JP2023500031A - Ｐｃｓｋ９阻害剤およびｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む固形組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチドなどのＰＣＳＫ９阻害剤と、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、を含む、医薬組成物に関する。本発明はさらに、こうした組成物の調製のためのプロセス、およびそれらの医薬品における使用に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、ＰＣＳＫ９阻害剤およびＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む、固形組成物、それらの調製方法、およびそれらの医薬品における使用に関する。
配列表の参照による組み込み
「ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ」と題する配列表は、５２ＫＢであり、２０２０年１１月４日に作成され、参照により本明細書に組み込まれる。
「ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ」と題する配列表は、５２ＫＢであり、２０２０年１１月４日に作成され、参照により本明細書に組み込まれる。
高ＬＤＬ－Ｃ（低密度リポタンパク質コレステロール）レベルおよび脂質異常症は、心血管疾患に至らせるものとして広く認識されている。
スタチンは、２５年の間、脂質異常症の治療用に承認されている。このクラスでは、許容可能な安全性プロファイルを有する心血管事象の実質的かつ安定した減少が示されている。最も販売されているスタチンであるアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標））は、これまでに世界で最も多く販売された薬剤であり、１９９６年～２０１２年の販売高が１，２５０億ドルを超えている。
スタチンおよび他の脂質低下薬剤の可用性および幅広い使用にもかかわらず、多くの患者では、その標的ＬＤＬ－Ｃレベルに達せず、心血管疾患の発症については高リスクのままである。ＰＣＳＫ９（プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型）は、肝臓のＬＤＬ－Ｒ（ＬＤＬ受容体）分解を促進し、それによって肝臓のＬＤＬ－Ｒの表面発現を減少させ、その結果としてＬＤＬ粒子のクリアランスを減少させる。逆に、ＰＣＳＫ９の遮断により、ＬＤＬ－Ｃのクリアランスならびに他のアテローム性リポタンパク質のクリアランスが増加する。実際に、ＬＤＬ受容体は、中間密度リポタンパク質およびレムナント粒子などのＬＤＬ以外のアテローム性リポタンパク質のクリアランスに寄与する。中間密度リポタンパク質およびレムナント粒子のクリアランスの増加は、ＬＤＬ低減によってもたらされる治療上の利益を有し得る。
スタチンは、ＳＲＥＢＰ２転写因子を介してＬＤＬ－ＲおよびＰＣＳＫ９の両方の発現を増加する。ＰＣＳＫ９の発現の増加は、循環からのＬＤＬ－Ｃクリアランスに対するスタチンの効果を減少し得る。
ＬＤＬ－ＲへのＰＣＳＫ９の結合を阻害し、それによってＬＤＬ－Ｒの分解を阻止することにより、スタチンの有効性が強化される。まとめると、ＰＣＳＫ９阻害は、脂質管理に対する新たなアプローチを提供する。
２つの抗ＰＣＳＫ９抗体、アリロクマブ／Ｐｒａｌｕｅｎｔ（登録商標）およびエボロクマブ／Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標）が、高ＬＤＬ－Ｃレベルの治療用に承認されている。これらは、２週間毎に１ｍｌの皮下注射によって投与される。
ＬＤＬ－ＲのＥＧＦ（Ａ）（上皮細胞増殖因子様ドメインＡ）配列（４０アミノ酸）（ＬＤＬ－Ｒ－（２９３－３３２））は、ＰＣＳＫ９結合のための部位として広く認識されている。単離された野生型ＥＧＦ（Ａ）ペプチドは、ＬＤＬ－Ｒに対するＰＣＳＫ９の結合を低いμＭ範囲におけるＩＣ５０で阻害することが示されてきた（非特許文献１）。この不十分な効力のため、ＥＧＦ（Ａ）ペプチドの実際的な医薬使用が妨げられている。さらに、こうしたペプチドの半減期は、治療的な用途には短すぎると予想されることになる。
特許文献１および非特許文献２の類似体およびそのＦｃ融合を開示する。
半減期の延長を有する代替のＥＧＦ（Ａ）ペプチド系ＰＣＳＫ９阻害剤は、特許文献２に開示されている。こうした薬剤の有用性を高めるために、興味深いのは、好適な経口製剤を開発することである。治療用ペプチドの経口投与は、胃腸系におけるこうしたペプチドの迅速な分解のために困難である。
ペプチド化合物の経口バイオアベイラビリティは、概して限定的であるが、特許文献３および特許文献４に記載されるように、セマグルチドについて有用な結果が得られている。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ３７５（２００８）６９－７３
Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２０１２）４２２，６８５－６９６
一態様では、本発明は、ＰＣＳＫ９阻害剤と、吸収促進剤または送達剤と、ヒドロトロープと、を含む、組成物に関する。本発明による組成物は、バランスの取れた量の送達剤およびヒドロトロープを含む。提供される組成物は、溶解促進を示し、活性医薬成分の迅速かつ効率的な取り込みを可能にする。
経口投与によるＰＣＳＫ９阻害剤の溶解促進、およびしたがって曝露の改善を投与後１５～３０分以内に実証する医薬組成物が本明細書に記載される。本発明者らは、組成物がヒドロトロープで調製された場合、ＰＣＳＫ９阻害剤組成物の溶解および吸収がより迅速に起こることを発見した。
本発明の一態様は、
ｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒドロトロープと、を含む、組成物に関し、
ヒドロトロープは、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、または例えば少なくとも１０倍高めることができる。
ｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒドロトロープと、を含む、組成物に関し、
ヒドロトロープは、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、または例えば少なくとも１０倍高めることができる。
一実施形態では、組成物は、
ｉ）０．１～１００ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）２０～４００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤と、を含む。
ｉ）０．１～１００ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）２０～４００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤と、を含む。
追加の実施形態では、組成物は、潤滑剤をさらに含む。
さらなる態様は、固形医薬組成物を製造するための方法に関し、方法は、
ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）ａ）のＮＡＣの塩およびヒドロトロープを共処理する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む。
ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）ａ）のＮＡＣの塩およびヒドロトロープを共処理する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む。
さらなる態様では、本発明は、脂質パラメータを改善するため、ならびに／または心血管疾患を予防および／もしくは治療するためなど、医薬品における使用のための、本明細書で定義される組成物または顆粒に関する。
さらなる態様では、本発明は、脂質パラメータを改善する、ならびに／または心血管疾患を予防および／もしくは治療する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に本明細書で定義される組成物の投与することを含み、当該組成物は、錠剤であり、経口投与される。
本発明の一態様は、ＰＣＳＫ９阻害剤と、吸収促進剤または送達剤と、ヒドロトロープと、を含む、組成物に関する。組成物は、錠剤、小袋、またはカプセルなど、経口投与に好適な形態であってもよい。一実施形態では、組成物は、経口組成物、または経口医薬組成物などの医薬組成物である。
提供される組成物は、溶解促進を示し、それによって活性医薬成分の迅速な取り込みを可能にする。
ＰＣＳＫ９阻害剤
本明細書で使用される場合、「ＰＣＳＫ９阻害剤」という用語は、ＰＣＳＫ９がヒト低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ－Ｒ）に結合するのを完全または部分的に防止する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「ＰＣＳＫ９阻害剤」という用語は、ＰＣＳＫ９がヒト低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ－Ｒ）に結合するのを完全または部分的に防止する化合物を指す。
ＥＧＦ（Ａ）ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ペプチドは、ＰＣＳＫ９に結合するが、ＰＣＳＫ９と比較的弱く結合するため、ＰＣＳＫ９阻害剤とはみなされない。ＰＣＳＫ９を阻害するためのＥＧＦ（Ａ）類似体の潜在能力は、Ｋｉとして報告される、ＥＧＦ（Ａ）類似体またはＥＧＦ（Ａ）類似体を含む化合物の見かけの親和性を提供するＥＬＩＳＡアッセイ（本明細書のアッセイＩなど）で測定されてもよい。したがって、低いＫｉは、ＷＯ２０１７／１２１８５０に記載されるような強力な阻害性機能を有する化合物に特徴的である。ＬＤＬ－ＲとのＰＣＳＫ９の相互作用を阻害する能力に基づき、こうした化合物は、ＰＣＳＫ９阻害剤と呼ばれる。ＷＯ２０１７／１２１８５０に記載される結果に基づき、好適なＰＣＳＫ９阻害剤は、８ｎＭ未満、例えば５ｎＭ未満のＫｉを有する。一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、約０．５～８ｎＭ、または例えば０．５～５ｎＭ、または例えば１．０～４ｎＭのＫｉを有する。Ｋｉを決定するのに適したアッセイは、本明細書のアッセイＩに記載される。
一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、少なくともＥＧＦ（Ａ）３０１Ｌに匹敵する阻害性機能を有する。一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＥＧＦ（Ａ）３０１Ｌに匹敵するＰＣＳＫ９阻害性機能を有する。したがって、本明細書に記載のアッセイＩなどの所与のアッセイでは、比率
は、好ましくは、２未満、例えば１．５未満、例えば１．２未満である。一実施形態では、比率は、最大１．０、例えば最大０．８、例えば最大０．７、例えば最大０．６、または例えば最大０．５である。一実施形態、
では、比率は、２．０～０．２、例えば１．５～０．５、または例えば１．２～０．８である。
一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＥＧＦ（Ａ）３０１Ｌに匹敵する阻害性機能を有する。一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＥＧＦ（Ａ）３０１Ｌ、３０９Ｒ、３１０Ｋと比較して、改善されたＰＣＳＫ９阻害性機能を有する。したがって、本明細書に記載のアッセイＩなどの所与のアッセイでは、比率
は、好ましくは、２未満、例えば１．５未満、例えば１．２未満である。一実施形態では、比率は、最大１．０、例えば最大０．８、例えば最大０．７、例えば最大０．６、または例えば最大０．５である。一実施形態
では、比率は、２．０～０．２、例えば１．５～０．５、または例えば１．２～０．８である。
一実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、以下にさらに記載されるＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体を含む。
ＥＧＦ（Ａ）化合物
「ＥＧＦ（Ａ）化合物」という用語は概して、ＥＧＦ（Ａ）ペプチドを含む化合物を指すために本明細書で使用され、配列番号１およびその類似体によって定義されるｗｔ－ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）を包含する。ＥＧＦ（Ａ）化合物という用語は、ＥＧＦ－（Ａ）ペプチドの誘導体およびその類似体を包含し、すなわち、本明細書に記載される置換基を有するＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、ＥＧＦ（Ａ）化合物の典型的な例である。
「ＥＧＦ（Ａ）化合物」という用語は概して、ＥＧＦ（Ａ）ペプチドを含む化合物を指すために本明細書で使用され、配列番号１およびその類似体によって定義されるｗｔ－ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）を包含する。ＥＧＦ（Ａ）化合物という用語は、ＥＧＦ－（Ａ）ペプチドの誘導体およびその類似体を包含し、すなわち、本明細書に記載される置換基を有するＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、ＥＧＦ（Ａ）化合物の典型的な例である。
ＥＧＦ（Ａ）ペプチド
「ペプチド」という用語は、例えば本発明の文脈で使用される場合、アミド（またはペプチド）結合によって相互接続された一連のアミノ酸を含む化合物を指す。特定の実施形態では、ペプチドは、ペプチド結合によって相互接続されたアミノ酸から成る。
「ペプチド」という用語は、例えば本発明の文脈で使用される場合、アミド（またはペプチド）結合によって相互接続された一連のアミノ酸を含む化合物を指す。特定の実施形態では、ペプチドは、ペプチド結合によって相互接続されたアミノ酸から成る。
本発明のペプチドは、３６個、３７個、３８個、３９個または少なくとも４０個のアミノ酸など、少なくとも３５個のアミノ酸を含む。特定の実施形態では、ペプチドは、３８個または４０個のアミノ酸など、３６個のアミノ酸から成る。さらなる特定の実施形態では、ペプチドは３５個、３６個、３７個、３８個、３９個または４０個のアミノ酸から成る。
本明細書においてＮ末端伸長およびＣ末端伸長と呼ばれるアミノ酸付加の存在下において、本発明のペプチドは、１４０個までのアミノ酸を含み得る。一実施形態では、本発明のペプチドは、４１個のアミノ酸残基を含むか、またはそれらから成り得る。特定の実施形態では、ペプチドは、４０～１４０個、４０～１２０個、４０～１００個、４０～８０個、４０～６０個、または４０～５０個のアミノ酸を含む。
本明細書で使用される場合、「ＬＤＬ－ＲのＥＧＦ（Ａ）ドメイン」、「ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）」、「天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）」、「ＥＧＦ（Ａ）（２９３－３３２）」、「野生型ＥＧＦ（Ａ）」、「ｗｔ－ＥＧＦ（Ａ）」、または「天然ＥＧＦ（Ａ）」という用語は、配列番号１から成るペプチドを指す。
配列番号１は、
Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａｓｎ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｓｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ｈｉｓ－Ｖａｌ－Ｃｙｓ－Ａｓｎ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－Ｔｙｒ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｇｌｕである。
Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ａｓｎ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ａｓｎ－Ａｓｎ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ｈｉｓ－Ｖａｌ－Ｃｙｓ－Ａｓｎ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－Ｔｙｒ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ－Ｃｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｇｌｕである。
この式において、アミノ酸残基のナンバリングは、ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）のＥＧＦ（Ａ）ドメインの番号付けに従い、式中、最初の（Ｎ末端）アミノ酸残基は、位置番号２９３にナンバリングされるか、またはその位置と一致され、後続のＣ末端に向かうアミノ酸残基は、最後の（Ｃ末端）アミノ酸残基まで２９４、２９５、２９６などと番号付けされ、これは、ＬＤＬ－ＲのＥＧＦ（Ａ）ドメインでは、番号３３２を有するＧｌｕである。
ナンバリングは、配列表では別の方法で行われ、配列番号１の最初のアミノ酸残基には番号１が割り当てられ、最後の（Ｇｌｕ）には番号４０が割り当てられる。同じことが配列表の他の配列に対しても適用され、すなわち、Ｎ末端アミノ酸には、ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）を参照することによって、２９３Ｇｌｙまたは２９３置換アミノ酸残基に対するその位置付けに関わらず、番号１が割り当てられる。しかしながら、本明細書では、アミノ酸位置のナンバリングは、上で説明したとおりＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）に関する。
本発明は、配列番号１によって特定されるＥＧＦ（Ａ）ペプチドの類似体、および配列番号１によって定義されるＬＤＬＲの野生型ＥＧＦ（Ａ）ドメインのＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体の誘導体に関する。
「類似体」という用語は一般に、配列が参照アミノ酸配列と比較したときに１つ以上のアミノ酸変化を有するペプチドを指す。
本発明で使用される場合、「本発明の類似体」、「本発明のペプチド類似体」、「ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）類似体」、「ＥＧＦ（Ａ）」類似体、または「配列番号１の類似体」という用語は、ペプチドと呼ばれてもよく、その配列は、配列番号１と比較してアミノ酸置換、すなわち、アミノ酸の置き換えを含む。「類似体」はまた、Ｎ末端位置および／もしくはＣ末端位置におけるアミノ酸の伸長、ならびに／またはＮ末端位置および／もしくはＣ末端位置における切断も含んでもよい。
配列番号１との同一性レベルは、配列番号１と比較して変化していないアミノ酸の数を決定することによって計算され得る。配列番号１が４０個のアミノ酸残基からなり、かつ３個のアミノ酸置換が導入された場合、同一性レベルは、３７／４０％＝９２．５％である。５個のアミノ酸残基が変化された場合、同一性レベルは、８７．５％である。ペプチドがＮ末端またはＣ末端伸長される場合、その部分は、一般的に比較に含まれないが、１つ以上のアミノ酸が欠失では比較するものが短くなる。例えば、上記の例において、Ｎ末端アミノ酸が欠失された場合、同一性レベルは、それぞれ３６／３９×１００％および３４／３９×１００％にわずかに低下する。誘導体の骨格配列の同一性について考察するとき、置換基のアミノ酸残基、例えば、置換基に付着している残基（同様に置換基のアミノ酸残基も呼ばれる）は、野生型（ｗｔ）または置換されたアミノ酸のいずれかであってもよい。置換基のアミノ酸残基がＮ末端Ｇｌｙまたは３１２Ｋなどの野生型残基である場合、この残基は、同一性レベルの計算に含まれるが、２９３～３３２の他の任意の位置にあるＬｙｓは、アミノ酸置換であり、配列番号１に対するアミノ酸同一性が計算されるときには含まれない。
一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、配列番号１と比較して１～１５個のアミノ酸置換を有する。一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、配列番号１と比較して１～１０個のアミノ酸置換を有する。一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、配列番号１と比較して１～８個のアミノ酸置換、例えば配列番号１と比較して１～７個、１～６個、１～５個のアミノ酸置換を有する。特定の実施形態では、７個までのアミノ酸置換が存在してもよく、例えば６個、５個、４個、３個、２個、または１個までのアミノ酸置換が、ＥＧＦ－１ペプチド類似体中に存在してもよい。
一実施形態では、本発明の類似体は、切断がない場合に、それぞれ配列番号１に対して１０個、８個、６個、４個および２個のアミノ酸置換までに対応して、配列番号１に対して８０％など、８５％など、９０％など、またはさらに９５％など、少なくとも７５％の同一性を有する。
本発明のそれぞれのペプチド類似体は、ｉ）変化したアミノ酸残基に対応する天然ＥＧＦ（Ａ）（ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）におけるアミノ酸残基の数（すなわち、天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）における対応する位置）、およびｉｉ）実際の変化、を参照することによって記述してもよい。
言い換えれば、本発明のペプチド類似体は、天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）ペプチドを参照することによって、すなわち、天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）（配列番号１）と比較して多数のアミノ酸残基が変化しているそのバリアントとして記載されてもよい。これらの変化は、独立して、１つ以上のアミノ酸置換を表し得る。
以下は、適切な類似体命名法の非限定的な例である。
したがって、ＷＯ２０１７／１２１８５０の実施例２の誘導体に組み込まれたＥＧＦ（Ａ）ペプチドは、以下のＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体と呼ばれる：（３０１Ｌｅｕ、３０９Ａｒｇ）ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）、または（Ｌｅｕ３０１、Ａｒｇ３０９）－ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）、または（３０１Ｌ、３０９Ｒ）ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）、または（Ｌ３０１、Ｒ３０９）ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）。これは、この類似体が天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）とともに整列されたとき、ｉ）アライメントに従って、天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）内の３０１位に対応する類似体内の位置にあるＬｅｕ、およびｉｉ）天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）内の３０９位に対応する類似体内の位置にあるＡｒｇを有することを意味する。
したがって、ＷＯ２０１７／１２１８５０の実施例２の誘導体に組み込まれたＥＧＦ（Ａ）ペプチドは、以下のＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体と呼ばれる：（３０１Ｌｅｕ、３０９Ａｒｇ）ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）、または（Ｌｅｕ３０１、Ａｒｇ３０９）－ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）、または（３０１Ｌ、３０９Ｒ）ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）、または（Ｌ３０１、Ｒ３０９）ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）。これは、この類似体が天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）とともに整列されたとき、ｉ）アライメントに従って、天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）内の３０１位に対応する類似体内の位置にあるＬｅｕ、およびｉｉ）天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）内の３０９位に対応する類似体内の位置にあるＡｒｇを有することを意味する。
ある特定の変化を「含む」類似体は、配列番号１と比較したときに、さらなる変化を含み得る。
特定の実施形態では、類似体は、特定の変化を「有する」または「含む」。特定の実施形態では、類似体は、変化「から成る」。「成る」または「成っている」という用語が類似体に関して使用される場合、例えば、類似体は、特定のアミノ酸置換の群から成るか、またはそれからなっている場合、当然のことながら、特定のアミノ酸置換は、ペプチド類似体における唯一のアミノ酸置換であることが理解されるべきである。対照的に、特定のアミノ酸置換の群を「含む」類似体は、さらなる置換を有し得る。
上記の例から明らかなように、アミノ酸残基は、その完全な名称、１文字コードおよび／または３文字コードによって特定され得る。これら３つの方法は、完全に同等である。
「と同等の位置」または「対応する位置」という表現は、参照配列の天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）（配列番号１）を参照することによって、バリアントＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）配列の変化の部位を特徴付けるために使用され得る。同等の位置または対応する位置、ならびに変化の数は、例えば、単純な手書きおよび目測によって簡単に推定され、および／またはＮｅｅｄｌｅｍａｎ－Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズムに基づく「整列」などの標準タンパク質もしくはペプチドアライメントプログラムが使用されてもよい。
以下において、化学式は、２つの後続の化学基が両方とも「結合」となるように選択され得るように定義されるといったことが生じてもよい。こうした例では、２つの後続の化学基は、実際には不在であり、１つの結合だけが周囲の化学基を接続することになる。
アミノ酸は、アミノ基およびカルボン酸基、ならびに任意選択で、しばしば側鎖と呼ばれる１つ以上の追加の基を含有する分子である。
「アミノ酸」という用語は、タンパク質原性（または天然）アミノ酸（その中でも、２０個の標準アミノ酸）だけでなく、非タンパク質原性（または非天然）アミノ酸も含む。タンパク質原性アミノ酸は、タンパク質の中へと天然に組み込まれるものである。標準アミノ酸は、遺伝子コードによってコードされるアミノ酸である。非タンパク質原性アミノ酸は、タンパク質中に見出されないか、または標準細胞機構によって産生されないかのいずれかである（例えば、それらは、翻訳後修飾に供されていない場合がある）。非タンパク質原性アミノ酸の非限定的な例は、Ａｉｂ（α－アミノイソ酪酸または２－アミノイソ酪酸）、ノルロイシン、ノルバリン、ならびにタンパク質原性アミノ酸のＤ－異性体である。
下文において、光学異性体が記載されていない本発明のペプチドの各アミノ酸は、（別段の指定がない限り）Ｌ異性体を意味すると理解されるべきである。
ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体
本発明の一態様は、配列番号１のペプチドの類似体に関する。
本発明の一態様は、配列番号１のペプチドの類似体に関する。
本発明のペプチド類似体は、配列番号１の類似体であるアミノ酸配列を含むペプチドとして定義されてもよい。本発明のペプチド類似体は、ＰＣＳＫ９に結合する能力を有する。特定の実施形態では、本発明の類似体は、例えば、天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）（天然ＥＧＦ－（Ａ））と、または他のＰＣＳＫ９結合化合物と比較して、ＰＣＳＫ９に結合する改善された能力を有する。
本発明のペプチド類似体は、ＬＤＬ－Ｒに対するＰＣＳＫ９結合を阻害する能力を有する。一実施形態では、ペプチドは、ＰＣＳＫ９阻害剤である。一実施形態では、ペプチドは、ヒト低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ－Ｒ）に対するＰＣＳＫ９結合を阻害する。こうした結合は、本明細書のアッセイＩに記載のアッセイを使用して評価され得る。一実施形態では、本発明のペプチド類似体およびペプチド誘導体は、ＰＣＳＫ９阻害剤ペプチドまたは単にＰＣＳＫ９阻害剤である。一実施形態では、本発明は、配列番号１のペプチド類似体であって、ヒト低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ－Ｒ）に対するＰＣＳＫ９結合を阻害する能力を有するペプチド類似体に関する。
一実施形態では、本発明のペプチド類似体、化合物またはＰＣＳＫ９阻害剤は、ＥＧＦ（Ａ）ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）（配列番号１）と比較してＰＣＳＫ９に結合する能力が改善されている。
上述のように、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体またはこれを含む化合物は、こうした分子が、ＥＧＦ（Ａ）ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）（配列番号１）と比較して、ＰＣＳＫ９への改善された結合を有することによって、ＰＣＳＫ９のＬＤＬ－Ｒへの結合を阻害する能力を有する場合、ＰＣＳＫ９阻害剤とみなされる。
一実施形態では、ＰＣＳＫ９－ＬＤＬ－Ｒ結合競合ＥＬＩＳＡアッセイ（アッセイＩ）で測定したときの、本明細書に記載されるペプチド類似体、化合物またはＰＣＳＫ９阻害剤のＫｉは、１０ｎＭ未満、例えば８ｎＭ未満、または例えば５ｎＭ未満である。
本明細書のＥＧＦ（Ａ）類似体および誘導体の機能性は、ＷＯ２０１７／１２１８５０の実施例Ｄ１．２に記載されているものなど、これらがＬＤＬ取り込みを改善する能力によってさらに特徴付けられ得る。一実施形態では、本発明のペプチド類似体、化合物またはＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９の存在下におけるＬＤＬ取り込みを増加する。一実施形態では、本発明のペプチド類似体、化合物またはＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９を媒介したＬＤＬ取り込みの減少を逆転または低減することができる。
一実施形態では、本発明のペプチド類似体、化合物またはＰＣＳＫ９阻害剤は、１０００ｎＭ未満など、または５００ｎＭ未満など、１５００ｎＭ未満のＬＤＬ取り込みアッセイで測定したときのＥＣ５０を有する。
一実施形態では、本発明のペプチド類似体は、配列番号１と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、および任意選択で伸長を含むものとして定義され得る。一実施形態では、本発明のペプチド類似体は、配列番号１と比較して、１５個まで、１４個まで、１３個まで、１２個まで、１１個まで、１０個まで、９個まで、８個まで、７個まで、６個まで、５個まで、４個まで、３個まで、２個まで、または１個のアミノ酸置換、および任意選択で伸長を含むものとして定義され得る。これは、Ｎ末端および／またはＣ末端における伸長を含むペプチドが、当該伸長に加えて２９３～３３２の位置に１５個までのアミノ酸置換を含み得ることを意味する。
