KR101925620B1 - Ｇｌｐ-1 아고니스트 및 ｎ-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고체 조성물 - Google Patents

Ｇｌｐ-1 아고니스트 및 ｎ-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고체 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 GLP-1 아고니스트 및 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고체 조성물 그리고 약물에서 그것의 사용에 관한 것이다.

Description

ＧＬＰ-1 아고니스트 및 Ｎ-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고체 조성물{SOLID COMPOSITIONS COMPRISING A GLP-1 AGONIST AND A SALT OF N-(8-(2-HYDROXYBENZOYL)AMINO)CAPRYLIC ACID}
본 발명은 GLP-1 아고니스트 및 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고체 조성물 그리고 약물에서 그것의 사용에 관한 것이다.
사람 GLP-1 및 그것의 유사체는 낮은 경구 생체이용률을 가진다. 사람 GLP-1 및 그것의 유사체의 노출 및 생체이용률은 경구 투여 후 매우 낮다. 사람 GLP-1 및 그것의 유사체는 단지 특정 양의 특정 흡수 향상제와 함께 조제되면 경구 투여 후 혈장에서 검출될 수 있다. Steinert et al.(Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810 - 817)은 GLP-1 (7-36)아미드 및 150 mg의 나트륨 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴레이트(SNAC)를 포함하는 정제의 경구 투여를 개시한다. WO 2010/020978은 단백질 및 N-(8-[2-히드록시벤조일)아미노)카프릴레이트(SNAC)를 포함하는 경구 약학 조성물을 개시한다.
치환체를 포함하는 GLP-1 아고니스트와 같은 GLP-1 아고니스트의 경구 투여를 위한 최적화된 약학 조성물이 필요하다.
일부 구체예에서 본 발명은 GLP-1 아고니스트 및 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물에 관한 것이며, a) 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 적어도 0.6 mmol 또는 적어도 0.8 mmol이고; b) 상기 GLP-1 아고니스트는 GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)아미드, 엑센딘-4 또는 그것의 유사체이고, 상기 GLP-1 아고니스트는 선택적으로 하나의 치환체를 포함한다. 일부 구체예에서 본 발명은 약물에서 본원에 정의된 조성물의 사용에 관련된다.
본 발명은 GLP-1 아고니스트 및 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 고체 조성물에 관한 것이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 특정 양의 SNAC와 같은 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고체 조성물이 GLP-1 아고니스트의 경구 투여에 최적인 것을 알아내었다. 따라서, 조성물은 GLP-1 아고니스트의 개선된 노출 및/또는 생체이용률을 제공한다.
일반적으로, 본원에 사용된 용어 "생체이용률"은 변화되지 않은 형태로 전신순환에 도달하는, 본원에서 정의된 GLP-1 아고니스트와 같은 활성 약학 성분(API)의 투여된 용량의 분획을 의미한다. 정의에 의하면, API가 정맥내 투여될 때, 그것의 생체이용률은 100%이다. 그러나, 그것이 다른 경로(예컨대, 경구)를 통해 투여될 때, 그것의 생체이용률은 감소한다(불완전한 흡수 및 초회-통과 대사로 인함). 생체이용률에 관한 지식은 투여의 비-정맥내 경로에 대한 투여량을 계산할 때 중요하다.
절대 경구 생체이용률은 정맥내 투여 후 API의 노출과 비교해 경구 투여 후 전신순환에서 API의 상대 노출로서 계산된다(혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적, 또는 AUC로서 추정함).
GLP -1 아고니스트
본원에 사용된 용어 "GLP-1 아고니스트"는 사람 GLP-1 수용체를 전체로 또는 부분적으로 활성화하는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서 "GLP-1 아고니스트"는 예를 들어 친화도상수(KD)를 가지고 GLP-1 수용체에 결합하거나, 또는 본 분야에 알려진 방법(예를 들어 WO 98/08871 참조)에 의해 측정된 바와 같이 수용체를 1 μM 미만, 예를 들어 100 nM 미만의 효능(EC50)으로 활성화하고, 당업자에게 알려진 생체내 또는 시험관내 어세이로 측정될 수 있는 인슐린분비 활성을 나타낸다. 예를 들어, GLP-1 아고니스트는 동물에게 증가된 혈액 글루코스(예를 들어 정맥내 글루코스 부하 검사(IVGTT)를 사용하여 얻음)를 가진 동물에 투여될 수 있고, 당업자는 예를 들어 동물의 종, IVGTT 데이터, 및 시간에 걸쳐 측정된 혈장 인슐린 농도에 의존하여 적합한 글루코스 투여량 및 적합한 혈액 샘플링 요법을 결정할 수 있을 것이다.
일부 구체예에서 GLP-1 아고니스트는 선택적으로 하나의 치환체를 포함하는 GLP-1 유사체이다. 본원에서 사용된 GLP-1 펩티드(이하에 "펩티드")를 언급하는 용어 "유사체"는 펩티드의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기로 치환된 및/또는 적어도 하나의 아미노산 잔기가 펩티드로부터 삭제된 및/또는 적어도 하나의 아미노산 잔기가 펩티드에 부가된 및/또는 펩티드의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 변형된 펩티드를 의미한다. 아미노산 잔기의 이러한 부가 또는 삭제는 펩티드의 N-말단 및/또는 펩티드의 C-말단에서 일어날 수 있다. 일부 구체예에서 단순한 명명법이 GLP-1 아고니스트를 설명하기 위해 사용되며, 예를 들어, [Aib8] GLP-1 (7-37)은 8 위치에서 자연 발생 Ala가 Aib로 치환된 GLP-1 (7-37)의 유사체를 지칭한다. 일부 구체예에서 GLP-1 아고니스트는 예를 들어 GLP-1 (7-37)과 비교해 치환, 삭제, 삽입 및/또는 변형에 의해 변경된 최대 10, 8 또는 6개와 같은 최대 12개의 아미노산을 포함한다. 일부 구체예에서 유사체는 예를 들어 GLP-1 (7-37)과 비교해 9개 이하의 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입, 8개 이하의 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입, 7개 이하의 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입, 6개 이하의 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입, 5개 이하의 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입, 4개 이하의 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입 또는 3개 이하의 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입과 같은 10개 이하의 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한 GLP-1은 단지 L-아미노산을 포함한다.
일부 구체예에서 본원에 사용된 용어 "GLP-1 유사체" 또는 "GLP-1의 유사체"는 사람 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1 (7-37))의 변이체인 펩티드 또는 화합물을 의미한다. GLP-1 (7-37)은 서열 HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID No: 1)를 가진다. 일부 구체예에서 용어 "변이체"는 하나 이상의 아미노산 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입을 포함하는 화합물을 의미한다.
한 구체예에서 GLP-1 아고니스트는 GLP-1 (7-37)의 전체 길이에 걸쳐 GLP-1 (7-37)에 대한 적어도 60%, 65%, 70%, 80% 또는 90%의 서열 동일성을 나타낸다. 2개의 유사체 사이에 서열 동일성을 결정하기 위한 방법의 예로서 2개의 펩티드 [Aib8]GLP-1 (7-37) 및 GLP-1 (7-37)을 정렬시킨다. GLP-1 (7-37)에 대한 [Aib8]GLP-1 (7-37)의 서열 동일성은 정렬된 동일한 잔기의 수 빼기 다른 잔기의 수 나누기 GLP-1 (7-37)에서의 잔기의 총수에 의해 주어진다. 따라서, 상기 예에서 서열 동일성은 (31-1)/31이다.
한 구체예에서 GLP-1 아고니스트의 C-말단은 아미드이다.
일부 구체예에서 GLP-1 아고니스트는 GLP-1 (7-37) 또는 GLP-1 (7-36)아미드이다. 일부 구체예에서 GLP-1 아고니스트는 엑센딘-4이고 그것의 서열은 HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(SEQ ID No: 2)이다.
