JP2005524658A - Glp−1分子の投与方法 - Google Patents
Glp−1分子の投与方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005524658A JP2005524658A JP2003570937A JP2003570937A JP2005524658A JP 2005524658 A JP2005524658 A JP 2005524658A JP 2003570937 A JP2003570937 A JP 2003570937A JP 2003570937 A JP2003570937 A JP 2003570937A JP 2005524658 A JP2005524658 A JP 2005524658A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glp
- xaa
- glu
- lys
- val
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Description
多数の臨床前および臨床調査データが、グルカゴン様ペプチド−1(GLP-1)化合物が、2型糖尿病および他の健康状態の治療薬として非常に有望であるということを示唆している。GLP-1は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、胃内容排出の阻害、グルコース利用の増進および体重減少の誘発などの数多くの生物学的効果を誘発する。さらに、臨床前試験が、GLP-1が、疾患の進行として起こるβ細胞変性を防止するようにも作用するということを示唆している。おそらく、最も顕著なGLP-1の特徴は、インスリン療法またはインスリン発現を増加することによって作用するいくつかのタイプの経口療法を用いる場合に見られる高血糖に関連する危険なしでインスリン分泌を刺激するその能力である。
しかし、GLP-1治療薬の発達は非常に困難なものである。これは、溶液製剤製造工程中およびインビボにおけるペプチドの不安定性が主たる原因である。高血糖または他の健康状態を治療するためにGLP-1化合物を用いる唯一の刊行された臨床試験は、皮下注射または継続的皮下注入または継続的な静脈内投与によってデリバリーされうるようにGLP-1化合物を製剤化することを含んでいる。体重減少を望んでいる多くの2型糖尿病または肥満の患者は、1日数回の注射を含む治療処方を受けることを喜んではいない。したがって、経口デリバリーなどの別の非侵入性手段によってデリバリーされうるGLP-1化合物療法を開発する必要がある。
GLP-1化合物が溶液製剤中有で相対的に不安定であり、かなり狭い条件下でのみ溶液中で存続し、溶液製剤で投与した場合にインビボの半減期が相対的に短いという事実は、これらの化合物が経口経路で効果的にデリバリーされえないということを示唆した。したがって、GLP-1化合物を生物学的に活性な分子が経口投与後に血流に吸収されるように製剤しうることは驚くべきことであった。
本発明は、非共有結合様式でGLP-1化合物と相互作用して、化合物が胃の膜を通過し、かつその治療的活性を残しているようにする特定のデリバリー剤分子の使用に関する。本発明で用いるデリバリー剤は一連の米国特許(米国特許番号5,541,155;5,693,338;5,976,569;5,643,957;5,955,503;6,100,298;5,650,386;5,866,536;5,965,121;5,989,539;6,001,347;6,071,510;5,820,881;および6,242,495を参照;WO 02/02509;WO 01/51454;WO 01/44199;WO 01/32130;WO 00/59863;WO 00/50386;WO 00/47188;およびWO 00/40203も参照)に開示されているが、これらのデリバリー剤とGLP-1化合物を含む製剤の経口投与は、開示も示唆もされていない。さらに、1種以上のクラスのデリバリー剤と組み合わせて、特定のクラスの化合物を効率的にデリバリーすることができるかどうかに、数多くのパラメーターが影響を与える。たとえば、ペプチドのコンホメーション、特定の製剤条件下での分子における表面荷電、溶解度プロフィール、製剤された成分としての安定性ならびにプロテアーゼ消化を受けやすさ、およびインビボ安定性のすべてが、化合物を経口デリバリーする能力に影響を及ぼす。
好ましいデリバリー剤を第1表に記載する。より好ましいデリバリー剤は、1、2、4、5、6、9、10、11、13、14、15、20、21、22、23、24、26、28、30、31、35、36、38、39、40、41、42、43、44、46、51、52および54から選ばれる第1表の番号に対応するデリバリー剤である。
また本発明は、刺激を必要とする患者においてGLP-1受容体を刺激する方法を包含し、該方法は、患者に有効量の本明細書に記載の経口製剤を投与するステップを含む。GLP-1受容体刺激を必要とする患者として、非インスリン依存性糖尿病および肥満の患者が挙げられる。
本明細書に開示し、記載する本発明の目的のために、次の用語および略語を以下のとおり定義する。
本明細書で用いる用語「製剤」は、GLP-1化合物が胃を通って全身に循環してGLP-1受容体に結合し、インスリン分泌活性をもたらすシグナルトランスダクション経路を開始する能力をもつように経口投与される一緒になったGLP-1化合物および特定のデリバリー剤を意味する。製剤は、GLP-1がGLP-1受容体に結合する能力を保持するのであれば、必要に応じて他の作用剤を含むことができる。
本明細書で用いる用語「GLP-1化合物」は、GLP-1受容体に結合してインスリン分泌活性をもたらすシグナルトランスダクション経路を開始する能力をもつ、天然のGLP-1ポリペプチド(GLP-1(7-37)OHおよびGLP-1(7-36)NH2)、GLP-1フラグメント、GLP-1類縁体、天然のGLP-1ポリペプチド,GLP-1フラグメントまたはGLP-1類縁体のGLP-1誘導体およびエキセンジン3およびエキセンジン44を包含するポリペプチドを意味する。
用語「インスリン分泌活性」は、グルコースレベルの上昇に応答して、インスリン分泌を刺激し、それによって細胞によるグルコース取り込みを引き起こし、血漿グルコースレベルを低下させる能力を意味する。たとえば、インスリン分泌活性は、実施例1に記載の方法を用いて決定することができる。GLP-1分子の存在下に、膵島細胞がバックグラウンドレベル以上のインスリンレベルを分泌するならば、GLP-1分子はインスリン分泌活性を有する。
「GLP-1フラグメント」は、GLP-1(7-37)OHまたはその類縁体もしくは誘導体のN末端およびC末端から1個以上のアミノ酸をトランケートした後に得られるポリペプチドである。GLP-1(7-37)OHを記述するのに用いる命名法は、GLP-1フラグメントにも適用できる。たとえば、GLP-1(9-36)OHは、N末端から2個のアミノ酸およびC末端から1個のアミノ酸をトランケートすることによって得られたGLP-1フラグメントを意味する。フラグメント内のアミノ酸は、GLP-1(7-37)OHにおける対応するアミノ酸と同じ数によって示される。たとえば、GLP-1(7-37)OHと同様に、GLP-1(9-36)OHにおけるN末端グルタミン酸は9位にあり;12位はフェニルアラニンによって占められ;および22位はグリシンによって占められる。GLP-1(7-36)OHでは、GLP-1(7-37)OHの37位のグリシンは欠失している。
本明細書で用いる「インビトロ効力」は、セルベースアッセイにおけるGLP-1受容体を活性化するペプチドの能力の尺度である。インビトロ効力は、1回用量反応試験において50%の活性をもたらす化合物の有効濃度である「EC50」で表す。本発明の目的として、ヒトGLP-1受容体を安定して発現するHEK-293 Aurora CRE-BLAM細胞での蛍光アッセイを用いてインビトロ効力を決定する。これらのHEK-293細胞は、β−ラクタマーゼ(BLAM)遺伝子の発現を推進するcAMP応答エレメント(CRE)を有するDNAベクターを安定して組み込んでいる。GLP-1アゴニストと受容体との相互作用が、cAMP応答エレメントの活性化とそれに続くβ−ラクタマーゼの発現をもたらすシグナルを開始する。次いで、β−ラクタマーゼによって切断されるときに蛍光を放射するβ−ラクタマーゼCCF2/AM基質(Aurora Biosciences Corp.)を、GLP-1アゴニスト効力の尺度を提供するように特定の量のGLP-1アゴニストに暴露された細胞に加えることができる。このアッセイは、Zlokarnikらの(1998)Science 279:84-88(実施例1も参照)にさらに述べられている。実施例1に列挙した化合物についてのEC50値は、上述のBLAMアッセイを用い、0.00003ナノモル〜30ナノモルの範囲の希釈物を用いて用量反応曲線を作成することによって決定した。相対的インビトロ効力の値は、コントロールとしてVal8 GLP-1(7-37)OHで試験を行い、コントロールに基準値1を割り当てることによって確立される。
さらに、本発明のデリバリー剤は、必要に応じて、塩の形態をとる。塩の例として、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸ナトリウム、硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、臭化水素酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。
TRISの濃度が、約1 mM〜100 mMであるのが好ましい。濃度が、約10 mM and 約50 mMであるのがより好ましく、約20 mMであるのが最も好ましい。
経口製剤のpHは、安定性が提供され、経口投与にとって許容されうるように調節する。pHを約7.0〜約9.0に調節するのが好ましく、pHが約7.4〜8.4であるのがより好ましい。pHが約7.8〜8.4であるのがさらにより好ましい。pHが約7.8〜8.1であるのが最も好ましい。
本発明の経口製剤は、必要に応じて、コソルベントを含むことができる。デリバリー剤には、その溶解度特性により、コソルベントを必要とするものもある。コソルベントの例として、エタノール、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセタミド、N,N-ジメチルホルムアミド、グリコフロール、エトキシジオール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300およびポリビニルピロリドンが挙げられる。コソルベントの最終濃度が、約5%〜約30%(体積/体積)であるのが好ましい。濃度が、約10%〜約25%(v/v)であるのがより好ましい。濃度が、約20%(v/v)であるのが最も好ましい。
最終混合物における保存剤の好ましい濃度は、約1.0 mg/mL〜約20.0 mg/mLである。最終混合物における保存剤の濃度範囲が、約2.0 mg/mL〜約8.0 mg/mL、約2.5 mg/mL〜約4.5 mg/mLおよび約2.0 mg/mL〜約4.0 mg/mLであるのがより好ましい。最終混合物における保存剤の濃度が、約3.0 mg/mLであるのが最も好ましい。
また、投与組成物は、錠剤、カプセル剤または散剤などの粒剤といったような固体の剤形であってもよい。固体投与剤形は、固体の化合物と固体の活性作用剤の混合によって製造することができる。別法として、凍結乾燥、沈殿形成、結晶化および固体分散などの当業界で公知の方法により、化合物および活性作用剤の溶液から固体を得ることができる。
本発明のGLP-1化合物は、固相合成化学、天然源からのGLP-1分子の精製、組換えDNA技術またはこれらの方法の組み合わせなどの種々の当業界で公知の方法によって製造することができる。たとえば、GLP-1ペプチドを製造する方法は、米国特許番号5,118,666;5,120,712;5,512,549;5,977,071;および6,191,102に記載されている。当業界での慣例によって、GLP-1(7-37)OHのアミノ末端は、残基番号7を割り当てられており、カルボキシ末端は、番号37を割り当てられている。ポリペプチド中の他のアミノ酸は、配列番号:1に示すように、連続的に番号付けられる。たとえば、12位は、フェニルアラニンであり、22位はグリシンである。2つの天然のトランケートされたGLP-1ペプチドを、式I,配列番号:1で表す。