アミノ酸の「伸長」は、「延長」とも呼ばれる場合がある。一実施形態では、本発明のペプチド類似体は、伸長を含む。当該伸長は、Ｎ末端伸長とも呼ばれる、配列番号１またはその類似体のＮ末端の位置にある５０個までのアミノ酸残基の付加であってもよく、本発明のペプチドが、２９２位から例えば２４２位まで、５０個までのアミノ酸を含み得ることを意味する。加えて、またはあるいは、当該伸長は、Ｃ末端伸長とも呼ばれる、配列番号１またはその類似体のＣ末端の位置にある５０個までのアミノ酸残基の付加であってもよく、本発明のペプチドが、３３３位から例えば３８３位まで、５０個までのアミノ酸を含み得ることを意味する。
当該伸長は、Ｎ末端、Ｃ末端のいずれかまたは両方に存在してもよい。当該伸長はまた、互いに独立して、それぞれの側に０～５０個の間の任意の長さのアミノ酸であってもよい。一実施形態では、本発明のペプチド類似体は、１～５０、１～４０、１０～４０、１～３０、１０～３０、２０～３０、２０～４０、２０～５０、３０～５０、１～１０、１１～２０、２１～３０、３１～４０もしくは４１～５０アミノ酸残基のＮ末端伸長または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９もしくは５０アミノ酸残基のＮ末端伸長を含む。加えて、またはあるいは、本発明のペプチド類似体は、１～５０、１～４０、１０～４０、１～３０、１０～３０、２０～３０、２０～４０、２０～５０、３０～５０、１～１０、１１～２０、２１～３０、３１～４０、もしくは４１～５０個のアミノ酸残基のＣ末端伸長、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０個のアミノ酸残基のＣ末端伸長を含み得る。
伸長は、一部の状況において、本明細書において例示した２９２Ａ、２９２Ｌｙｓまたは３３３Ｌｙｓなどの、新しいアミノ酸残基が導入されるときの置換を指し得る。
ＥＧＦ（Ａ）ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端での小規模の切断は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体に存在し得る。
一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチドは、少なくとも３５個のアミノ酸残基、例えば３６個のアミノ酸残基、例えば３７個のアミノ酸残基、例えば３８個のアミノ酸残基、または例えば３９個のアミノ酸残基を含む。一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、１～２個のアミノ酸残基のＮ末端切断を含む。一実施形態では、１つまたは２つのＮ末端アミノ酸残基が欠失される。それに応じて、さらなる実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、少なくともまたは特異的に２９３Ｇｌｙを欠失するＮ末端切断を含む。
さらなる実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、少なくともまたは特異的に２９３Ｇｌｙ～２９４Ｔｈｒを欠失するＮ末端切断を含む。
一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、１個のアミノ酸残基のＣ末端切断を含む。一実施形態では、単一のＣ末端アミノ酸残基が欠失される。一実施形態では、ペプチド類似体は、アミノ酸３３２Ｇｌｕを特異的に欠失するＣ末端切断を含む。
加えて、またはあるいは、本発明のペプチド類似体は、例えば２９２位および／または３３３位のＮ末端またはＣ末端に少なくとも１つのアミノ酸伸長を含み得る。
本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、ＡｓｎからＬｅｕまでのアミノ酸残基３０１のアミノ酸残基のアミノ酸置換を含み、Ａｓｎ３０１Ｌｅｕまたは単に３０１Ｌｅｕとも記述される。特定の実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、置換３０１Ｌｅｕを含む。
加えて、またはあるいは、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、アミノ酸残基２９７Ｃｙｓ、３０４Ｃｙｓ、３０８Ｃｙｓ、３１７Ｃｙｓ、３１９Ｃｙｓおよび３３１Ｃｙｓを含む。これらのＣｙｓ残基は、２９７Ｃｙｓと３０８Ｃｙｓとの間、３０４Ｃｙｓと３１７Ｃｙｓとの間、３１９Ｃｙｓと３３１Ｃｙｓとの間のジスルフィド架橋など、ジスルフィド架橋に関与し得る野生型残基である。
一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、上述のように３０１Ｌｅｕおよび多数のさらなるアミノ酸置換を含む。
一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、３０１Ｌｅｕ、３１０Ａｓｐおよび３１２Ｌｙｓのアミノ酸置換を含む。
一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、３０１Ｌｅｕおよび３１０Ａｓｐを含み、ペプチド類似体は、Ｇｌｕ、ＶａｌまたはＨｉｓへの２９９Ａｓｐの置換を有しない。
一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、３０１Ｌｅｕ、３０９Ａｒｇおよび３１２Ｇｌｕを含む。
一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、３０１Ｌｅｕおよび３０９Ａｒｇを含み、ただしペプチド類似体は、３１０Ａｓｐ～３１０Ｌｙｓの置換を有さない。
一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、３０１Ｌｅｕおよび３０９Ａｒｇを含み、ただしペプチド類似体は、２９９Ａｓｐ～Ｇｌｕ、ＶａｌまたはＨｉｓの置換を有さない。
さらなる実施形態では、ペプチド類似体は、置換Ｄ３１０Ｋ、Ｄ３１０Ｎ、Ｄ３１０Ｑ、Ｄ３１０Ｑ、Ｄ３１０ＲおよびＤ３１０Ａ、またはさらに３１０Ａｓｐの任意の置換を有さない。
一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、以下のうち１つ、２つ、３つ、または４つすべての野生型残基を含む：２９５Ａｓｎ、２９６Ｇｌｕ、２９８Ｌｅｕ、および３０２Ｇｌｙ。
一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、以下のうち１つ、２つ、３つ、４つ、またはすべての５つの野生型残基を含む：２９５Ａｓｎ、２９６Ｇｌｕ、２９８Ｌｅｕ、３０２Ｇｌｙ、および３１０Ａｓｐ。
一実施形態では、ペプチドは２９５Ａｓｎを有する。
一実施形態では、ペプチド類似体は２９６Ｇｌｕを有する。一実施形態では、ペプチド類似体は２９８Ｌｅｕを有する。一実施形態では、ペプチド類似体は３０２Ｇｌｙを有する。一実施形態では、ペプチド類似体は３１０Ａｓｐを有する。
一実施形態では、ペプチド類似体は、３１０Ａｓｐ、２９５Ａｓｎ、および２９６Ｇｌｕのうちの２つ以上を有する。一実施形態では、ペプチド類似体は、３１０Ａｓｐ、２９５Ａｓｎ、および２９６Ｇｌｕのうちの３つすべてを有する。
ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、本明細書に記載されるさらなるアミノ酸置換を含み得る。一実施形態では、本発明の類似体は、位置：２９３、２９４、２９６、２９９、３００、３０３、３０５、３０６、３０９、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１８、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、および３３２の群から選択される位置における、１つ以上のアミノ酸置換をさらに含み得る。
一実施形態では、本発明の類似体は、位置２９３、２９４、２９９、３００、３０３、３０５、３０６、３０９、３１１、３１２、３１３、３１４、３１６、３１８、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１および３３２の群から選択される１つ以上のアミノ酸置換をさらに含み得る。
一実施形態では、本発明の類似体は、２９４、２９９、３００、３０３、３０９、３１２、３１３、３１４、３１６、３１８、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０および３３２から選択される位置に１つ以上のアミノ酸置換をさらに含み得る。
一実施形態では、本発明の類似体は、２９９、３００、３０９、３１３、３１６、３１８、３２１、３２２、３２３、３２４、３２６、３２８、３２９、３３０および３３２から選択される位置に１つ以上のアミノ酸置換をさらに含み得る。
一実施形態では、本発明の類似体は、位置３０９、３１２、３１３、３２１、３２４、３２８および３３２の群から選択される位置に１つまたはさらなるアミノ酸置換をさらに含み得る。
さらなる実施形態では、ペプチド類似体は、本明細書の上記で指定されたアミノ酸残基に加えて特定の特異的な位置に、ｗｔアミノ酸残基または異なる残基、すなわちアミノ酸置換のいずれかを含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置２９３にアミノ酸残基Ｇｌｙ（Ｇ）またはＡｓｎ（Ｎ）を含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置２９４にアミノ酸残基Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｔｈｒ（Ｔ）またはＧｌｙ（Ｇ）を含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置２９９にアミノ酸残基Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｌａ（Ａ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｙｒ（Ｙ）またはＴｒｐ（Ｗ）を含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、アミノ酸残基Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｙｓ（Ｋ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ａｌａ（Ａ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｙｒ（Ｙ）またはＴｒｐ（Ｗ）を位置２９９で含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置２９９にアミノ酸残基Ａｓｐ（Ｄ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ａｌａ（Ａ）、Ｌｙｓ（Ｋ）またはＴｙｒ（Ｙ）を含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置２９９にアミノ酸残基Ａｓｐ（Ｄ）またはＡｌａ（Ａ）を含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置３００にアミノ酸残基Ｈｉｓ（Ｈ）またはＡｓｎ（Ｎ）を含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置３０７にアミノ酸残基Ｖａｌ（Ｖ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）またはＩｌｅ（Ｉ）を含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置３０７にアミノ酸残基Ｖａｌ（Ｖ）またはＩｌｅ（Ｉ）を含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置３０７にＳｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）またはＩｌｅ（Ｉ）を含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置３０７にＩｌｅ（Ｉ）を含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置３０９にアミノ酸残基Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｕ（Ｅ）、Ｈｉｓ（Ｈ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｓｅｒ（Ｓ）またはＬｙｓ（Ｋ）に含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置３０９にアミノ酸残基Ａｓｎ（Ｎ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｓｅｒ（Ｓ）またはＬｙｓ（Ｋ）に含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置３０９にアミノ酸残基Ａｓｎ（Ｎ）、Ａｒｇ（Ｒ）またはＳｅｒ（Ｓ）に含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置３０９にアミノ酸残基Ａｓｎ（Ｎ）またはＡｒｇ（Ｒ）を含む。
１つのこうした実施形態では、本発明の類似体は、位置３０９にアミノ酸残基Ｌｙｓ（Ｋ）またはＡｒｇ（Ｒ）を含む。
ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、２９９Ａｌａ、３０７Ｉｌｅおよび３２１Ｇｌｕの群から選択される１つ以上のアミノ酸置換など、本明細書に記載されるいくつかのアミノ酸置換を含み得る。
さらなる実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、位置３２１にアミノ酸残基Ａｓｐ（Ｄ）、Ｌｙｓ（Ｋ）またはＧｌｕ（Ｅ）を含む。
さらなる実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、位置３２１にアミノ酸残基Ａｓｐ（Ｄ）またはＧｌｕ（Ｅ）を含む。
さらなる実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、位置３２１にアミノ酸残基Ｇｌｕ（Ｅ）を含む。
さらなる実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、位置３２４にアミノ酸残基Ｇｌｎ（Ｑ）またはＧｌｙ（Ｇ）を含む。
さらなる実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、位置３２９にアミノ酸残基Ａｒｇ（Ｒ）またはＨｉｓ（Ｈ）を含む。
さらなる実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、３００Ａｓｎ（Ｎ）とＰｒｏ（Ｐ）の置換を有しない。
ＬＤＬ－ＲのＥＧＦ（Ａ）ドメインは、３１２位にリジンを含み、これは、本明細書に記載される置換に有用であり得る。３１２に対する置換基の付着が望ましくない実施形態では、３１２Ｌｙｓは、本明細書に記載される別のアミノ酸によって置換されてもよい。
一実施形態では、３１２位のＬｙｓは、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、ＰｈｅおよびＴｙｒから選択されるアミノ酸残基によって置換される。一実施形態では、３１２位のＬｙｓは、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＰｈｅおよびＴｙｒから選択されるアミノ酸残基によって置換される。一実施形態では、３１２位のＬｙｓは、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＰｈｅおよびＴｙｒから選択されるアミノ酸残基によって置換される。一実施形態では、３１２Ｌｙｓは、３１２Ａｓｐ、３１２Ｇｌｕ、３１２Ｔｈｒ、３１２Ａｓｎ、３１２Ｉｌｅまたは３１２Ｐｈｅによって置換される。一実施形態では、３１２Ｌｙｓは、３１２Ｇｌｕ、３１２Ａｓｐ、３１２Ｇｌｎまたは３１２Ａｒｇによって置換される。
一実施形態では、３１２Ｌｙｓは、３１２Ｇｌｕ、３１２Ｔｈｒ、３１２Ａｓｎ、３１２Ｉｌｅ、３１２Ｐｈｅまたは３１２Ｔｙｒによって置換される。一実施形態では、３１２Ｌｙｓは、３１２Ｇｌｕ、３１２Ａｓｎまたは３１２Ｉｌｅによって置換される。
一実施形態では、３１２Ｌｙｓは、３１２Ｇｌｕまたは３１２Ａｒｇによって置換される。一実施形態では、３１２Ｌｙｓは、３１２Ａｒｇによって置換される。一実施形態では、３１２Ｌｙｓは、３１２Ｇｌｕによって置換される。
様々な位置（さらに以下を参照）に置換基を付着する選択肢を含めるために、配列番号１の野生型残基のアミノ酸置換によって、または２９２Ｌｙｓもしくは３３３Ｌｙｓなどの配列番号１のペプチド伸長によって、Ｌｙｓが導入されてもよい。
２つ以上の置換基が望ましい場合、１つが３１２Ｌｙｓを介し得る一方で、第２の置換基は、配列番号１におけるペプチド伸長または置換によって導入されるＬｙｓを介する。
一実施形態では、配列番号１のペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９６Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３００Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１２Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓの群から選択される位置に少なくとも１つのＬｙｓ残基を含む。
一実施形態では、配列番号１のペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３００Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１２Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓの群から選択される位置に少なくとも１つのＬｙｓ残基を含む。
一実施形態では、配列番号１のペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、３００Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１２Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓの群から選択される位置に少なくとも１つのＬｙｓを含む。
一実施形態では、配列番号１のペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、３００Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１２Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓの群から選択される位置に少なくとも１つのＬｙｓ残基を含む。
一実施形態では、配列番号１のペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、３００Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓの群から選択される位置に少なくとも１つのＬｙｓ残基を含む。
加えて、またはあるいは、本発明のペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９５Ｌｙｓ、２９６Ｌｙｓ、２９８Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３０１Ｌｙｓ、３０２Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０７Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１０Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９５Ｌｙｓ、２９６Ｌｙｓ、２９８Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３０２Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０７Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９５Ｌｙｓ、２９６Ｌｙｓ、２９８Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９５Ｌｙｓ、２９６Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）類似体ペプチドは、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９６Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３１０Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１０Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３１０Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。一実施形態では、本発明のペプチド類似体は、以下の置換のうちのいずれも含まない：２９６Ｋ、２９８Ｋ、３０１Ｋ、３０２Ｋおよび３０７Ｋ。
一実施形態では、本発明のペプチド類似体は、以下の置換のうちのいずれも含まない：２９６Ｋ、２９８Ｋ、３０１Ｋ、３０２Ｋ、３０７Ｋおよび３１０Ｋ。
一実施形態では、本発明のペプチド類似体は、以下の置換のうちのいずれも含まない：２９６Ｋ、２９８Ｋ、３０１Ｋ、３０２Ｋ、３０７および２９５Ｋ。
一実施形態では、本発明のペプチド類似体は、以下の置換のうちのいずれも含まない：２９６Ｋ、２９８Ｋ、３０１Ｋ、３０２Ｋ、３０７Ｋおよび２９５Ｄ。
特定の実施形態では、本発明のペプチド類似体は、こうしたＬｙｓ置換のうち１つまたは２つを含む。
加えて、またはあるいは、本発明のペプチドは、３１２Ｌｙｓを含み得る。
一実施形態では、本発明のペプチド類似体は、２つのＬｙｓ残基を含む。一実施形態では、本発明のペプチド類似体は、以下から成る対から選択される２つのＬｙｓ残基を含む。
本明細書で上述したとおり、様々なペプチド類似体が本発明によって提供される。さらなる実施形態では、本発明によるＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、配列番号１と比較して以下に示されるｉ～ｘｘｉｖの群のいずれかによって特定される少なくとも２つのアミノ酸置換を含む。
なおさらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、以下に示されるｉ～ｘｘｉｖの群のいずれかによって特定されるアミノ酸置換から成る。
さらなる実施形態では、本発明によるＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、配列番号１と比較して、以下に示されるｉ～ｘｖｉの群のいずれかによって特定される少なくとも２つのアミノ酸置換を含む。
なおさらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、以下に示されるようにｉ～ｘｖｉ群のいずれかによって特定されるアミノ酸置換から成る。
さらなる実施形態では、本発明によるＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、配列番号１と比較して、以下に示されるｘｖｉｉ～ｘｘの群のいずれかによって特定される少なくとも２つのアミノ酸置換を含む。
なおさらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、以下に示すｘｖｉｉ～ｘｘの群のいずれかによって特定されるアミノ酸置換から成る。
さらなる実施形態では、本発明によるＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、配列番号１と比較して以下に示されるｘｘｉ～ｘｘｉｖの群のいずれかによって特定される少なくとも２つのアミノ酸置換を含む。
なおさらなる実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、以下に示されるｘｘｉ～ｘｘｉｖの群のいずれかによって特定されるアミノ酸置換から成る。
さらなる特定の実施形態では、ペプチド類似体、または本発明による化合物のペプチド類似体は、配列番号１～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号２～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は配列番号２～４７および４９～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号２～４４、４６、４７および４９～１～１１４のいずれか１つによって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号２～４４、４６、４７、４９～５３、５５、５８～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号２～４、６～４４、４６、４７、４９～５３、５５、５８～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号２～４、６～１９、２１～４４、４６、４７、４９～５３、５５、５８～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号２～４、６～１９、２１～４４、４６、４７、４９～５３、５５、５８～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号３～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号３～４５および４７～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号３～４５、４７～５３、および５５～１１４のいずれか１つによって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号３～４５、４７～５５、５８～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号３～４、６～４５、４７～５３、５５、５８～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号３～４、６～１９、２１～４５、４７、４９～５３、５５、５８～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号３～４、６～１９、２１～４５、４７、４９～５３、５５、５８～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号３～４、６～１９、２１～４５、４７、４９～５３、５５、５８～６２、６４～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号３、６および８１によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号４、８、１１、１５～１９、２１、２２、２４、３１～４２、４４、５１～５３、７０～７３、７７～７８、９１、９４、９５、９７～１０２、１０４～１０９、１１２～１１４によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
一実施形態では、ペプチド類似体は、配列番号４、６、３２、７２、７６、７８、９８、１０４および１０５によって特定されるアミノ酸配列のいずれか１つを含むか、またはそれから成る。
中間化合物
本発明はまた、本発明の誘導体に組み込まれ得るペプチド類似体に関する。こうしたペプチド類似体は、「中間生成物」または「中間化合物」と呼ばれる場合がある。これらは、新規ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）類似体の形態であり、上述に説明したとおり、以下にさらに説明するように本発明のＥＧＦ（Ａ）誘導体に組み込むことができる。こうしたペプチド類似体は、上記のセクションに定義したとおりである。
本発明はまた、本発明の誘導体に組み込まれ得るペプチド類似体に関する。こうしたペプチド類似体は、「中間生成物」または「中間化合物」と呼ばれる場合がある。これらは、新規ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）類似体の形態であり、上述に説明したとおり、以下にさらに説明するように本発明のＥＧＦ（Ａ）誘導体に組み込むことができる。こうしたペプチド類似体は、上記のセクションに定義したとおりである。
特に、本発明によるペプチド類似体または中間ペプチドは、配列番号１のペプチド類似体と呼ばれる場合がある。
一態様では、本発明は、ＥＧＦ（Ａ）誘導体などのＥＧＦ（Ａ）化合物の製造において使用するための、本明細書に記載のＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体に関する。
本発明のペプチド類似体に関連して本明細書に開示される他の特徴、定義、態様および実施形態は、本発明の中間生成物にも適用され得る。
ＥＧＦ（Ａ）誘導体
本発明のペプチド類似体は、置換基をさらに含んでもよく、それによって誘導体化合物になる。
本発明のペプチド類似体は、置換基をさらに含んでもよく、それによって誘導体化合物になる。
「誘導体」という用語は一般に、化学修飾によって、特に１つまたは２つの置換基の共有結合によって、天然ペプチドまたはその類似体から製造され得る化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「本発明の誘導体」、「ＥＧＦ（Ａ）誘導体」、「ＥＧＦ（Ａ）誘導体または「ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）誘導体」、または「ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）類似体の誘導体」という用語は、１つまたは２つの置換基が付着しているペプチドを指す。これらのそれぞれはまた、またはあるいは、側鎖とも呼ばれる場合がある。言い換えれば、「本発明の誘導体」は、ペプチド、すなわちペプチド配列（これは、本明細書ではＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体である）、および１つまたは２つなどを含む少なくとも１つの置換基を含む。
「置換基」という用語は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチドと共有結合した部分を記述するために使用され、例えば置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド自体の一部ではない部分である。
一実施形態では、１つ以上の置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体の窒素原子に付着している。一実施形態では、１つ以上の置換基はＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体のアミノ基に付着している。一実施形態では、１つ以上の置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体のＮ末端アミノ酸またはＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体のＬｙｓ残基に付着している。一実施形態では、１つ以上の置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体のＮ末端アミノ酸に付着している。一実施形態では、１つ以上の置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体のＮ末端アミノ酸残基のアルファ窒素に付着している。一実施形態では、１つ以上の置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体中のＬｙｓ残基に付着している。一実施形態では、１つ以上の置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体中のＬｙｓ残基のイプシロン窒素に付着している。