일부 구체예에서 GLP-1 아고니스트는 펩티드에 공유결합으로 부착된 하나의 치환체를 포함한다. 일부 구체예에서 치환체는 지방산 또는 지방2산을 포함한다. 일부 구체예에서 치환체는 C16, C18 또는 C20 지방산을 포함한다. 일부 구체예에서 치환체는 C16, C18 또는 C20 지방2산을 포함한다. 일부 구체예에서 치환체는 하기 식 (X)을 포함한다.
Figure 112013060774215-pct00001
(X)
(여기서 n은 적어도 13이고, 예를 들면 n은 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19이다.) 일부 구체예에서 치환체는 n이 13 내지 17의 범위와 같은 13 내지 19의 범위인 식 (X)를 포함한다. 일부 구체예에서 치환체는 n이 13, 15 또는 17인 식 (X)를 포함한다. 일부 구체예에서 치환체는 n이 13인 식 (X)를 포함한다. 일부 구체예에서 치환체는 n이 15인 식 (X)를 포함한다. 일부 구체예에서 치환체는 n이 17인 식 (X)를 포함한다. 일부 구체예에서 치환체는 하나 이상의 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산(OEG) 예컨대 2개의 OEG를 포함한다.
일부 구체예에서 치환체는 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸]이다.
일부 구체예에서 치환체는 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메칠]시클로헥산카르보닐}아미노)])아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸]이다.
일부 구체예에서 GLP-1 아고니스트는 WO2006/097537의 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는, N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1 (7-37)로서 또한 알려진 세마글루티드이다.
일부 구체예에서 조성물은 GLP-1 아고니스트 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드, 또는 에스테르를 포함한다. 일부 구체예에서 조성물은 GLP-1 아고니스트의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 반대이온을 포함한다.
일부 구체예에서 GLP-1의 투여량은 0.01 mg 내지 100 mg의 범위이다. 일부 구체예에서 조성물은 0.1 내지 40 mg 또는 1 내지 20 mg의 범위의 GLP-1 아고니스트의 양을 포함한다. 일부 구체예에서 조성물은 5 내지 20 mg의 범위, 예컨대 5 내지 15 mg의 범위, 예컨대 5 mg, 예컨대 10 mg, 예컨대 15 mg, 예컨대 20 mg의 GLP-1 아고니스트의 양을 포함한다.
일부 구체예에서 조성물은 0.5 내지 2.5 μmol의 범위와 같은 0.05 내지 25 μmol의 범위의 GLP-1 아고니스트의 양을 포함한다.
일부 구체예에서 GLP-1 아고니스트는 WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 및 WO2009/030774에서 언급된 하나 이상의 GLP-1 아고니스트로부터 선택된다.
일부 구체예에서 GLP-1 아고니스트는 N-엡실론37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시노나데카노일)피페리딘-4-카르보닐]아미노}프로피오닐아미노)에톡시]에톡시}아세틸아미노)에톡시]에톡시}아세틸[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-카르복시-3-[1-(19-카르복시노나데카노일)피페리딘-4-카르보닐]아미노}프로피오닐아미노)에톡시]에톡시}아세틸아미노)에톡시]에톡시}아세틸[데스아미노His7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시-노나데카노일)피페리딘-4-카르보닐]아미노}프로피오닐아미노)에톡시]에톡시}아세틸아미노)에톡시]에톡시}아세틸[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-카르복시헵타데카노일)피페리딘-4-일카르보닐아미노]3-카르복시프로피오닐아미노)에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][,데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론26-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-{4-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]부티릴}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(4-[(트랜스-19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({4-[(19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸[Aib8,Lys26]GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론26[2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[트랜스-4-((9-카르복시노나데카노일아미노]메틸)시클로헥실카르보닐아미노]-4-카르복시부타노일아미노)에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Lys26]GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산-카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{4-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)-헥사데카노일술파모일)부티릴아미노]-부티릴아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일-술파모일)부티릴아미노]도데카노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일-술파모일)부티릴아미노]헥사노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{4-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일)부티릴아미노]부티릴아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일)부티릴아미노]-도데카노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일)부티릴아미노]헥사노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일-술파모일)부티릴아미노]도데카노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일)부티릴아미노]헥사노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일)부티릴아미노]헥사노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)아미드; N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일)부티릴아미노]헥사노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일-술파모일)부티릴아미노]도데카노일아미노}부티릴-아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일)부티릴아미노]도데카노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)아미드; N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일)부티릴아미노]도데카노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일)부티릴아미노]도데카노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일)부티릴아미노]도데카노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시-노나데카노일)피페리딘-4-카르보닐]아미노}프로피오닐아미노)에톡시]에톡시}아세틸아미노)에톡시]에톡시}아세틸[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시노나데카노일)피페리딘-4-카르보닐]아미노}프로피오닐아미노)에톡시]에톡시}아세틸아미노)에톡시]에톡시}아세틸[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-카르복시헵타-데카노일)피페리딘-4-일카르보닐아미노]3-카르복시-프로피오닐아미노)에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산-카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산-카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일-술파모일)부티릴아미노]도데카노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일)부티릴아미노]도데카노일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-헥사데실옥시에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시))프로피오닐)[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1 (7-37)-아미드; N-엡실론37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(헥사데카노일아미노)-4-카르복시부티릴-아미노)에톡시)에톡시]아세틸)에톡시)에톡시)아세틸)}-[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(헥사데카노일아미노)-4-카르복시-부티릴-아미노)에톡시)에톡시]아세틸)에톡시)에톡시)아세틸)}-[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(옥타데카노일-아미노)에톡시)에톡시)아세틸아미노)에톡시)에톡시)아세틸아미노)에톡시)에톡시)아세틸)[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론37-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데카노일술파모일)부티릴][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(19-카르복시노나데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-(2-{2-[2-((S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[(S)-4-카르복시-4-(19-카르복시-노나데카노일아미노)부티릴아미노]부티릴아미노}부티릴아미노)에톡시]에톡시}아세틸)[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-부틸-2H-테트라졸-5-일)-헥사데카노일술파모일]부티릴아미노}도데카노일아미노)-4-카르복시부티릴아미노]-4-카르복시부티릴아미노}에톡시)에톡시]아세틸}[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1 (7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-알파37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,엡실론-Lys37]GLP-1-(7-37)펩티드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1-(7-37)-Glu-Lys 펩티드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴-아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데카노일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[(S)-4-카르복시-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-카르복시헵타데카노일아미노)에톡시]에톡시}아세틸아미노)에톡시]에톡시}아세틸아미노)부티릴][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37); N-엡실론37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][ImPr7,Glu22,Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-엡실론26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데카노일아미노]부티릴아미노}에톡시)에톡시]아세틸아미노}에톡시)에톡시]아세틸}, N-엡실론37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시-페녹시)데카노일아미노]부티릴아미노}에톡시)에톡시]아세틸아미노}에톡시)에톡시]아세틸}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1 (7-37)-OH; N-엡실론26(17-카르복시헵타-데카노일)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-펩티드; N-엡실론26-(19-카르복시노나데카노일)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-(4-{[N-(2-카르복시에틸)-N-(15-카르복시펜타-데카노일)아미노]메틸}벤조일[Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-카르복시노나데카노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][3-(4-이미다졸일)프로피오닐7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)-(카르복시메틸-아미노)아세틸아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)-3(S)-술포프로피오닐아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-아미드; N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)아미드; Aib8,Lys26(N-엡실론26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(펜타데카노일아미노)-4-카르복시부티릴아미노)에톡시)에톡시]아세틸)에톡시)에톡시)아세틸)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-카르복시에틸)-N-(17-카르복시헵타데카노일)아미노]메틸}벤조일)아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1 (7-37); N-알파7-포르밀, N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데카노일-아미노)-4(S)-카르복시-부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)-4(S)-카르복시-부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-디카르복시프로필)카르바모일)펜타데카노일아미노)-(S)-4-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)에톡시]프로피오닐}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-카르복시에틸)-N-(17-카르복시-헵타데카노일)아미노]메틸}벤조일)아미노](4(S)-카르복시부티릴-아미노)에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1 (7-37); N-엡실론26-{(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-(19-카르복시-노나데카노일아미노)부티릴아미노)부티릴아미노)부티릴아미노)부티릴아미노}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-4-(17-카르복시헵타데카노일-아미노)-4(S)-카르복시부티릴-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)에톡시]프로피오닐}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)-4-카르복시부티릴아미노)에톡시)에톡시]아세틸)에톡시)에톡시)아세틸)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론26-[2-(2-[2-[4-(21-카르복시운에이코사노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); 및 N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-카르복시운에이코사노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)로 구성된 군으로부터 선택된다.