GLP-1化合物が配列番号:1のアミノ酸配列をもつか、または1、2、3、4または5個のアミノ酸が配列番号:1と相異するように変更されるのが好ましい。
Xaa8は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa9は、Glu、AspまたはLys;
Xaa11は、Thr、Ala、Gly、Ser、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa14は、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa16は、Val、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Tyr、Glu、Asp、TrpまたはLys;
Xaa17は、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa18は、Ser、Ala、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Trp、TyrまたはLys;
Xaa19は、Tyr、Phe、Trp、Glu、Asp、GlnまたはLys;
Xaa20は、Leu、Ala、Gly、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、Asp、Met、Trp、TyrまたはLys;
Xaa21は、Glu、AspまたはLys;
Xaa22は、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa23は、Gln、Asn、Arg、Glu、AspまたはLys;
Xaa24は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Arg、Glu、AspまたはLys;
Xaa25は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa26は、Lys、Arg、Gln、Glu、AspまたはHis;
Xaa27は、Leu、Glu、AspまたはLys;
Xaa30は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa31は、Trp、Phe、Tyr、Glu、AspまたはLys;
Xaa32は、Leu、Gly、Ala、Ser、Thr、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa33は、Val、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Glu、AspまたはLys;
Xaa34は、Asn、Lys、Arg、Glu、AspまたはHis;
Xaa35は、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys;
Xaa36は、Gly、Arg、Lys、Glu、AspまたはHis;
Xaa37は、Pro、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、AspまたはLys、もしくは欠失;
Xaa38は、Ser、Arg、Lys、Glu、AspまたはHis、もしくは欠失;
Xaa39は、Ser、Arg、Lys、Glu、AspまたはHis、もしくは欠失;
Xaa40は、Gly、Asp、GluまたはLys、もしくは欠失;
Xaa41は、Ala、Phe、Trp、Tyr、Glu、AspまたはLys、もしくは欠失;
Xaa42は、Ser、Pro、Lys、GluまたはAsp、もしくは欠失;
Xaa43は、Ser、Pro、Glu、AspまたはLys、もしくは欠失;
Xaa44は、Gly、Pro、Glu、AspまたはLys、もしくは欠失;および
Xaa45は、Ala、Ser、Val、Glu、AspまたはLys、Ala NH2、Ser NH2、Val NH2、Glu NH2、Asp NH2またはLys NH2、もしくは欠失;
ただし、37、38、39、40、41、42、43または44位のアミノ酸が欠失場合、該アミノ酸の下流のアミノ酸もそれぞれ欠失。
GLP-1(7-37)OHまたはエキセンジン−4における対応するアミノ酸と相異する5個未満のアミノ酸を含むのがより好ましい。GLP-1(7-37)OHまたはエキセンジン−4における対応するアミノ酸と相異する4個未満のアミノ酸を含むのがよりさらに好ましい。
本発明のGLP-1化合物は、そのC-1-6-エステルまたはアミドまたはC-1-6-アルキルアミドまたはC-1-6-ジアルキルアミドなどの式Iの誘導体を含む。WO99/43706には、式IのGLP-1化合物の誘導体が記載されており、これは全体を参考文献として本発明に援用される。WO 99/43706に記載のように誘導体化された式Iの化合物および誘導体化されない式Iの化合物は、本発明に包含される。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、SerまたはThr;
Xaa9は、Thr、Ser、Arg、Lys、Trp、Phe、Tyr、GluまたはHis;
Xaa11は、Asp、Glu、Arg、Thr、Ala、LysまたはHis;
Xaa12は、His、Trp、PheまたはTyr;
Xaa16は、Leu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、Tyr、GluまたはAla;
Xaa18は、His、Pro、Asp、Glu、Arg、Ser、AlaまたはLys;
Xaa19は、Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、ArgまたはCys;
Xaa23は、His、Asp、Lys、Glu、GlnまたはArg;
Xaa24は、Glu、Arg、AlaまたはLys;
Xaa26は、Trp、Tyr、Phe、Asp、Lys、GluまたはHis;
Xaa27は、Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、ArgまたはLys;
Xaa30は、Ala、Glu、Asp、SerまたはHis;
Xaa31は、Asp、Glu、Ser、Thr、Arg、TrpまたはLys;
Xaa33は、Asp、Arg、Val、Lys、Ala、GlyまたはGlu;
Xaa34は、Glu、LysまたはAsp;
Xaa35は、Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、HisまたはGlu;
Xaa36は、Thr、Ser、Asp、Trp、Tyr、Phe、Arg、GluまたはHis;
R37は、Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、Gly、Gly-Pro、もしくは欠失。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチルヒスチジンまたはα-メチルヒスチジン;
Xaa8は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、SerまたはThr;
Xaa11は、Asp、Glu、Arg、Thr、Ala、LysまたはHis;
Xaa12は、His、Trp、PheまたはTyr;
Xaa16は、Leu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、GluまたはAla;
Xaa22は、Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、ArgまたはCys;
Xaa23は、His、Asp、Lys、GluまたはGln;
Xaa24は、Glu、His、AlaまたはLys;
Xaa25は、Asp、Lys、GluまたはHis;
Xaa27は、Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、ArgまたはLys;
Xaa30は、Ala、Glu、Asp、SerまたはHis;
Xaa33は、Asp、Arg、Val、Lys、Ala、GlyまたはGlu;
Xaa34は、Glu、LysまたはAsp;
Xaa35は、Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、HisまたはGlu;
Xaa36は、Arg、GluまたはHis;
R37は、Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、Gly、Gly-Pro、もしくは欠失。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、MetまたはThr;
Xaa12は、His、Trp、PheまたはTyr;
Xaa16は、Leu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、GluまたはAla;
Xaa22は、Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、ArgまたはCys;
Xaa23は、His、Asp、Lys、GluまたはGln;
Xaa26は、Asp、Lys、GluまたはHis;
Xaa30は、Ala、Glu、Asp、SerまたはHis;
Xaa35は、Thr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、HisまたはGlu;
R37は、Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、Gly、Gly-Pro、もしくは欠失。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、SerまたはThr;
Xaa22は、Gly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、ArgまたはCys;
Xaa23は、His、Asp、Lys、GluまたはGln;
Xaa24は、Ala、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、ArgまたはLys;
Xaa30は、Ala、Glu、Asp、SerまたはHis;
R37は、Lys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、Gly、Gly-Pro、もしくは欠失。
他の好ましいGLP-1化合物として、8位のアミノ酸が、好ましくはグリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニンまたはメチオニン、より好ましくはバリンまたはグリシンであり、30位が、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリンまたはヒスチジン、より好ましくはグルタミン酸である以外はGLP-1(7-37)OHの配列を有する類縁体である、式IV(配列番号:5)のGLP-1類縁体が挙げられる。
他の好ましいGLP-1化合物として、8位のアミノ酸が、好ましくはグリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニンまたはメチオニン、より好ましくはバリンまたはグリシンであり、37位が、ヒスチジン、リシン、アルギニン、トレオニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、より好ましくはヒスチジンである以外はGLP-1(7-37)OHの配列を有する類縁体である、式IV(配列番号:5)のGLP-1類縁体が挙げられる。