置換基の例は、多種あり、以下に記述される。
一態様では、本発明は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体および少なくとも１つの置換基を含むＥＧＦ（Ａ）誘導体に関する。一実施形態では、誘導体の置換基は少なくとも１つの脂肪酸基を含む。すべての実施形態について、ＥＧＦ（Ａ）誘導体という用語は、その任意の薬学的に許容可能な塩、アミド、またはエステルも包含する。
置換基
置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体に付着した部分である。本発明によると、部分、例えば置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチドの機能性に対して影響がないか、または影響が最小限である一方で、より長い半減期および／または経口投与後の曝露の改善など、他の有益な特性を付加することが好ましい。
置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体に付着した部分である。本発明によると、部分、例えば置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチドの機能性に対して影響がないか、または影響が最小限である一方で、より長い半減期および／または経口投与後の曝露の改善など、他の有益な特性を付加することが好ましい。
その結果、上述の本発明の誘導体、ならびに類似体は、ＰＣＳＫ９に結合する能力を有する。こうしたＰＣＳＫ９への結合は、ＬＤＬ－ＲへのＰＣＳＫ９結合を阻害し、それによってＬＤＬ－Ｒ分解を防止し、したがってＬＤＬ－Ｃおよびアテローム性リポタンパク質のクリアランスを増加させる。
特定の実施形態では、本発明の誘導体および類似体は、例えば天然ＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）と、または他のＰＣＳＫ９結合化合物と比較して、ＰＣＳＫ９に結合する改善された能力を有する。本発明の類似体および誘導体は、例えば、本明細書のアッセイＩに記載のアッセイを使用して、ＬＤＬ－ＲへのＰＣＳＫ９結合を阻害する能力について試験され得る。
一実施形態では、置換基は、ペプチドの機能性を改善することを目的とする。
一実施形態では、置換基は、骨格ペプチドおよび置換基を含む誘導体の血漿半減期が、骨格ペプチドの半減期と比較して増大した半減期を有するように、ペプチド類似体の半減期を増大させる。異なる種での半減期を決定するための方法は、当該技術分野において周知であり、マウスおよびイヌについてＷＯ２０１７／１２１８５０（セクションＤ２およびＤ５）に例示されている。
一実施形態では、本発明によるＥＧＦ（Ａ）誘導体は、４時間よりも長い半減期を有する。
一実施形態では、本発明によるＥＧＦ（Ａ）誘導体は、例えば皮下投与または静脈内投与のいずれかの後で測定されるマウスにおいて８時間よりも長いなど、または１０時間よりも長いなど、６時間よりも長い半減期を有する。
一実施形態では、本発明によるＥＧＦ（Ａ）誘導体は、イヌにおいて２５時間よりも長い半減期を有する。
一実施形態では、本発明によるＥＧＦ（Ａ）誘導体は、イヌにおいて１００時間よりも長い半減期など、または１５０時間よりも長い半減期など、５０時間よりも長い半減期を有する。
一実施形態では、半減期延長置換基は、タンパク質部分である。こうしたさらなる実施形態では、タンパク質部分は、ヒトアルブミン、Ｆｃドメインまたは非構造化タンパク質延長部分を含み得る。さらなる実施形態では、タンパク質部分は、ペプチド類似体に融合されることによってもよい。さらなる実施形態では、タンパク質部分は、Ｆｃドメインであり、Ｆｃドメインは、ペプチド類似体に融合される。Ｆｃ融合が作られるとき、結果として得られる化合物は通常、２つのＦｃ－ポリペプチドが１つのＦｃ－ドメインを形成するため、二価になる。
一実施形態では、置換基は、タンパク質部分ではない。一実施形態では、置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体に融合されたタンパク質部分ではない。一実施形態では、タンパク質部分は、Ｆｃドメインではない。
別の実施形態では、置換基は、非タンパク質部分である。
特定の実施形態では、置換基は、アルブミンと非共有結合複合体を形成することができ、それによって血流内の誘導体の循環を促進し、また誘導体の作用時間を延長する効果を有する。特定の実施形態では、置換基は、ＰＣＳＫ９へのその結合能力を実質的に減少させることなく、ＥＧＦ（Ａ）化合物の作用時間を延長することができる。
一実施形態では、ＥＧＦ（Ａ）誘導体は、半減期延長置換基を含む。様々な半減期延長置換基は、当該技術分野で周知であり、特に、以下にさらに記載されるような脂肪酸基を含むアルブミン結合剤を含み、こうしたアルブミン結合剤は、非タンパク質置換基である。
置換基は、少なくとも１つの脂肪酸基を含む。
特定の実施形態では、脂肪酸基は、少なくとも８つの連続した－ＣＨ２－基を含有する炭素鎖を含む。一実施形態では、その脂肪酸基は、少なくとも１２個の連続した－ＣＨ２－基、少なくとも１４個の連続した－ＣＨ２－基、少なくとも１６個の連続した－ＣＨ２－基、少なくとも１８個の連続した－ＣＨ２－基など、少なくとも１０個の連続した－ＣＨ２－基を含む。
一実施形態では、脂肪酸基は、８～２０個の連続した－ＣＨ２－基を含む。一実施形態では、脂肪酸基は、１０～１８個の連続した－ＣＨ２－基を含む。一実施形態では、脂肪酸基は、１２～１８個の連続した－ＣＨ２－基を含む。一実施形態では、脂肪酸基は、１４～１８個の連続した－ＣＨ２－基を含む。
誘導体が２つの置換基を含む状況において、半減期の増大は、より短い脂肪酸基を用いて得られ得るもので、したがって誘導体が２つの置換基を含む一実施形態では、脂肪酸基は、少なくとも８つの連続した－ＣＨ２－基、例えば少なくとも１０個の連続した－ＣＨ２－基、例えば少なくとも１２個の連続した－ＣＨ２－基、例えば少なくとも１４個の連続した－ＣＨ２－基、例えば少なくとも１６個の連続した－ＣＨ２－基を含み得る。
誘導体が２つの置換基を含むさらなる実施形態では、置換基は各々、８～１８個の連続した－ＣＨ２－基を含む脂肪酸基を含む。こうしたさらなる実施形態では、脂肪酸基は、１０～１８の連続した－ＣＨ２－基、例えば１２～１８個の連続した－ＣＨ２－基、例えば１４～１８個の連続した－ＣＨ２－基を含む。
本明細書で使用される場合、「脂肪酸基」という用語は、ｐＫａが７未満であるブレンステッド－ローリー酸である、少なくとも１つの官能基を含む化学基と呼ばれる場合がある。ブレンステッド－ローリー酸であるこうした官能基の非限定的な例は、カルボン酸（カルボキシフェノキシも含む）、スルホン酸、テトラゾール部分を含む。
一実施形態では、当該脂肪酸基は、カルボン酸、スルホン酸、テトラゾール部分、メチルスルホニルカルバモイルアミノ（ＭＳＵ）部分、および３－ヒドロキシ－イソオキサゾールイソオキサゾール部分から選択される官能基を含む。したがって、本発明の半減期延長置換基は、一実施形態では、カルボン酸、スルホン酸、テトラゾール部分、メチルスルホニルカルバモイルアミノ部分、またはヒドロキシ－イソオキサゾールイソオキサゾール部分を含み、さらに以下によって定義される８～２０個の連続した－ＣＨ２－基を含む。
化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊、式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、これは、Ｃ（ｎ＋２）二酸、または
化学式１ｂ：
とも呼ばれる場合があり、式中、ｎは８～２０の範囲の整数である。
化学式２：５－テトラゾリル－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊、式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、これは、
化学式２ｂ：
とも呼ばれる場合があり、式中、ｎは８～２０の範囲の整数である。
化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊、式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、これは、
化学式３ｂ：
とも呼ばれる場合があり、式中、カルボキシ基は、化学式３の（Ｃ６Ｈ４）基の２、３、または４位にあり、式中、ｍは８～１１の範囲の整数である。
化学式４：ＨＯ－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊、式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、これは、
化学式４ｂ：
とも呼ばれる場合があり、式中、ｎは８～２０の範囲の整数である。
化学式５：ＭｅＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊、式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、これは、
化学式５ｂ：
とも呼ばれる場合があり、式中、ｎは８～２０の範囲の整数である。
化学式６：３－ＨＯ－イソオキサゾール－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊、式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、これは、
化学式６ｂ：
とも呼ばれる場合があり、式中、ｎは８～２０の範囲の整数である。
化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊、式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、これは、Ｃ（ｎ＋２）二酸、または
化学式１ｂ：
化学式２：５－テトラゾリル－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊、式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、これは、
化学式２ｂ：
化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊、式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、これは、
化学式３ｂ：
化学式４：ＨＯ－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊、式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、これは、
化学式４ｂ：
化学式５：ＭｅＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊、式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、これは、
化学式５ｂ：
化学式６：３－ＨＯ－イソオキサゾール－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊、式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、これは、
化学式６ｂ：
酸性形態の官能基という用語は、ＦＧ－Ｈと呼ばれ、またその共役塩基としての形態は、ＦＧ－と呼ばれる。本明細書で使用される場合、「７未満のｐＫａを有する官能基」という用語は、水溶液中のそのメチル誘導体（ＣＨ３－ＦＧ－Ｈ）の形態で７未満の平衡ｐＫａを有するブレンステッド－ローリー酸と呼ばれる場合があり、ｐＫａは、以下に示される平衡の平衡定数（Ｋａ）に対する－ｌｏｇである。
ｐＫａを決定するための方法は、当該技術分野で周知である。こうした方法は、例えば、Ｒｅｉｊｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ２０１３（２０１３；８：５３－７１）に記載されている。
本発明による置換基は、一実施形態では、１つ以上のリンカー要素を含む。リンカー要素は、アミド結合により脂肪酸基に連結されてもよく、またＺ２－Ｚ１０と呼ばれる場合がある。本明細書で以下にさらに定義されるように、リンカー要素の数は、最大１０であり得る。
特定の実施形態では、置換基は、式Ｉ：
Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｚ５－Ｚ６－Ｚ７－Ｚ８－Ｚ９－Ｚ１０－［Ｉ］であり、式中、
Ｚ１は、以下から選択される。
化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊または
化学式１ｂ：
、
化学式２：５－テトラゾリル－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊または
化学式２ｂ：
、
化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊または
化学式３ｂ：
（式中、カルボキシ基は、－（Ｃ６Ｈ４）－の２、３、または４位にある）、
化学式４：ＨＯＳ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊または
化学式４ｂ：
、
化学式５：ＭｅＳ（Ｏ）２ＮＨ２Ｎ（ＣＯ）ＮＨＮ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊または
化学式５ｂ：
、
および
化学式６：３－ＨＯ－イソオキサゾール－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊または
化学式６ｂ：
（式中、ｎは８～２０の範囲の整数であり、ｍは８～１１の範囲の整数である）。
Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｚ５－Ｚ６－Ｚ７－Ｚ８－Ｚ９－Ｚ１０－［Ｉ］であり、式中、
Ｚ１は、以下から選択される。
化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊または
化学式１ｂ：
化学式２：５－テトラゾリル－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊または
化学式２ｂ：
化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊または
化学式３ｂ：
化学式４：ＨＯＳ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊または
化学式４ｂ：
化学式５：ＭｅＳ（Ｏ）２ＮＨ２Ｎ（ＣＯ）ＮＨＮ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊または
化学式５ｂ：
および
化学式６：３－ＨＯ－イソオキサゾール－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊または
化学式６ｂ：
特定の実施形態では、ｎは、化学式１または１ｂにおける８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。特定の実施形態では、ｎは、化学式２または２ｂにおける８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。特定の実施形態では、ｎは、化学式４または４ｂにおける８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。特定の実施形態では、ｍは、化学式３または３ｂにおける８、９、１０または１１である。
特定の実施形態では、ｎは、化学式５または５ｂにおける８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
特定の実施形態では、ｎは、化学式６または６ｂにおける８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
特定の実施形態では、記号＊は、Ｚ２における窒素への付着点を示す。Ｚ２が結合である別の実施形態では、記号＊は、隣接するＺ要素の窒素への付着点を示す。
式Ｉの文脈で使用される場合、「結合」という用語は、共有結合を意味する。式Ｉ（Ｚ１－Ｚ１０）の構成要素が結合として定義されるとき、当該構成要素が不在である式Ｉと同等である。
本明細書で下記のＺ２－Ｚ１０のうちいずれかが結合であるという表示は、Ｚ２－Ｚ１０のいずれかが不在であるとしても読まれ得る。論理的に「結合」には「結合」が続かない。本明細書の「結合」という表示は、したがって前のＺ要素が「結合」（または不在）ではない次のＺ要素に共有結合されていることを意味する。
リンカー要素Ｚ２－Ｚ１０は、Ｇｌｕ、γＧｌｕ（ガンマＧｌｕまたはｇＧｌｕとも呼ばれ、＊－ＮＨ－ＣＨ－（ＣＯＯＨ）－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯ－＊によって定義される）、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ａｄｏ、Ａｅｅｐ、ＡｅｅｅｐおよびＴｔｄＳｕｃならびに下記に定義するさらなる部分などのアミノ酸様の部分を含む、アミド結合を形成することができる化学部分から選択される。
Ｚ２は以下から選択される：
化学式７：＊－ＮＨ－ＳＯ２－（ＣＨ２）３－ＣＯ－＊または
化学式７ｂ：
、
化学式８：＊－ＮＨ－ＣＨ２－（Ｃ６Ｈ１０）－ＣＯ－＊または
化学式８ｂ：
、
および
結合。
化学式７：＊－ＮＨ－ＳＯ２－（ＣＨ２）３－ＣＯ－＊または
化学式７ｂ：
化学式８：＊－ＮＨ－ＣＨ２－（Ｃ６Ｈ１０）－ＣＯ－＊または
化学式８ｂ：
および
結合。
Ｚ３は、γＧｌｕ、Ｇｌｕ、または結合から選択される。
Ｚ３は、Ｚ２が化学式７または化学式７ｂであるとき、γＧｌｕ、Ｇｌｕ、または結合から選択される。
Ｚ３は、γＧｌｕ、Ｇｌｕ、または結合から選択されるが、ただし、Ｚ２が化学式８であるとき、Ｚ３がγＧｌｕ、Ｇｌｕから選択されることを条件とする。
Ｚ３は、Ｚ２が化学式８であるとき、γＧｌｕおよびＧｌｕから選択される。
Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９は、相互に独立して、Ｇｌｕ、γＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ａｄｏ、Ａｅｅｐ、Ａｅｅｅｐ、ＴｔｄＳｕｃおよび結合から選択される。
Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｔｈｒは、当該技術分野において周知のアミノ酸残基である。
γＧｌｕは化学式９：＊－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ２）２－ＣＯ－＊であり、これは化学式９ｂ：
同じであり、ｇＧｌｕとも呼ばれる場合がある。
同じであり、ｇＧｌｕとも呼ばれる場合がある。
ＴｔｄＳｕｃは、化学式１０：
＊－ＮＨ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨＣＯ＊または
＊－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ＊であり、これは、以下と同じである。
化学式１０ｂ：
Ａｄｏは、化学式１１：＊－ＮＨ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ－＊であり、これは８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸とも呼ばれる場合があり、これは、以下と同じである。
化学式ｂ １１ｂ：
Ａｅｅｐは、化学式１２：＊ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ＊であり、これは、以下とも呼ばれる場合がある。
化学式１２ｂ：
Ａｅｅｅｐは、化学式１３：＊ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ＊であり、これは、以下とも呼ばれる場合がある。
化学式１３ｂ：
Ｚ１０は、結合、および化学式１４：＊－ＮＨ－ＣＨ２－（Ｃ６Ｈ４）－ＣＨ２－＊から選択され、これは、以下とも呼ばれる場合がある。
化学式１４ｂ：
＊－ＮＨ－（ＣＨ２）３－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨＣＯ＊または
＊－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ＊であり、これは、以下と同じである。
化学式１０ｂ：
化学式ｂ １１ｂ：
化学式１２ｂ：
化学式１３ｂ：
化学式１４ｂ：
特定の実施形態では、Ｚ１０が化学式１４であるとき、置換基は、当該ペプチドのＮ末端アミノ基に付着している。
別の実施形態では、Ｚ１０は、結合であり、当該置換基は、当該ペプチド中に存在するＬｙｓ残基のイプシロン位置または当該ペプチドのＮ末端アミノ酸残基に付着している。
一実施形態では、誘導体は、２つの置換基を含む。１つのこうした実施形態では、２つの置換基は同一である。１つのこうした実施形態では、２つの置換基は異なる。一実施形態では、２つの置換基はＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体の窒素原子に付着している。一実施形態では、２つの置換基はＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体のアミノ基に付着している。一実施形態では、２つの置換基が、Ｎ末端アミノ酸ＥＧＦ（Ａ）およびＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体のＬｙｓ残基に付着している。一実施形態では、１つの置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体のＮ末端アミノ酸残基のアルファ窒素に付着し、１つの置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体のＬｙｓ残基に付着している。一実施形態では、２つの置換基はＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体のＮ末端アミノ酸に付着している。一実施形態では、２つの置換基はＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体の異なるＬｙｓ残基に付着している。一実施形態では、２つの置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体中の異なるＬｙｓ残基のイプシロン窒素に付着している。
２つの置換基が存在する一実施形態では、Ｚ１０は、ペプチド類似体のＮ末端アミノ基に付着した１つの置換基にある化学式１４であり、Ｚ１０は、当該ペプチド類似体中に存在するＬｙｓ残基のイプシロン位置に付着した他の置換基にある結合である。
２つの置換基が存在する別の実施形態では、Ｚ１０は、ペプチド類似体のＮ末端アミノ基に付着した１つの置換基にある結合であり、Ｚ１０は、当該ペプチド類似体中に存在するＬｙｓ残基のイプシロン位置に付着した他の置換基にある結合である。
２つの置換基が存在する別の実施形態では、Ｚ１０は、両方の置換基にある結合であり、２つの置換基の各々は、ペプチド類似体中に存在する異なるＬｙｓ残基のイプシロン位置に付着している。
特定の実施形態では、本発明の誘導体は、１つまたは２つの置換基の共有結合によってＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体から調製されてもよい。
特定の実施形態では、２つの置換基は式Ｉ：Ｚ１－Ｚ２－Ｚ３－Ｚ４－Ｚ５－Ｚ６－Ｚ７－Ｚ８－Ｚ９－Ｚ１０－［Ｉ］である。Ｚ１～Ｚ１０は上記に定義されているとおりである。特定の実施形態では、２つの置換基は、式Ｉの置換基であり、かつ同一であり、選択されたＺ１～Ｚ１０が両方の置換基で同じであることを意味する。別の実施形態では、２つの置換基は、式Ｉの置換基であり、かつ異なり、選択されたＺ１～Ｚ１０の１つ以上が１つの置換基と他方の置換基との間で異なることを意味する。
特定の置換基
上記のとおり、様々な置換基が、当業者によって調製され得る。したがって、本出願に含まれる置換基は、本発明に限定されるものとはみなされない。
上記のとおり、様々な置換基が、当業者によって調製され得る。したがって、本出願に含まれる置換基は、本発明に限定されるものとはみなされない。
一実施形態では、１つまたは２つの置換基は、以下から構成される置換基の群から選択される。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１６であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は、化学式１４：＊－ＮＨ－ＣＨ２－（Ｃ６Ｈ４）－ＣＨ２－＊である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１６であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１４または１６であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、およびＺ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のすべては結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１６または１８であり、Ｚ２は化学式８（Ｔｒｘ）であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式２：テトラゾリル－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１５であり、Ｚ２は化学式７（スルホンイミド）であり、Ｚ３は結合であり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は化学式１４：＊－ＮＨ－ＣＨ２－（Ｃ６Ｈ４）－ＣＨ２－＊である）である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式２：テトラゾリル－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１５であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式２：テトラゾリル－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１２であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３は結合であり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のすべては結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のすべては結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち１つはγＧｌｕであり、残りの５つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち１つはγＧｌｕであり、２つはＡｄｏであり、残りの３つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち３つはＧｌｙであり、残りの３つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち３つはＡｄｏであり、残りの３つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち４つはＡｄｏであり、残りの２つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち１つはＴｔｄＳｕｃであり、残りの５つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は化学式８（Ｔｒｘ）であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは９であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち１つはＴｔｄＳｕｃであり、残りの５つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式４：ＨＯ－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１５であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式４：ＨＯ－Ｓ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１５であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は化学式１４：＊－ＮＨ－ＣＨ２－（Ｃ６Ｈ４）－ＣＨ２－＊である）である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式５：ＭｅＳ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１２であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、置換基は、式Ｉの置換基であり、式中、Ｚ１は、化学式６：３－ＯＨ－イソオキサゾール－（ＣＨ２）１２－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１２であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
特定の置換基の組み合わせ：
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの２つの置換基を含むか、または有し、式中、Ｚ１は化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１６であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの２つの置換基を含むか、または有し、式中、Ｚ１は化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１６であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの２つの置換基を含むか、または有し、式中、Ｚ１は化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１４であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの２つの置換基を含むか、または有し、式中、Ｚ１は化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１４であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９のうち４つすべては結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの２つの置換基を含むか、または有し、式中、Ｚ１は化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である。
一実施形態では、本発明の化合物は、２つの置換基を含むか、または有し、一方は式Ｉの置換基（式中、Ｚ１は化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１６であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は化学式１４：＊－ＮＨ－ＣＨ２－（Ｃ６Ｈ４）－ＣＨ２－＊である）であり、他方の置換基は式Ｉの置換基（式中、Ｚ１は化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１６であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である）である。