전달제 : N-(8-(2- 히드록시벤조일 )아미노) 카프릴산의 염
본 발명에 사용된 전달제는 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염이다. N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴레이트의 구조식은 하기 식 (I)에 나타낸다.
Figure 112013060774215-pct00002
일부 구체예에서 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 1개의 1가 양이온, 2개의 1가 양이온 또는 1개의 2가 양이온을 포함한다. 일부 구체예에서 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴레이트의 염은 예를 들어 WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 또는 WO2008/028859에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 결정성 및/또는 비결정성일 수 있다. 일부 구체예에서 전달제는 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 무수물, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 용매화물 또는 3분의 1 수화물 그뿐만 아니라 그것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서 전달제는 WO2007/121318에 기술된 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염이다.
일부 구체예에서 전달제는 나트륨 8-(살리실로일아미노)옥타노에이트로서 또한 알려진 나트륨 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴레이트(본원에 "SNAC"로서 언급됨)이다.
일부 구체예에서 조성물 중 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 적어도 0.65 mmol, 적어도 0.7 mmol, 적어도 0.75 mmol, 적어도 0.8 mmol, 적어도 0.8 mmol, 적어도 0.9 mmol, 적어도 0.95 mmol 및 적어도 1 mmol로 구성된 군으로부터 선택된 것과 같은 적어도 0.6 mmol이다. 일부 구체예에서 조성물 중 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 0.6-2.1 mmol 또는 0.6-1.9 mmol의 범위이다. 일부 구체예에서 조성물 중 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 0.7-1.7 mmol 또는 0.8-1.3 mmol의 범위이다. 일부 구체예에서 조성물 중 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 2.1 mmol 이하, 2 mmol 이하, 1.9 mmol 이하, 1.8 mmol 이하, 1.7 mmol 이하, 1.6 mmol 이하, 1.5 mmol 이하, 1.4 mmol 이하, 1.3 mmol 이하, 1.2 mmol 이하 및 1.1 mmol 이하로 구성된 군으로부터 선택된 것과 같은 2.1 mmol 이하이다. 일부 구체예에서 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 1.08 mmol과 같은 1 mmol이다.
일부 구체예에서 조성물 중 SNAC의 양은 적어도 200 mg, 적어도 210 mg, 적어도 220 mg, 적어도 230 mg, 적어도 240 mg, 적어도 250 mg, 적어도 260 mg, 적어도 270 mg 및 적어도 280 mg으로 구성된 군으로부터 선택된 것과 같은 적어도 175 mg이다. 일부 구체예에서 조성물 중 SNAC의 양은 200-500 mg 또는 250-400 mg와 같은 175-575 mg의 범위이다. 일부 구체예에서 조성물 중 SNAC의 양은 550 mg 이하, 525 mg 이하, 500 mg 이하, 475 mg 이하, 450 mg 이하, 425 mg 이하, 400 mg 이하, 375 mg 이하, 350 mg 이하 및 325 mg 이하로 구성된 군으로부터 선택된 것과 같은 575 mg 이하이다. 일부 구체예에서 조성물 중 SNAC의 양은 300 mg이다.
일부 구체예에서 조성물 중 GLP-1 아고니스트와 전달제 사이의 몰비율은 5 미만 또는 1 미만과 같은 10 미만이다.
조성물
본 발명의 조성물은 고체 조성물이고 경구 경로에 의해 투여된다.
일부 구체예에서 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "부형제"는 광범위하게 활성 치료 성분(들) 이외의 어떤 성분을 의미한다. 부형제는 비활성 물질, 불활성 물질 및/또는 의약적으로 활성이 아닌 물질일 수 있다. 부형제는 다양한 목적, 예를 들어 담체, 부형제, 충전제, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 흐름 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 안정제, 착색제, 향미제, 계면활성제, 유화제의 역할을 하거나 및/또는 활성 물질의 투여 및/또는 흡수를 개선시킬 수 있다. 당업자는 일상적인 실험에 의해 그리고 어떤 과도한 부담 없이 고체 경구 투여 형태의 구체적으로 원하는 성질에 대하여 앞서 언급한 부형제들 중 하나 이상을 선택할 수 있다. 사용된 각 부형제의 양은 본 분야의 종래의 범위 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여 형태를 조제하기 위해 사용될 수 있는 기술 및 부형제는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); 및 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)에 기술되어 있다. 일부 구체예에서 부형제는 폴리비닐 피롤리돈(포비돈) 등과 같은 결합제; 셀룰로스 분말, 미세결정성 셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시-프로필메틸셀룰로스 같은 셀룰로스 유도체, 이염기성 인산칼슘, 옥수수 녹말, 전호화분 녹말 등과 같은 충전제; 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세롤 트리베헤네이트 등과 같은 윤활제 및/또는 활택제; 콜로이드상 실리카, 탈크 등과 같은 흐름 조절제; 포비돈 등과 같은 결정화 지연제; 플루로닉, 포비돈 등과 같은 가용화제; 산화철 레드 또는 옐로우, 이산화티탄, 탈크 등과 같은 염료 및 안료를 포함하는 착색제; 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산나트륨, 이염기성 인산칼슘, 이염기성 인산나트륨 등과 같은 pH 조절제; 플루로닉, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리에톡실화된 및 수소첨가 피마자 오일 등과 같은 계면활성제 및 유화제; 및 이들 부형제 및/또는 보조제 중 2개 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서 조성물은 적어도 60%(w/w)의 전달제, 10%(w/w) 미만의 결합제, 5-40%(w/w)의 충전제, 및 10%(w/w) 미만의 윤활제 또는 활택제를 포함한다.
일부 구체예에서 조성물은 적어도 70%(w/w) 또는 적어도 75%(w/w)와 같은 적어도 60%(w/w)의 전달제를 포함한다.
일부 구체예에서 조성물은 0.2-4%(w/w) 또는 0.5-3%(w/w)와 같은 0.1-10%(w/w)의 결합제를 포함한다. 일부 구체예에서 조성물은 1%(w/w) 또는 2%(w/w)의 결합제를 포함한다. 조성물은 포비돈; 녹말; 미세결정성 셀룰로스 예를 들어, FMC(Philadelphia, PA)로부터의 AVICEL PH, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스 예를 들어, Dow Chemical Corp.(Midland, MI)로부터의 METHOCEL과 같은 셀룰로스 및 그것의 유도체; 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴과 같은 결합제를 포함할 수 있다. 결합제는 건식 결합제 및/또는 습식 과립화 결합제로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 적합한 건식 결합제는 예를 들어 셀룰로스 분말 그리고 AVICEL PH 102 및 AVIC셀 PH 200과 같은 미세결정성 셀룰로스이다. 일부 구체예에서 조성물은 AVICEL PH 102와 같은 아비셀을 포함한다. 습식 과립화 또는 건식 과립화를 위한 적합한 결합제는 옥수수 녹말, 폴리비닐 피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(코포비돈) 및 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록실-프로필메틸셀룰로스 같은 셀룰로스 유도체이다. 일부 구체예에서 조성물은 포비돈을 포함한다.