他の好ましいGLP-1化合物として、8位のアミノ酸が、好ましくはグリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニンまたはメチオニン、より好ましくはバリンまたはグリシンであり、22位が、グルタミン酸、リシン、アスパラギン酸またはアルギニン、より好ましくはグルタミン酸またはリシンであり、27位が、アラニン、リシン、アルギニン、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニンまたはヒスチジン、より好ましくはアラニンである以外はGLP-1(7-37)OHの配列を有する類縁体である、式V(配列番号:6)のGLP-1類縁体が挙げられる。
他の好ましいGLP-1化合物として、8位のアミノ酸および9、11、12、16、18、22、23、24、26、27、30、31、33、34、35、36および37位から選ばれる1、2または3個のアミノ酸が天然のGLP-1(7-37)OHの対応する位置のアミノ酸とは相異する以外はGLP-1(7-37)OHの配列を有する類縁体である、式IIのGLP-1類縁体が挙げられる。
R1は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチルヒスチジンおよびα-メチルヒスチジンから選ばれる;
Xは、Ala、Gly、Val、Thr、Ileおよびα-メチル-Alaから選ばれる;
Yは、Glu、Gln、Ala、Thr、SerおよびGlyから選ばれる;
Zは、Glu、Gln、Ala、Thr、SerおよびGlyから選ばれる;および
R2は、Gly-OHである。
(a)26位および/または34位のリシンに対するグリシン、セリン、システイン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはD-リシンによる置換;または36位のアルギニンに対するグリシン、セリン、システイン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、リシンまたはD-アルギニンによる置換;
(b)31位のトリプトファンに対する酸化耐性アミノ酸による置換;
(c)16位のバリンに対するチロシン;18位のセリンに対するリシン;21位のグルタミン酸に対するアスパラギン酸;22位のグリシンに対するセリン;23位のグルタミンに対するアルギニン;24位のアラニンに対するアルギニン;および26位のリシンに対するグルタミン:の少なくとも1つによる置換;
(d)8位のアラニンに対するグリシン、セリンまたはシステイン;9位のグルタミン酸に対するアスパラギン酸、グリシン、セリン、システイン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンまたはフェニルアラニン;10位のグリシンに対するセリン、システイン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンまたはフェニルアラニン;および15位のアスパラギン酸に対するグルタミン酸;:の少なくとも1つによる置換;および
(e)7位のヒスチジンに対するグリシン、セリン、システイン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンもしくはフェニルアラニンまたはヒスチジンのD-もしくはN-アシル化あるいはアルキル化体による置換;ここで、置換が(a)、(b)、(d)および(e)である場合、置換されたアミノ酸は、必要に応じて、D-体であることができ、7位で置換されたアミノ酸は、必要に応じて、N-アシル化またはN-アルキル化体でありうる;
から選ばれる少なくとも1つの修飾を有する、GLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)もしくはGLP-1(7-37)またはそのアミド体、およびその医薬的に許容しうる塩からなる。
R1は、4-イミダゾプロピオニル、4-イミダゾアセチルまたは4-イミダゾ-α,α-ジメチル-アセチルから選ばれる;
R2は、C6-C10非分枝アシルから選ばれる、または欠失;
R3は、Gly-OHまたはNH2から選ばれる;および
Xaaは、LysまたはArg。
他の好ましいGLP-1誘導体は、米国特許番号6,268,343 B1に記載されている。より好ましいGLP-1誘導体は、Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、SerまたはThr;
Xaa12は、Phe、TrpまたはTyr;
Xaa16は、Val、Trp、Ile、Leu、PheまたはTyr;
Xaa18は、Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、Val;
Xaa19は、Tyr、TrpまたはPhe;
Xaa20は、Leu、Phe、TyrまたはTrp;
Xaa22は、Gly、Glu、AspまたはLys;
Xaa25は、Ala、Val、IleまたはLeu;
Xaa27は、Glu、IleまたはAla;
Xaa30は、AlaまたはGlu;
Xaa33は、ValまたはIle;および
Xaa37は、Gly、His、NH2、または欠失。
エキセンジン化合物は代表的に、エキセンジン−3、エキセンジン−4またはその類縁体もしくはフラグメントのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。エキセンジン−3およびエキセンジン−4は、米国特許番号5,424,286に開示されている。
また、GLP-1として、「エキセンジン類縁体」が挙げられる。エキセンジン類縁体は、類縁体がインスリン分泌活性をもつように、エキセンジン−4、エキセンジン−3またはそのフラグメントに十分な相同性を有する。エキセンジンフラグメントおよび/または類縁体の活性は、実施例1に記載するようなインビトロアッセイを用いて評価することができる。
エキセンジン類縁体が、1、2、3または4個のアミノ酸がエキセンジン−4またはエキセンジン−4のフラグメントの対応する位置におけるアミノ酸と相異するように修飾された、エキセンジン−4またはそのフラグメントのアミノ酸配列を有するのが好ましい。エキセンジン化合物を示すために本明細書で用いた命名法において、置換されているアミノ酸およびその位置は、親構造に先立って示される。たとえば、Val8-エキセンジン−4は、通常エキセンジン-4の8位に見出されるグリシンが、バリンで置換されたエキセンジン化合物を表す。
Xaa7は、L ヒスチジン、D ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Gly、AlaまたはVal;
Xaa16は、LeuまたはVal;
Xaa18は、LysまたはSer;
Xaa19は、GlnまたはTyr;
Xaa20は、MetまたはLeu;
Xaa22は、GluまたはGln;
Xaa23は、GluまたはGln;
Xaa25は、ValまたはAla;
Xaa26は、ArgまたはLys;
Xaa27は、LeuまたはGlu;
Xaa30は、GluまたはAla;
Xaa33は、ValまたはLys;
Xaa34は、AsnまたはLys;
Xaa36は、GlyまたはArg;および
R37は、Gly、Pro、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、または欠失。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、SerまたはThr;
Xaa12は、Phe、TrpまたはTyr;
Xaa16は、Val、Trp、Ile、Leu、PheまたはTyr;
Xaa18は、Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、Val;
Xaa19は、Tyr、TrpまたはPhe;
Xaa20は、Leu、Phe、TyrまたはTrp;
Xaa22は、Gly、Glu、AspまたはLys;
Xaa25は、Ala、Val、IleまたはLeu;
Xaa27は、Glu、IleまたはAla;
Xaa30は、AlaまたはGlu;
Xaa33は、ValまたはIle;
Xaa34は、Lys、Asp、ArgまたはGlu;
Xaa36は、Gly、ProまたはArg;
Xaa37は、Gly、ProまたはSer;
Xaa38は、Ser、ProまたはHis;
Xaa39は、Ser、Arg、Thr、TrpまたはLys;
Xaa40は、SerまたはGly;
Xaa41は、Ala、Asp、Arg、Glu、LysまたはGly;
Xaa42は、Pro、Ala、NH2、または欠失;
Xaa43は、Pro、Ala、NH2、または欠失;
Xaa44は、Pro、Ala、Arg、Lys、His、NH2、または欠失;
Xaa45は、Ser、His、Pro、Lys、Arg、NH2、または欠失;
Xaa46は、His、Ser、Arg、Lys、NH2、または欠失;および
Xaa47は、His、Ser、Arg、Lys、NH2、または欠失;
ただし、もしXaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45、Xaa46またはXaa47が欠失しているならば各アミノ酸の下流は存在せず、さらに、GLP-1ペプチドはXaa36で始まる次のC-末端アミノ酸伸長:Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2をもたない。
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン;
Xaa8は、Gly、Val、Leu、Ile、SerまたはThr;
Xaa16は、Val、Trp、Ile、Leu、PheまたはTyr;
Xaa22は、Gly、Glu、AspまたはLys;
Xaa25は、Ala、Val、IleまたはLeu;
Xaa33は、ValまたはIle;
Xaa34は、Lys、Asp、ArgまたはGlu;
Xaa36は、Gly、ProまたはArg;
Xaa37は、Gly、ProまたはSer;
Xaa38は、Ser、ProまたはHis;
Xaa39は、Ser、Arg、Thr、TrpまたはLys;
Xaa40は、SerまたはGly;
Xaa41は、Ala、Asp、Arg、Glu、LysまたはGly;
Xaa42は、ProまたはAla;
Xaa43は、ProまたはAla;
Xaa44は、Pro、Ala、Arg、Lys、His、NH2、または欠失;
Xaa45は、Ser、His、Pro、Lys、Arg、NH2または欠失;
Xaa46は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失;および
Xaa47は、His、Ser、Arg、Lys、NH2または欠失;
ただし、もしXaa44、Xaa45、Xaa46またはXaa47が欠失しているならば各アミノ酸の下流は存在せず、さらに、GLP-1ペプチドはXaa36で始まる次のC-末端アミノ酸伸長:Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2をもたない。
式XおよびXIの好ましい態様として、8位にバリンまたはグリシンおよび22位にグルタミン酸を有するGLP-1化合物が挙げられる。
本発明のデリバリー剤は、当業界で公知であり、WO 90/36480;WO 96/30036;米国特許番号5,643,957;6,242,495(これらはすべて、全体を参考文献として本発明に援用される)に記載の有機化学的方法によって製造することができる。
本発明のデリバリー剤の多くは、アミノカプリル酸、ブチリルヒドロキサミン酸、アミノフェニル酪酸、アミノフェニルヘキサン酸、アミノフェニルプロピオン酸、アミノサリチル酸、アミノフェニルコハク酸、アミノノナン酸、アミノニコチン酸、アミノバレン酸、アミノフェニル酢酸、アミノカプリン酸、アミノウンデカン酸、アミノヘプタン酸、アミノヒドロキシ安息香酸およびアミノデカン酸などのアミノ酸(これらに限定されるものではない)から容易に製造することができる。
たとえば、これらのデリバリー剤は、単一の酸と、アミノ酸に存在する遊離アミノ部分と反応する適当な作用剤とを反応させてアミドを形成することによって製造することができる。当業者には周知のことであるが、保護基を用いて望ましくない副反応を回避することができる。