一実施形態では、本発明の化合物は、２つの置換基を含むか、または有し、一方は式Ｉの置換基（式中、Ｚ１は化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１６であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は化学式１４：＊－ＮＨ－ＣＨ２－（Ｃ６Ｈ４）－ＣＨ２－＊である）であり、他方の置換基は式Ｉの置換基（式中、Ｚ１は化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である）である。
一実施形態では、本発明の化合物は、２つの置換基を含むか、または有し、一方は式Ｉの置換基（式中、Ｚ１は化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１６であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である）であり、他方の置換基は式Ｉの置換基（式中、Ｚ１は化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である）である。
一実施形態では、本発明の化合物は、２つの置換基を含むか、または有し、一方は式Ｉの置換基（式中、Ｚ１は化学式１：ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｎは１６であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である）であり、他方の置換基は式Ｉの置換基（式中、Ｚ１は化学式４：ＨＯＳ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１５であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は化学式１４：＊－ＮＨ－ＣＨ２－（Ｃ６Ｈ４）－ＣＨ２－＊である）である。
一実施形態では、本発明の化合物は、２つの置換基を含むか、または有し、一方は式Ｉの置換基（式中、Ｚ１は化学式３：ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１０であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は結合である）であり、他方の置換基は式Ｉの置換基（式中、Ｚ１、化学式４：ＨＯＳ（Ｏ）２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－＊であり、式中、ｍは１５であり、Ｚ２は結合であり、Ｚ３はγＧｌｕであり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９のうち２つはＡｄｏであり、残りの４つは結合であり、Ｚ１０は化学式１４：＊－ＮＨ－ＣＨ２－（Ｃ６Ｈ４）－ＣＨ２－＊である）である。
ペプチドおよび付着部位
本発明によるＥＧＦ（Ａ）誘導体または化合物は、配列番号１により定義されるＬＤＬ－ＲのＥＧＦ（Ａ）ドメインのＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体を含む。こうしたペプチド配列については、本明細書で上記に詳細に記載されてきたが、本発明の誘導体または化合物のペプチドが、同一の用語によって記述され定義され得る。ＥＧＦ（Ａ）誘導体または化合物はさらに、ペプチド配列に連結された、本明細書で上記に記載されている少なくとも１つの置換基を有する。
本発明によるＥＧＦ（Ａ）誘導体または化合物は、配列番号１により定義されるＬＤＬ－ＲのＥＧＦ（Ａ）ドメインのＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体を含む。こうしたペプチド配列については、本明細書で上記に詳細に記載されてきたが、本発明の誘導体または化合物のペプチドが、同一の用語によって記述され定義され得る。ＥＧＦ（Ａ）誘導体または化合物はさらに、ペプチド配列に連結された、本明細書で上記に記載されている少なくとも１つの置換基を有する。
本発明の化合物において、置換基はペプチドに共有結合され、ペプチド配列の１つのアミノ酸残基に対する共有結合を意味する。
一実施形態では、本発明のＥＧＦ（Ａ）誘導体は、次の位置：２９５、２９６、２９８、３０１、３０２および３０７のいずれか１つに付着していない置換基を含む。さらなる実施形態では、置換基は、次の位置：２９５、２９６、２９８、３０１、３０２、３０７および３１０のいずれか１つに付着していない。こうしたさらなる実施形態では、これは、次の位置：２９９および３２０のいずれか１つにも付着していない。
特定の実施形態では、置換基は、位置２９７、３０４、３０８、３１７、３１９および３３１のいずれかを除いて、２９２～３３３の任意の位置を介して付着している。
特定の実施形態では、置換基は、位置２９７、２９８、３０１、３０２、３０４、３０７、３０８、３１７、３１９および３３１のいずれかを除いて、２９２～３３３の任意の位置を介して付着している。
特定の実施形態では、置換基は、位置２９５、２９６、２９７、２９８、３０１、３０２、３０４、３０７、３０８、３１７、３１９および３３１のいずれかを除いて、２９２～３３３の任意の位置を介して付着している。特定の実施形態では、置換基は、位置２９５、２９６、２９７、２９８、３０１、３０２、３０４、３０７、３０８、３１０、３１７、３１９、３２０および３３１のいずれかを除いて、２９２～３３３の任意の位置を介して付着している。特定の実施形態では、置換基は、位置２９５、２９６、２９７、２９８、３０１、３０２、３０４、３０７、３０８、３０９、３１０、３１７、３１９、３２０および３３１のいずれかを除いて、２９２～３３３の任意の位置を介して付着している。
一実施形態では、置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体の位置２９２、２９３、２９４、２９９、３００、３０３、３０５、３０６、３０９、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１８、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３２および３３３のうち任意の１つまたは２つに付着している。
一実施形態では、置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体の位置２９２、２９３、２９４、３００、３０３、３０５、３０６、３０９、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１８、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３２および３３３のうち任意の１つまたは２つに付着している。
一実施形態では、置換基は、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体の位置２９２、２９３、２９４、３００、３０３、３０５、３０６、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１８、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３２および３３３のうち任意の１つまたは２つに付着している。
一実施形態では、置換基は、ペプチド配列のＮ末端アミノ酸に付着している。特定の実施形態では、Ｎ末端アミノ酸は、Ｇｌｙである。特定の実施形態では、Ｎ末端アミノ酸は、２９３Ｇｌｙである。特定の実施形態では、Ｎ末端アミノ酸は、２９３Ｌｙｓである。特定の実施形態では、Ｎ末端アミノ酸は、２９２Ｌｙｓである。これは、Ｎ末端位置におけるＬｙｓもしくはＧｌｙまたは別のアミノ酸残基であってもよく、これは２９３であるか、または２９４Ｔｈｒ、２９４Ｇｌｙもしくは２９４Ｌｙｓまたは２９５ＡｓｎなどＮ末端からさらに下方あるものでもよい。特定の実施形態では、置換基は、ペプチド類似体のＮ末端アミノ酸残基のアルファ窒素に付着している。別の実施形態では、Ｎ末端アミノ酸残基がＬｙｓである場合、置換基は、アルファ窒素またはリジン残基のイプシロンアミノ基に共有結合されてもよい。
特定の実施形態では、置換基は、ペプチド中に存在するＬｙｓ残基のε－アミノ基に付着している。
別の実施形態では、置換基は、Ｃ末端位置のＬｙｓに付着し、これは位置３３２、３３３またはさらにＣ末端に向かう任意の位置でもよい。
本発明のペプチドがＮ末端またはＣ末端のいずれかに伸長を含む実施形態では、置換基は、当該伸長のアミノ酸残基に付着し得る。Ｎ末端伸長の存在下において、置換基は、伸長配列内に存在する当該伸長のＮ末端アミノ酸に、または伸長配列内に存在するＬｙｓに付着し得る。Ｃ末端伸長の存在下において、置換基は、Ｃ末端アミノ酸にあるＬｙｓ残基に、または伸長配列内に存在するＬｙｓに付着し得る。
なお別の実施形態では、置換基は、ペプチド配列内に存在するアミノ酸に付着している。特定の実施形態では、置換基は、ペプチド中に存在するリジン残基に連結されている。特定の実施形態では、置換基は、ペプチド中に存在するリジン残基のイプシロンアミノ基に連結されている。置換基が連結されているリジン残基は、ペプチドのＮ末端位置またはＣ末端位置を含むＬＤＬ－Ｒ（２９３－３３２）ＥＧＦ（Ａ）類似体の任意の位置、存在する場合、Ｎ末端伸長のＮ末端の最終残基の中または上の任意の位置、存在する場合、Ｃ末端伸長のＣ末端の最終残基の中または上の任意の位置に位置し得る。
本明細書で上記に記載したとおり、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体は、１つ以上のＬｙｓ残基があり、それらの残基は、置換基の付着にとって有用である。
特定の実施形態では、置換基が連結されているリジンは、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３００Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１２Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから成る群から選択される。
特定の実施形態では、置換基が連結されているリジンは、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９５Ｌｙｓ、２９６Ｌｙｓ、２９８Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３０１Ｌｙｓ、３０２Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０７Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１０Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１２Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される。
特定の実施形態では、置換基が連結されているリジンは、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、３００Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１２Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される。
特定の実施形態では、置換基が連結されているリジンは、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９８Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１２Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される。
別の実施形態では、置換基が連結されているリジンは、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、２９９Ｌｙｓ、３００Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１５Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２０Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される。
別の実施形態では、置換基が連結されているリジンは、２９２Ｌｙｓ、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、３００Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓの群から選択される。
別の実施形態では、置換基が連結されているリジンは、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、３００Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される。
別の実施形態では、置換基が連結されているリジンは、２９３Ｌｙｓ、２９４Ｌｙｓ、３００Ｌｙｓ、３０３Ｌｙｓ、３０５Ｌｙｓ、３０６Ｌｙｓ、３１１Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３１６Ｌｙｓ、３１８Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２２Ｌｙｓ、３２３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２５Ｌｙｓ、３２６Ｌｙｓ、３２７Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３２９Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓから選択される。
置換基がＣ末端伸長に付着している実施形態では、置換基が連結されているリジンは、３３３Ｌｙｓ～２４２Ｌｙｓのいずれか１つの位置および／または３３３Ｌｙｓ～３８３Ｌｙｓのいずれか１つの位置から選択され得る。
本発明の化合物が２つの置換基を持つ実施形態では、置換基は、上述のように互いに独立して連結されてもよく、いずれか一方がペプチドのＮ末端アミノ酸に、ペプチドのＣ末端アミノ酸に、またはペプチドのアミノ酸配列内のアミノ酸に付着され得ることを意味する。
ＬｙｓがＮ末端位置に存在する実施形態では、２つの置換基は、どちらもペプチドのＮ末端Ｌｙｓに連結され得る。一方は、当該ＬｙｓのＮ末端アルファアミンに連結されてもよく、他方は当該Ｌｙｓのイプシロン窒素に連結されてもよい。２つの置換基が存在する場合、一方はペプチドのＮ末端アミノ酸に連結されてもよく、他方の置換基は、ペプチド内のＬｙｓなどのアミノ酸に連結されてもよい。あるいは、一方の置換基は、ペプチドのＣ末端位置にあるＬｙｓに連結されてもよく、他方の置換基は、ペプチド内のＬｙｓなどのアミノ酸に連結されてもよい。あるいは、一方の置換基は、伸長を含むペプチド内のＬｙｓなどのアミノ酸残基に連結されてもよく、他方の置換基は、伸長を含むペプチド内のＬｙｓ内の別のアミノ酸残基に連結されてもよい。
一実施形態では、本発明の化合物は、１つの置換基を有し、当該置換基は、Ｎ末端でペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置２９２Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置２９３Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置２９９Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３００Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３０９Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３１１Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３１２Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３１３Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３１４Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３１５Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３１６Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３１８Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３２０Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３２１Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３２２Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３２３Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３２４Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３２５Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３２６Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３２８Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３２９Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３３０Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３３２Ｌｙｓにあるペプチドに連結されるか、または当該置換基は位置３３３Ｌｙｓにあるペプチドに連結される。
本発明の誘導体が２つの置換基を有する実施形態では、当該置換基は、Ｎ末端、ならびに２９３Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓ、３３２Ｌｙｓおよび３３３Ｌｙｓなどの上述の任意のＬｙｓ位置のいずれかを介して、ペプチドに連結されてもよい。
誘導体が２つの置換基を有するさらなる実施形態では、それらは、以下のＬｙｓ残基の対のいずれかなど、２つの異なるＬｙｓ残基に連結されてもよい。
一実施形態では、２つの置換基は、３３３Ｌｙｓを介して付着し、Ｌｙｓは、２９３Ｌｙｓ、３０９Ｌｙｓ、３１２Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓ、３３０Ｌｙｓおよび３３２Ｌｙｓから選択される。
一実施形態では、２つの置換基は、３３３Ｌｙｓを介して付着し、Ｌｙｓは、３１２Ｌｙｓ、３１３Ｌｙｓ、３１４Ｌｙｓ、３２１Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓ、３２８Ｌｙｓおよび３３０Ｌｙｓから選択される。
一実施形態では、２つの置換基は、３３３Ｌｙｓを介して付着し、Ｌｙｓは、３１３Ｌｙｓ、３２４Ｌｙｓおよび３２８Ｌｙｓから選択される。
上述のように、ペプチドは、本明細書に記載される特定の位置における特定のアミノ酸残基と組み合わされ得る１つ以上のアミノ酸置換を有してもよい。こうした特定のアミノ酸残基は、維持されるべき野生型アミノ酸残基であってもよく、一連の実施形態では、例えば本明細書に記載の他の特徴との組み合わせで、ペプチド類似体中に存在し得るシステインなどである。こうした実施形態では、ペプチド類似体は、２９７Ｃｙｓ～３０８Ｃｙｓ、３０４Ｃｙｓ～３１７Ｃｙｓ、および３１９Ｃｙｓ～３３１Ｃｙｓの位置に３つのジスルフィド架橋を含む。こうした実施形態のさらなる例において、ペプチド誘導体のペプチド類似体は、２９７Ｃｙｓ～３０８Ｃｙｓ、３０４Ｃｙｓ～３１７Ｃｙｓ、および３１９Ｃｙｓ～３３１Ｃｙｓの位置の３つのジスルフィド架橋、ならびに少なくとも１つの置換基を含み、ここで、置換基は、当該ペプチド類似体の２９５、２９６、２９８、３０１、３０２および３０７から選択される位置に付着していない。当業者であれば、ペプチド配列情報の組み合わせを、置換基の位置および同一性の情報と組み合わせて、本発明の様々な特定の実施形態を定義し得ることを理解するであろう。
一実施形態では、ペプチド類似体は、置換基が連結されている位置以外の位置にはＬｙｓを含まない。
一実施形態では、本発明の化合物は、１つの置換基を有し、当該置換基は、Ｎ末端の位置、または任意の位置のＬｙｓのいずれかに連結されており、ペプチド類似体は、それ以外のどの位置にもＬｙｓを含まない。一実施形態では、本発明の化合物は、１つの置換基を有し、当該置換基は、３１２位以外の任意の位置にあるＬｙｓに連結されており、ペプチド類似体は、３１２Ａｒｇ位にＡｒｇを含む。
一実施形態では、本発明の化合物は、２つの置換基を有し、ペプチド類似体は、置換基が連結されている位置以外の位置にはＬｙｓを含まない。
一実施形態では、本発明によるＥＧＦ（Ａ）誘導体は、ＷＯ２０１７／１２１８５０に開示される実施例１～４７、５１～１０２および１０６～１５９から成るＥＧＦ（Ａ）誘導体の群から選択される。
さらなる実施形態では、本発明によるＥＧＦ（Ａ）誘導体は、個々に、ＷＯ２０１７／１２１８５０に開示される実施例１～４７、５１～１０２および１０６～１５９から成るＥＧＦ（Ａ）誘導体の群から選択される。
一実施形態では、本発明によるＥＧＦ（Ａ）誘導体は、ＷＯ２０１７／１２１８５０に開示される実施例１～４４、４６～４７、５１～５５、５７、６０～６４、６６～６９、７１～１０２および１０６～１５９から成るＥＧＦ（Ａ）誘導体の群から選択される。
一実施形態では、本発明によるＥＧＦ（Ａ）誘導体は、以下に示される構造を有する、ＷＯ２０１７／１２１８５０に開示される実施例３１、９５、１２８、１３３、１４３、１４４、１５０、１５１、１５２、および１５３から成るＥＧＦ（Ａ）誘導体の群から選択される。
送達剤
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩
本発明で使用される送達剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の構造式を式（Ｉ）に示す。
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩
本発明で使用される送達剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の構造式を式（Ｉ）に示す。
いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、１つの一価陽イオン、２つの一価陽イオン、または１つの二価陽イオンを含む。いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、および／またはカルシウム塩から成る群から選択される。一実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩から成る群から選択される。一実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。一実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩から成る群から選択される。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の塩は、例えば、ＷＯ９６／０３００３６、ＷＯ００／０４６１８２、ＷＯ０１／０９２２０６、またはＷＯ２００８／０２８８５９に記載される方法を使用して調製されてもよい。
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、結晶性および／または非晶質であってもよい。いくつかの実施形態では、送達剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の無水物、一水和物、二水和物、三水和物、溶媒和物、または水和物の３分の１、ならびにそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、送達剤は、ＷＯ２００７／１２１３１８に記載されるように、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。
いくつかの実施形態では、送達剤は、８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸ナトリウムとしても公知である、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（本明細書では「ＳＮＡＣ」と呼ばれる）である。
組成物
本発明の組成物または医薬組成物は、本明細書で以下にさらに記載されるように、経口経路による投与に適した固形または乾燥組成物である。
本発明の組成物または医薬組成物は、本明細書で以下にさらに記載されるように、経口経路による投与に適した固形または乾燥組成物である。
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性治療成分または活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の任意の構成要素を広く指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。
賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、送達剤、ヒドロトロープ、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質もしくは活性医薬成分の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。本明細書に記載されるように、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、送達剤として作用する賦形剤である。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野の従来の範囲内で変化し得る。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。
いくつかの実施形態では、賦形剤は、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）など、充填剤、例えば、セルロース粉末、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファ化デンプンなど、潤滑剤および／または滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなど、流量制御剤、例えば、コロイダルシリカ、タルクなど、結晶化抑制剤、例えば、ポビドンなど、可溶化剤、例えば、プルロニック、ポビドンなど、着色剤、染料および色素、例えば、べんがらまたは鉄黄、二酸化チタン、タルクなどを含む、ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウムなど、界面活性剤および乳化剤、例えば、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシ化および水添ヒマシ油など、ならびにこれらの賦形剤および／またはアジュバントのうちの２つ以上の混合物から選択され得る。
組成物は、結合剤、例えば、ポビドン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）製のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、ポリサッカライド、ならびにゼラチンを含んでもよい。結合剤は、乾燥結合剤および／または湿式造粒結合剤から成る群から選択されてもよい。好適な乾燥結合剤は、例えば、セルロース粉末および微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００である。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２などのＡｖｉｃｅｌを含む。湿式造粒または乾式造粒に好適な結合剤は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ならびにセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、ポビドンを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、ラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、例えば、カルシウム水素リン酸、微結晶性セルロース、粉末セルロース、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、およびデキストロースから選択され得る充填剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２またはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ２００などの微結晶性セルロースを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、潤滑剤および／または滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、潤滑剤および／または滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水添植物油、二酸化ケイ素、および／またはポリエチレングリコールなどを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリル（ジエステル画分が優勢であるベヘン酸（Ｃ２２）のモノ－、ジ－、およびトリエステルから成る、製品Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ ＡＴＯなど）を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または乾燥コーンスターチを含む。
組成物は、１つ以上の界面活性剤、例えば、界面活性剤、少なくとも１つの界面活性剤、または２つの異なる界面活性剤を含んでもよい。「界面活性剤」という用語は、水溶性（親水性）部分、および脂溶性（親油性）部分から構成される、任意の分子またはイオンを指す。界面活性剤は、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および／または両性イオン界面活性剤から成る群から選択されてもよい。
ヒドロトロープ
本発明の一態様は、ＰＣＳＫ９阻害剤と、吸収促進剤または送達剤と、ヒドロトロープと、を含む、組成物に関する。本発明の組成物は、１つ以上のヒドロトロープをさらに含む。界面活性剤のように、ヒドロトロープは、親水性部分および疎水性の両方を含み、ミセルを形成し、自己凝集することができるが、ミセル可溶化することなく溶質を可溶化する。本発明者らは、ＰＣＳＫ９阻害剤の吸収、およびしたがって血漿曝露量が、組成物中にヒドロトロープを含むことによって増加し得ることを発見した。理論に束縛されるものではないが、ヒドロトロープは、本明細書のＳＮＡＣによって例示されるように、ＮＡＣの塩などの送達剤の溶解度を高めることが企図されている。本明細書のアッセイＶＩによって示されるように、ヒドロトロープは、水へのＳＮＡＣの溶解度を高めることができる。
本発明の一態様は、ＰＣＳＫ９阻害剤と、吸収促進剤または送達剤と、ヒドロトロープと、を含む、組成物に関する。本発明の組成物は、１つ以上のヒドロトロープをさらに含む。界面活性剤のように、ヒドロトロープは、親水性部分および疎水性の両方を含み、ミセルを形成し、自己凝集することができるが、ミセル可溶化することなく溶質を可溶化する。本発明者らは、ＰＣＳＫ９阻害剤の吸収、およびしたがって血漿曝露量が、組成物中にヒドロトロープを含むことによって増加し得ることを発見した。理論に束縛されるものではないが、ヒドロトロープは、本明細書のＳＮＡＣによって例示されるように、ＮＡＣの塩などの送達剤の溶解度を高めることが企図されている。本明細書のアッセイＶＩによって示されるように、ヒドロトロープは、水へのＳＮＡＣの溶解度を高めることができる。