일부 구체예에서 조성물은 10-30%(w/w) 또는 5-25%(w/w)와 같은 5-40%(w/w)의 충전제를 포함한다. 일부 구체예에서 조성물은 10.9%(w/w) 또는 18%(w/w)의 충전제를 포함하거나, 또는 19.5%(w/w) 또는 20.5(w/w)의 충전제를 포함한다. 충전제는 락토스, 만니톨, 에리스리톨, 수크로스, 소르비톨, 인산수소칼슘과 같은 인산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 컨펙셔너 슈가(confectioner's sugar), 압축가능 슈가, 덱스트레이트, 덱스트린 및 덱스트로스로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서 조성물은 AVICEL PH 102 또는 AVICEL PH 200과 같은 미세결정성 셀룰로스를 포함한다.
일부 구체예에서 조성물은 1-3.5%(w/w) 또는 1%(w/w)와 같은 0.1-10%(w/w) 또는 0.5-5%(w/w)의 윤활제 및/또는 활택제를 포함한다. 일부 구체예에서 조성물은 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 옥시드 중합체, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 올레산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 수소첨가 식물성 오일, 이산화규소 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제 및/또는 활택제를 포함한다. 일부 구체예에서 조성물은 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구체예에서 조성물은 녹말글리콜산나트륨, 폴라크릴린 칼륨, 녹말글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 건조된 옥수수 녹말과 같은 붕해제를 포함한다.
조성물은 1개 이상의 계면활성제 예를 들어 계면활성제, 적어도 1개의 계면활성제, 또는 2개의 다른 계면활성제를 포함할 수 있다. 용어 "계면활성제"는 수용성(친수성) 부분, 및 지용성(친유성) 부분으로 포함된 어떤 분자 또는 이온을 의미한다. 계면활성제는 예를 들어 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 및/또는 양쪽성 계면활성제로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
게다가, 조성물은 예를 들어 WO 2008/145728에 개시된 어떤 하나 이상의 조제물을 사용하여 인슐린분비 화합물의 경구 조제물 분야에서 알려진 바와 같이 조제될 수 있다.
조성물은 부위 특이적, 조절된, 지속된, 연장된, 계속된, 지연된, 펄스식, 지체된 및/또는 서방성 약물 전달 시스템의 조제물에서 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 분야에 알려진 바와 같이 제조될 수 있다.
조성물은 몇 가지 투여 형태, 예를 들어 정제; 코팅 정제; 츄잉검; 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐와 같은 캡슐 또는 분말로서 투여될 수 있다. 조성물은 예를 들어 안정성 및/또는 용해성을 개선하기 위해서 또는 생체이용률을 또한 개선하기 위해 약물 담체 또는 약물 전달 시스템에서 또한 화합될 수 있다. 조성물은 동결-건조 또는 분무-건조 조성물일 수 있다.
조성물은 정제의 형태일 수 있다. 일부 구체예에서 정제의 중량은 175 mg 내지 1000 mg의 범위, 예컨대 175-250 mg, 300-500 mg 또는 500-900 mg의 범위, 또는 예컨대 약 200 mg, 약 400 mg 또는 약 700 mg이다. 일부 구체예에서 정제의 중량은 200 mg 내지 1000 mg의 범위, 예컨대 500-700 mg 또는 600-1000 mg의 범위, 또는 예컨대 약 200 mg, 약 400 mg, 약 600 mg 또는 약 800 mg이다.
일부 구체예에서 조성물은 압착되기에 앞서 과립화될 수 있다. 조성물은 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함할 수 있는데, 과립내 부분은 과립화되고 과립외 부분은 과립화 후 첨가되었다. 과립내 부분은 GLP-1 아고니스트, 전달제 및 결합제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 과립내 부분은 포비돈을 포함한다. 과립외 부분은 충전제, 윤활제 및/또는 활택제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서 과립외 부분은 아비셀과 같은 미세결정성 셀룰로스 예를 들어 AVICEL PH120 또는 AVICEL PH200을 포함한다. 일부 구체예에서 과립외 부분은 스테아르산마그네슘을 포함한다.
정제 재료의 건식 배합물을 제조하기 위해, 여러 가지 성분들을 칭량하고, 선택적으로 덩어리를 부순 다음 조합한다. 성분들의 혼합은 균질한 배합물이 얻어질 때까지 수행될 수 있다.
과립이 정제 재료에 사용되면, 과립은 당업자에게 알려진 방식으로, 예를 들어 "빌드업" 과립 또는 "붕괴된" 과립의 제조에 알려진 습식 과립화 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 빌드업 과립의 형성 방법은, 연속적으로 조작하며 예를 들어 과립화 덩어리에 과립화 용액을 분무하고, 동시에 예를 들어 드럼 과립기에서, 팬 과립기에서, 디스크 과립기상에서, 유동 베드에서, 분무-건조에 의해서 또는 분무-고화에 의해서 건조하는 단계를 포함할 수 있고, 또는 예를 들어 유동 베드에서, 회전 유동 베드에서, 고전단 혼합기 또는 저전단 혼합기와 같은 배치 혼합기에서, 또는 분무-건조 드럼에서 불연속적으로 조작할 수 있다. 붕괴된 과립의 제조 방법은 불연속적으로 수행될 수 있고, 과립화 덩어리가 과립화 용액으로 습식 응집체를 먼저 형성하고, 이어서 분쇄되거나 또는 다른 수단에 의해 원하는 크기의 과립으로 형성된 다음 과립을 건조시킬 수 있다. 과립화 단계를 위한 적합한 장치는 회사 Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva 및 Gabler로부터의 장치와 같은 프랜타리 혼합기, 저전단 혼합기, 고전단 혼합기, 압출기 및 스피루니쟈(spheronizer)이다. 과립은 약학적 활성제가 부형제와 함께 압축되어 비교적 큰 성형체, 예를 들어 슬러그 또는 리본을 형성하고 이것을 분쇄함으로써 갈고 분쇄된 재료를 나중에 압착할 정제 재료로서 제공하는 건식 과립화 기술에 의해 또한 형성될 수 있다. 건식 과립화를 위한 적합한 장치는 Gerteis MINI-PACTOR와 같은 Gerteis로부터의 롤러 압착 장치이다.
정제 재료를 고체 경구 투여 형태 예를 들어 정제로 압착하기 위해 정제 프레스가 사용될 수 있다. 정제 프레스에서, 정제 재료는 다이 공동으로 충전된다(예를 들어, 강제 이송 또는 중력 이송됨). 그 다음 정제 재료는 압력을 갖는 펀치에 의해 압착된다. 이어서, 결과되는 콤팩트 또는 정제는 정제 프레스로부터 토출된다. 상기 언급된 압착 공정은 이어서 본원에 "압착 공정"으로서 언급된다. 적합한 정제 프레스는 회전 정제 프레스 및 편심 정제 프레스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 정제 프레스의 예는 Fette 102i(Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 회전 정제 프레스(Korsch AG, 독일), Korsch EK-O 편심 정제 프레스(Korsch AG, 독일) 및 Manesty F-Press(Manesty Machines Ltd., 영국)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서 정제의 제조 방법은 a) GLP-1 아고니스트, 전달제 및 결합제를 포함하는 혼합물을 습식 과립화하는 단계; b) 습식 과립을 선택적으로 건조하는 단계; c) 건조된 습식 과립을 적어도 충전제 및 적어도 윤활제 또는 활택제와 배합하는 단계, 그 다음 d) 배합물을 정제로 압축하는 단계를 포함한다. 과립화는 습식 과립화 또는 건식 과립화일 수 있다.
붕해 시간: 일부 구체예에서 정제의 붕해 시간은 8분 내지 13분의 범위와 같은 7분 내지 15분의 범위이다. 붕해 시간은 Pharma Test PTZ AUTO 붕해 시험 장치를 사용하여 결정될 수 있다. 붕해 장치는 상부 및 저부가 개방된 2 × 6개의 플라스틱 튜브를 유지하는 바스켓 걸이로 구성되고, 튜브의 저부는 스크린으로 덮여진다. 정제가 튜브에 위치되고 정제의 상부에 자동화된 붕해 검출을 위해 디스크가 위치된다. 바스켓은 1L 비커에서 37℃에서 유지된 800 ml의 정제수에 침지된다. 완전 붕해를 위한 시간이 측정된다. 더욱이, 정제는 붕해 시험 동안 표면 침식 거동에 대해 육안으로 관찰될 수 있다.