本発明において有用なデリバリー剤は、米国特許番号5,541,155;5,693,338;5,976,569;5,643,957;5,955,503;6,100,298;5,650,386;5,866,536;5,965,121;5,989,539;6,001,347;6,071,510;5,820,881;および6,242,495;およびWO 02/02509;WO 01/51454;WO 01/44199;WO 01/32130;WO 00/59863;WO 00/50386;WO 00/47188;およびWO 00/40203(これらはすべて、全体を参考文献として本発明に援用される)に記載されている。当業者であれば、デリバリー剤を変更して本発明に用いることができることを理解するであろう。
インスリン分泌活性の決定
膵臓組織のコラゲナーゼ消化を、フィコール勾配(ハンクスの平衡塩類溶液中、27%、23%、20.5%および11%、pH 7.4)上で分離する。20.5%/11%の界面から膵島を回収し、洗浄し、立体顕微鏡下、外分泌物および他の組織を含まないように摘み出す。95% 空気/5% CO2下、37℃にて、11 mMグルコースを含む、10%ウシ胎児血漿を補足したRPMI 1640培地中で一夜インキュベートする。試験するGLP-1化合物を、10%ウシ胎児血漿および16.7 mMグルコースを含むRPMI培地中、好ましくは3ナノモル〜30ナノモルの濃度範囲で調製する。次いで、総体積250μLのGLP-1化合物を含む培地を入れた96ウエルのマイクロタイター皿に、約8〜10個の単離された膵島をピペットで移す。GLP-1化合物の存在下、95% 空気、5% CO2下、37℃にて90分間膵島をインキュベートする。膵島を含まない培地のアリコートを集め、存在するインスリンの量について、Equate インスリン RIA キット(Binax、Inc.、ポートランド、ME)を用いるラジオイムノアッセイにより、その100μLをアッセイする。
DPP IVの存在下でのGLP-1安定性
ヒト血漿中でのGLP-1のインキュベーションによって、各GLP-1分子の安定性を決定することができる。健康なヒトのボランティアから得られる血漿(800μL)を300 pmol/LのGLP-1分子とともに37℃にて6時間までインキュベートする。次いで、Deaconら、in J. Clin. Endocrinol. Metab. 80:952-957(1995)にしたがって、逆相HPLCおよびRIAを行う。
デリバリー剤ナンバー15の製剤
約600 mgのデリバリー剤ナンバー15を、I型ガラスバイアルに秤量し、最終濃度200 mg/mLに達するように3 mLの塩基(0.1 N NaOH、pH 12.7)を加える。pHは7.1に調節され、濃度は171 mg/mLであると見積もられる。次いで、デリバリー剤ナンバー15をMilli-Q(登録商標)水で150 mg/mLに希釈する。
デリバリー剤ナンバー40の製剤
デリバリー剤ナンバー40および9は、実施例1の方法によれば、所望濃度150 mg/mLでは不溶性である。塩基でpH11.5にさらに希釈しても所望濃度150 mg/mLに至らない。試験したコソルベントは、エタノール、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセタミド、N,N-ジメチルホルムアミド、グリコフロール、エトキシジオール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300およびポリビニルピロリドンである。
しかし、デリバリー剤ナンバー40については、I型ガラスバイアルに秤量し、Milli-Q(登録商標)水を加え、次いで、10 N NaOHでpHを調節する。このアプローチを用い、デリバリー剤ナンバー40について150 mg/mL溶液に到達する(pH 8.22)。
デリバリー剤ナンバー9の製剤
デリバリー剤ナンバー9は水に対して不溶性なので、懸濁液製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース(Klucel(登録商標))懸濁化剤の4%w/v(水性)懸濁液として調製する。300 mgのデリバリー剤ナンバー9を入れたI型ガラスバイアルに、約1.7 mLの懸濁化剤を加える。調製物を3分間氷冷し、次いで、Misonix Sonicator(登録商標)超音波プロセッサー XL(3/16th インチマイクロチップ)を用い、氷上で30分間プローブ超音波処理を行う。超音波処理により、pH 7.98において、デリバリー剤ナンバー9の平均粒子径が、48μmから8μmに減少する(Coulter(登録商標) LS 粒子径アナライザー)。次いで、この製剤を懸濁化剤で150 mg/mLに希釈する。
他のデリバリー剤
上記実施例5と同様にして調製するデリバリー剤ナンバー10、11、12、16、18、22、25、27、33および52以外のすべての他のデリバリー剤は、上記実施例3および4と同様にして調製する。デリバリー46および54は、2つの別の製剤に調製する:一方は実施例3または4のいずれかに従い、他方は実施例5に従う。
安定性試験
デリバリー剤ナンバー9、15および40について安定性試験を行う。所望濃度150 mg/mLを達成するようにそれぞれ上記のようにして新たにデリバリー剤を調製する。サンプルを3つの2 mLのアリコートに分割し、−20℃、4℃および周囲温度で3日間保管する。保管期間を終了した後、HPLCアッセイおよび分析を行う。結果を第2表に示す。
GLP-1化合物の製剤
GLP-1化合物を蒸留水で希釈することによってVal8-Glu22-GLP-1の溶液を調製し、7 mg/mLの濃度を得る。2 N NaOHでpHを10.5にゆっくりと上昇させ、室温にて30分間インキュベートする。多量の1 M Tris緩衝液(pH 8.0)を加え、最終緩衝液濃度を20 mM Trisにし、1 Nまたは5 N HClでpH7.8に調節する。次いで、低タンパク質結合0.22μMシリンジフィルター(Millex GV、Millipore)で溶液を濾過し、GLP-1化合物の濃度を紫外線分光分析で決定する。20 mM Tris緩衝液(pH 7.8)で溶液を希釈して、最終濃度5.5 mg/mLにする。次いで、使用するまで、−70℃にて1.0 mLのアリコートでペプチド溶液を保管する。
最終製剤
4.5 mLのデリバリー剤と0.5 mLのGLP-1化合物を合わせることによって、インビボ投与の30分〜1時間前に新たに最終製剤を調製する。投与前に12時間絶食させた雌性スプラーグ・ドーリー・ラットに、最終製剤2 mL/kg(1.1 mg/kgのGLP-1化合物、300 mg/kgのデリバリー剤)を経口胃管栄養法で投与する。GLP-1化合物単独の皮下投与をコントロール(0.011 mg/kg)として用いる。平均薬物動態学的パラメーターを下記の表に示す。
すべてのデリバリー剤の薬物動態学的パラメーターを下記第4表に示す。
Claims (5)
- GLP-1化合物および1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55および56から選ばれるデリバリー剤を含む医薬組成物。
- GLP-1化合物が、配列番号:1、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11、配列番号:12、配列番号:13および配列番号:14から選ばれるGLP-1化合物である請求項1に記載の医薬組成物。
- GLP-1化合物が、配列番号:2、配列番号:3、配列番号:4、配列番号:5、配列番号:6、配列番号:12、配列番号:13および配列番号:14から選ばれるGLP-1化合物である請求項1に記載の医薬組成物。
- GLP-1化合物が、配列番号:2、配列番号:12、配列番号:13および配列番号:14から選ばれるGLP-1化合物である請求項1に記載の医薬組成物。
- GLP-1化合物が、配列番号:13または配列番号:14から選ばれるGLP-1化合物である請求項1に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35818402P | 2002-02-20 | 2002-02-20 | |
PCT/US2003/003111 WO2003072195A2 (en) | 2002-02-20 | 2003-02-07 | Method for administering glp-1 molecules |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009231896A Division JP5657230B2 (ja) | 2002-02-20 | 2009-10-05 | Glp−1分子の投与方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005524658A true JP2005524658A (ja) | 2005-08-18 |
JP2005524658A5 JP2005524658A5 (ja) | 2006-02-09 |
JP4417113B2 JP4417113B2 (ja) | 2010-02-17 |
Family
ID=27765952
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003570937A Expired - Fee Related JP4417113B2 (ja) | 2002-02-20 | 2003-02-07 | Glp−1分子の投与方法 |
JP2009231896A Expired - Fee Related JP5657230B2 (ja) | 2002-02-20 | 2009-10-05 | Glp−1分子の投与方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009231896A Expired - Fee Related JP5657230B2 (ja) | 2002-02-20 | 2009-10-05 | Glp−1分子の投与方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20050148497A1 (ja) |
EP (2) | EP2409569B1 (ja) |
JP (2) | JP4417113B2 (ja) |
KR (2) | KR101165431B1 (ja) |
CN (1) | CN1332711C (ja) |
AU (1) | AU2003208945B2 (ja) |
BR (1) | BR0307727A (ja) |
CA (1) | CA2473340C (ja) |
ES (1) | ES2614603T3 (ja) |
IL (2) | IL163278A (ja) |
MX (1) | MXPA04008068A (ja) |
NZ (1) | NZ534125A (ja) |
PL (1) | PL209734B1 (ja) |
RU (1) | RU2332229C2 (ja) |
WO (1) | WO2003072195A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200406626B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010502643A (ja) * | 2006-08-31 | 2010-01-28 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性薬剤を送達するための化合物及び組成物 |
JP2013010779A (ja) * | 2007-07-16 | 2013-01-17 | Hanmi Science Co Ltd | N末端のアミノ酸が変性したインスリン分泌ペプチド誘導体 |
JP2014043445A (ja) * | 2006-04-14 | 2014-03-13 | Mannkind Corp | グルカゴン様ペプチド1(glp−1)医薬製剤 |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7084279B1 (en) * | 1999-02-11 | 2006-08-01 | Emisphere Technologies Inc. | Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