一実施形態では、ヒドロトロープは、ＳＮＡＣの溶解度を高めることができる。一実施形態では、ヒドロトロープは、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩の溶解度を、ｐＨ６、室温で２００ｍｇ／ｍｌの濃度において少なくとも２倍高めることができる。さらなる実施形態では、ヒドロトロープは、本明細書のアッセイＶＩに記載されるように測定したとき、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩の溶解度を少なくとも３倍、４倍、または５倍高める。さらなる実施形態において、ヒドロトロープは、アッセイＶＩに記載されるように測定したとき、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも５倍、例えば８倍、または例えば１０倍高める。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニコチンアミド、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、ピロガロール、ニコチンアミド、タンニン酸、没食子酸エピガロカテキン、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、ゲンチシン酸ナトリウム塩水和物、Ｎ，Ｎジメチル尿素、１－メチルニコチンアミド、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ニペコタミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、および安息香酸ナトリウムから成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、ピロガロール、ニコチンアミド、タンニン酸、没食子酸エピガロカテキン、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、ゲンチシン酸ナトリウム塩水和物、Ｎ，Ｎジメチル尿素、１－メチルニコチンアミド、キシレンスルホン酸ナトリウム、およびｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムから成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、ピロガロール、ニコチンアミド、タンニン酸、没食子酸エピガロカテキン、およびＮ，Ｎジエチルニコチンアミドから成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、ピロガロール、およびニコチンアミドから成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープの分子量は、最大４００ｇ／ｍｏｌ、または例えば最大２５０ｇ／ｍｏｌである。
一実施形態では、ヒドロトロープの分子量は、少なくとも８０ｇ／ｍｏｌ、または例えば少なくとも１００ｇ／ｍｏｌである。
一実施形態では、ヒドロトロープは、芳香環構造を含む。
一実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンアミドおよびレゾルシノールと類似した分子構造を有し、これらは両方とも芳香環構造を含む。
本明細書には、ナトリウム、カリウム、塩化物、または硫酸塩などの生理学的に許容される塩も含まれる。
一実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、化学式Ｉの構造、
化学式Ｉ：
であって、式中、
Ｘが、ＣＨもしくはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮ（Ｒ４）２、－ＳＯ３Ｈ、および－ＣＨ３（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択される、化学式Ｉの構造、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
化学式Ｉ：
であって、式中、
Ｘが、ＣＨもしくはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮ（Ｒ４）２、－ＳＯ３Ｈ、および－ＣＨ３（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択される、化学式Ｉの構造、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
一実施形態では、構造は、化学式１であって、
Ｘが、ＣＨもしくはＮであり、
Ｒ１が、－ＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、およびＣＯＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択され、
Ｒ２が、－ＯＨおよび－Ｈから選択され、
Ｒ３が、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、化学式１、またはその生理学的に許容される塩である。
Ｘが、ＣＨもしくはＮであり、
Ｒ１が、－ＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、およびＣＯＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択され、
Ｒ２が、－ＯＨおよび－Ｈから選択され、
Ｒ３が、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、化学式１、またはその生理学的に許容される塩である。
一実施形態では、ヒドロトロープは、化学式Ｉの構造であって、式中、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ１が、－ＯＨおよび－ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、化学式Ｉの構造、またはその生理学的に許容される塩を有する。
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ１が、－ＯＨおよび－ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、化学式Ｉの構造、またはその生理学的に許容される塩を有する。
一実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、化学式ＩＩの構造、
化学式ＩＩ：
であって、式中、
Ｘが、ＣＨもしくはＮであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択され、
Ｒ５が、－ＯＨおよびＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択される、化学式ＩＩの構造、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
化学式ＩＩ：
であって、式中、
Ｘが、ＣＨもしくはＮであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択され、
Ｒ５が、－ＯＨおよびＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択される、化学式ＩＩの構造、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
さらなる実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、化学式ＩＩであって、式中、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ５が、－ＯＨであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－ＯＨおよび－Ｈから選択される、化学式ＩＩの構造、またはその生理学的に許容される塩を有する。
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ５が、－ＯＨであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－ＯＨおよび－Ｈから選択される、化学式ＩＩの構造、またはその生理学的に許容される塩を有する。
さらなる実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、上記で定義した化学式ＩＩの構造を有し、ただし、ヒドロトロープが安息香酸ナトリウムではないことを条件とする。
さらなる実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、化学式ＩＩの構造であって、式中、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ５が、－ＯＨおよびＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、化学式ＩＩの構造、または
その生理学的に許容される塩を有する。
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ５が、－ＯＨおよびＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、もしくは－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、化学式ＩＩの構造、または
その生理学的に許容される塩を有する。
さらなる実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、化学式ＩＩの構造であって、式中、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ５が、ＮＨ２であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、化学式ＩＩの構造、または
その生理学的に許容される塩を有する。
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ５が、ＮＨ２であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、化学式ＩＩの構造、または
その生理学的に許容される塩を有する。
一実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、化学式ＩＩＩの構造を有し、
化学式ＩＩＩ：
、
式中、
Ｒ２およびＲ３は独立して、－Ｈおよび－ＣＨ３から選択される。
化学式ＩＩＩ：
式中、
Ｒ２およびＲ３は独立して、－Ｈおよび－ＣＨ３から選択される。
一実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、化学式ＩＶの構造を有し、
化学式ＩＶ：
、
式中、
Ｒ２およびＲ３は独立して、－Ｈおよび－ＯＨから選択される。
化学式ＩＶ：
式中、
Ｒ２およびＲ３は独立して、－Ｈおよび－ＯＨから選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、ピロガロール、ゲンチシン酸、キシレンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ニコチンアミド、ジメチルベンズアミド、ジエチルベンズアミド、１－メチルニコチンアミド、サリチル酸、Ｐ－ヒドロキシ安息香酸、および安息香酸塩から成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、ピロガロール、ゲンチシン酸、キシレンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ニコチンアミド、ジメチルベンズアミド、ジエチルベンズアミド、１－メチルニコチンアミド、サリチル酸、およびＰ－ヒドロキシ安息香酸から成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、およびピロガロールから成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、キシレンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩から成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニコチンアミド、ジメチルベンズアミド、ジエチルベンズアミド、および１－メチルニコチンアミドから成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ゲンチシン酸、サリチル酸、Ｐ－ヒドロキシ安息香酸、および安息香酸塩から成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ゲンチシン酸、サリチル酸、およびＰ－ヒドロキシ安息香酸から成る群から選択される。
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニコチンアミドおよび／またはレゾルシノールである。一実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンアミドである。
一実施形態では、ヒドロトロープは、安息香酸ナトリウムではない。
本明細書の実施例に示されるように、本発明の組成物は、ＰＣＳＫ９阻害剤、送達剤、およびヒドロトロープを含む。
本明細書の以下の説明はまた、特定の成分、ＰＣＳＫ９阻害剤、送達剤、およびヒドロトロープ、ならびに任意選択で潤滑剤から成る組成物も指し、この用語は、それでもなお、組成物の機能に影響を及ぼさない微量の任意の物質を包含すると理解されるべきである。こうした物質は、ＰＣＳＫ９阻害剤の調製物中に残っている、ＮＡＣの塩、ヒドロトロープ調製物の製造からの不純物、または製剤の品質もしくは吸収に影響を与えない、最小限の量の任意の薬学的に許容可能な賦形剤であり得る。
一実施形態では、医薬組成物は、送達剤の量に対してバランスの取れた量のヒドロトロープを含む。ある濃度範囲にわたって、ヒドロトロープの影響が観察されている。
一実施形態では、ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．５、例えば少なくとも０．７５、または例えば少なくとも１である。
一実施形態では、ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば０．５～８、または例えば０．５～５である。
一実施形態では、ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば０．７５～１０．０、０．５～８．０、もしくは１～２．０である。
一実施形態では、ＳＮＡＣ／ニコチンアミドの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．５、例えば少なくとも０．７５、例えば少なくとも１である。
一実施形態では、ＳＮＡＣの塩／ニコチンアミドの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば０．５～８、または例えば０．５～５である。
一実施形態では、ＳＮＡＣの塩／ニコチンアミドの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば０．７５～１０．０、０．５～８．０、もしくは１～２．０である。
一実施形態では、ＳＮＡＣ／レゾルシノールの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．５、例えば少なくとも０．７５、例えば少なくとも１である。一実施形態では、ＳＮＡＣの塩／レゾルシノールの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば０．７５～１０．０、０．５～８．０、または例えば１～２．０である。
一実施形態では、ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．１、例えば少なくとも０．２、または例えば少なくとも０．３である。一実施形態では、ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）は、０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。
一実施形態では、ニコチンアミド／ＳＮＡＣの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。一実施形態では、ニコチンアミド／ＳＮＡＣの比（ｗ／ｗ）は、０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。
一実施形態では、レゾルシノール／ＳＮＡＣの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。一実施形態では、レゾルシノール／ＳＮＡＣの比（ｗ／ｗ）は、０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。
一実施形態では、潤滑剤の量は、他の賦形剤（ここではヒドロトロープおよび送達剤であり、活性医薬品成分であるＰＣＳＫ９阻害剤を含まない）の総量と比較して考慮されてもよい。他の賦形剤の総重量の５％未満など、比較的少量の潤滑剤が通常含まれる。
一実施形態では、組成物は、送達剤およびヒドロトロープの総量の５ｗ／ｗ％未満の潤滑剤を含む。一実施形態では、組成物は、送達剤およびヒドロトロープの総量の０．１５～５％、例えば０．２５～４ｗ／ｗ％の潤滑剤を含む。さらなる実施形態では、組成物は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩およびニコチンアミドまたはレゾルシノールの量の０．１５～５％、例えば０．２５～４ｗ／ｗ％の潤滑剤を含む。
本発明による医薬組成物は、好ましくは、本明細書で以下に記載される経口投与に好適な剤形で製造される。以下では、本発明の組成物の成分の絶対量は、投与単位の、すなわち、錠剤、カプセル、または小袋当たりの含有量を参照して提供される。
本発明の医薬組成物は、さらなる実施形態において、用量単位当たり最大１０００ｍｇの当該Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩を含み得る。一実施形態では、本発明は、用量単位が最大６００ｍｇの当該塩を含む組成物に関する。
いくつかの実施形態では、用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、少なくとも少なくとも０．０５ｍｍｏｌ、例えば少なくとも０．０７５ｍｍｏｌ、例えば少なくとも０．１ｍｍｏｌ、例えば少なくとも０．１２５ｍｍｏｌ、例えば少なくとも０．１５ｍｍｏｌであり、例えば少なくとも０．２０ｍｍｏｌ、少なくとも０．２５ｍｍｏｌ、少なくとも０．３０ｍｍｏｌ、少なくとも０．３５ｍｍｏｌ、少なくとも０．４０ｍｍｏｌ、少なくとも０．４５ｍｍｏｌ、少なくとも０．５０ｍｍｏｌ、少なくとも０．５５ｍｍｏｌ、および少なくとも０．６０ｍｍｏｌから選択される。
いくつかの実施形態では、組成物の投与単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、３ｍｍｏｌ、例えば最大２．７５ｍｍｏｌ、例えば最大２．５ｍｍｏｌ、例えば最大２．２５ｍｍｏｌ、例えば最大２ｍｍｏｌ、例えば最大１．５ｍｍｏｌ、最大１ｍｍｏｌ、最大０．７５ｍｍｏｌ、最大０．６ｍｍｏｌ、最大０．５ｍｍｏｌ、最大０．４ｍｍｏｌ、最大０．３ｍｍｏｌ、および最大０．２ｍｍｏｌである。
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、０．０５～３ｍｍｏｌ、０．１０～２．５ｍｍｏｌ、０．１５～２．０ｍｍｏｌ、０．２０～１．５ｍｍｏｌ、０．２５～１．０ｍｍｏｌ、０．３０～０．７５ｍｍｏｌ、または例えば０．４５～０．６５ｍｍｏｌの範囲である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、少なくとも２０ｍｇ、例えば少なくとも２５ｍｇ、例えば少なくとも５０ｍｇ、例えば少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２７５ｍｇ、および少なくとも３００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、最大１０００ｍｇ、最大８００ｍｇなど、最大６００ｍｇなど、最大５７５ｍｇなど、最大５５０ｍｇなど、最大５２５ｍｇ、最大５００ｍｇ、最大４７５ｍｇ、最大４５０ｍｇ、最大４２５ｍｇ、最大４００ｍｇ、最大３７５ｍｇ、最大３５０ｍｇ、最大３２５ｍｇ、または用量単位当たり最大３００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、２０～８００ｍｇ、例えば２５～６００ｍｇ、例えば５０～５００ｍｇ、例えば５０～４００ｍｇ、例えば７５～４００ｍｇ、例えば８０～３５０ｍｇ、例えば約１００～約３００ｍｇの範囲である。
ＮＡＣの塩がＳＮＡＣである一実施形態では、ＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、２０～２００ｍｇ、例えば２５～１７５ｍｇ、例えば７５～１５０ｍｇ、例えば８０～１２０ｍｇ、例えば約１００ｍｇの範囲である。
ＮＡＣの塩がＳＮＡＣである一実施形態では、ＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、２００～８００ｍｇ、例えば２５０～４００ｍｇ、例えば２５０～３５０ｍｇ、例えば２７５～３２５ｍｇ、例えば約３００ｍｇの範囲である。
一実施形態では、本発明の医薬組成物の用量単位は、０．１～１５０ｍｇ、０．１～１００ｍｇ、または０．２～１００ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位は、０．５～１５０ｍｇ、０．５～１２０ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～８０ｍｇ、１～７０ｍｇ、１～６０、１～５０ｍｇ、または１～４０ｍｇの範囲のＰＣＳＫ９阻害剤の量を含む。
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位は、０．１～５０ｍｇ、０．２～５０ｍｇ、０．５～５０ｍｇ、または１～４０ｍｇの範囲のＰＣＳＫ９阻害剤の量を含む。
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位は、０．１～５０ｍｇ、０．１～４０ｍｇ、０．１～３０ｍｇ、または０．１～２０ｍｇの範囲のＰＣＳＫ９阻害剤の量を含む。
いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、１～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、例えば０．７５～４０ｍｇ、例えば１０、１５、２０、２５、もしくは３０ｍｇ、または３５、４０、４５ｍｇ、例えば１０～３０もしくは３０～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、２０ｍｇ～１５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、例えば２０～１２０ｍｇ、例えば２０～１００ｍｇ、例えば２０～８０ｍｇ、例えば２０、３０、４０、５０、６０、７０、もしくは８０ｍｇ、例えば２０、３０、４０、もしくは５０ｍｇ、または例えば８０、８５、９０、９５、もしくは１００ｍｇ、または例えば５０ｍｇ、または例えば７５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、５～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、例えば１０～４５ｍｇ、例えば２０、３０、もしくは４０ｍｇ、または例えば２５、３５、もしくは４５ｍｇ、または例えば３０～５０ｍｇ、または例えば２０～４０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、２～２０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、例えば２～１５ｍｇ、例えば２、３、４、もしくは５ｍｇ、または例えば８、１０、１２、もしくは１４ｍｇ、例えば１５ｍｇ、または例えば２０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、０．５～５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、例えば０．７５～４．５ｍｇ、例えば１、１．５、２、２．５、もしくは３ｍｇ、または３．５、４、４．５ｍｇ、例えば１～３もしくは３～５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤を含む。
ＰＣＳＫ９阻害剤の量は、ＰＣＳＫ９阻害剤の同一性および所望の効果に応じて変化し得る。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、０．５～５０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、例えば０．１０～２５ｍｇ、例えば０．２５～１０ｍｇ、例えば０．５～８ｍｇ、または例えば０．５～５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
上記のように、ヒドロトロープの量は、ＳＮＡＣなどの送達剤の量とバランスがとられるが、一般に、本発明の組成物の用量単位は、１０～６００ｍｇのヒドロトロープを含む。
一実施形態では、用量単位は、２０～４００ｍｇ、例えば４０～３００ｍｇ、例えば５０～２００ｍｇ、例えば５０～１７５ｍｇのヒドロトロープを含む。
一実施形態では、用量単位は、１００～６００ｍｇ、例えば１００～５００ｍｇ、例えば１５０～４００ｍｇ、例えば１５０～３００ｍｇのヒドロトロープを含む。
さらなるそのような実施形態では、本発明による組成物の単位用量は、５０～６００ｍｇのニコチンアミドおよび／またはレゾルシノールを含む。
一実施形態では、用量単位は、５０～４００ｍｇ、例えば５０～３００ｍｇ、例えば５０～２００ｍｇ、例えば５０～１７５ｍｇのニコチンアミドおよび／またはレゾルシノールを含む。
さらなるそのような実施形態では、本発明による組成物の単位用量は、５０～６００ｍｇのニコチンアミドを含む。一実施形態では、用量単位は、５０～４００ｍｇ、例えば５０～３００、例えば５０～２００ｍｇ、例えば５０～１７５ｍｇのニコチンアミドを含む。
好ましい実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの量は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩の量に対して決定されるため、組成物の単位用量は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩１００ｍｇ当たり、０．２５～１０ｍｇ、例えば０．２５～８ｍｇ、例えば０．５～５ｍｇ、または１～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２０～１０００ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～１００ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、１０～６００ｍｇのヒドロトロープ、および０．１０～５０ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２０～８００ｍｇのＳＮＡＣ、１．０～８０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、１０～５００ｍｇのヒドロトロープ、および０．１０～４０ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、４０～８００ｍｇのＳＮＡＣ、２～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、２０～４００ｍｇのヒドロトロープ、および０．１０～４０ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２０～６００ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、１０～６００ｍｇのヒドロトロープ、および０．１０～３０ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２０～５００ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、１０～５００ｍｇのヒドロトロープ、および０．１０～２５ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、４０～５００ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、２０～４００ｍｇのヒドロトロープ、および０．１０～２５ｍｇの潤滑剤を含む。
一実施形態では、本発明による組成物の単位用量は、
ｉ）０．１～１００ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）２０～８００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）２０～６００ｍｇのヒドロトロープ、例えば、５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０～２０ｍｇの潤滑剤と、を含む。
ｉ）０．１～１００ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）２０～８００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）２０～６００ｍｇのヒドロトロープ、例えば、５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０～２０ｍｇの潤滑剤と、を含む。
一実施形態では、本発明による組成物の単位用量は、
ｉ）０．１～１００ｍｇまたは０．１～７５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）５０～５００ｍｇ、例えば、５０～４００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０～２０ｍｇの潤滑剤と、を含む。
ｉ）０．１～１００ｍｇまたは０．１～７５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）５０～５００ｍｇ、例えば、５０～４００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０～２０ｍｇの潤滑剤と、を含む。
ＰＣＳＫ９阻害剤の量は、ＰＣＳＫ９阻害剤の同一性および所望の効果に応じて変化し得る。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～７５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、５０～４００ｍｇのヒドロトロープ、および０．２５～３ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、５０～４００ｍｇのヒドロトロープ、および０．５～５ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、５～２５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、５０～４００ｍｇのヒドロトロープ、および１～５ｍｇの潤滑剤を含む。
一実施形態では、本発明による組成物の単位用量は、
ｉ）０．１～７５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）２５～４００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）２０～３００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０～１５ｍｇの潤滑剤と、を含む。