일부 구체예에서 본 발명의 정제는 활성 성분 및 전달제를 표면 침식에 의해 공동-방출하고; 이와 같이, 정제는 주로 비-붕해 정제의 표면으로부터 용해에 의해 시간이 지남에 따라 점점더 작아진다. 공동 방출: 일부 구체예에서 조성물은 정제의 표면으로부터 GLP-1 아고니스트 및 전달제의 공동 방출이 나타난다. 이것은 붕해 시험 동안 육안 검사에 의해 시험될 수 있고; 정제가 붕해 시험의 처음 8분 동안 더 작은 부분으로 파괴되면 정제는 정제의 표면으로부터 GLP-1 아고니스트 및 전달제의 공동 방출을 하지 않는다.
용해 시험: GLP-1 아고니스트 및 전달제의 공동 방출에 대한 다른 시험은 용해 시험이다. 여기서, GLP-1 아고니스트 및 전달제의 외관의 비율이 (백분율로) 측정된다. 용해 시험은 하기에 설명한 바와 같이 수행될 수 있다: 용해는 Varian 705 DS에서 수행된다. 분석은 약전 방법 Ph Eur 2.9.3, Apparatus 2(패들 장치)에 기초한다. 소형-패들이 있는 100 ml 소형 용기가 사용되고, 패들 속도는 75 rpm이다. 120분 후, 패들 속도가 250 rpm으로 변한다. 용해 시험을 위해 사용된 용해 매질은 pH 6.8을 갖는 100 ml의 200 mM KH2PO4이다(GLP-1 아고니스트가 욕의 벽 및 패들에 들러붙는 것을 피하기 위해 0.07% Tween 80 함유). 샘플을 5, 15, 30, 45, 60, 120 및 135분 후에 취한다. 샘플의 부피는 2 ml이고, 샘플은 일회용 주사기로 취한다. 각 샘플을 취한 후, 100 ml의 총 부피를 일정하게 유지하기 위해 동일한 부피(2 ml)의 용해 매질을 욕에 첨가한다. 샘플은 0.22 ㎛ Millex®-GV 필터를 통해 프레싱된다. 마지막으로, 샘플은 GLP-1 아고니스트의 농도 및 전달제의 농도에 대해 UPLC로 분석된다.
경도 시험: 정제의 경도는 정제를 파열시키는데 필요한 힘을 측정하는 Pharma Test(33AA02)로 측정되고, 시험은 약전 방법 Ph Eur 2.9.8에 기초한다.
본 발명에 따르는 조성물의 처리는 예를 들어 항당뇨병제, 항비만제, 식욕 조절제, 혈압강하제, 당뇨병에 따른 또는 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 제제 및 비만증에 따른 또는 관련된 합병증 및 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 약리학적 활성 물질과 또한 조합될 수 있다. 이들 약리학적 활성 물질의 예는: 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 안타고니스트, DPP-IV(디펩티딜 펩티다제-IV) 억제제, 글루코스신생합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 포함된 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제, HMG CoA 억제제(스타틴)로서 항고지혈증제와 같은 지질 대사를 변형하는 화합물, 가스트린 억제 폴리펩티드(GIP 유사체), 식품 섭취를 낮추는 화합물, RXR 아고니스트 및 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 제제; 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜, 덱스트로티록신, 네테글리니드, 레파글리니드; 알프레놀롤, 안테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤 및 메토프롤롤과 같은 β-차단제, 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 알라트리오프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴과 같은 ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 및 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신과 같은 α-차단제; CART(코카인 암페타민 조절 전사) 아고니스트, NPY(신경펩티드 Y) 안타고니스트, PYY 아고니스트, Y2 수용체 아고니스트, Y4 수용체 아고니스트, 혼합된 Y2/Y4 수용체 아고니스트, MC4(멜라노코르틴 4) 아고니스트, 오렉신 안타고니스트, TNF(종양 괴사 인자) 아고니스트, CRF(코르티코트로핀 방출 인자) 아고니스트, CRF BP(코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질) 안타고니스트, 우로코르틴 아고니스트, β3 아고니스트, 옥신토모둘린 및 유사체, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 아고니스트, MCH(멜라닌세포-농축 호르몬) 안타고니스트, CCK(콜레시스토키닌) 아고니스트, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물, 5HT(세로토닌) 아고니스트, 봄베신 아고니스트, 갈라닌 안타고니스트, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH(티레오트로핀 방출 호르몬) 아고니스트, UCP 2 또는 3(결합저지 단백질 2 또는 3) 조절제, 렙틴 아고니스트, DA 아고니스트(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, RXR(레티노이드 X 수용체) 조절제, TRβ 아고니스트; 히스타민 H3 안타고니스트, 가스트린 억제 폴리펩티드 아고니스트 또는 안타고니스트(GIP 유사체), 가스트린 및 가스트린 유사체이다.
본 발명의 조성물의 추가 구체예는 실험 섹션 전에 "특정 구체예" 섹션에 설명된다.
약학적 표시
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 조성물에 관한 것이다. 특정 구체예에서 본 발명의 조성물은 하기 치료를 위해 사용될 수 있고, 모두 바람직하게는 당뇨병과 어떤 식으로든 관련된다:
(i) 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능손상, 1형 당뇨병, 인슐린 비의존형 당뇨병, MODY(소아성인형당뇨병), 임신성 당뇨병과 같은, 및/또는 HbA1C의 감소를 위한 모든 형태의 당뇨병의 예방 및/또는 치료;
(ii) 2형 당뇨병의 진행과 같은 당뇨병 진행의 지연 또는 예방, 내당능손상(IGT)의 인슐린을 요하는 2형 당뇨병으로의 진행 지연, 및/또는 인슐린을 요하지 않는 2형 당뇨병의 인슐린을 요하는 2형 당뇨병으로의 진행 지연;
(iii) β-세포 아포토시스 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 덩어리 증가와 같은, 및/또는 β-세포에 대한 글루코스 민감도의 회복을 위한 β-세포 기능의 개선;
(iv) 인지 장애의 예방 및/또는 치료;
(v) 예를 들어 식품 섭취 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의해 비만증과 같은 식이 장애의 예방 및/또는 치료; 항정신병약 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 장애, 폭식증, 및/또는 비만증의 치료 또는 예방; 위운동의 감소; 및/또는 위배출의 지연;
(vi) 말초 신경병증을 포함하는 신경병증; 신장병; 또는 망막병증과 같은 당뇨 합병증의 예방 및/또는 치료;
(vii) 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료, 총혈청지질 저하; HDL 저하; 작고 조밀한 LDL 저하; VLDL 저하: 트리글리세리드 저하; 콜레스테롤 저하; HDL 증가; 사람에서 리포단백질 a(Lp(a))의 혈장 수준 저하; 시험관내 및/또는 생체내 아포리포단백질 a(아포(a))의 발생 억제와 같은 지질 파라미터의 개선;
(iix) 증후군 X; 죽상동맥경화증; 심근경색증; 관동맥성심장병; 뇌졸중, 뇌 허혈증; 좌심실비대증과 같은 심장 질환 초기 또는 심혈관 질환 초기; 관상동맥질환; 본태성 고혈압; 급성 고혈압성긴급증; 심근증; 심부전; 운동 부하; 만성 심부전; 부정맥; 심부정맥; 실신; 죽상경화증; 가벼운 만성 심부전; 협심증; 심장우회재폐색증; 간헐성파행증(폐쇄성 죽상경화증); 심장확장성 기능장애; 및/또는 심장수축성 기능장애와 같은 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료;
(ix) 염증성 대장 증후군; 소장 증후군, 또는 크론병; 소화불량; 및/또는 위궤양과 같은 위장 질환의 예방 및/또는 치료;
(x) 중병 환자, 중병 폴리-신장병(CIPNP) 환자, 및/또는 잠재 CIPNP 환자와 같은 중병의 예방 및/또는 치료; CIPNP의 중병 또는 발생의 예방; 환자의 전신성염증반응증후군(SIRS)의 예방, 치료 및/또는 치유; 및/또는 입원 동안 균혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크를 겪을 환자의 가능성의 예방 또는 감소; 및/또는
(xi) 다낭성 난소 증후군(PCOS)의 예방 및/또는 치료.