ES2614603T3 (es) * | 2002-02-20 | 2017-06-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Procedimiento de administración de moléculas GLP-1 |
US7635463B2 (en) * | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
DE60335608D1 (de) * | 2002-02-27 | 2011-02-17 | Pharmain Corp | Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
US20050260259A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-24 | Bolotin Elijah M | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
CA2532026C (en) | 2003-08-20 | 2012-04-17 | Eli Lilly And Company | Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide |
US20070293423A1 (en) | 2003-08-20 | 2007-12-20 | Eli Lilly And Company | Compounds, Methods and Formulations for the Oral Delivery of a Glucagon-Like Peptide (Glp)-1 Compound or a Melanocortin-4 Receptor (Mc4) Agonist Peptide |
US20060286129A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
MX2007001903A (es) | 2004-08-20 | 2007-08-02 | Mannkind Corp | Catalisis de sintesis de dicetopiperazina. |
US20090044575A1 (en) * | 2004-08-23 | 2009-02-19 | Reckitt Benckiser N.V. | Detergent Dispensing Device |
KR101306384B1 (ko) | 2004-08-23 | 2013-09-09 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염 |
US7442682B2 (en) | 2004-10-19 | 2008-10-28 | Nitto Denko Corporation | Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities |
GB0427603D0 (en) | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8975227B2 (en) * | 2005-07-15 | 2015-03-10 | Emisphere Technologies, Inc. | Intraoral dosage forms of glucagon |
JP5465878B2 (ja) | 2005-09-14 | 2014-04-09 | マンカインド コーポレイション | 活性薬剤に対する結晶性微粒子表面の親和性を増大させることに基づく薬物処方の方法 |
CA2628400A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Reckitt Benckiser N.V. | Dosage element |
KR101872061B1 (ko) | 2005-12-19 | 2018-06-27 | 파마인 코포레이션 | 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이 조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법 |
CA2633117A1 (en) * | 2006-01-21 | 2007-07-26 | Reckitt Benckiser N.V. | Multi-dosing detergent delivery device |
CN104383546B (zh) | 2006-02-22 | 2021-03-02 | 曼金德公司 | 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法 |
WO2008014232A2 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Emisphere Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations for the treatment of alzheimer's disease |
EP2086382A1 (en) * | 2006-10-30 | 2009-08-12 | Reckitt Benckiser N.V. | Multi-dosing detergent delivery device |
GB0621574D0 (en) * | 2006-10-30 | 2006-12-06 | Reckitt Benckiser Nv | Multi-dosing detergent delivery device |
GB0621569D0 (en) * | 2006-10-30 | 2006-12-06 | Reckitt Benckiser Nv | Mounting device |
GB0621576D0 (en) | 2006-10-30 | 2006-12-06 | Reckitt Benckiser Nv | Device status indicator |
CA2668335A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Reckitt Benckiser Production (Poland) Sp.Zo.O. | Compressed detergent composition |
GB0621570D0 (en) * | 2006-10-30 | 2006-12-06 | Reckitt Benckiser Nv | Multi-dosing detergent delivery device |
GB0621578D0 (en) * | 2006-10-30 | 2006-12-13 | Reckitt Benckiser Nv | Multi-dosing detergent delivery device |
GB0621572D0 (en) * | 2006-10-30 | 2006-12-06 | Reckitt Benckiser Nv | Multi-dosing detergent delivery device |
GB0710231D0 (en) * | 2007-05-30 | 2007-07-11 | Reckitt Benckiser Nv | Refill device for multi-dosing detergent delivery device |
GB0710229D0 (en) * | 2007-05-30 | 2007-07-11 | Reckitt Benckiser Nv | Detergent dosing device |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
US8563527B2 (en) * | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
US20090176892A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
CN104689432B (zh) | 2008-06-13 | 2018-07-06 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的系统 |
JP5479465B2 (ja) | 2008-06-20 | 2014-04-23 | マンカインド コーポレイション | 吸入努力をリアルタイムにプロファイルする対話式機器および方法 |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
EP2344519B1 (en) | 2008-11-07 | 2016-09-28 | The General Hospital Corporation | C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (glp-1) |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
EP2440184B1 (en) | 2009-06-12 | 2023-04-05 | MannKind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
CA2784757A1 (en) | 2009-12-16 | 2011-07-07 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
US20130150323A1 (en) * | 2010-02-04 | 2013-06-13 | Urigen Pharmaceuticals, Inc | Use of oral heparin preparations to treat urinary tract diseases and conditions |
RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
WO2012061466A2 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | The General Hospital Corporation | Methods for treating steatotic disease |
BR112013014942B1 (pt) * | 2010-12-16 | 2020-01-28 | Novo Nordisk As | composições sólidas para administração, e seus usos |
DK2694402T3 (en) | 2011-04-01 | 2017-07-03 | Mannkind Corp | BLISTER PACKAGE FOR PHARMACEUTICAL CYLINDER AMPULS |
ES2612278T3 (es) | 2011-04-12 | 2017-05-16 | Novo Nordisk A/S | Derivados de GLP-1 doble-acilados |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
WO2013006692A2 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | The General Hospital Corporation | Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) |
AU2012328885B2 (en) | 2011-10-24 | 2017-08-31 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
WO2013139695A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof |
HUE042757T2 (hu) | 2012-03-22 | 2019-07-29 | Novo Nordisk As | Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk |
KR102072202B1 (ko) | 2012-03-22 | 2020-01-31 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 펩티드의 조성물 및 그것의 제조 |
ES2871328T3 (es) | 2012-06-20 | 2021-10-28 | Novo Nordisk As | Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro |
AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
WO2014096150A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Sanofi | Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists |
EP3587404B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-07-13 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof |
PT2991671T (pt) | 2013-05-02 | 2018-11-05 | Novo Nordisk As | Dosagem oral de compostos de glp-1 |
BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
JP2016530930A (ja) | 2013-08-05 | 2016-10-06 | マンカインド コーポレイション | 通気装置及び方法 |
JP6599863B2 (ja) | 2013-08-15 | 2019-10-30 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Glp−1誘導体及びその使用 |
TW201609795A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 作為雙重glp-1/gip受體促效劑的艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
WO2015086733A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
WO2015086730A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物 |
PE20181327A1 (es) | 2015-12-23 | 2018-08-20 | Amgen Inc | Metodo para tratar o mejorar trastornos metabolicos con proteinas de union para el receptor peptidico inhibidor gastrico (gipr) en combinacion con agonistas de glp-1 |
JOP20190177A1 (ar) | 2017-01-17 | 2019-07-16 | Amgen Inc | طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr) |
PE20211202A1 (es) | 2017-08-24 | 2021-07-05 | Novo Nordisk As | Composiciones de glp-1 y sus usos |
PL3746111T3 (pl) | 2018-02-02 | 2024-01-15 | Novo Nordisk A/S | Stałe kompozycje zawierające agonistę glp-1 i sól kwasu n-(8-(2- hydroksybenzoilo)amino kaprylowego i substancję poślizgową |
TWI829687B (zh) | 2018-05-07 | 2024-01-21 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物 |
PE20221575A1 (es) | 2020-02-18 | 2022-10-06 | Novo Nordisk As | Formulaciones farmaceuticas |
Family Cites Families (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US554155A (en) * | 1896-02-04 | Hose-band | ||
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5614492A (en) * | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
CA1320905C (en) * | 1986-11-06 | 1993-08-03 | Joseph M. Cummins | Treatment of immuno-resistant disease |
DE3729209A1 (de) | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von bezafibrat zur behandlung von diabetes |
US6143866A (en) * | 1989-07-18 | 2000-11-07 | Amgen, Inc. | Tumor necrosis factor (TNF) inhibitor and method for obtaining the same |
JP2911496B2 (ja) * | 1989-09-11 | 1999-06-23 | 帝國製薬株式会社 | 生理活性ポリペプチド含有高吸収性経膣剤 |
US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
JP3262329B2 (ja) | 1990-01-24 | 2002-03-04 | アイ. バックレイ,ダグラス | 糖尿病治療に有用なglp―1アナログ |
US5122539A (en) * | 1990-02-12 | 1992-06-16 | Center For Innovative Technology | Allosteric hemoglobin modifiers useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood |
US5858980A (en) * | 1990-03-30 | 1999-01-12 | Autoimmune, Inc. | Peptide fragments of myelin basic protein |
US5780599A (en) * | 1990-07-13 | 1998-07-14 | Novo Nordisk A/S | Growth hormone crystals and a process for production of growth hormone crystals |
US5541155A (en) | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
US5451410A (en) * | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
US5443841A (en) * | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
US6221367B1 (en) * | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5578323A (en) * | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
US5447728A (en) * | 1992-06-15 | 1995-09-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US6344213B1 (en) * | 1996-03-29 | 2002-02-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5714167A (en) * | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US6099856A (en) * | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5629020A (en) * | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
US5837822A (en) * | 1992-01-27 | 1998-11-17 | Icos Corporation | Humanized antibodies specific for ICAM related protein |
DK36392D0 (da) * | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
PL176007B1 (pl) | 1992-06-15 | 1999-03-31 | Scios Inc | Nowe pochodne polipeptydu GLP-1 |
US5811127A (en) * | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US5792451A (en) * | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
SE9302278D0 (sv) * | 1992-10-28 | 1993-07-02 | Kabi Pharmacia Ab | Growth hormone |
US5888511A (en) * | 1993-02-26 | 1999-03-30 | Advanced Biotherapy Concepts, Inc. | Treatment of autoimmune diseases, including AIDS |
US6284727B1 (en) * | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
NZ250844A (en) | 1993-04-07 | 1996-03-26 | Pfizer | Treatment of non-insulin dependant diabetes with peptides; composition |
US6461643B2 (en) * | 1993-04-22 | 2002-10-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5958457A (en) * | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
EP1025840B1 (en) * | 1993-04-22 | 2005-06-29 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug compositions |
US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
EP0710121B1 (en) * | 1993-07-30 | 2000-10-11 | Kennedy Institute Of Rheumatology | Method for treating multiple sclerosis |