ｉ）０．１～７５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）２５～４００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）２０～３００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０～１５ｍｇの潤滑剤と、を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～７５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、５０～４００ｍｇのヒドロトロープ、および０．２５～８ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、１～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、５０～４００ｍｇのヒドロトロープ、および０．５～８ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、５～２５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、５０～４００ｍｇのヒドロトロープ、および１～８ｍｇの潤滑剤を含む。
ＰＣＳＫ９阻害剤の量は、ＰＣＳＫ９阻害剤の同一性および所望の効果に応じて変化し得る。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、２０～２００ｍｇのヒドロトロープ、および０．２５～５ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～４０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、２０～２００ｍｇのヒドロトロープ、および０．５～５ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、５～２５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、２０～２００ｍｇのヒドロトロープ、および０．５～５ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、２０～２００ｍｇのヒドロトロープ、および０．２５～５ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～４０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、２０～２００ｍｇのヒドロトロープ、および０．５～５ｍｇの潤滑剤を含む。
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、５～２５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤、２０～２００ｍｇのヒドロトロープ、および０．５～５ｍｇの潤滑剤を含む。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビトロでの迅速な崩壊または溶解を有する。崩壊または溶解は、本明細書に記載のアッセイＩＩまたはアッセイＩＩＩを使用することなどによって、当該技術分野で公知のように試験され得る。
溶解または放出は、組成物のＰＣＳＫ９阻害剤の総含有量に対して、所与の期間後に溶液中で測定されたＰＣＳＫ９阻害剤の量として表され得る。相対量は、割合で与えられてもよい。
一実施形態では、本発明の医薬組成物からのＰＣＳＫ９阻害剤の放出は、１５分以内に少なくとも８５％、または３０分以内に少なくとも９５％である。こうした一実施形態では、放出は、ｐＨ６．８で測定される。
一実施形態では、医薬組成物は、
i）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）ヒドロトロープと、を含み、
ＰＣＳＫ９阻害剤の放出は、１５分以内に８５％、または３０分以内に９５％に達する。一実施形態では、放出は、ｐＨ６．８で測定される。
i）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）ヒドロトロープと、を含み、
ＰＣＳＫ９阻害剤の放出は、１５分以内に８５％、または３０分以内に９５％に達する。一実施形態では、放出は、ｐＨ６．８で測定される。
本発明による組成物が、セマグルチドおよび他のＧＬＰ－１受容体作動薬（国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０６１５０２号）について以前に観察されたものと類似した迅速な溶解および血漿曝露量を示すことが実験によって実証されている。ＷＯ２０１２／０８０４７１およびＷＯ２０１３／１３９６９４に従ったＳＮＡＣ／ＰＣＳＫ９阻害剤と比較して、本発明による組成物を使用したＰＣＳＫ９阻害剤の血漿曝露量の改善が、本明細書の実施例に見られる。
剤形
組成物は、いくつかの剤形で、例えば、錠剤、コーティング錠、小袋、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルなどのカプセルとして投与され得、こうしたすべての組成物は、固形経口剤形とみなされる。
組成物は、いくつかの剤形で、例えば、錠剤、コーティング錠、小袋、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルなどのカプセルとして投与され得、こうしたすべての組成物は、固形経口剤形とみなされる。
組成物は、例えば、安定性および／もしくは溶解度を改善するために、またはバイオアベイラビリティをさらに改善するために、薬物担体または薬剤送達系でさらに配合され得る。組成物は、凍結乾燥または噴霧乾燥組成物であってもよい。
組成物は、錠剤などの用量単位の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、５０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲、例えば５０～７５０ｍｇの範囲、または例えば約１００～６００ｍｇの範囲である。
いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、７５ｍｇ～４００ｍｇの範囲である。一実施形態では、単位用量の重量は、１００～４００ｍｇの範囲、例えば１００～３００ｍｇの範囲、または例えば１５０～３５０ｍｇの範囲である。
一実施形態では、用量単位の重量は、３００ｍｇ～８００ｍｇの範囲、例えば４００～７００ｍｇの範囲、または例えば５００～６００ｍｇの範囲である。
いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤へと圧密化される、すなわち、圧縮される前に造粒されてもよい。組成物は、顆粒部および／または粒外部を含んでもよく、顆粒部は造粒され、粒外部は造粒後に添加されている。
顆粒部は、送達剤、および／またはヒドロトロープ、および／またはＰＣＳＫ９阻害剤を含んでもよい。一実施形態では、顆粒部は、潤滑剤および／または滑剤などのさらなる賦形剤を含んでもよい。
一実施形態では、粒内部は、送達剤ならびに潤滑剤および／または滑剤を含む。
一実施形態では、ヒドロトロープは、顆粒部、粒外部、または両方に含まれる。
一実施形態では、顆粒部は、送達剤およびヒドロトロープを含む。
いくつかの実施形態では、粒外部は、ＰＣＳＫ９阻害剤、ならびに／またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および／もしくは滑剤を含む。いくつかの実施形態では、粒外部は、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、粒外部は、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および／または滑剤などの賦形剤を含む。
さらなる実施形態では、顆粒部が、送達剤およびヒドロトロープを含む一方で、粒外部は、ＰＣＳＫ９阻害剤ならびに潤滑剤および／または滑剤を含む。
組成物の調製
本発明による組成物の調製は、当該技術分野で公知の方法に従って実施され得る。
本発明による組成物の調製は、当該技術分野で公知の方法に従って実施され得る。
錠剤成形材料の乾燥ブレンドを調製するために、様々な構成要素を任意選択で砕塊またはふるい分けし、計量し、次いで組み合わせる。構成要素の混合は、均質なブレンドが得られるまで行われてもよい。
「造粒物」および「顆粒」という用語は、上述のように調製され得る組成物材料の粒子を指すために、本明細書では互換的に使用される。この用語は、固形用量製剤の調製で使用される粒子、顆粒、および凝集体の形態の医薬成分を広く指す。一般に、顆粒は、粉末またはブレンドを処理して固体を得て、続いてそれを分解して所望のサイズの顆粒を得ることによって得られる。
錠剤成形材料に顆粒が使用される場合、顆粒は、例えば、「蓄積（ｂｕｉｌｔ－ｕｐ）」顆粒または「分解（ｂｒｏｋｅｎ－ｄｏｗｎ）」顆粒の製造について公知の湿式造粒法を使用して、当業者に公知の様式で製造され得る。蓄積顆粒の形成のための方法は、連続的に動作し、例えば同時に、造粒物塊に造粒溶液を噴霧し、例えば、ドラム型造粒機中で、パン造粒機中で、ディスク型造粒機上で、流動床中で、噴霧乾燥、噴霧造粒、または噴霧凝固によって乾燥させることを含み得るか、あるいは例えば、流動床、回転式流動床、バッチミキサ、例えば、高剪断ミキサもしくは低剪断ミキサ、または噴霧乾燥ドラム中で、不連続的に動作し得る。分解顆粒の製造のための方法は、不連続に行われ得、造粒塊が最初に造粒溶液と湿潤凝集体を形成し、これが続いて粉砕されるか、または他の手段によって所望のサイズの顆粒に形成され、次いで、顆粒が乾燥され得る。造粒工程に好適な設備は、遊星型ミキサ、低剪断ミキサ、高剪断ミキサ、押出機、およびスフェロナイザ、例えば、ｃｏｍｐａｎｉｅｓ Ｌｏｅｄｉｇｅ、Ｇｌａｔｔ、Ｄｉｏｓｎａ、Ｆｉｅｌｄｅｒ、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ、Ａｅｓｃｈｂａｃｈ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ、Ｙｔｒｏｎ、Ｗｙｓｓ ＆ Ｐｒｏｂｓｔ、Ｗｅｒｎｅｒ ＆ Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ、ＨＫＤ、Ｌｏｓｅｒ、Ｆｕｊｉ、Ｎｉｃａ、Ｃａｌｅｖａ ａｎｄ Ｇａｂｌｅｒ製の装置であるが、これらに限定されない。顆粒はまた、賦形剤および／または活性医薬成分のうちの１つ以上が、圧縮されて比較的大きい成形物、例えば、スラグまたはリボンを形成し、これが、すりつぶすことによって粉砕され、すりつぶした材料が、後に圧密化される錠剤成形材料の役割を果たす、乾式造粒技法によっても形成され得る。乾式造粒に好適な設備は、Ｇｅｒｔｅｉｓ ＭＩＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ、ＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲ、およびＭＡＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲなどのＧｅｒｔｅｉｓ製のローラー圧密化装置であるが、これらに限定されない。
錠剤成形材料を固形経口剤形、例えば、錠剤へと圧密化するために、錠剤プレスが使用されてもよい。錠剤プレスでは、錠剤成形材料は、ダイキャビティに充填される（例えば、強制供給または重力供給）。次いで、錠剤成形材料は、圧力を印加する一組のパンチによって圧密化される。その後、得られた圧密化物、または錠剤が、錠剤プレスから排出される。上述の錠剤成形プロセスは、本明細書ではこれ以降、「圧密化プロセス」と呼ばれる。好適な錠剤プレスとしては、回転式錠剤プレスおよび偏心錠剤プレスが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤プレスの例としては、Ｆｅｔｔｅ １０２ｉ（Ｆｅｔｔｅ ＧｍｂＨ）、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＬ１００、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ１０６回転式錠剤プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ－Ｏ偏心錠剤成形プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびＭａｎｅｓｔｙ Ｆ－Ｐｒｅｓｓ（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｍａｃｈｉｎｅｓ Ｌｔｄ．，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明は、
ｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒドロトロープと、を含み、
組成物は、ｉｉ）およびｉｉｉ）の造粒物を含む。
ｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒドロトロープと、を含み、
組成物は、ｉｉ）およびｉｉｉ）の造粒物を含む。
概して、造粒物は、湿式、溶融、または乾式造粒によって調製され得る。したがって、ｉ、ｉｉ、および／またはｉｉｉを含む顆粒は、本明細書のブレンドの乾式造粒によって、例えばローラー圧密化によって得られ得る。代替の実施形態では、湿式造粒を使用して顆粒を得ることができる。代替の実施形態では、ホットメルト押出を使用して顆粒を得ることができる。次いで、こうした材料を直接使用して、またはさらに精製して、最終顆粒を得ることができる。
一実施形態では、組成物は、少なくとも１つの造粒物を含む。一実施形態では、組成物は、１つのタイプの造粒物を含む。組成物は、代替的に、２つのタイプの造粒物を含んでもよい。
顆粒部が送達剤およびヒドロトロープの両方を含む実施形態では、これらの賦形剤は、顆粒の調製前または調製中に共処理されてもよい。
造粒は、上記の様々な方法によって得ることができ、ｉｉ）およびｉｉｉ）は、最初に粉末として、または両方の成分を含む溶液の調製によってのいずれかで混合される。代替の実施形態では、ｉｉ）およびｉｉｉ）の顆粒は、両方の成分を押出機などのプロセス流に別々に供給することによって得られる。
次いで、ｉｉ）およびｉｉｉ）の顆粒は、ローラー圧密化などのブレンドの乾式造粒によって得ることができる。代替の実施形態では、成分ｉｉ）およびｉｉｉ）は、ホットメルト押出しされて押出物を得てもよく、それは任意選択で、続いてミル粉砕されて顆粒を得る。次いで、この物質は、直接、または乾式造粒／ローラー圧密化プロセスで使用されて、最終顆粒を得ることができる。
一実施形態では、ｉｉ）およびｉｉｉ）の溶液が調製され、噴霧造粒に供され、それにより顆粒が直接得られる。代替の実施形態では、ｉｉ）の溶液およびｉｉｉ）の溶液は、別々に調製され、噴霧造粒に供される。代替的に、溶液は、流動床噴霧造粒プロセスで使用され得る。一実施形態では、噴霧乾燥、続いて乾式造粒／ローラー圧縮を使用して、顆粒を得ることができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明による組成物を調製する方法に関する。一実施形態では、錠剤を調製する方法は、
ａ）送達剤およびヒドロトロープの造粒と、
ｂ）ａ）の造粒物とＰＣＳＫ９阻害剤とのブレンドと、
ｃ）ブレンドの錠剤への圧縮と、を含む。
ａ）送達剤およびヒドロトロープの造粒と、
ｂ）ａ）の造粒物とＰＣＳＫ９阻害剤とのブレンドと、
ｃ）ブレンドの錠剤への圧縮と、を含む。
造粒は、湿式、高温、または乾式造粒であってもよい。上記のように、ステアリン酸マグネシウムまたはベヘン酸グリセリルなどの潤滑剤が、工程ａ）、ｂ）、および／またはｃ）に含まれてもよい。
一実施形態では、本発明は、固形医薬組成物を製造するための方法に関し、方法は、
ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）ａ）の当該ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを共処理する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む。
ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）ａ）の当該ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを共処理する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む。
一実施形態では、本発明は、固形医薬組成物を製造するための方法に関し、方法は、
ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）ａ）の当該ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを共処理する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む。
ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）ａ）の当該ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを共処理する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む。
一実施形態では、方法は、固形医薬組成物を製造するためのものであり、方法は、
ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）ａ）の当該ＮＡＣの塩およびヒドロトロープをホットメルト押出する工程と、
ｃ）ｂ）の押出物を使用して、錠剤などの当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む。
ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）ａ）の当該ＮＡＣの塩およびヒドロトロープをホットメルト押出する工程と、
ｃ）ｂ）の押出物を使用して、錠剤などの当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む。
方法は、本明細書に記載されるように、ｂ）の押出物を活性医薬成分および任意選択で任意のさらなる賦形剤と混合する工程、および混合物を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程などのさらなる工程を含み得る。
医薬品の適応症
一態様では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物の製造で使用するための、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体またはＥＧＦ（Ａ）誘導体などのＰＣＳＫ９阻害剤の使用に関する。
一態様では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物の製造で使用するための、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体またはＥＧＦ（Ａ）誘導体などのＰＣＳＫ９阻害剤の使用に関する。
一態様では、本発明は、医薬および／または治療方法として使用するための、ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体またはＥＧＦ（Ａ）誘導体などのＰＣＳＫ９阻害剤を含む組成物に関する。
一実施形態では、組成物は、治療方法における使用のため、例えば、（ｉ）脂質パラメータの改善（脂質異常症の予防および／または治療、総血清脂質の低下など）；ＬＤＬ－Ｃの低下、ＨＤＬの増加；小型高密度ＬＤＬの低下；ＶＬＤＬの低下；トリグリセリドの低下；コレステロールの低下；リポタンパク質ａの血漿濃度（Ｌｐ（ａ））の低下；アポリポタンパク質Ａ（ａｐｏ（Ａ））生成の阻害；（ｉｉ）心血管疾患（心臓Ｘ症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、再潅流傷害、脳卒中、脳虚血、早期心疾患または早期心血管疾患、左室肥大、冠動脈疾患、高血圧、本態性高血圧、急性高血圧性緊急症、心筋症、心不全、運動不耐性、急性および／または慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパスおよび／またはステント再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害、および／または収縮不全など）の予防および／または治療；および／または血圧の低下（収縮期血圧の低下など）；心血管疾患の治療のためのものである。脂質異常症は、血漿コレステロール濃度が５．０ｍｍｏｌ／ｌ以上の、総コレステロールの正常範囲を超える状況を指す、高コレステロール血症とも呼ばれるコレステロールの高血漿濃度などであり得る。一実施形態では、本発明の化合物または組成物は、高コレステロール血症の治療に使用され得る。
治療方法
本発明はさらに、治療を必要としている対象者の治療方法に関し、この方法は、当該対象者に本発明による治療有効量の組成物を投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、（ｉ）脂質パラメータの改善、ならびに／または（ｉｉ）心血管疾患および／もしくは上記で特定されたさらなる適応症の予防および／もしくは治療のためのものである。
本発明はさらに、治療を必要としている対象者の治療方法に関し、この方法は、当該対象者に本発明による治療有効量の組成物を投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、（ｉ）脂質パラメータの改善、ならびに／または（ｉｉ）心血管疾患および／もしくは上記で特定されたさらなる適応症の予防および／もしくは治療のためのものである。
いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤と、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、ヒドロトロープと、任意選択で潤滑剤とを含む、治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む方法が記載される。
いくつかの実施形態では、糖尿病を治療するための方法が記載され、この方法は、それを必要とする対象者に、
ｉ）０．１～１００ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）２５～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）２０～６００ｍｇ、例えば、５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０．２５～１５ｍｇの上記に記載される潤滑剤と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。
ｉ）０．１～１００ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）２５～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）２０～６００ｍｇ、例えば、５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０．２５～１５ｍｇの上記に記載される潤滑剤と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。
ステアリン酸マグネシウムを含む、潤滑剤の様々な例が記載されている。組成物は、経口投与され、錠剤、カプセル、または小袋の形態である。
さらなるそのような実施形態では、１つ以上の用量単位が、必要としている当該対象者に投与されてもよい。
併用療法
本発明によるＰＣＳＫ９阻害剤を用いた治療は、例えば、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、食欲調整薬、高血圧治療薬、糖尿病に起因または関連する合併症の治療および／または予防のための薬剤、ならびに肥満に起因または関連する合併症および障害の治療および／または予防のための薬剤から選択される、１つ以上のさらなる薬理活性物質を用いた治療と組み合わされてもよい。
本発明によるＰＣＳＫ９阻害剤を用いた治療は、例えば、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、食欲調整薬、高血圧治療薬、糖尿病に起因または関連する合併症の治療および／または予防のための薬剤、ならびに肥満に起因または関連する合併症および障害の治療および／または予防のための薬剤から選択される、１つ以上のさらなる薬理活性物質を用いた治療と組み合わされてもよい。
こうした薬理活性物質の例は、ＧＬＰ－１受容体作動薬、インスリン、ＤＰＰ－ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ）阻害剤、アミリン作動薬、抗炎症、トリグリセリド低下剤、およびレプチン受容体作動薬である。こうした活性物質の特定の例は、ＧＬＰ－１受容体作動薬リラグルチド、セマグルチドおよびインスリンデグルデクである。
本明細書に記載の本発明は、これに限定されないが、本明細書で以下に記載される実施形態および本文書の特許請求の範囲によってさらに定義される。
実施形態
１．医薬組成物であって、
ｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）ヒドロトロープと、を含む、医薬組成物。
２．ヒドロトロープが、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成るヒドロトロープの群から選択される、実施形態１に記載の医薬組成物。
３．ヒドロトロープが、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成るヒドロトロープの群から選択される、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
４．ヒドロトロープが、芳香環構造を含む、実施形態１～３のいずれかに記載の組成物。
５．ヒドロトロープが、安息香酸ナトリウムではない、実施形態１～４のいずれかに記載の組成物。
６．ヒドロトロープが、４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する、実施形態１～５のいずれかに記載の組成物。
７．ヒドロトロープが、少なくとも８０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、実施形態１～６のいずれかに記載の組成物。
８．ヒドロトロープが、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍高める、実施形態１～７のいずれかに記載の組成物。
９．ヒドロトロープが、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも５倍高める、実施形態１～８のいずれかに記載の組成物。
１０．溶解度が、ｐＨ６で、２００ｍｇ／ｍｌのヒドロトロープの濃度で測定される、実施形態１～９のいずれかに記載の組成物。
１１．溶解度が、室温として測定される、実施形態１～１０のいずれかに記載の組成物。
１２．溶解度が、本明細書のアッセイＶＩに記載されるように測定される、実施形態１～１１のいずれかに記載の組成物。
１３．ヒドロトロープが、ニコチンアミドまたはレゾルシノールである、実施形態１～１２のいずれかに記載の組成物。
１４．ヒドロトロープが、ニコチンアミドである、実施形態１～１３のいずれかに記載の組成物。
１５．ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）が、少なくとも０．５である、実施形態１～１４のいずれかに記載の組成物。
１６．ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）が、０．５～１０．０、または例えば０．７５～１０．０、０．５～８．０、または１～２．０である、実施形態１～１５のいずれかに記載の組成物。
１７．ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）が、少なくとも０．１である、実施形態１～１６のいずれかに記載の組成物。
１８．ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）が、０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である、実施形態１～１７のいずれかに記載の組成物。
１９．組成物が、少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む、実施形態１～１８のいずれかに記載の組成物。
２０．組成物が、ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態１～１９のいずれかに記載の医薬組成物。
２１．組成物が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩１００ｍｇ当たり、０．１５～２５ｍｇ、例えば０．２５～１０ｍｇ、例えば２～５ｍｇ、または例えば２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態１９に記載の医薬組成物。
２２．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩およびヒドロトロープが、組成物の少なくとも６０ｗ／ｗ％を構成する、実施形態１～２１のいずれかに記載の医薬組成物。
２３．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩およびヒドロトロープが、組成物の賦形剤の少なくとも６０ｗ／ｗ％を構成する、実施形態１～２２のいずれかに記載の医薬組成物。
２４．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩から成る群から選択される、実施形態１～２３のいずれかに記載の医薬組成物。
２５．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、実施形態１～２４のいずれかに記載の医薬組成物。
２６．用量単位が、最大１０００ｍｇの当該Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む、実施形態１～２５のいずれかに記載の医薬組成物。
２７．用量単位が、最大５００ｍｇの当該ヒドロトロープを含む、実施形態１～２６のいずれかに記載の医薬組成物。
２８．用量単位が、０．１～１００ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤を含む、実施形態１～２７のいずれかに記載の医薬組成物。
２９．ＰＣＳＫ９阻害剤が、少なくともＥＧＦ（Ａ）３０１Ｌに匹敵する阻害性機能を有する、実施形態１～２８のいずれかに記載の医薬組成物。
３０．ＰＣＳＫ９阻害剤に対する見かけの結合親和性（Ｋｉ）が、ＥＧＦ（Ａ）３０１Ｌに対する見かけの結合親和性（Ｋｉ）と等しいか、またはそれ未満である、実施形態１～２９のいずれかに記載の医薬組成物。
３１．ＰＣＳＫ９阻害剤が、少なくともＥＧＦ（Ａ）３０１Ｌ、３０９Ｒ、３１２Ｅに匹敵する阻害性機能を有する、実施形態１～３０のいずれかに記載の医薬組成物。
３２．ＰＣＳＫ９阻害剤に対する見かけの結合親和性（Ｋｉ）が、ＥＧＦ（Ａ）３０１Ｌ、３０９Ｒ、３１２Ｅに対する見かけの結合親和性（Ｋｉ）と等しいか、またはそれ未満である、実施形態１～３１のいずれかに記載の医薬組成物。
３３．
が、２未満である、実施形態１～３２のいずれかに記載の医薬組成物。
３４．
が、２未満である、実施形態１～３３のいずれかに記載の医薬組成物。
３５．ＰＣＳＫ９阻害剤が、１０ｎＭ未満、例えば８ｎＭ未満、例えば５ｍＭ未満の見かけの結合親和性（Ｋｉ）を有する、実施形態１～３４のいずれかに記載の医薬組成物。
３６．見かけの結合親和性（Ｋｉ）が、アッセイＩに記載の競合ＥＬＩＳＡで測定される、実施形態１４～２０のいずれかに記載の医薬組成物。
３７．ＰＣＳＫ９阻害剤が、ミニブタにおいて少なくとも２４時間のＴ１／２を有する、実施形態１～３６のいずれかに記載の医薬組成物。
３８．ＰＣＳＫ９阻害剤が、ラットにおいて少なくとも２時間のＴ１／２を有する、実施形態１～３７のいずれかに記載の組成物。
３９．ＰＣＳＫ９阻害剤が、最大５００００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する、実施形態１～３８のいずれかに記載の組成物。