특정 구체예에서, 표시는 표시 (i), (ii) 및/또는 (iii); 또는 표시 (v), 표시 (vi), 표시 (vii) 및/또는 표시 (iix)와 같은 (i)-(iii) 및 (v)-(iix)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 특정 구체예에서, 표시는 (i)이다. 특정 구체예에서 표시는 (v)이다. 추가 특정 구체예에서 표시는 (iix)이다. 일부 구체예에서 표시는 2형 당뇨병 및/또는 비만증이다.
추가 구체예
1. GLP-1 아고니스트 및 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물로서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 적어도 0.6 mmol인 조성물.
2. GLP-1 아고니스트 및 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물로서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 적어도 0.8 mmol인 조성물.
조성물의 형태
3. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 정제의 형태인 조성물.
4. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 정제는 175-1000 mg의 범위의 무게를 가지는 조성물.
5. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 정제는 200-800의 범위의 무게를 가지는 조성물.
6. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 정제는 200 mg, 예컨대 400 mg 또는 700 mg으로 구성되는 군으로부터 선택된 무게를 가지는 조성물.
7. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 정제는 200 mg, 400 mg, 600 mg 또는 800 mg으로 구성되는 군으로부터 선택된 무게를 가지는 조성물.
N-(8-(2- 히드록시벤조일 )아미노) 카프릴산의 염
8. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 1개의 1가 양이온, 2개의 1가 양이온 또는 1개의 2가 양이온을 포함하는 조성물.
9. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
10. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 나트륨 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴레이트(SNAC)인 조성물.
N-(8-(2- 히드록시벤조일 )아미노) 카프릴산의 염의 양
11. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 0.6-1.9 mmol, 0.7-1.7 mmol 또는 0.8-1.3 mmol과 같은 0.6-2.1 mmol의 범위인 조성물.
12. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 적어도 0.65 mmol, 적어도 0.7 mmol, 적어도 0.75 mmol, 적어도 0.8 mmol, 적어도 0.8 mmol, 적어도 0.9 mmol, 적어도 0.95 mmol 및 적어도 1 mmol로 구성된 군으로부터 선택된 것과 같은 적어도 0.6 mmol인 조성물.
13. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 2.1 mmol 이하, 2 mmol 이하, 1.9 mmol 이하, 1.8 mmol 이하, 1.7 mmol 이하, 1.6 mmol 이하, 1.5 mmol 이하, 1.4 mmol 이하, 1.3 mmol 이하, 1.2 mmol 이하 및 1.1 mmol 이하로 구성된 군으로부터 선택된 것과 같은 2.1 mmol 이하인 조성물.
14. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 1.08 mmol과 같은 1 mmol인 조성물.
15. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 적어도 70%(w/w) 또는 적어도 75%(w/w)와 같은 적어도 60%(w/w)의 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 조성물.
SNAC 의 양
16. 구체예 10에 있어서, SNAC의 양은 적어도 200 mg, 적어도 210 mg, 적어도 220 mg, 적어도 230 mg, 적어도 240 mg, 적어도 250 mg, 적어도 260 mg, 적어도 270 mg 및 적어도 280 mg로 구성된 군으로부터 선택된 양과 같은 적어도 175 mg인 조성물.
17. 구체예 10에 있어서, SNAC의 양은 550 mg 이하, 525 mg 이하, 500 mg 이하, 475 mg 이하, 450 mg 이하, 425 mg 이하, 400 mg 이하, 375 mg 이하, 350 mg 이하 및 325 mg 이하로 구성된 군으로부터 선택된 양과 같은 575 mg 이하인 조성물.
18. 구체예 10에 있어서, SNAC의 양은 300 mg인 조성물.
GLP -1
19. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, GLP-1 아고니스트의 양은 0.01 mg 내지 100 mg의 범위인 조성물.
20. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, GLP-1 아고니스트는 하나의 치환체를 포함하는 조성물.
21. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환체는 지방산 또는 지방2산을 포함하는 조성물.
22. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환체는 C16, C18 또는 C20 지방산을 포함하는 조성물.
23. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환체는 C16, C18 또는 C20 지방2산을 포함하는 조성물.
24. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환체는 식 (X)를 포함하는 조성물.
Figure 112013060774215-pct00003
(X)
(여기서 n은 적어도 13이고, 예를 들면 n은 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19이다.)
25. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 치환체는 하나 이상의 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산(OEG), 예컨대 2개의 OEG를 포함하는 조성물.
26. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, GLP-1 아고니스트는 10개 이하의 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입을 포함하는 GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)아미드, 엑센딘-4 또는 그것의 유사체이며, 상기 GLP-1 아고니스트는 선택적으로 하나의 치환체를 포함하는 조성물.
27. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, GLP-1 아고니스트는 7개 이하의 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입을 포함하는 GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)아미드, 엑센딘-4 또는 그것의 유사체이며, 상기 GLP-1 아고니스트는 선택적으로 하나의 치환체를 포함하는 조성물.
28. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, GLP-1 아고니스트는 4개 이하의 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입을 포함하는 GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)아미드, 엑센딘-4 또는 그것의 유사체이며, 상기 GLP-1 아고니스트는 선택적으로 하나의 치환체를 포함하는 조성물.
29. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, GLP-1 아고니스트는 3개 이하의 치환, 삭제, 부가 및/또는 삽입을 포함하는 GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)아미드, 엑센딘-4 또는 그것의 유사체이며, 상기 GLP-1 아고니스트는 선택적으로 하나의 치환체를 포함하는 조성물.
30. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, GLP-1 아고니스트는 세마글루티드인 조성물.
31. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, GLP-1 아고니스트의 양은 1 내지 20 mg의 범위, 예컨대 5 내지 20 mg의 범위, 예컨대 5 내지 15 mg의 범위, 예컨대 10 mg인 조성물.
32. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, GLP-1의 양은 0.5 내지 2.5 μmol의 범위와 같은 0.05 내지 25 μmol의 범위인 조성물.
추가 부형제
33. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 추가 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.
34. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제 및/또는 활택제로 구성되는 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 조성물.
35. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 0.2-4%(w/w) 또는 0.5-3%(w/w)와 같은 0.1-10%(w/w)의 결합제를 포함하는 조성물.
36. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 1%(w/w) 또는 2%(w/w)의 결합제를 포함하는 조성물.
37. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 결합제는 포비돈인 조성물.
38. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 10-30%(w/w) 또는 5-25%(w/w)와 같은 5-40%(w/w)의 충전제를 포함하는 조성물.
39. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 10.9%(w/w) 또는 18%(w/w)의 충전제를 포함하거나, 또는 19.5%(w/w) 또는 20.5%(w/w)의 충전제를 포함하는 조성물.
40. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 충전제는 AVICEL PH 102 또는 AVICEL PH 200과 같은 아비셀인 조성물.
41. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 0.1-10%(w/w) 또는 0.5-5%(w/w)의 윤활제 및/또는 활택제를 포함하는 조성물.
42. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 1-3.5%(w/w) 또는 1%(w/w) 윤활제 및/또는 활택제를 포함하는 조성물.
43. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 부형제는 스테아르산마그네슘인 조성물.
44. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 적어도 60%(w/w)의 전달제, 10%(w/w) 미만의 결합제, 5-40%(w/w)의 충전제, 및 10%(w/w) 미만의 윤활제 및/또는 활택제를 포함하는 조성물.
투여 요법
45. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 조성물은 경구로 투여되는 조성물의 사용.
기능 특징
46. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 정제는 표면 침식 성질을 갖는 조성물.
47. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 정제는 본원에 기술된 공동 방출 시험에 의해 측정된 바와 같이 GLP-1 아고니스트 및 전달제의 공동-방출을 갖는 조성물.
48. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 정제는 본원에 기술된 붕해 시험에 의해 측정된 바와 같이 7-15분 범위의 붕해 시간을 갖는 조성물.
49. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에 있어서, 상기 정제는 본원에 기술된 경도 시험에 의해 측정된 바와 같이 적어도 50 N의 경도를 갖는 조성물.
약제로서의 사용
50. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에서 정의된 조성물의 약물에서의 사용.
51. 2형 당뇨병 또는 비만증의 치료를 위해 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에서 정의된 조성물의 사용.
52. 이전의 구체예들 중 어느 한 구체예에서 정의된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 2형 당뇨병 또는 비만증의 치료 방법.
실시예
실시예 1
본 연구의 목적은 세마글루티드 및 SNAC를 포함하는 일련의 조성물의 비글견에서의 경구 생체이용률을 평가하는 것이었다.
방법
동물, 투약 및 혈액 샘플링
연구 기간 동안 6-11 kg의 체중의 24마리 수컷 및 24마리 암컷 비글견을 연구에 포함하였다. 개는 금식 상태에서 투약되었다. 조성물을 4마리 수컷과 4마리 암컷의 군들로 개에게 단일 경구 투약에 의해 투여하였다. 혈액 샘플을 하기 시간 시점에서 취하였다: 투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 및 240시간.
정맥내 용액(0.1 mg/ml의 Tween 20, 5.5 mg/ml의 페놀, 1.42 mg/ml의 Na2HPO4 및 14 mg/ml의 프로필렌 글리콜을 포함하는 pH 7.4의 20 nmol/mL 용액)을 한 투약 군(n=8)의 동일한 개 군체에 0.1 mL/kg의 투약 부피로 투약하였다. 혈액 샘플을 하기 시간 시점에서 취하였다: 투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 및 240시간.
혈장의 준비
모든 혈액 샘플은 안정화를 위해 EDTA를 함유하는 시험관에서 수집되고 원심분리할 때까지 얼음상에 유지되었다. 원심분리에 의해 전혈로부터 혈장을 분리하고 혈장을 분석할 때까지 -20℃ 또는 그 이하에서 저장하였다.
혈장 샘플의 분석
혈장을 발광 산소 채널링 면역분석법(LOCI)을 사용하여 세마글루티드에 대해 분석하였다. LOCI 어세이는 스트렙타비딘으로 코팅된 공여체 비드 및 세마글루티드의 중간-분자 영역에 결합하는 단일클론항체와 접합된 수용체 비드를 사용한다. N-말단 에피토프에 특이적인 다른 단일클론항체를 비오티닐화하였다. 어세이에서 3개의 반응물을 2개-부위 면역-복합체를 형성하는 세마글루티드와 조합하였다. 복합체의 조명은 공여체 비드로부터 단일항 산소 원자를 방출하고 이것은 수용체 비드로 채널링하고 화학발광을 촉발하고 이것을 EnVision 플레이트 판독기에서 측정하였다. 빛의 양은 세마글루티드의 농도에 비례하고 혈장에서 정량의 하한(LLOQ)은 100 pM이었다.
조성물의 분석
조성물에서 세마글루티드 및 SNAC의 양은 230 nm의 UV 검출, 탈이온된 H2O:트리플루오로아세트산(TFA)(1000:1)(v/v)(A) 및 아세토니트릴:TFA(1000:1)(v/v)(B)로 만들어진 이동상의 선형 구배를 갖는 역상 HPLC 방법을 사용하여 분석되었다.
약동학 계산
세마글루티드의 혈장 농도 데이터는 PC 기반 소프트웨어 WinNonlin, v. 5.2(Pharsight, Mountain View, CA. 94041, USA)를 사용하여 비구획 약동학 분석을 받았다. 각 개별 개에 대하여 최대 혈장 농도(Cmax) 및 최대 혈장 농도에 대한 시간(tmax)을 혈장 농도 시간 곡선으로부터 판독하였다. 약동학 파라미터: 무한대까지 곡선 아래의 면적(AUCinf.), 및 AUCinf./투약량(AUCinf./D)을 추정하였다. 생체이용률(F)은 경구 및 정맥내 투여 후 투약량이 정규화된 AUC(AUCinf./D)에 기초하여 흡수된 분획으로서(%로) 계산되었다. 약동학 결과의 요약 통계를 또한 Tmax 및 혈장 반감기에 대해 계산된 표준 편차와 함께 산술 평균으로서 나타내었다.
조성물의 제조
다른 양의 SNAC(150, 300 및 600 mg) 및 세마글루티드(5, 10, 15 및 20 mg)를 갖는 정제를 제조하였다. 정제의 조성을 표 1에 나타내었다.
"정제당"으로서 표현된 정제 조성.
조성물 A B C D E F
세마글루티드(mg) 10 10 10 5 15 20
SNAC(mg) 150 300 600 300 300 300
포비돈(mg) 2 4 7 3.5 4 4
과립외
부분 		AVICEL PH 102(mg) 36 82 76 38 77 72
스테아르산마그네슘(mg) 2 4 7 3.5 4 4
정제 중량(mg) 200 400 700 350 400 400
세마글루티드를 WO2006/097537의 실시예 4에 기술된 방법에 따라 제조하고 이어서 동결-건조하였다. SNAC를 WO2008/028859에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 조성물을 하기 제조 공정을 사용하여 제조하였다:
1) 성분들을 먼저 #35 메쉬를 통해 걸렀다;
2) 세마글루티드 및 SNAC를 막자와 막자사발로 기하학적으로 배합하였다;
3) 포비돈을 물에 용해시키고 결과되는 용액을 세마글루티드 및 SNAC의 배합물을 과립화하는데 사용하였다;
4) 과립을 40℃를 넘지 않는 온도에서 ≤4%의 수분 수준으로 건조하였다;
5) 결과되는 건조된 과립을 #35 메쉬를 통해 밀링하였다; 그리고
6) 마지막으로, 과립을 여분의 과립 성분과 배합하고(표 1 참고) 최종 배합물을 약 4.4 kN 또는 그 이상의 압력에서 정제로 압축하였다.
정제를 파열시키는데 필요한 힘을 측정하는 Pharma Test(33AA02)로 측정한 바 정제 경도는 50 N이상이었고, 시험은 약전 방법 Ph Eur 2.9.8에 기초하였다.
결과
표 2는 표 1에 나타낸 정제의 1회 투약으로부터 세마글루티드에 대한 약동학 파라미터를 요약한다.
10 mg 의 세마글루티드를 150 mg (A), 300 mg (B) 또는 600 mg (C)의 SNAC 와 조합하여 포함하는 정제의 1회 투약으로부터 세마글루티드에 대한 약동학 파라미터의 요약.
조성물 SNAC
(mg)		 T max
(h)		 C max
(pM)		 AUCinf./D F
(%)
A 150 0.6 6222 0.62 0.17
B 300 0.8 21871 2.335 0.63
C 600 1.1 9972 1.09 0.29
경구 투약 후의 개별 및 평균(SD)이 계산된 약동학 파라미터는 표 3 내지 5에 나타내고 정맥내 투여 후는 표 6에 나타낸다.
10 mg 의 세마글루티드 및 150 mg 의 SNAC (조성물 A )의 조합을 4마리 수컷과 4마리 암컷 비글견에 경구 투약 후 세마글루티드에 대한 약동학 파라미터.
견 번호 투약량
(nmol/kg)		 T max
(h)		 C max
(pM)		 AUCinf ./D
(h*kg*pmol/l/pmol)		 F
(%)
1025 285 1.5 38300 4.08 1.1
1026 548 n.a. 0 0 0
1027 278 0.2 228 0 0.00003
1028 338 2.0 3410 0.31 0.08
1029 246 n.a. 0 0 0
1030 244 0.2 2030 0.07 0.02
1031 223 n.a. 0 0 0
1032 254 0.5 5810 0.47 0.13
평균 302 0.6 6222 0.62 0.17
SD 105 0.5 13130 1.41 0.38
n.a.) 분석 안됨
10 mg 의 세마글루티드 및 300 mg 의 SNAC (조성물 B )의 조합을 4마리 수컷과 4마리 암컷 비글견에 경구 투약 후 세마글루티드에 대한 약동학 파라미터.
