通路。但是一氧化氮半衰期短且角膜穿透性差,因此研究作用于传统房水流出通道的新药物对未来青光眼的降压治疗具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是:提供ABCA1激动剂的新用途,即作为一种作用于传统房水流出通路的药物用于眼部疾病治疗。本发明选用的ABCA1激动剂GW3965通过多种方式(前房注射及离体灌注)在动物体内、体外及细胞层面评估其降眼压效果。
本发明使用的ABCA1激动剂优选为GW3965及其盐酸盐或T0901317,更优选的为GW3965及其盐酸盐。
GW3965和T0901317的结构式如下:
更具体的,为解决上述技术问题,本发明采取的技术方案是:
ABCA1激动剂在制备治疗眼部疾病的药物中的用途。
优选的,所述ABCA1激动剂为GW3965、GW3965盐酸盐或T0901317。
更优选的,所述ABCA1激动剂为3-[3-[[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基](2,2-联苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸盐酸盐(GW3965盐酸盐)。
所述的用途,包含以下步骤:
(1)将所述ABCA1激动剂溶于溶剂中得到ABCA1激动剂的溶液;
(2)将步骤(1)中得到的溶液对眼部给药。
步骤(1)中,所述溶剂为水,所述ABCA1激动剂的溶液的浓度为100~500μM。
步骤(2)中,所述给药的剂量为每只眼球1~2μl 100500μM的ABCA1激动剂水溶液。
所述眼部疾病为青光眼或高眼压症,更进一步的为,原发性开角型青光眼。
有益效果:
本发明首次使用ABCA1激动剂,前房灌注及离体灌注,证明其能快速降眼压及促进房水流出,体外实验显示ABCA1激动剂作用于猪房角丛状细胞并通过影响青光眼发病相关的蛋白参与眼压的调节。上述发现尚未有任何文献报道。本发明使用的ABCA1激动剂无细胞毒作用,可以预期其安全性,可以在制备治疗眼部相关疾病的药物中广泛应用。
附图说明
图1:WT小鼠眼球前房注射2μl 100μM GW3965后眼压变化图。
图2:WT小鼠眼球前房注射2μl 100μM GW3965后房水流出组织中与青光眼发病相关蛋白的表达变化,所述房水流出组织为小梁网及schlemm组织,其中C1为空白,C2为对照,C3为GW3965。
图3:WT小鼠离体眼球灌注100μM GW3965后在不同压力情况下的流出速率图。
图4:WT小鼠离体眼球灌注100μM GW3965后的流出速率图。
图5:1μMGW3965处理猪房角丛状细胞24小时后细胞的通透性(TEER)检测。
图6:1μMGW3965处理猪房角丛状细胞24小时后青光眼发病相关的蛋白表达检测。其中C1为空白,C2为对照,C3为GW3965。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件进行。
本发明实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外,均市售可得。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义,例如以下缩写的含义如下:
POAG | 原发性开角型青光眼 |
ABCA1 | ATP结合盒转运体A1 |
Cav1 | 微囊蛋白-1 |
eNOS | 内皮型一氧化氮合成酶 |
TM | 小梁网(trabecular meshwork) |
WT | 野生型小鼠(C57BL/6) |
IOP | 眼内压 |
PBS | 磷酸盐缓冲盐水 |
DMSO | 二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide) |
RIPA | 裂解液(强) |
SDS-PAGE | 聚丙烯酰胺凝胶电泳 |
TEER | 单层细胞的跨膜电阻 |
DMEM | 改良Eagle培养基 |
本发明中除特别说明之外,所有的溶液都是指水溶液,所有浓度都是指质量百分比浓度。
实施例中使用的PBS的pH为7.2-7.4,实施例中使用的GW3965为其盐酸盐。
实验方法:本发明将一种ABCA1激动剂(前房注射及离体灌注)在动物体内、体外及细胞层面评估其降眼压效果。对于角膜穿透性不强的ABCA1激动剂选用WT小鼠眼球前房注射,例如GW3965的LogP为5.9,远高于角膜渗透的最佳LogP(介于1和3之间),角膜穿透性不强,GW3965采用前房注射。T0901317的LogP为3.83,角膜通透性较好,故经小鼠眼球眼表给药。
以每只小鼠的一只眼为实验眼,对侧一只眼为对照眼。
GW3965的用量为每只小鼠单侧眼(实验眼)前房注射100μM 2μl(GW3965溶于DMSO(Sigma,美国)中,并用1xPBS(pH7.2-7.4)稀释使用),以1xPBS(pH7.2-7.4)稀释同等计量的DMSO注射入该小鼠的对侧眼(对照眼)作为对照组。
实施例1WT小鼠的前房注射实验
用氯胺酮(100mg/kg)和甲苯噻嗪(15mg/kg)腹腔注射麻醉WT小鼠。用Hamilton的33-G微量注射器将2μl 100μM的GW3965溶液缓慢注入小鼠的右眼球前房中。向对侧眼注射同等剂量的DMSO溶液作为对照。注射药物后立即用红霉素药膏封闭注射针口。注射后0、6和12小时,使用回弹式眼压计(TonoLab,ICare,Espoo,芬兰)测量眼内压(IOP)。在每个时间点测量两只眼球的眼内压各3次,并计算平均值。在每个时间点比较实验眼和对侧对照眼的眼内压,附图1显示GW3965 100μM前房注射2μl,注射后的6小时及12小时小鼠眼压下降幅度分别为25.43%及17.99%。
实施例2 WT小鼠的离体眼球灌注实验