４０．ＰＣＳＫ９阻害剤が、ＥＧＦ（Ａ）ペプチドまたはＥＧＦ（Ａ）誘導体である、実施形態１～３９のいずれかに記載の組成物。
４１．実施形態４２に記載のＥＧＦ（Ａ）誘導体が、アルブミン結合置換基を含む、実施形態１～４０のいずれかに記載の組成物。
４２．実施形態４２または４３に記載のＥＧＦ（Ａ）誘導体が、脂肪酸または脂肪二酸を含む、実施形態１～４１のいずれかに記載の組成物。
４３．実施形態４２、４３または４４に記載のＥＧＦ（Ａ）誘導体が、Ｃ１６、Ｃ１８もしくはＣ２０脂肪酸、またはＣ１６、Ｃ１８もしくはＣ２０脂肪二酸を含む、実施形態１～４２のいずれかに記載の組成物。
４４．ＥＧＦ（Ａ）ペプチドまたはＥＧＦ（Ａ）誘導体が、配列番号１によって定義されるＬＤＬ－ＲのＥＧＦ（Ａ）ドメインと比較して、１～８個のアミノ酸置換を有するＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体を含む、実施形態４２～４５のいずれかに記載の組成物。
４５．ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体が、３０１Ｌｅｕを含む、実施形態４６に記載の組成物。
４６．ＰＣＳＫ９阻害剤が、以下の構造を有するＥＧＦ（Ａ）誘導体番号３１、９５、１２８、１３３、１４３、１４４、１５０、１５１、１５２および１５３から成る群から選択される、実施形態１～４５のいずれかに記載の医薬組成物。
４７．ＰＣＳＫ９阻害剤が、ＷＯ２０１７／１２１８５０の実施例１５０、１５１、１５２および１５３として示されるＥＧＦ（Ａ）誘導体から成る群から選択される、実施形態１～４６のいずれかに記載の医薬組成物。
４８．ＰＣＳＫ９阻害剤が、以下である、実施形態１～４７のいずれかに記載の医薬組成物。
４９．組成物が、少なくとも１つの造粒物を含む、実施形態１～４８のいずれかに記載の医薬組成物。
５０．少なくとも１つの造粒物が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む、実施形態４９に記載の医薬組成物。
５１．少なくとも１つの造粒物が、ニコチンアミドまたはレゾルシノールなどのヒドロトロープをさらに含む、実施形態４９または５０に記載の医薬組成物。
５２．少なくとも１つの造粒物が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤をさらに含む、実施形態４９～５１のいずれかに記載の医薬組成物。
５３．少なくとも１つの造粒物が、乾燥造粒によって、例えばローラー圧密化によって調製される、実施形態４９～５２のいずれかに記載の医薬組成物。
５４．少なくとも１つの造粒物が、ホットメルト押出または噴霧造粒によって調製される、実施形態４９～５２のいずれかに記載の医薬組成物。
５５．組成物が、粒外部を含む、実施形態４９～５３のいずれかに記載の医薬組成物。
５６．組成物の粒外部が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もしくは滑剤、および／またはＰＣＳＫ９阻害剤を含む、実施形態４９～５５のいずれかに記載の医薬組成物。
５７．医薬組成物であって、
ｉ）０．１～１００ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）２０～８００ｍｇ、例えば２５～７００、例えば５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）１０～６００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
５８．医薬組成物であって、
ｉ）１～１００ｍｇ、例えば１～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）５０～８００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）１０～６００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
５９．医薬組成物であって、
ｉ）１～１００ｍｇ、例えば１～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）７５～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）２５～４００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
６０．医薬組成物であって、
ｉ）１～１００ｍｇ、例えば１～２５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）７５～４００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）２５～４００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
６１．医薬組成物であって、
ｉ）１～１００ｍｇ、例えば１～２５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）１００～４００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）２５～４００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
６２．医薬組成物であって、
ｉ）１～１００ｍｇ、例えば１～２５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）２００～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）２５～４００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
６３．医薬組成物であって、
ｉ）５～１００ｍｇ、例えば５～２５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）２５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）２５～４００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
６４．０．２～２５ｍｇの潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態５７～６３のいずれかに記載の医薬組成物。
６５．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩１００ｍｇ当たり、１５～１０ｍｇ、例えば０．２０～１０ｍｇ、例えば０．２～５ｍｇ、または例えば０．２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態５７～６３のいずれかに記載の医薬組成物。
６６．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、実施形態５７～６３のいずれかに記載の医薬組成物。
６７．組成物が、経口投与用である、実施形態１～６６のいずれかに記載の医薬組成物。
６８．組成物が、固形組成物である、実施形態１～６７のいずれかに記載の医薬組成物。
６９．組成物が、錠剤、カプセル、または小袋などの固形組成物である、実施形態１～６８に記載の医薬組成物。
７０．医薬組成物であって、
ｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、または例えば少なくとも１０倍高めることができるヒドロトロープと、を含み、
ＰＣＳＫ９阻害剤の放出が、１５分以内に８５％、または３０分以内に９５％に達する、医薬組成物。
７１．医薬組成物であって、
ｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、または例えば少なくとも１０倍高めることができるヒドロトロープと、を含み、
投与後ｔ＝３０分での用量補正された血漿曝露量が、試験組成物１と比較して増加する、医薬組成物。
７２．医薬組成物であって、
ｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、または例えば少なくとも１０倍高めることができるヒドロトロープと、を含み、
投与後ｔ＝０～３０分の用量補正された血漿曝露量（ＡＵＣ）が、試験組成物１と比較して増加する、医薬組成物。
７３．ａ）ＰＣＳＫ９阻害剤の放出が、１５分以内に８５％に達する、
ｂ）ＰＣＳＫ９阻害剤の放出が、３０分以内に９５％に達する、
ｃ）投与後ｔ＝３０分での用量補正された血漿曝露量が、本明細書の試験組成物１と比較して増加する、および／または
ｄ）投与後ｔ＝０～３０分の用量補正された血漿曝露量（ＡＵＣ）が、試験組成物１と比較して増加する、実施形態１～７３のいずれかに記載の医薬組成物。
７４．Ｔ＝０～３０分の用量補正された血漿曝露量（ＡＵＣ）が、少なくとも１．２倍、例えば１．５倍、例えば少なくとも２倍増加する、実施形態７１または実施形態７３に記載の医薬組成物。
７５．放出が、本明細書のアッセイＩＩＩにあるように決定される、および／または用量補正された血漿曝露量が、アッセイＶにあるように決定される、実施形態７１～７４のいずれかに記載の医薬組成物。
７６．実施形態１５～５６のうちの１つ以上の特徴によってさらに定義される、実施形態５７～６６のいずれかに記載の医薬組成物。
７７．実施形態１～６９のうちの１つ以上の特徴によってさらに定義される、実施形態７０～７６のいずれかに記載の医薬組成物。
７８．医薬品における使用のための、実施形態１～７７のいずれかに記載の医薬組成物。
７９．（ｉ）脂質パラメータを改善する、ならびに／または（ｉｉ）心血管疾患を予防および／もしくは治療する方法における使用のための、実施形態１～７８のいずれかに記載の医薬組成物。
８０．治療を必要とする対象者の治療方法であって、実施形態１～７９のいずれかに記載の治療活性量の組成物を当該対象者に投与することを含む、方法。
８１．ＰＣＳＫ９阻害剤を含む固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）ａ）の当該ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを共処理する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物およびＰＣＳＫ９阻害剤を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法。
８２．ａ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得る工程と、
ｂ）ａ）のブレンドを共処理する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物およびＰＣＳＫ９阻害剤を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、実施形態８１に記載の方法。
８３．ａ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得る工程と、
ｂ）ａ）のブレンドをホットメルト押出しする工程と、
ｃ）ｂ）の押出物およびＰＣＳＫ９阻害剤を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、実施形態８１に記載の方法。
８４．ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）ａ）の当該ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを噴霧造粒する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物およびＰＣＳＫ９阻害剤を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、実施形態８１に記載の方法。
８５．ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープの溶液を得る工程と、
ｂ）ａ）の当該溶液を噴霧造粒する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物およびＰＣＳＫ９阻害剤を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、実施形態８１に記載の方法。
１．医薬組成物であって、
ｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）ヒドロトロープと、を含む、医薬組成物。
２．ヒドロトロープが、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成るヒドロトロープの群から選択される、実施形態１に記載の医薬組成物。
３．ヒドロトロープが、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成るヒドロトロープの群から選択される、実施形態１または２に記載の医薬組成物。
４．ヒドロトロープが、芳香環構造を含む、実施形態１～３のいずれかに記載の組成物。
５．ヒドロトロープが、安息香酸ナトリウムではない、実施形態１～４のいずれかに記載の組成物。
６．ヒドロトロープが、４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する、実施形態１～５のいずれかに記載の組成物。
７．ヒドロトロープが、少なくとも８０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、実施形態１～６のいずれかに記載の組成物。
８．ヒドロトロープが、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍高める、実施形態１～７のいずれかに記載の組成物。
９．ヒドロトロープが、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも５倍高める、実施形態１～８のいずれかに記載の組成物。
１０．溶解度が、ｐＨ６で、２００ｍｇ／ｍｌのヒドロトロープの濃度で測定される、実施形態１～９のいずれかに記載の組成物。
１１．溶解度が、室温として測定される、実施形態１～１０のいずれかに記載の組成物。
１２．溶解度が、本明細書のアッセイＶＩに記載されるように測定される、実施形態１～１１のいずれかに記載の組成物。
１３．ヒドロトロープが、ニコチンアミドまたはレゾルシノールである、実施形態１～１２のいずれかに記載の組成物。
１４．ヒドロトロープが、ニコチンアミドである、実施形態１～１３のいずれかに記載の組成物。
１５．ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）が、少なくとも０．５である、実施形態１～１４のいずれかに記載の組成物。
１６．ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）が、０．５～１０．０、または例えば０．７５～１０．０、０．５～８．０、または１～２．０である、実施形態１～１５のいずれかに記載の組成物。
１７．ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）が、少なくとも０．１である、実施形態１～１６のいずれかに記載の組成物。
１８．ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）が、０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である、実施形態１～１７のいずれかに記載の組成物。
１９．組成物が、少なくとも１つの潤滑剤をさらに含む、実施形態１～１８のいずれかに記載の組成物。
２０．組成物が、ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態１～１９のいずれかに記載の医薬組成物。
２１．組成物が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩１００ｍｇ当たり、０．１５～２５ｍｇ、例えば０．２５～１０ｍｇ、例えば２～５ｍｇ、または例えば２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態１９に記載の医薬組成物。
２２．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩およびヒドロトロープが、組成物の少なくとも６０ｗ／ｗ％を構成する、実施形態１～２１のいずれかに記載の医薬組成物。
２３．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の当該塩およびヒドロトロープが、組成物の賦形剤の少なくとも６０ｗ／ｗ％を構成する、実施形態１～２２のいずれかに記載の医薬組成物。
２４．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩から成る群から選択される、実施形態１～２３のいずれかに記載の医薬組成物。
２５．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、実施形態１～２４のいずれかに記載の医薬組成物。
２６．用量単位が、最大１０００ｍｇの当該Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む、実施形態１～２５のいずれかに記載の医薬組成物。
２７．用量単位が、最大５００ｍｇの当該ヒドロトロープを含む、実施形態１～２６のいずれかに記載の医薬組成物。
２８．用量単位が、０．１～１００ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤を含む、実施形態１～２７のいずれかに記載の医薬組成物。
２９．ＰＣＳＫ９阻害剤が、少なくともＥＧＦ（Ａ）３０１Ｌに匹敵する阻害性機能を有する、実施形態１～２８のいずれかに記載の医薬組成物。
３０．ＰＣＳＫ９阻害剤に対する見かけの結合親和性（Ｋｉ）が、ＥＧＦ（Ａ）３０１Ｌに対する見かけの結合親和性（Ｋｉ）と等しいか、またはそれ未満である、実施形態１～２９のいずれかに記載の医薬組成物。
３１．ＰＣＳＫ９阻害剤が、少なくともＥＧＦ（Ａ）３０１Ｌ、３０９Ｒ、３１２Ｅに匹敵する阻害性機能を有する、実施形態１～３０のいずれかに記載の医薬組成物。
３２．ＰＣＳＫ９阻害剤に対する見かけの結合親和性（Ｋｉ）が、ＥＧＦ（Ａ）３０１Ｌ、３０９Ｒ、３１２Ｅに対する見かけの結合親和性（Ｋｉ）と等しいか、またはそれ未満である、実施形態１～３１のいずれかに記載の医薬組成物。
３３．
３４．
３５．ＰＣＳＫ９阻害剤が、１０ｎＭ未満、例えば８ｎＭ未満、例えば５ｍＭ未満の見かけの結合親和性（Ｋｉ）を有する、実施形態１～３４のいずれかに記載の医薬組成物。
３６．見かけの結合親和性（Ｋｉ）が、アッセイＩに記載の競合ＥＬＩＳＡで測定される、実施形態１４～２０のいずれかに記載の医薬組成物。
３７．ＰＣＳＫ９阻害剤が、ミニブタにおいて少なくとも２４時間のＴ１／２を有する、実施形態１～３６のいずれかに記載の医薬組成物。
３８．ＰＣＳＫ９阻害剤が、ラットにおいて少なくとも２時間のＴ１／２を有する、実施形態１～３７のいずれかに記載の組成物。
３９．ＰＣＳＫ９阻害剤が、最大５００００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する、実施形態１～３８のいずれかに記載の組成物。
４０．ＰＣＳＫ９阻害剤が、ＥＧＦ（Ａ）ペプチドまたはＥＧＦ（Ａ）誘導体である、実施形態１～３９のいずれかに記載の組成物。
４１．実施形態４２に記載のＥＧＦ（Ａ）誘導体が、アルブミン結合置換基を含む、実施形態１～４０のいずれかに記載の組成物。
４２．実施形態４２または４３に記載のＥＧＦ（Ａ）誘導体が、脂肪酸または脂肪二酸を含む、実施形態１～４１のいずれかに記載の組成物。
４３．実施形態４２、４３または４４に記載のＥＧＦ（Ａ）誘導体が、Ｃ１６、Ｃ１８もしくはＣ２０脂肪酸、またはＣ１６、Ｃ１８もしくはＣ２０脂肪二酸を含む、実施形態１～４２のいずれかに記載の組成物。
４４．ＥＧＦ（Ａ）ペプチドまたはＥＧＦ（Ａ）誘導体が、配列番号１によって定義されるＬＤＬ－ＲのＥＧＦ（Ａ）ドメインと比較して、１～８個のアミノ酸置換を有するＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体を含む、実施形態４２～４５のいずれかに記載の組成物。
４５．ＥＧＦ（Ａ）ペプチド類似体が、３０１Ｌｅｕを含む、実施形態４６に記載の組成物。
４６．ＰＣＳＫ９阻害剤が、以下の構造を有するＥＧＦ（Ａ）誘導体番号３１、９５、１２８、１３３、１４３、１４４、１５０、１５１、１５２および１５３から成る群から選択される、実施形態１～４５のいずれかに記載の医薬組成物。
４８．ＰＣＳＫ９阻害剤が、以下である、実施形態１～４７のいずれかに記載の医薬組成物。
５０．少なくとも１つの造粒物が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む、実施形態４９に記載の医薬組成物。
５１．少なくとも１つの造粒物が、ニコチンアミドまたはレゾルシノールなどのヒドロトロープをさらに含む、実施形態４９または５０に記載の医薬組成物。
５２．少なくとも１つの造粒物が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤をさらに含む、実施形態４９～５１のいずれかに記載の医薬組成物。
５３．少なくとも１つの造粒物が、乾燥造粒によって、例えばローラー圧密化によって調製される、実施形態４９～５２のいずれかに記載の医薬組成物。
５４．少なくとも１つの造粒物が、ホットメルト押出または噴霧造粒によって調製される、実施形態４９～５２のいずれかに記載の医薬組成物。
５５．組成物が、粒外部を含む、実施形態４９～５３のいずれかに記載の医薬組成物。
５６．組成物の粒外部が、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もしくは滑剤、および／またはＰＣＳＫ９阻害剤を含む、実施形態４９～５５のいずれかに記載の医薬組成物。
５７．医薬組成物であって、
ｉ）０．１～１００ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）２０～８００ｍｇ、例えば２５～７００、例えば５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）１０～６００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
５８．医薬組成物であって、
ｉ）１～１００ｍｇ、例えば１～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）５０～８００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）１０～６００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
５９．医薬組成物であって、
ｉ）１～１００ｍｇ、例えば１～５０ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）７５～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）２５～４００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
６０．医薬組成物であって、
ｉ）１～１００ｍｇ、例えば１～２５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）７５～４００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）２５～４００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
６１．医薬組成物であって、
ｉ）１～１００ｍｇ、例えば１～２５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）１００～４００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）２５～４００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
６２．医薬組成物であって、
ｉ）１～１００ｍｇ、例えば１～２５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）２００～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）２５～４００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
６３．医薬組成物であって、
ｉ）５～１００ｍｇ、例えば５～２５ｍｇのＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）２５０～５００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）２５～４００ｍｇのニコチンアミドと、を含む、医薬組成物。
６４．０．２～２５ｍｇの潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態５７～６３のいずれかに記載の医薬組成物。
６５．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩１００ｍｇ当たり、１５～１０ｍｇ、例えば０．２０～１０ｍｇ、例えば０．２～５ｍｇ、または例えば０．２～３ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む、実施形態５７～６３のいずれかに記載の医薬組成物。
６６．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、実施形態５７～６３のいずれかに記載の医薬組成物。
６７．組成物が、経口投与用である、実施形態１～６６のいずれかに記載の医薬組成物。
６８．組成物が、固形組成物である、実施形態１～６７のいずれかに記載の医薬組成物。
６９．組成物が、錠剤、カプセル、または小袋などの固形組成物である、実施形態１～６８に記載の医薬組成物。
７０．医薬組成物であって、
ｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、または例えば少なくとも１０倍高めることができるヒドロトロープと、を含み、
ＰＣＳＫ９阻害剤の放出が、１５分以内に８５％、または３０分以内に９５％に達する、医薬組成物。
７１．医薬組成物であって、
ｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、または例えば少なくとも１０倍高めることができるヒドロトロープと、を含み、
投与後ｔ＝３０分での用量補正された血漿曝露量が、試験組成物１と比較して増加する、医薬組成物。
７２．医薬組成物であって、
ｉ）ＰＣＳＫ９阻害剤と、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｉｉｉ）ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、または例えば少なくとも１０倍高めることができるヒドロトロープと、を含み、
投与後ｔ＝０～３０分の用量補正された血漿曝露量（ＡＵＣ）が、試験組成物１と比較して増加する、医薬組成物。
７３．ａ）ＰＣＳＫ９阻害剤の放出が、１５分以内に８５％に達する、
ｂ）ＰＣＳＫ９阻害剤の放出が、３０分以内に９５％に達する、
ｃ）投与後ｔ＝３０分での用量補正された血漿曝露量が、本明細書の試験組成物１と比較して増加する、および／または
ｄ）投与後ｔ＝０～３０分の用量補正された血漿曝露量（ＡＵＣ）が、試験組成物１と比較して増加する、実施形態１～７３のいずれかに記載の医薬組成物。
７４．Ｔ＝０～３０分の用量補正された血漿曝露量（ＡＵＣ）が、少なくとも１．２倍、例えば１．５倍、例えば少なくとも２倍増加する、実施形態７１または実施形態７３に記載の医薬組成物。
７５．放出が、本明細書のアッセイＩＩＩにあるように決定される、および／または用量補正された血漿曝露量が、アッセイＶにあるように決定される、実施形態７１～７４のいずれかに記載の医薬組成物。
７６．実施形態１５～５６のうちの１つ以上の特徴によってさらに定義される、実施形態５７～６６のいずれかに記載の医薬組成物。
７７．実施形態１～６９のうちの１つ以上の特徴によってさらに定義される、実施形態７０～７６のいずれかに記載の医薬組成物。
７８．医薬品における使用のための、実施形態１～７７のいずれかに記載の医薬組成物。
７９．（ｉ）脂質パラメータを改善する、ならびに／または（ｉｉ）心血管疾患を予防および／もしくは治療する方法における使用のための、実施形態１～７８のいずれかに記載の医薬組成物。
８０．治療を必要とする対象者の治療方法であって、実施形態１～７９のいずれかに記載の治療活性量の組成物を当該対象者に投与することを含む、方法。
８１．ＰＣＳＫ９阻害剤を含む固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）ａ）の当該ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを共処理する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物およびＰＣＳＫ９阻害剤を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法。
８２．ａ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得る工程と、
ｂ）ａ）のブレンドを共処理する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物およびＰＣＳＫ９阻害剤を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、実施形態８１に記載の方法。
８３．ａ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得る工程と、
ｂ）ａ）のブレンドをホットメルト押出しする工程と、
ｃ）ｂ）の押出物およびＰＣＳＫ９阻害剤を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、実施形態８１に記載の方法。
８４．ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）ａ）の当該ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを噴霧造粒する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物およびＰＣＳＫ９阻害剤を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、実施形態８１に記載の方法。
８５．ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープの溶液を得る工程と、
ｂ）ａ）の当該溶液を噴霧造粒する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物およびＰＣＳＫ９阻害剤を使用して当該固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、実施形態８１に記載の方法。
方法および実施例
検出および特徴付けの一般的方法
アッセイＩ：ＰＣＳＫ９－ＬＤＬ－Ｒ結合－競合（ＥＬＩＳＡ）
このアッセイは、ＬＤＬ－Ｒと競合するＰＣＳＫ９に対する見かけの結合親和性を測定する。特に、アッセイを、ＥＧＦ（Ａ）類似体およびＥＧＦ（Ａ）類似体を含む化合物などのＰＣＳＫ９阻害剤の見かけの結合親和性を評価するために使用する。
アッセイを以下のように実施する。実験前日、組み換えヒト低密度リポタンパク質受容体（ｒｈＬＤＬ－Ｒ；ＮＳＯ由来；Ｒ＆Ｄシステム番号２１４８－ＬＤ）を５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）に１μｇ／ｍｌで溶解し、次いで、１００μｌの溶液をアッセイプレート（Ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６、ＮＵＮＣ番号４３９４５４）の各ウェルに加え、４℃で一晩覆う。実験当日、ビオチン化ＰＣＳＫ９（０．５ｕｇ／ｍｌ、ＢｉｏＳｉｔｅ／ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅカタログ番号７１３０４）を含有するＥＧＦ（Ａ）化合物の８点濃度曲線を複製して作製する。試験化合物およびビオチン化ＰＣＳＫ９の混合物を調製し、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２（１５６３０－０５６、１００ｍｌ、１Ｍ）、１５０ｍＭのＮａＣｌ（Ｅｍｓｕｒｅ １．０６４０４．１０００）１％ ＨＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ１８８７－２５Ｇ）０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ６５５２０５）２ｍＭのＣａＣｌ２（Ｓｉｇｍａ ２２３５０６－５００Ｇ）を含有するアッセイ緩衝液中で室温において１時間培養する。次いで、覆われたアッセイプレートを２００μｌのアッセイ緩衝液中で４回洗浄し、次いで、試験化合物およびビオチン化ＰＣＳＫ９の１００μｌの混合物をプレートに添加し、室温で２時間培養する。プレートを、２００μｌのアッセイ緩衝液中で４回洗浄し、次いで、ストレプトアビジン－ＨＲＰ（２５ｎｇ／ｍｌ；ＶＷＲ ＃１４－３０－００）とともに室温で１時間培養する。反応を、５０μｌのＴＭＢ－ｏｎ（ＫＥＭ－ＥＮ－ＴＥＣ）を添加することによって検出し、暗所で１０分間培養する。次いで、混合物に５０μｌの４Ｍ Ｈ３ＰＯ４を添加することによって（電子マルチピペッティングによって添加される）、反応を停止する。次いで、プレートを、１時間以内に４５０ｎｍおよび６２０ｎｍにおいてＳｐｅｃｔｒａｍａｘで読み取る。６２０ｎｍの読み取り値をバックグラウンド除去のために使用する。ＩＣ５０値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、非線形回帰対数（阻害剤）対反応－変数勾配（４パラメータ）によって計算し、以下の式を使用してＫｉ値に変換する：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（ビオチン－ＰＣＳＫ９）／（ｋｄ（ビオチン－ＰＣＳＫ９）））、式中、ビオチン－ＰＣＳＫ９のＫｄは、１．０９６７２７７１４μｇ／ｍｌであり、［ビオチン－ＰＣＳＫ９］＝０．５（μｇ／ｍｌ）である。
検出および特徴付けの一般的方法
アッセイＩ：ＰＣＳＫ９－ＬＤＬ－Ｒ結合－競合（ＥＬＩＳＡ）
このアッセイは、ＬＤＬ－Ｒと競合するＰＣＳＫ９に対する見かけの結合親和性を測定する。特に、アッセイを、ＥＧＦ（Ａ）類似体およびＥＧＦ（Ａ）類似体を含む化合物などのＰＣＳＫ９阻害剤の見かけの結合親和性を評価するために使用する。
アッセイを以下のように実施する。実験前日、組み換えヒト低密度リポタンパク質受容体（ｒｈＬＤＬ－Ｒ；ＮＳＯ由来；Ｒ＆Ｄシステム番号２１４８－ＬＤ）を５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）に１μｇ／ｍｌで溶解し、次いで、１００μｌの溶液をアッセイプレート（Ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６、ＮＵＮＣ番号４３９４５４）の各ウェルに加え、４℃で一晩覆う。実験当日、ビオチン化ＰＣＳＫ９（０．５ｕｇ／ｍｌ、ＢｉｏＳｉｔｅ／ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅカタログ番号７１３０４）を含有するＥＧＦ（Ａ）化合物の８点濃度曲線を複製して作製する。試験化合物およびビオチン化ＰＣＳＫ９の混合物を調製し、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２（１５６３０－０５６、１００ｍｌ、１Ｍ）、１５０ｍＭのＮａＣｌ（Ｅｍｓｕｒｅ １．０６４０４．１０００）１％ ＨＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ１８８７－２５Ｇ）０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ６５５２０５）２ｍＭのＣａＣｌ２（Ｓｉｇｍａ ２２３５０６－５００Ｇ）を含有するアッセイ緩衝液中で室温において１時間培養する。次いで、覆われたアッセイプレートを２００μｌのアッセイ緩衝液中で４回洗浄し、次いで、試験化合物およびビオチン化ＰＣＳＫ９の１００μｌの混合物をプレートに添加し、室温で２時間培養する。プレートを、２００μｌのアッセイ緩衝液中で４回洗浄し、次いで、ストレプトアビジン－ＨＲＰ（２５ｎｇ／ｍｌ；ＶＷＲ ＃１４－３０－００）とともに室温で１時間培養する。反応を、５０μｌのＴＭＢ－ｏｎ（ＫＥＭ－ＥＮ－ＴＥＣ）を添加することによって検出し、暗所で１０分間培養する。次いで、混合物に５０μｌの４Ｍ Ｈ３ＰＯ４を添加することによって（電子マルチピペッティングによって添加される）、反応を停止する。次いで、プレートを、１時間以内に４５０ｎｍおよび６２０ｎｍにおいてＳｐｅｃｔｒａｍａｘで読み取る。６２０ｎｍの読み取り値をバックグラウンド除去のために使用する。ＩＣ５０値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、非線形回帰対数（阻害剤）対反応－変数勾配（４パラメータ）によって計算し、以下の式を使用してＫｉ値に変換する：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（ビオチン－ＰＣＳＫ９）／（ｋｄ（ビオチン－ＰＣＳＫ９）））、式中、ビオチン－ＰＣＳＫ９のＫｄは、１．０９６７２７７１４μｇ／ｍｌであり、［ビオチン－ＰＣＳＫ９］＝０．５（μｇ／ｍｌ）である。
Ｋｉ値が高くなると、ＰＣＳＫ９に対する見かけの結合親和性が低く反映され、その逆もそうである。５００ｎＭを超える値は、観察された結合が特異的ではないことを示す。
ＥＧＦ（Ａ）ペプチドおよびその誘導体の例のＫｉ値が以下に含まれ、３０１Ｌ、ならびに任意選択で３０９Ｒ、３１２Ｅおよび３２１Ｅのうちの１つ以上を含むＥＧＦ（Ａ）ペプチドを含む化合物の高親和性が非常に類似し、Ｎ末端またはリジン残基に１つまたは２つの置換基が付着している化合物も含むことを示す。
アッセイＩＩ：崩壊試験
欧州薬局方（Ｐｈ Ｅｕｒ ２．９．１）に従った標準的な崩壊試験は、インビトロで試験組成物の崩壊時間を測定するための適切な崩壊装置、例えば、ＵＳＰ崩壊装置で実施され得る。
欧州薬局方（Ｐｈ Ｅｕｒ ２．９．１）に従った標準的な崩壊試験は、インビトロで試験組成物の崩壊時間を測定するための適切な崩壊装置、例えば、ＵＳＰ崩壊装置で実施され得る。
アッセイＩＩＩ：溶解試験
インビトロで試験組成物からのＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの放出を測定するために、欧州薬局方（Ｐｈ Ｅｕｒ ２．９．３）に従った標準的な溶解試験が実施され得る。
インビトロで試験組成物からのＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの放出を測定するために、欧州薬局方（Ｐｈ Ｅｕｒ ２．９．３）に従った標準的な溶解試験が実施され得る。
溶解試験を、適切な溶解装置、例えば、ＵＳＰ溶解装置２で実施する。より具体的には、５０ｒｐｍのパドル回転速度を使用して、米国薬局方３５に従って装置２を使用する。ｐＨ６．８で試験するために、０．０５Ｍのリン酸緩衝液の５００ｍＬの溶解培地を、３７±０．５℃の温度で使用する。溶解培地は、０．１％ Ｂｒｉｊ（登録商標）３５の含有量を有する。試料を適切な間隔で除去し、ＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの二重検出のためのＲＰ－ＵＨＰＬＣ法を使用して、試料含有量を決定する。
試料含有量を、ＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの参照のピーク面積のそれぞれに対する、クロマトグラム中のＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣのピーク面積に基づいて計算する。ＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの放出量を、試験組成物中の実際の総含有量の割合として計算する。錠剤中の総含有量を、アッセイ（ＩＶ）を使用して決定する。
アッセイＩＶ：ＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの量の分析
アッセイ分析のために、試験組成物を、ＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの抽出前に計量する。錠剤を、２０％アセトニトリルを用いて、０．０５Ｍのリン酸緩衝液、ｐＨ７．４の関連する量中に溶解する。２時間の抽出時間を使用する。試料を遠心分離し、好適な容積をＨＰＬＣバイアルに移す。関連するＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの標準を、試料と同じ希釈剤を使用して調製する。ＵＶ検出器を有するＵＨＰＬＣを、ＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣ含有量の二重決定のために使用する。錠剤含有量を、ＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣおよび参照のピーク面積のそれぞれに対する、クロマトグラム中のＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣのピーク面積に基づいて計算する。
アッセイ分析のために、試験組成物を、ＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの抽出前に計量する。錠剤を、２０％アセトニトリルを用いて、０．０５Ｍのリン酸緩衝液、ｐＨ７．４の関連する量中に溶解する。２時間の抽出時間を使用する。試料を遠心分離し、好適な容積をＨＰＬＣバイアルに移す。関連するＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの標準を、試料と同じ希釈剤を使用して調製する。ＵＶ検出器を有するＵＨＰＬＣを、ＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣ含有量の二重決定のために使用する。錠剤含有量を、ＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣおよび参照のピーク面積のそれぞれに対する、クロマトグラム中のＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣのピーク面積に基づいて計算する。
アッセイＶ：ビーグル犬における薬物動態研究
ビーグル犬における薬物動態（ＰＫ）研究を行って、異なる試験組成物の経口投与後のＰＣＳＫ９阻害剤の曝露量を決定する。
ビーグル犬における薬物動態（ＰＫ）研究を行って、異なる試験組成物の経口投与後のＰＣＳＫ９阻害剤の曝露量を決定する。
薬物動態研究のために、研究開始時に１～５歳で、体重約１０～１２ｋｇの雄ビーグル犬を使用する。イヌを囲いに群収容し（１２時間明：１２時間暗）、Ｒｏｙａｌ Ｃａｎｉｎ Ｍｅｄｉｕｍ Ａｄｕｌｔ ｄｏｇ（Ｒｏｙａｌ Ｃａｎｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃｈｉｎａ Ｂｒａｎｃｈ、またはＢｒｏｇａａｒｄｅｎ Ａ／Ｓ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を個別かつ制限的に１日１回給餌する。運動および群の社交を、可能なときはいつでも毎日許可する。イヌを、連続投与間の好適なウォッシュアウト期間を伴う反復薬物動態研究のために使用する。最初の薬物動態研究の開始前に、適切な順応期間を与える。動物のすべての取り扱い、投薬、および採血は、訓練を受けた熟練したスタッフによって行われる。研究前、イヌは一晩、および投薬後０～４時間絶食する。また、イヌは投薬１時間前から投薬４時間後まで水に制限されるが、それ以外、全期間を通して水に自由にアクセスできる。
ＰＣＳＫ９阻害剤を含有する錠剤を、以下の様式で投与する：錠剤投与の１０分前、イヌに約３ｎｍｏｌ／ｋｇの配列番号１１５）を皮下投与する。ＰＣＳＫ９阻害剤錠剤をイヌの口の奥に置いて、噛むのを防ぐ。次いで、口を閉じ、水道水を注射器または強制経口によって与えて、錠剤の嚥下を促進する。
血液試料採取
ＰＣＳＫ９阻害剤の完全な血漿濃度－時間吸収プロファイルを十分に網羅するために、投与後１０時間までの所定の時点で血液を採取する。
ＰＣＳＫ９阻害剤の完全な血漿濃度－時間吸収プロファイルを十分に網羅するために、投与後１０時間までの所定の時点で血液を採取する。
各採血時点について、約０．８ｍＬの全血を１．５ｍＬのＥＤＴＡコーティングチューブに採取し、チューブを穏やかに回転させて試料をＥＤＴＡと混合させる。血液試料（例えば０．８ｍＬ）を、ＥＤＴＡ緩衝液（８ｍＭ）中に採取し、次いで４℃および２０００Ｇで１０分間遠心分離する。血漿を、ドライアイス上でＭｉｃｒｏｎｉｃチューブにピペッティングして、分析まで－２０℃で保持する。
血液試料を必要に応じて、例えば、前脚の橈側皮静脈のベンフロンから最初の２時間、次いで、残りの時点については頸静脈から注射器で採取する（最初の数滴をベンフロンから排出させて、試料中のベンフロンからのヘパリン生理食塩水を防ぐ）。
アッセイＶＩ：選択したヒドロトロープと組み合わせたＳＮＡＣ溶解度
一連の１８個の異なるヒドロトロープを試験用に選択した。ヒドロトロープを計量し、５ｍＬの超純水（２００ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ６に滴定した。続いて、ＳＮＡＣ（２００ｍｇ）を試料に添加し、磁気撹拌器（４００ｒｐｍ）に置く。ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によって実験全体を通してｐＨ６に維持する。
一連の１８個の異なるヒドロトロープを試験用に選択した。ヒドロトロープを計量し、５ｍＬの超純水（２００ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ６に滴定した。続いて、ＳＮＡＣ（２００ｍｇ）を試料に添加し、磁気撹拌器（４００ｒｐｍ）に置く。ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によって実験全体を通してｐＨ６に維持する。
室温で４時間インキュベーションした後、試料を、０．４５μｍのシリンジフィルタを通して濾過し、溶液中のＳＮＡＣの濃度を、ＳＮＡＣの検出のためのＲＰ－ＨＰＬＣ法を使用して決定する。試料含有量を、ＳＮＡＣ参照のピーク面積に対するクロマトグラムのＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。得られた結果が表１に示され、大部分のヒドロトロープがＳＮＡＣの溶解度を有意に高めることを実証する。
アッセイＶＩＩ：様々な濃度のニコチンアミドおよびレゾルシノール中のＳＮＡＣ溶解度
ニコチンアミドまたはレゾルシノールを計量し、５ｍＬの超純水に溶解して、図１ＡおよびＢに示される最終濃度にし、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ６に滴定した。続いて、磁気撹拌器（４００ｒｐｍ）上に置いた試料にＳＮＡＣ（２００ｍｇ）を添加し、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によって実験全体を通してｐＨ６に維持する。
ニコチンアミドまたはレゾルシノールを計量し、５ｍＬの超純水に溶解して、図１ＡおよびＢに示される最終濃度にし、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ６に滴定した。続いて、磁気撹拌器（４００ｒｐｍ）上に置いた試料にＳＮＡＣ（２００ｍｇ）を添加し、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によって実験全体を通してｐＨ６に維持する。
４時間インキュベーションした後、試料を、０．４５μｍのシリンジフィルタを通して濾過し、溶液中のＳＮＡＣの濃度を、ＳＮＡＣの検出のためのＲＰ－ＨＰＬＣ法を使用して決定する。試料含有量を、ＳＮＡＣ参照のピーク面積に対するクロマトグラムのＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。結果が図１に示され、両方のヒドロトロープのＳＮＡＣ溶解度に対する濃度依存的効果を実証する。
錠剤調製のための一般的方法
方法１：ホットメルト押出
ホットメルト押出を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ１１ ２軸押出機上で行う。ＳＮＡＣおよびニコチンアミドまたはレゾルシノールをＴｕｒｂｕｌａ上でブレンドした後、押出機に供給する。装置を、溶融押出を促進するために、バレルに沿って２００℃～１０５℃で変化するプロセス温度で操作する。スクリューの速度は５０～１０００ｒｐｍの範囲で変化し、材料を様々な送り速度で重量測定フィーダーを使用して押出機に供給し、２ｍｍ径の円形成形型を通して押出しする。得られた押出物を、３５５～１５０μｍの最終メッシュスクリーンを使用して手動で顆粒にふるい分ける。
方法１：ホットメルト押出
ホットメルト押出を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ１１ ２軸押出機上で行う。ＳＮＡＣおよびニコチンアミドまたはレゾルシノールをＴｕｒｂｕｌａ上でブレンドした後、押出機に供給する。装置を、溶融押出を促進するために、バレルに沿って２００℃～１０５℃で変化するプロセス温度で操作する。スクリューの速度は５０～１０００ｒｐｍの範囲で変化し、材料を様々な送り速度で重量測定フィーダーを使用して押出機に供給し、２ｍｍ径の円形成形型を通して押出しする。得られた押出物を、３５５～１５０μｍの最終メッシュスクリーンを使用して手動で顆粒にふるい分ける。
方法２：錠剤圧縮
錠剤を、Ｆｅｔｔｅ １０２ｉ上、またはパンチの単一のセットが取り付けられたＦｅｔｔｅ １０２ｉをシミュレートしたＫｉｌｉａｎ Ｓｔｙｌｅ Ｏｎｅ上で製造し、５．７５×１０ｍｍ、または６．５×１１ｍｍ、または８．５×１６ｍｍ、または７．５×１３ｍｍの楕円形のスコアのない錠剤をもたらす。パンチサイズを、錠剤総重量に応じて選択する。プレス速度を２０ｒｐｍに設定する。錠剤サイズに対応して、約３４～１３２Ｎの破砕強度を有する錠剤を得るために、約７～２１ｋＮの圧縮力を印加する。
錠剤を、Ｆｅｔｔｅ １０２ｉ上、またはパンチの単一のセットが取り付けられたＦｅｔｔｅ １０２ｉをシミュレートしたＫｉｌｉａｎ Ｓｔｙｌｅ Ｏｎｅ上で製造し、５．７５×１０ｍｍ、または６．５×１１ｍｍ、または８．５×１６ｍｍ、または７．５×１３ｍｍの楕円形のスコアのない錠剤をもたらす。パンチサイズを、錠剤総重量に応じて選択する。プレス速度を２０ｒｐｍに設定する。錠剤サイズに対応して、約３４～１３２Ｎの破砕強度を有する錠剤を得るために、約７～２１ｋＮの圧縮力を印加する。
錠剤の圧縮前に、方法１によって得られた造粒物を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ（７分または２０分、２５ｒｐｍ）上で、ＰＣＳＫ９阻害剤および追加の賦形剤、ならびにＴｕｒｂｕｌａミキサ（２分、２５ｒｐｍ）上で、任意の追加の任意選択の賦形剤とブレンドする。
方法３：塩交換
噴霧乾燥ＥＧＦ（Ａ）誘導体材料のバッチを、中性ｐＨの１００ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液中に溶解し、１０～２０ｇ／ｌの最終濃度にした。その後、材料を、１リットルの樹脂当たり最大２０ｇのＥＧＦ（Ａ）でＣ１８逆相カラム上に装填し、以下の順序で洗浄した：ａ）水中５％ｗ／ｗのエタノールを含む溶液の１カラム容積、続いてｂ）：ｐＨ７．５の、２０ｍＭのリン酸ナトリウムおよび５００ｍＭの塩化ナトリウムを含有する溶液の１０カラム容積、ならびにｃ）：５％ｗ／ｗのエタノールを含む溶液の１０カラム容積で。次いで、５０％ｗ／ｗのエタノール溶液を使用することによって、ＥＧＦ（Ａ）をカラムから溶離した。その後、真空を印加することによって、エタノールを蒸発させた。その後、溶液を噴霧乾燥させ、ナトリウム塩としてＥＧＦ（Ａ）誘導体を得た。
噴霧乾燥ＥＧＦ（Ａ）誘導体材料のバッチを、中性ｐＨの１００ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液中に溶解し、１０～２０ｇ／ｌの最終濃度にした。その後、材料を、１リットルの樹脂当たり最大２０ｇのＥＧＦ（Ａ）でＣ１８逆相カラム上に装填し、以下の順序で洗浄した：ａ）水中５％ｗ／ｗのエタノールを含む溶液の１カラム容積、続いてｂ）：ｐＨ７．５の、２０ｍＭのリン酸ナトリウムおよび５００ｍＭの塩化ナトリウムを含有する溶液の１０カラム容積、ならびにｃ）：５％ｗ／ｗのエタノールを含む溶液の１０カラム容積で。次いで、５０％ｗ／ｗのエタノール溶液を使用することによって、ＥＧＦ（Ａ）をカラムから溶離した。その後、真空を印加することによって、エタノールを蒸発させた。その後、溶液を噴霧乾燥させ、ナトリウム塩としてＥＧＦ（Ａ）誘導体を得た。
実施例１－組成物の調製
ペプチド系ＰＣＳＫ９阻害剤を含む試験組成物を、以下の表２に従って調製した。使用される化合物は、親水性リンカー分子を介して付着している脂肪二酸の形態の２つの置換基を含む、ＬＤＬＲ２９３－３３２のペプチド類似体である。ＥＧＦ（Ａ）誘導体は、ＷＯ２０１７／１２１８５０（実施例１５１／ページ１６１）に記載されるように調製され、以下の構造を有する。
ペプチド系ＰＣＳＫ９阻害剤を含む試験組成物を、以下の表２に従って調製した。使用される化合物は、親水性リンカー分子を介して付着している脂肪二酸の形態の２つの置換基を含む、ＬＤＬＲ２９３－３３２のペプチド類似体である。ＥＧＦ（Ａ）誘導体は、ＷＯ２０１７／１２１８５０（実施例１５１／ページ１６１）に記載されるように調製され、以下の構造を有する。
試験組成物を、本明細書で上記に記載される方法の組み合わせを使用することによって調製した。試験組成物１および６を、ＷＯ２０１３／１３９６９４に記載されるように、ＳＮＡＣ、ステアリン酸マグネシウム、およびＭＣＣのブレンドを造粒することによって生成した。その後、錠剤圧縮（方法２）前に、造粒物を、ポビドン、ＰＣＳＫ９阻害剤、ならびにさらなるＭＣＣ（任意選択で造粒された（試験６）および粒外ステアリン酸マグネシウムとブレンドした。ホットメルト押出（方法１）前に、試験組成物２～５および７を、ＳＮＡＣおよびニコチンアミドをブレンドすることによって生成した。その後、錠剤圧縮（方法２）前に、得られた造粒物を、ＰＣＳＫ９阻害剤と、および加えてステアリン酸マグネシウムとブレンドした。試験組成物６および７について、調製物で使用されるＥＧＦ（Ａ）誘導体を、方法３に記載されるように得た。
実施例２－崩壊試験
本研究の目的は、実施例１に記載の一連の試験組成物の崩壊を評価することであった。
本研究の目的は、実施例１に記載の一連の試験組成物の崩壊を評価することであった。
自動検出を用いる、欧州薬局方に従ったＰｈａｒｍａｔｅｃｈ ＰＴＺ自動崩壊試験器を使用して、アッセイＩＩに従って、崩壊を測定した。試験組成物１～５を水Ｒ中で試験し、自動検出が展開されたときに崩壊したとみなした。結果を、３錠の平均として報告する。表３は、上記の実施例１に従って調製された試験組成物についての結果を示す。
得られた結果は、試験組成物２～５が、試験組成物１について観察されたものよりも有意に迅速な崩壊を呈することを示す。
実施例３－溶解試験
本研究の目的は、実施例１に記載の一連の試験組成物の溶解を評価することであった。
本研究の目的は、実施例１に記載の一連の試験組成物の溶解を評価することであった。
溶解をアッセイＩＩＩに従って測定し、ＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの量をアッセイＩＶに従って測定した。ＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの放出量を、試験組成物中の実際の含有量の割合として計算した（すなわち、１００または約３００ｍｇ／錠剤のＳＮＡＣ、および５ｍｇ／錠剤または５０ｍｇ／錠剤のＰＣＳＫ９阻害剤）。
ＰＣＳＫ９阻害剤の放出量を、３錠の平均として報告する。
表４は、上記の実施例１に従って調製された試験組成物についての結果を示し、放出を、実験開始時の錠剤中のＰＣＳＫ９阻害剤の総量と比較した、１５、３０、および６０分後の溶液中のＰＣＳＫ９阻害剤の量を記述する「溶液中のＰＣＳＫ９阻害剤（％）」として提示する。錠剤中のＰＣＳＫ９阻害剤およびＳＮＡＣの総含有量を、アッセイＩＶに従って決定した。
得られた結果は、試験組成物３および５が、試験組成物１について観察されたものと比較して、より迅速なＰＣＳＫ９阻害剤の放出を呈することを示す。試験組成物７と試験組成物６を比較した場合、同じことが結論付けられ得る。ＰＣＳＫ９阻害剤の有意により迅速な放出が、早期の時点、すなわち１５分および３０分で観察された。放出の差は、６０分後にはあまり有意ではなかった。試験組成物中のＳＮＡＣの量は、１５分後のＰＣＳＫ９阻害剤の放出に影響を与えず、すなわち、１００ｍｇのＳＮＡＣを含む試験組成物は、１５分以降に測定したとき、約３００ｍｇのＳＮＡＣを含む試験組成物と同じ速さで溶解する。
試験組成物１～３および６および７について５、１０、１５、２０、３０、４５、および６０分後に得られたさらなるデータが図２に示され、試験組成物３、５および７が、すべての時点で試験組成物１および６よりも優れていることを実証する。
実施例４－経口曝露量
上記の実施例１に記載される試験組成物の経口投与の薬物動態を、アッセイＶに従って評価して、イヌへの投与のために１０ｍｌの水を使用したビーグル犬の経口曝露量を評価した。各製剤に対して実施される試験の数をｎによって示す。
上記の実施例１に記載される試験組成物の経口投与の薬物動態を、アッセイＶに従って評価して、イヌへの投与のために１０ｍｌの水を使用したビーグル犬の経口曝露量を評価した。各製剤に対して実施される試験の数をｎによって示す。
分析および結果
ＰＣＳＫ９ｉ分子の血漿濃度を、ＬＣＭＳによって分析した。個々の血漿濃度－時間プロファイルを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ．５．０またはＰｈｏｅｎｉｘ ｖ．６．２もしくは６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｉｎｃ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）、あるいはＰＫ分析のための他の関連ソフトウェアにおいて、非区画モデルによって分析した。ｔ＝３０分で測定した化合物曝露量を、用量／ｋｇ体重によって決定および正規化した。
ＰＣＳＫ９ｉ分子の血漿濃度を、ＬＣＭＳによって分析した。個々の血漿濃度－時間プロファイルを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ．５．０またはＰｈｏｅｎｉｘ ｖ．６．２もしくは６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｉｎｃ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）、あるいはＰＫ分析のための他の関連ソフトウェアにおいて、非区画モデルによって分析した。ｔ＝３０分で測定した化合物曝露量を、用量／ｋｇ体重によって決定および正規化した。
最初の３０分間の血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ、［時間×濃度］）を、経口投与後に（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔプログラムによって）計算し、（（用量／ｋｇ体重）＊１００）によって正規化して、用量補正された曝露量を得た。
試験組成物１および４の投与後に得られたＰＣＳＫ９ｉの用量補正された曝露量を計算した。データを以下の表５に含む。
試験１組成物と比較して、本発明による組成物について、曝露量の加速および増加を観察した。
本発明のある特定の特徴が本明細書に例示および記載されているが、ここで、多くの修正、置換、変更、および均等物が当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるこうしたすべての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。
Claims (15)
- 医薬組成物であって、
ａ）０．５～１００ｍｇのＥＧＦ（Ａ）誘導体と、
ｂ）２０～１０００ｍｇ、例えば５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩と、
ｃ）ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、または例えば少なくとも１０倍高めることができる、１０～６００ｍｇのヒドロトロープと、を含む、医薬組成物。 - 前記ヒドロトロープが、ニコチンアミドまたはレゾルシノールである、請求項１に記載の医薬組成物。
- ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）が、０．５～１０、例えば０．５～８、または例えば０．５～５である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリルから選択される潤滑剤をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ａ）ＥＧＦ（Ａ）誘導体と、
ｂ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｃ）ニコチンアミドと、
ｄ）少なくとも１つの潤滑剤と、から成る、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 単位投与量が、
ｉ）０．５～１００ｍｇ、例えば１．０～５０ｍｇのＥＧＦ（Ａ）誘導体と、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）２０～４００ｍｇのニコチンアミドと、
ｉｖ）０～１５ｍｇの潤滑剤と、を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記ＥＧＦ（Ａ）誘導体が、以下の構造を有するＥＧＦ（Ａ）誘導体番号３１、９５、１２８、１３３、１４３、１４４、１５０、１５１、１５２、および１５３の群から選択される、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ＥＧＦ（Ａ）誘導体が、以下である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 用量単位が、
ａ）１～１００ｍｇ、例えば２～７５ｍｇ、例えば３～５０ｍｇ、または例えば１～２５ｍｇの前記ＥＧＦ（Ａ）誘導体と、
ｂ）１００～６００ｍｇのＳＮＡＣと、
ｃ）２０～４００ｍｇのヒドロトロープと、
ｄ）０．１～３０ｍｇの潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 用量単位が、
ａ）１～１００ｍｇ、例えば２～７５ｍｇ、例えば３～５０ｍｇ、または例えば１～２５ｍｇの前記ＥＧＦ（Ａ）誘導体と、
ｂ）１００～６００ｍｇのＳＮＡＣと、
ｃ）２０～４００ｍｇのニコチンアミドと、
ｄ）０．１～３０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物が、経口投与用の錠剤などの固形組成物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 脂質パラメータを改善する、ならびに／または心血管疾患を予防および／もしくは治療する方法における使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療を必要とする対象者の治療方法であって、請求項１～１３のいずれか一項に記載の治療活性量の組成物を前記対象者に投与することを含む、方法。
- 固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ａ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを得る工程と、
ｂ）前記ａ）のＮＡＣの塩およびヒドロトロープを共処理する工程と、
ｃ）ｂ）の生成物およびＥＧＦ（Ａ）誘導体を使用して前記固形医薬組成物を調製する工程と、を含む、方法。
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