WO1995005848A1 (en) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 |
US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
CA2137206A1 (en) | 1993-12-09 | 1995-06-10 | John A. Galloway | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
US5705483A (en) * | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
US5574018A (en) * | 1994-07-29 | 1996-11-12 | Amgen Inc. | Conjugates of vitamin B12 and proteins |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
WO1996020005A1 (en) | 1994-12-23 | 1996-07-04 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 compositions |
US5565558A (en) * | 1994-12-30 | 1996-10-15 | Mccully; Kilmer S. | Thioretinaco ozonide and enhanced biological activity of thioretinaco ozonide in combination with interferon |
AU5360796A (en) * | 1995-03-09 | 1996-10-02 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Peptide analogues of human myelin basic protein useful in treating multiple sclerosis |
US5650386A (en) | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
BR9604880A (pt) | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
US6001347A (en) * | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5965121A (en) | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5989539A (en) * | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5866536A (en) | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5820881A (en) | 1995-04-28 | 1998-10-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Microspheres of diamide-dicarboxylic acids |
US5766620A (en) | 1995-10-23 | 1998-06-16 | Theratech, Inc. | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides |
US5849322A (en) * | 1995-10-23 | 1998-12-15 | Theratech, Inc. | Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents |
US6184223B1 (en) * | 1995-10-27 | 2001-02-06 | Molecumetics Ltd. | Reverse-turn mimetics and methods relating thereto |
US5716946A (en) * | 1996-02-13 | 1998-02-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multiple sclerosis treatment |
JP2001501593A (ja) | 1996-08-08 | 2001-02-06 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 胃腸運動を調節するための方法 |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
UA72181C2 (uk) | 1996-08-30 | 2005-02-15 | Ново Нордіск А/С | Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
UA65549C2 (uk) * | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
DE69732572T2 (de) | 1996-11-12 | 2005-12-29 | Novo Nordisk A/S | Verwendung von glp-1 peptiden |
US5773647A (en) * | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5990166A (en) * | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
EP1093819B1 (en) * | 1997-02-07 | 2006-05-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Compound and composition for delivering active agents |
US5981488A (en) | 1997-03-31 | 1999-11-09 | Eli Lillly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
BR9811866A (pt) | 1997-08-08 | 2000-08-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Compostos agonistas de exendina |
NZ504258A (en) | 1997-11-14 | 2002-12-20 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendin 3 and 4 agonist compounds for the treatment of diabetes |
DK1032587T4 (da) | 1997-11-14 | 2013-04-08 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser |
US6380357B2 (en) * | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
US6334213B1 (en) | 1998-01-20 | 2001-12-25 | Preview Systems | Merging of separate executable computer programs to form a single executable computer program |
ATE366115T1 (de) | 1998-02-13 | 2007-07-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1 |
ATE466027T1 (de) | 1998-02-27 | 2010-05-15 | Novo Nordisk As | Abkömmlinge von glp-1 analogen |
WO1999043708A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
US6009856A (en) * | 1998-05-27 | 2000-01-04 | Caterpillar Inc. | Fuel injector isolation |
SE9802080D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
US6121249A (en) * | 1998-07-01 | 2000-09-19 | Donald L. Weissman | Treatment and prevention of cardiovascular diseases with help of aspirin, antioxidants, niacin, and certain B vitamins |
AU5027299A (en) | 1998-07-31 | 2000-02-28 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes |
MY155270A (en) | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
CN1338924A (zh) | 1999-01-08 | 2002-03-06 | 艾米斯菲尔技术有限公司 | 聚合物输送剂和输送剂化合物 |
AU3492100A (en) | 1999-02-11 | 2000-08-29 | Emisphere Technologies, Inc. | Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents |
JP4637365B2 (ja) * | 1999-02-26 | 2011-02-23 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤デリバリーのための化合物及び組成物 |
CA2369591C (en) | 1999-04-05 | 2011-06-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Disodium salts, monohydrate, and ethanol solvates |
ATE252601T1 (de) * | 1999-05-17 | 2003-11-15 | Conjuchem Inc | Lang wirkende insulinotrope peptide |
US6514500B1 (en) * | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
KR100788970B1 (ko) | 1999-11-05 | 2007-12-27 | 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 | 활성제 전달용 페녹시 카르복시산 화합물 및 조성물 |
AU2274201A (en) | 1999-12-16 | 2001-06-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
JP4879433B2 (ja) | 2000-01-13 | 2012-02-22 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤を送達するための化合物および組成物 |
DE60124710T2 (de) * | 2000-06-16 | 2007-09-13 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Analoge des glucagon ähnlichen peptid-1 |