견 번호 투약량
(nmol/kg)		 T max
(h)		 C max
( pM ) 		AUCinf ./D
(h* kg * pmol /l/ pmol ) 		F
(%)
1033 294 0.5 5540 0.35 0.09
1034 301 2.0 72000 6.83 1.8
1035 276 n.a. 0 0 0
1036 258 1.5 21100 2.52 0.68
1037 239 2.0 70000 8.73 2.3
1038 261 0.7 4050 0.28 0.07
1039 223 0.5 2010 0.07 0.02
1040 249 0.2 271 0.00 0.0001
평균 263 0.8 21871 2.35 0.63
SD 26.7 0.5 31061 3.49 0.94
n.a.) 분석 안됨
10 mg 의 세마글루티드 및 600 mg 의 SNAC (조성물 C )의 조합을 4마리 수컷과 4마리 암컷 비글견에 경구 투약 후 세마글루티드에 대한 약동학 파라미터.
견 번호 투약량
(nmol/kg)		 T max
(h) 		C max
( pM ) 		AUCinf ./D
(h* kg * pmol /l/ pmol ) 		F
(%)
1041 262 n.a. 0 0 0
1042 278 0.5 1890 0.52 0.14
1043 265 3.0 261 0 0.0005
1044 265 0.7 1270 0.02 0.01
1045 251 1.5 48400 5.2 1.4
1046 285 2.0 22900 2.53 0.68
1047 226 0.7 4100 0.4 0.11
1048 248 0.7 953 0.01 0.004
평균 260 1.1 9972 1.09 0.29
SD 18 0.5 17298 1.87 0.50
n.a.) 분석 안됨
2 nmol / kg 의 세마글루티드를 4마리 수컷과 4마리 암컷 비글견에 정맥내 투여한 후 세마글루티드에 대한 약동학 파라미터.
견 번호 투약량
(pmol/kg)		 T max
(h)		 C max
(pM)		 AUCinf ./D
(h*kg*pmol/l/pmol)
1065 1980 0.5 31400 310
1066 1980 0.2 17400 227
1067 1980 0.2 28300 385
1068 1980 4.0 12900 384
1069 1980 0.2 28300 398
1070 1980 0.2 27400 383
1071 1980 0.2 31000 472
1072 1980 0.2 25700 418
평균 1980 0.8 25300 372
SD 0 1.3 6638 73.8
300 mg 의 SNAC 를 5, 10, 15 또는 20 mg 의 세마글루티드와 조합하여 포함하는 조성물의 1회 투약으로부터 세마글루티드에 대한 약동학 파라미터의 요약.
조성물 SNAC
(mg)		 세마글루티드
(mg)		 T max
(h) 		C max
( pM ) 		AUCinf ./D F
(%)
D 300 5 0.5 4446 1.22 0.33
B 300 10 0.8 21871 2.33 0.63
E 300 15 1.0 42612 4.61 1.2
F 300 20 1.3 9603 5.09 1.4
5 mg 의 세마글루티드와 300 mg 의 SNAC (조성물 D )의 조합을 4마리 수컷과 4마리 암컷 비글견에게 경구 투약 후 세마글루티드에 대한 약동학 파라미터.
견 번호 투약량
(nmol/kg)		 T max
(h)		 C max
(pM)		 AUCinf ./D
(h*kg*pmol/l/pmol)		 F
(%)
1049 123 1 4490 1.54 0.41
1050 153 0.7 4420 0.5 0.13
1051 114 1 17200 4.27 1.1
1052 131 0.2 2390 0.52 0.14
1053 119 0.5 1860 0.31 0.08
1054 131 0.2 575 0.03 0.01
1055 113 0.7 3210 0.45 0.12
1056 107 0.5 1420 2.16 0.58
평균 124 0.5 4446 1.22 0.33
SD 15 0.5 5335 1.42 0.38
15 mg 의 세마글루티드와 300 mg 의 SNAC (조성물 E )의 조합을 6마리 비글견에 게 경구 투약 후 세마글루티드에 대한 약동학 파라미터.
견 번호 투약량
(nmol/kg)		 T max
(h)		 C max
( pM ) 		AUCinf ./D
(h* kg * pmol /l/ pmol ) 		F
(%)
1067 318 1 56500 5.18 1.4
1068 393 1.5 61000 4.75 1.3
1069 322 1 15100 1.23 0.3
1070 341 0.5 2090 0 0.01
1071 283 2.5 114000 16.00 4.3
1072 312 0.5 6980 0.47 0.1
평균 328 1.0 42612 4.61 1.2
SD 37 0.8 43118 6.00 1.6
20 mg 의 세마글루티드와 300 mg 의 SNAC (조성물 F )의 조합을 4마리 수컷과 4마리 암컷 비글견에게 경구 투약 후 세마글루티드에 대한 약동학 파라미터.
견 번호 투약량
(nmol/kg)		 T max
(h) 		C max
( pM ) 		AUCinf ./D
(h* kg * pmol /l/ pmol ) 		F
(%)
1057 588 1 197000 9.60 2.6
1058 619 1.5 144000 7.11 1.9
1059 508 1.5 77400 4.45 1.2
1060 519 1.5 91900 5.18 1.4
1061 519 2 70400 4.72 1.3
1062 519 1.5 155000 9.09 2.4
1063 460 0.7 1620 0.01 0.004
1064 487 1.5 11500 0.61 0.16
평균 527 1.3 93603 5.09 1.4
SD 52 0.5 68667 3.52 0.95
결론
놀랍게도, 300 mg의 SNAC를 포함하는 정제는 현 연구에서 150 mg 또는 600 mg의 SNAC를 포함하는 정제와 비교해 개선된 생체이용률을 나타내었다.
SEQUENCE LISTING <110> Novo Nordisk A/S <120> SOLID COMPOSITIONS COMPRISING A GLP-1 AGONIST AND A SALT OF N-(8-(2-HYDROXYBENZOYL)AMINO)CAPRYLATE <130> 8253.000-EP <150> 10195285.1 <151> 2010-12-16 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 2 His Gly Glu Gly Thr Phe Ile Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu 1 5 10 15 Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40

Claims (17)

  1. GLP-1 아고니스트 및 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물로서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 적어도 0.6 mmol이고 상기 GLP-1 아고니스트는 세마글루티드인, 경구 투여용 고체 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 0.6-2.1 mmol의 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 적어도 0.8 mmol인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 2.1 mmol 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 1 mmol인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. GLP-1 아고니스트 및 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 경구 투여용 고체 조성물로서, 상기 조성물은 적어도 60%(w/w)의 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하고, 상기 GLP-1 아고니스트는 세마글루티드인, 경구 투여용 고체 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 70%(w/w)의 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 상기 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 나트륨 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴레이트(SNAC)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, SNAC의 양은 적어도 175 mg인 조성물.
  10. 제 8항에 있어서, SNAC의 양은 575 mg 이하인 조성물.
  11. 제 8항에 있어서, SNAC의 양은 300 mg인 조성물.
  12. 제 1항 또는 제 6항에 있어서, GLP-1 아고니스트의 양은 0.01 mg 내지 100 mg의 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1항 또는 제 6항에 있어서, GLP-1 아고니스트의 양은 0.05 내지 25 μmol의 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 조성물 중 GLP-1 아고니스트와 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염 사이의 몰비율은 10 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1 항 또는 제 6항에 있어서, 상기 조성물은 정제의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 추가 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 2형 당뇨병 또는 비만증의 치료를 위한 제 1항 또는 제 6항에 따르는 조성물.
KR1020137017719A 2010-12-16 2011-12-16 Ｇｌｐ-1 아고니스트 및 ｎ-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고체 조성물 KR101925620B1 (ko)

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