根据实验室已建立的方法灌注离体的小鼠眼球来测量房水流出速率。构建方法参见Lei Y,Overby DR,Boussommier-Calleja A,Stamer WD,Ethier CR.Outflowphysiology of the mouse eye:pressure dependence and washout.Invest OphthalmolVis Sci.2011;52:1865–1871。通过颈脱位使小鼠安乐死,并摘除眼球进行灌注。为了检测GW3965的效果,用GW3965溶于DMSO中,并用1xPBS(pH7.2-7.4)稀释成100μM的溶液灌注眼球60分钟以交换房水并确保在整个实验过程中所述GW3965溶液的浓度均一。然后在四种不同的眼压(8、12、16和20mmHg)下灌注眼球。
以PBS溶解配成同等浓度的DMSO做对照,以相同方式处理小鼠的对照眼。分别在每个压力状态下测量两次测房水流出率,公式如下:
附图3和4显示,不同的压力梯度下,灌注GW3965的实验组眼球的房水流出速率明显大于灌注对照组溶液的对照组眼球的房水流出速率,GW3965的房水流出率比对照组高1.45倍。
实施例3蛋白质印迹实验
使用RIPA溶液(碧云天P0013B,中国上海)制备猪房角丛状细胞裂解物及房水流出通道组织裂解物,并使用BCA蛋白浓度测定试剂盒(碧云天P0010S,中国上海)估算蛋白质浓度。用10%SDS-PAGE(碧云天P0670,中国上海)分离等量的蛋白质(猪房角丛状细胞和小鼠流出组织分别为20μg/泳道)。将分离出的蛋白质电泳转移到硝酸纤维素膜上。在含0.05%Tween-20(Sigma-Aldrich,上海,中国)的Tris缓冲盐水中,用5%脱脂奶粉在37℃下封闭膜2小时。然后使用特异性识别ABCA1(1:1000;Abcam,兔源性ab151685,鼠源性ab18180,Boston,USA)、Cav1(1:1000;Cell Signaling Technology兔源性#3238,USA)或eNOS(1:1000;Abcam,兔源性ab66127)的一抗,然后将印迹与过氧化物酶连接的二抗(1:2500;Abcam,羊抗兔ab205718,羊抗鼠ab205719)孵育。甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH,1:1500;Abcam,兔源性ab181602)用作为对照。通过X射线胶片检测的线性范围内的信号被数字化捕获,并使用Kodak Molecular Imaging Software(Kodak,Shinkawa,Japan)进行光密度测定。
附图2为WT小鼠眼球前房注射2μl 100μM GW3965后,操作步骤参考施例1。房水流出组织(小梁网及schlemm组织)中与青光眼发病相关蛋白的表达变化的检测结果。蛋白质印迹显示,与空白和对照组相比,GW3965处理组的ABCA1蛋白表达上调、Cav1表达减少而eNOS增加。
附图6为猪房角丛状细胞接种在6孔板(COSTAR)中,待其长到75%,将GW3965溶于DMSO中,并用DMEM溶液(HyClone,美国)稀释成1μM,每孔加2ml稀释后的GW3965溶液,处理24小时后检测青光眼发病相关的蛋白表达。蛋白质印迹显示,与空白和对照组相比,GW3965处理组的ABCA1蛋白表达上调、Cav1表达减少而eNOS增加。
以上检测说明ABCA1激动剂降眼压作用,可能通过影响与青光眼发病相关的蛋白有关。
实施例4跨内皮电阻的测量实验
取新鲜的猪眼球分离猪房角丛状细胞,方法参见Lei Y,Overby DR,Read AT,Stamer WD,Ethier CR.A new method for selection of angular aqueous plexuscells from porcine eyes:a model for Schlemm's canalendothelium.InvestOphthalmol Vis Sci 2010;51:5744-5750。其功能类似于人的schlemm管内皮细胞。将猪房角丛状细胞接种在跨孔室的孔板中(COSTAR,康宁,纽约,美国),待其长成致密的单层细胞。将用1μM ABCA1激动剂GW3965或同等量的DMSO处理猪房角丛状细胞24小时后,在室温下,使用STX-2Ag/AgCl电极(Word Precision Instruments,萨拉索塔,佛罗里达州,美国)和EVOM2伏特测量猪房角丛状细胞的跨内皮电阻(TEER)。欧姆表(Word Precision Instruments,萨拉索塔)对所有测量值都针对滤膜的电阻进行了校正。
附图5显示ABCA1激动剂GW3965处理24小时的猪房角丛状细胞,跨内皮电阻(TEER)从32.75±2.33Ω*cm2降到18.67±1.15Ω*cm2,明显低于对照组。因此,ABCA1激动剂作用于房水流出经典途径的猪房角丛状细胞,明显降低了猪房角丛状细胞的通透性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本请所附权利要求书。
Claims (3)
1.ABCA1激动剂在制备治疗眼部疾病的药物中的用途;所述眼部疾病为原发性开角型青光眼及高眼压症;所述ABCA1激动剂为GW3965。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述ABCA1激动剂为3-[3-[[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基](2,2-联苯基乙基)氨基]丙氧基]苯乙酸盐酸盐。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途,其特征在于,所述ABCA1激动剂被溶于DMSO,并用pH为7.2-7.4的1xPBS稀释制备成100~500μM的溶液。
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