BR0112311A (pt) | 2000-06-29 | 2003-09-02 | Emisphere Tech Inc | Compostos e composições para liberar agentes ativos, forma de dosagem unitária, método para preparar ditas composições e seu uso |
CN1492763B (zh) * | 2001-03-01 | 2012-05-23 | 艾米斯菲尔技术有限公司 | 用于递送二膦酸盐的组合物 |
AU2002316200A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compound and composition for delivering active agents |
CN1596248B (zh) | 2001-11-13 | 2012-05-09 | 艾米斯菲尔技术有限公司 | 用于递送活性剂的苯氧基胺化合物和组合物 |
ES2614603T3 (es) | 2002-02-20 | 2017-06-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Procedimiento de administración de moléculas GLP-1 |
ES2465496T3 (es) | 2003-01-06 | 2014-06-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Terapia de insulina oral nocturna |
US20060286129A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
-
2003
- 2003-02-07 ES ES03707669.2T patent/ES2614603T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-07 CN CNB038043653A patent/CN1332711C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-07 KR KR1020117007409A patent/KR101165431B1/ko active IP Right Grant
- 2003-02-07 AU AU2003208945A patent/AU2003208945B2/en not_active Ceased
- 2003-02-07 EP EP11186033.4A patent/EP2409569B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-07 BR BR0307727-6A patent/BR0307727A/pt active Search and Examination
- 2003-02-07 WO PCT/US2003/003111 patent/WO2003072195A2/en active Application Filing
- 2003-02-07 US US10/504,717 patent/US20050148497A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-07 JP JP2003570937A patent/JP4417113B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-07 PL PL371736A patent/PL209734B1/pl unknown
- 2003-02-07 NZ NZ534125A patent/NZ534125A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-07 EP EP03707669.2A patent/EP1478233B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-07 MX MXPA04008068A patent/MXPA04008068A/es active IP Right Grant
- 2003-02-07 CA CA2473340A patent/CA2473340C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-07 KR KR10-2004-7012920A patent/KR20040085205A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-07 RU RU2004127916/15A patent/RU2332229C2/ru not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-29 IL IL163278A patent/IL163278A/en active IP Right Revival
- 2004-08-19 ZA ZA2004/06626A patent/ZA200406626B/en unknown
-
2009
- 2009-04-09 US US12/421,590 patent/US7939494B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-05 JP JP2009231896A patent/JP5657230B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-01-12 US US13/004,964 patent/US8492330B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-07-16 US US13/943,610 patent/US20140005106A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-01-05 IL IL230315A patent/IL230315A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-01-22 US US14/603,239 patent/US20150202296A1/en not_active Abandoned
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014043445A (ja) * | 2006-04-14 | 2014-03-13 | Mannkind Corp | グルカゴン様ペプチド1(glp−1)医薬製剤 |
JP2010502643A (ja) * | 2006-08-31 | 2010-01-28 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性薬剤を送達するための化合物及び組成物 |
JP2013010779A (ja) * | 2007-07-16 | 2013-01-17 | Hanmi Science Co Ltd | N末端のアミノ酸が変性したインスリン分泌ペプチド誘導体 |
JP2014094948A (ja) * | 2007-07-16 | 2014-05-22 | Hanmi Science Co Ltd | N末端のアミノ酸が変性したインスリン分泌ペプチド誘導体 |
JP2015172058A (ja) * | 2007-07-16 | 2015-10-01 | ハンミ サイエンス カンパニー リミテッドHanmi Scienceco.,Ltd. | N末端のアミノ酸が変性したエキセンディン−4誘導体 |
US9422349B2 (en) | 2007-07-16 | 2016-08-23 | Hanmi Science Co., Ltd | N-terminal modified exendin-4 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4417113B2 (ja) | Glp−1分子の投与方法 | |
US8785381B2 (en) | Oral GLP-1 formulations | |
US7238663B2 (en) | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin | |
JP4689833B2 (ja) | グルカゴン様ペプチド−1の貯蔵安定性製剤 | |
JP7461997B2 (ja) | 制御放出および持続的放出のためのelp融合タンパク質 | |
TW200922615A (en) | Insulinotropic peptide derivative wherein its N-terminal amino acid is modified | |
BRPI0414539B1 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto | |
BR112015011478B1 (pt) | Produtos de peptídeo, seus usos e composição farmacêutica | |
BR112013029409B1 (pt) | Produto de peptídeo compreendendo tensoativo ligado de forma covalente a peptídeo, composição farmacêutica que o compreende, bem como uso de produto de peptídeo no tratamento de condição associada à resistência à insulina, doença cardiovascular e diabetes | |
JP2005508360A (ja) | Glp−1およびインスリンの二相混合物 | |
WO2008056726A1 (fr) | Dérivé de glp-1 et son utilisation | |
US20020123466A1 (en) | GLP-1 formulations | |
AU2002313662A1 (en) | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051216 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051216 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20060829 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20060831 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060905 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20060905 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060829 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090408 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090728 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091005 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091027 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091125 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4417113 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131204 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |