RU2006120077A - Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (glp-1), связанные с альбуминоподобными агентами - Google Patents

Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (glp-1), связанные с альбуминоподобными агентами Download PDF

Info

Publication number
RU2006120077A
RU2006120077A RU2006120077/04A RU2006120077A RU2006120077A RU 2006120077 A RU2006120077 A RU 2006120077A RU 2006120077/04 A RU2006120077/04 A RU 2006120077/04A RU 2006120077 A RU2006120077 A RU 2006120077A RU 2006120077 A RU2006120077 A RU 2006120077A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
glp
xaa
lys
haa
compound according
Prior art date
Application number
RU2006120077/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Томас Крусе ХАНСЕН (DK)
Томас Крусе Хансен
Магали СУНДЕЛЬ (DK)
Магали СУНДЕЛЬ
Кьелд МАДСЕН (DK)
Кьелд МАДСЕН
Анне СВЕНДСЕН (DK)
Анне СВЕНДСЕН
Кристине Бруун СЬЕДТ (DK)
Кристине Бруун СЬЕДТ
Йеспер ЛАУ (DK)
Йеспер ЛАУ
Original Assignee
Ново Нордиск А/С (DK)
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ново Нордиск А/С (DK), Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордиск А/С (DK)
Publication of RU2006120077A publication Critical patent/RU2006120077A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/76—Albumins
    • C07K14/765—Serum albumin, e.g. HSA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4705—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (43)

1. Соединение общей формулы (I)
Figure 00000001
где агонист GLP-1 представляет собой полипептид, являющийся агонистом рецептора человеческого GLP-1,
L представляет собой мостик, соединяющий с RR боковую цепь аминокислоты агониста GLP-1 или С-концевой аминокислотный остаток агониста GLP-1,
RR представляет собой остаточную часть реакционно-способного остатка, который образовал ковалентную связь с аминокислотным остатком пролонгирующего белка, и
пролонгирующий белок представляет собой белок, имеющий молекулярную массу, по меньшей мере, 5 кДа, и время полужизни в плазме, по меньшей мере, 24 часа, и указанный пролонгирующий белок был синтезирован иным, не млекопитающим организмом или получен синтетическим путем.
2. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что пролонгирующий белок представляет собой рекомбинантный человеческий сывороточный альбумин (последовательность SEQ ID NO:1).
3. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что пролонгирующий белок представляет собой вариант человеческого сывороточного альбумина.
4. Соединение согласно п.3, отличающееся тем, что вариант человеческого сывороточного альбумина имеет сниженное сродство связывания по отношению к меди и никелю в сравнении с соответствующим сродством связывания по отношению к меди и никелю человеческого сывороточного альбумина.
5. Соединение согласно п.3, отличающееся тем, что пролонгирующий белок представляет собой N-концевой фрагмент человеческого сывороточного альбумина или его аналог.
6. Соединение согласно п.3, отличающееся тем, что пролонгирующий белок представляет собой вариант человеческого сывороточного альбумина, содержащий модификацию N-концевой последовательности Asp-Ala-His-Lys.
7. Соединение согласно п.6, отличающееся тем, что пролонгирующий белок содержит, по меньшей мере, одну делецию среди трех N-концевых аминокислотных остатков Asp-Ala-His.
8. Соединение согласно п.6, отличающееся тем, что пролонгирующий белок содержит N-концевое удлинение - такое, как Glu-3, Ala-2Glu-1, Phe0-HSA(1-585) или его N-концевой фрагмент.
9. Соединение согласно п.6, отличающееся тем, что вариант человеческого сывороточного альбумина (HSA) выбран из группы, состоящей из HSA(2-585), HSA(3-585), HSA(4-585), Asp-Ala-HSA(4-585), Xaa3-HSA(1-585), где Хаа3 - аминокислотный остаток, который заместил остаток His, занимающий положение 3 в нативном HSA и его N-концевых фрагментах.
10. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что пролонгирующий белок содержит аминокислотную последовательность из 60-200 аминокислотных остатков - такую, как от 100 до 150 аминокислотных остатков, причем аминокислотная последовательность идентична фрагменту последовательности SEQ ID NO:1 или фрагменту последовательности SEQ ID NO:1 с одной или двумя заменами и/или делениями аминокислот.
11. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что пролонгирующий белок представляет собой часть Fc иммуноглобулина, ее аналог или фрагмент.
12. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 имеет степень гомологии аминокислотной последовательности, по меньшей мере, 50% либо с GLP-1(7-37) (последовательность SEQ ID NO:2), либо с экзендином-4(1-39) (последовательность SEQ ID NO:3).
13. Соединение согласно п.12, отличающееся тем, что агонист GLP-1 имеет степень гомологии аминокислотной последовательности, по меньшей мере, 80% либо с GLP-1(7-37) (последовательность SEQ ID NO:2), либо с экзендином-4(1-39) (последовательность SEQ ID NO:3).
14. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 содержит аминокислотную последовательность формулы (II)
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Хаа25-Хаа26-Хаа27-Phe-IIe-Хаа30-Trp-Leu-Хаа33-Хаа34-Хаа35-Хаа36-Хаа37-Хаа38-Хаа39-Хаа40-Хаа41-Хаа42-Хаа43-Хаа44-Хаа45-Хаа46
формула (II) (последовательность SEQ ID NO:4),
где Хаа7 - L-гистидин, D-гистидин, дезамино-гистидин, 2-аминогистидин, β-оксигистидин, гомогистидин, Nα-ацетилгистидин, α-фторметил-гистидин, α-метил-гистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин;
Xaa8 - Ala, D-Ala, Gly, Val, Leu, lle, Lys, Aib, (1-аминоциклопропил)карбоновая кислота, (1-аминоциклобутил)карбоновая кислота, (1-аминоциклопентил)карбоновая кислота, (1-аминоциклогексил)карбоновая кислота, (1-аминоциклогептил)карбоновая кислота или (1-аминоциклооктил)карбоновая кислота;
Xaa16 - Val или Leu;
Xaa18 - Ser, Lys или Arg;
Xaa19 - Tyr или Gln;
Xaa20 - Leu или Met;
Xaa22 - Gly, Glu или Aib;
Хаа23 - Gln, Glu, Lys или Arg;
Xaa25 - Ala или Val;
Xaa26 - Lys, Glu или Arg;
Xaa27 - Glu или Leu;
Хаа30 - Ala, Glu или Arg;
Хаа33 - Val или Lys;
Хаа34 - Lys, Glu, Asn или Arg;
Хаа35 - Gly или Aib;
Хаа36 - Arg, Gly или Lys;
Хаа37 - Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, амид или отсутствует;
Хаа38 - Lys, Ser, амид или отсутствует.
Хаа39 - Ser, Lys, амид или отсутствует;
Хаа40 - Gly, амид или отсутствует;
Xaa41 - Ala, амид или отсутствует;
Хаа42 - Pro, амид или отсутствует;
Хаа43 - Pro, амид или отсутствует;
Хаа44 - Pro, амид или отсутствует;
Хаа45 - Ser, амид или отсутствует;
Хаа46 - амид или отсутствует,
при условии, что если Хаа38, Хаа39, Хаа40, Xaa41, Хаа42, Хаа43, Хаа44, Хаа45 или Хаа46 отсутствует, то каждый из последующих аминокислотных остатков также отсутствует.
15. Соединение согласно п.14, отличающееся тем, что агонист GLP-1 содержит аминокислотную последовательность формулы (III)
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Хаа26-Glu-Phe-IIe-Хаа30-Trp-Leu-Val-Хаа34-Хаа35-Хаа36-Хаа37-Хаа38
формула (III) (последовательность SEQ ID NO:5),
где Xaa7 - L-гистидин, D-гистидин, дезамино-гистидин, 2-амино-гистидин, β-окси-гистидин, гомогистидин, Nα-ацетил-гистидин, α-фторметил-гистидин, α-метил-гистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин;
Xaa8 - Ala, D-Ala, Gly, Val, Leu, IIe, Lys, Aib, (1-аминоциклопропил)карбоновая кислота, (1-аминоциклобутил)карбоновая кислота, (1-аминоциклопентил)карбоновая кислота, (1-аминоциклогексил)карбоновая кислота, (1-аминоциклогептил)карбоновая кислота или (1-аминоциклооктил)карбоновая кислота;
Xaa18 - Ser, Lys или Arg;
Xaa22 - Gly, Glu или Aib;
Хаа23 - Gln, Glu, Lys или Arg;
Xaa26 - Lys, Glu или Arg;
Хаа30 - Ala, Glu или Arg;
Хаа34 - Lys, Glu или Arg;
Хаа35 - Gly или Aib;
Хаа36 - Arg или Lys;
Хаа37 - Gly, Ala, Glu или Lys;
Хаа38 - Lys, амид или отсутствует.
16. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 защищен от действия дипептидил-аминопептидазы-IV.
17. Соединение согласно п.16, отличающееся тем, что агонист GLP-1 представляет собой аналог с изменением в положении 8, то есть остаток аланина в положении 8 в соответствии с последовательностью GLP-1(7-37) (последовательность SEQ ID NO:2) был замещен остатком другой аминокислоты.
18. Соединение согласно п.17, отличающееся тем, что агонист GLP-1 содержит остаток Aib в положении 8 в соответствии с последовательностью GLP-1(7-37) (последовательность SEQ ID NO:2).
19. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что аминокислотный остаток в положении 7 пептида GLP-1 (N-концевой остаток) выбран из группы, состоящей из D-гистидина, дезамино-гистидина, 2-амино-гистидина, β-окси-гистидина, гомогистидина, Nα-ацетил-гистидина, α-фторметил-гистидина, α-метил-гистидина, 3-пиридилаланина, 2-пиридилаланина и 4-пиридилаланина.
20. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 содержит не более 12 аминокислотных остатков, которые были заменены, вставлены или делегированы по сравнению с GLP-1(7-37) (последовательность SEQ ID NO:2) или с экзендином-4(1-39) (последовательность SEQ ID NO:3).
21. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 содержит не более 6 аминокислотных остатков, которые были заменены, вставлены или делегированы по сравнению с GLP-1(7-37) (последовательность SEQ ID NO:2) или с экзендином-4(1-39) (последовательность SEQ ID NO:3).
22. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 содержит не более 4 аминокислотных остатков, которые были заменены, вставлены или делегированы по сравнению с GLP-1(7-37) (последовательность SEQ ID NO:2) или с экзендином-4(1-39) (последовательность SEQ ID NO:3).
23. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 содержит не более 4 аминокислотных остатков, которые не кодируются генетическим кодом.
24. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 содержит не более двух аминокислотных остатков, которые были заменены, вставлены или делегированы по сравнению с GLP-1(7-37) (последовательность SEQ ID NO:2) или с экзендином-4(1-39) (последовательность SEQ ID NO:3).
25. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 выбран из группы, состоящей из [Arg34]GLP-1(7-37), [Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys,
[Lys36Arg26,34]GLP-1(7-36),
[Aib8,22,35]GLP-1(7-37),
[Aib8,35]GLP-1(7-37), [Aib8,22]GLP-1(7-37), [Aib8,22,35Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys,
[Aib8,35Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib8,22Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys,
[Aib8,22,35Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib8,35Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys,
[Aib8,22,35Arg26]GLP-1(7-37)Lys, [Aib8,35Arg26]GLP-1(7-37)Lys, [Aib8,22Arg26]GLP-1(7-37)Lys,
[Aib8,22,35Arg34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib8,35Arg34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib8,22Arg34]GLP-1(7-37)Lys,
[Aib8,22,35Ala37]GLP-1(7-37)Lys, [Aib8,35Ala37]GLP-1(7-37)Lys, [Aib8,22Ala37]GLP-1(7-37)Lys,
[Aib8,22,35Lys37]GLP-1(7-37), [Aib8,35Lys37]GLP-1(7-37) и [Aib8,22Lys37]GLP-1(7-37).
26. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 представляет собой экзендин-4(1-39) (последовательность SEQ ID NO:3).
27. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 представляет собой ZP-10, то есть [Ser38Lys39]экзендин-4(1-39)LysLysLysLysLys-амид (последовательность SEQ ID NO:4).
28. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 присоединен к фрагменту молекулы
-L-RR-пролонгирующий белок
боковой цепью аминокислотного остатка в положении 23, 26, 34, 36 или 38 согласно аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2 (GLP-1(7-37)), что соответствует положениям 17, 20, 28, 30 или 32 согласно аминокислотной последовательности SEQ ID NO:3 (экзендин-4(1-39).
29. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 присоединен к фрагменту молекулы
-L-RR-пролонгирующий белок
боковой цепью С-концевого аминокислотного остатка.
30. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 присоединен к фрагменту молекулы
-L-RR-пролонгирующий белок
боковой цепью аминокислотного остатка, выбранного из аргинина, лизина, цистеина, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, гистидина, серина, треонина и тирозина.
31. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что агонист GLP-1 присоединен к части молекулы
-L-RR-пролонгирующий белок
боковой цепью остатка цистеина.
32. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что мостик L выбран из группы, состоящей из двухвалентных соединительных химических групп
амидов: -C(O)-NR-, где R - атом водорода или C1-6-алкил,
амина: -NR-, где R - атом водорода или C1-6-алкил,
тиоэфиров: -S-, -S-(CH2)2-SO2- или
Figure 00000002
,
эфиров: -О-,
уретанов: -N(R1)-CO-N(R2)-, где R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или C1-6-алкил,
карбаматов: -O-CO-N(R)-, где R - атом водорода или C1-6-алкил,
гидразинов:
Figure 00000003
, где R - атом водорода или C1-6-алкил,
оксимов: -O-N=C(-R)-, где R - атом водорода или С1-6-алкил,
оксазолидинов или тиазолидинов:
Figure 00000004
R=Н или СН3, Х=S или О, и
Figure 00000005
.
33. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
агонист GLP-1 - С(=O)СН2O(СН2)2O(СН2)2-RR-пролонгирующий белок,
агонист GLP-1 - C(=O)(CH2)n(OCH2CH2)m-RR-пролонгирующий белок,
агонист GLP-1 - S(=O)2(CH2)n(OCH2CH2)m-RR-пролонгирующий белок,
агонист GLP-1 - CH2(CH2)n(OCH2CH2)m-RR-пролонгирующий белок,
агонист GLP-1 - C(=O)O(CH2)n(OCH2CH2)m-RR-пролонгирующий белок,
где n - целое число в диапазоне от 0 до 10, а m - целое число в диапазоне от 0 до 100.
34. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
агонист GLP-1 - L-NC(=O)CH2- сера в остатке цистеина пролонгирующего белка,
агонист GLP-1 - L-S(=O)2(СН2)2- сера в остатке цистеина пролонгирующего белка,
агонист GLP-1 - L-NC(=O)СН2- сера в остатке цистеина пролонгирующего белка, и
Figure 00000006
35. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
S-гамма34-(1-{2-[2-(2-([D-Ala8,Lys37]GLP-1(7-37)-амид-Nε37-ил)ацетилоксиэтокси)этилкарбамоил]этил}-2,5-диоксо-пирролидин-3-ил)Albagen
Figure 00000007
,
S-гамма34-(1-{2-[2-(2-([Aib8,22,25,Lys37]GLP-1(7-37)-амид-Nε37-ил)ацетилоксиэтокси)этилкарбамоил]этил}-2,5-диоксо-пирролидин-3-ил)Albagen
Figure 00000008
и
S-гамма34-((1-{2-[2-(2-([Aib8,Arg26,34,Glu22,23,30]GLP-1(7-37))Lys-амид-Nε-ил)ацетилоксиэтокси)этилкарбамоил]этил}-2,5-диоксо-пирролидин-3-ил)Albagen
Figure 00000009
.
36. Соединение согласно п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
S-γ34-(1-{2-[2-(2-([Lys32]экзендин-4-(1-39)-амид-Nε32-ил)ацетилоксиэтокси)этилкарбамоил]этил}-2,5-диоксо-пирролидин-3-ил)-альбумин (где альбумин представляет собой рекомбинантный продукт Albagen фирмы New Century Pharma, то есть рекомбинантный HSA(2-585)),
S-γ34-(1-{2-[2-(2-([Lys20]экзендин-4-(1-39)-амид-Nε20-ил)ацетилоксиэтокси)этилкарбамоил]этил}-2,5-диоксо-пирролидин-3-ил)-альбумин (где альбумин представляет собой рекомбинантный продукт Albagen фирмы New Century Pharma, то есть рекомбинантный HSA(2-585)),
S-γ34-(1-{2-[2-(2-([Arg12,Lys27]экзендин-4-(1-39)-амид-Nε27-ил)ацетилоксиэтокси)этилкарбамоил]этил}-2,5-диоксо-пирролидин-3-ил)-альбумин (где альбумин представляет собой рекомбинантный продукт Albagen фирмы New Century Pharma, то есть рекомбинантный HSA(2-585)) и
S-γ34-(1-{2-[2-(2-([Arg12,27,Lys32]экзендин-4-(1-39)-амид-Nε32-ил)ацетилоксиэтокси)этилкарбамоил]этил}-2,5-диоксо-пирролидин-3-ил)-альбумин (где альбумин представляет собой рекомбинантный продукт Albagen фирмы New Century Pharma, то есть рекомбинантный HSA(2-585)).
37. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как оно определено в любом из пп.1-36, и фармацевтически приемлемый консервант.
38. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как оно определено в любом из пп.1-36, и фармацевтически приемлемый стабилизатор.
39. Фармацевтическая композиция согласно любому из пп.37-38, отличающаяся тем, что она является пригодной для парентерального введения.
40. Применение соединения, как оно определено в любом из пп.1-36, для приготовления лекарственного средства.
41. Применение соединения, как оно определено в любом из пп.1-36, для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения гипергликемии, диабета 2 типа, пониженной толерантности к глюкозе, диабета 1 типа, ожирения, гипертензии, синдрома X, дислипидемии, расстройств познавательной способности, атеросклероза, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых расстройств, приступов стенокардии, синдрома воспаления кишечника, диспепсии и язвы желудка.
42. Применение соединения, как оно определено в любом из пп.1-36, для приготовления лекарственного средства для задержки или предотвращения развития заболевания при диабете 2 типа.
43. Применение соединения, как оно определено в любом из пп.1-36, для приготовления лекарственного средства для снижения усвоения пищи, уменьшения апоптоза β-клеток, усиления функции β-клеток, увеличения массы β-клеток и/или для восстановления у β-клеток чувствительности к глюкозе.
RU2006120077/04A 2003-12-18 2004-12-17 Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (glp-1), связанные с альбуминоподобными агентами RU2006120077A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301883 2003-12-18
DKPA200301883 2003-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2006120077A true RU2006120077A (ru) 2008-01-27

Family

ID=34684451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006120077/04A RU2006120077A (ru) 2003-12-18 2004-12-17 Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (glp-1), связанные с альбуминоподобными агентами

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20070093417A1 (ru)
EP (1) EP1696962A2 (ru)
JP (1) JP2007537142A (ru)
KR (1) KR20060109940A (ru)
CN (2) CN101665538A (ru)
AU (1) AU2004298425A1 (ru)
BR (1) BRPI0417684A (ru)
CA (1) CA2550050A1 (ru)
IL (1) IL175938A0 (ru)
MX (1) MXPA06006746A (ru)
NO (1) NO20063242L (ru)
RU (1) RU2006120077A (ru)
WO (1) WO2005058958A2 (ru)
ZA (1) ZA200604912B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2531590C2 (ru) * 2010-04-27 2014-10-20 Бета Фармасьютикалс,Ко,Лтд. Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 и их применение

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2100904B1 (en) * 2004-04-23 2010-07-07 ConjuChem Biotechnologies Inc. Solid phase for use in a method for the purification of albumin conjugates
BRPI0512988A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Novo Nordisk As método para aumentar a meia-vida plasmática de uma molécula, composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
AU2006224537A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Extended GLP-1 compounds
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
ES2397289T3 (es) * 2005-09-22 2013-03-06 Biocompatibles Uk Ltd. Polipéptidos de fusión de GLP-1 (péptido 1 de tipo glucagón) con resistencia a peptidasa incrementada
US20100021480A1 (en) * 2005-10-27 2010-01-28 Peptron Co., Ltd Bioactive substance-blood protein conjugate and stabilization of a bioactive substance using the same
DK1965823T3 (en) 2005-11-04 2016-08-22 Glaxosmithkline Llc Corp Service Company Methods of administering hypoglycemics
US8039432B2 (en) 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
EP1976876A4 (en) * 2005-12-22 2010-01-13 Conjuchem Biotechnologies Inc PROCESS FOR PRODUCING PREFORMED ALBUMIN CONJUGATES AND THERAPEUTIC AGENT
DE602006009631D1 (de) 2006-05-10 2009-11-19 Biocompatibles Uk Ltd GLP-1 Peptide enthaltende kugelförmige Mikrokapseln, deren Produktion und deren Verwendung
US8501693B2 (en) * 2006-08-04 2013-08-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Use of exendins and exendin agonists and GLP-1 receptor agonists for altering the concentration of fibrinogen
WO2008023050A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
US20090098130A1 (en) * 2007-01-05 2009-04-16 Bradshaw Curt W Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds
JP2008169195A (ja) 2007-01-05 2008-07-24 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体
CN101041693B (zh) * 2007-02-06 2011-08-17 珠海联邦制药股份有限公司 一种降血糖多肽及其应用
DK2109457T3 (en) * 2007-02-12 2016-04-11 Csl Behring Gmbh THERAPEUTIC USE OF KAZAL TYPE SERINE PROTEASE INHIBITORS
GB2448895A (en) * 2007-05-01 2008-11-05 Activotec Spp Ltd GLP-1 like compounds and uses thereof
CA2708762A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
WO2009121884A1 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Novo Nordisk A/S Insulin albumin conjugates
MX2011000847A (es) 2008-08-06 2011-02-25 Novo Nordisk Healthcare Ag Proteinas conjugadas con eficacia prolongada in vivo.
AU2010207725B2 (en) 2009-01-22 2015-06-11 Novo Nordisk Health Care Ag Stable growth hormone compounds
MX2011007544A (es) * 2009-01-23 2011-08-12 Novo Nordisk As Derivados de factor de crecimiento de fibroblastos 21 (fgf21) con ligante de albumina a-b-c-d-e- y su uso.
US9238878B2 (en) * 2009-02-17 2016-01-19 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
EP2258398A1 (en) 2009-05-26 2010-12-08 Araclón Biotech, S. L. Albumin-amyloid peptide conjugates and uses thereof
CN102612376A (zh) 2009-08-06 2012-07-25 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 具有延长的体内功效的生长激素
EP2477643A1 (en) * 2009-09-18 2012-07-25 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
EP2512518A1 (en) 2009-12-16 2012-10-24 Novo Nordisk A/S Glp-1 receptor agonist compounds with a modified n-terminus
CN103002918B (zh) 2010-01-22 2016-05-04 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 体内功效延长的生长激素
MX338357B (es) 2010-01-22 2016-04-13 Novo Nordisk Healthcare Ag Compuestos estables de la hormona de crecimiento.
WO2011109784A1 (en) * 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Formulation of insulinotropic peptide conjugates
MX345501B (es) 2010-12-16 2017-02-02 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico.
AU2012205301B2 (en) 2011-01-14 2017-01-05 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof
MX355361B (es) 2011-04-12 2018-04-17 Novo Nordisk As Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados.
GB2493540A (en) 2011-08-10 2013-02-13 Follicum Ab Agents for stimulating hair growth in mammals
CN107266558A (zh) * 2011-09-06 2017-10-20 诺沃—诺迪斯克有限公司 Glp‑1衍生物
CN104011064A (zh) 2011-12-29 2014-08-27 诺沃—诺迪斯克有限公司 包含非成蛋白质性的氨基酸的二肽
EP4331667A3 (en) 2012-03-22 2024-05-08 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
HUE042757T2 (hu) 2012-03-22 2019-07-29 Novo Nordisk As Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk
MY171146A (en) 2012-03-22 2019-09-27 Novo Nordisk As Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
EP2846824B1 (en) * 2012-05-08 2017-04-05 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
EP2863895B1 (en) 2012-06-20 2021-04-14 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent
EP2908844A1 (en) 2012-10-17 2015-08-26 Novo Nordisk A/S Fatty acid acylated amino acids for oral peptide delivery
WO2014096440A2 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Novozymes Biopharma Dk A/S Composition
WO2014166836A1 (en) 2013-04-05 2014-10-16 Novo Nordisk A/S Growth hormone compound formulation
CN103408669B (zh) * 2013-08-01 2016-01-20 江苏泰康生物医药有限公司 Glp-1类似物融合蛋白，及其制备方法和用途
CN105764919B (zh) 2013-11-15 2021-04-27 诺和诺德股份有限公司 在位置35具有β-高精氨酸置换的hPYY(1-36)
US10246497B2 (en) 2013-11-15 2019-04-02 Novo Nordisk A/S Selective PYY compounds and uses thereof
ES2630106T3 (es) 2014-10-07 2017-08-18 Cyprumed Gmbh Formulaciones farmacéuticas para la administración oral de fármacos peptídicos o proteicos
AR103246A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Novo Nordiks As Derivados de fgf21 y sus usos
CA2988500A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Novo Nordisk A/S Selective pyy compounds and uses thereof
EP3359181A1 (en) 2015-10-07 2018-08-15 Cyprumed GmbH Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs
CN105399834A (zh) * 2015-10-29 2016-03-16 岳阳新华达制药有限公司 一种人胰高血糖素样肽-1类似物的复合物及其制备方法
US11208632B2 (en) 2016-04-26 2021-12-28 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
KR102647171B1 (ko) 2018-02-02 2024-03-15 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물
JP7442823B2 (ja) 2018-04-06 2024-03-05 シプルメット・ゲーエムベーハー 治療用ペプチド及び治療用タンパク質の経粘膜送達のための薬学的組成物
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
CN115947849A (zh) 2018-12-21 2023-04-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 双特异性蛋白
EP4085077A4 (en) 2019-12-31 2024-01-17 Beijing QL Biopharmaceutical Co., Ltd. FUSION PROTEINS FROM GLP-1 AND GDF15 AND CONJUGATES THEREOF
EP4142695A1 (en) 2020-04-29 2023-03-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
CN116419750A (zh) 2020-09-07 2023-07-11 西普鲁梅有限公司 改进的glp-1受体激动剂的药物制剂
EP4222176A4 (en) 2020-09-30 2024-02-28 Beijing QL Biopharmaceutical Co., Ltd. POLYPEPTIDE CONJUGATES AND METHODS OF USE
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
WO2024141760A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Algipharma As Compositions and methods to increase the systemic bioavailability of a polypeptide therapeutic agent undergoing oral administration
WO2024165571A2 (en) 2023-02-06 2024-08-15 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2209885T3 (es) 1999-05-17 2004-07-01 Conjuchem, Inc. Peptidos insulinotropicos de larga duracion.
CZ306180B6 (cs) * 2000-12-07 2016-09-14 Eli Lilly And Company GLP-1 fúzní proteiny
AU2002364587A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-30 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
CA2526169A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Eli Lilly And Company Fusion proteins

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2531590C2 (ru) * 2010-04-27 2014-10-20 Бета Фармасьютикалс,Ко,Лтд. Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
US20070093417A1 (en) 2007-04-26
BRPI0417684A (pt) 2007-03-20
JP2007537142A (ja) 2007-12-20
EP1696962A2 (en) 2006-09-06
WO2005058958A2 (en) 2005-06-30
MXPA06006746A (es) 2006-08-18
AU2004298425A1 (en) 2005-06-30
US20090005312A1 (en) 2009-01-01
CN1893980A (zh) 2007-01-10
CA2550050A1 (en) 2005-06-30
NO20063242L (no) 2006-07-12
IL175938A0 (en) 2006-10-05
KR20060109940A (ko) 2006-10-23
CN101665538A (zh) 2010-03-10
WO2005058958A3 (en) 2005-11-24
ZA200604912B (en) 2007-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006120077A (ru) Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (glp-1), связанные с альбуминоподобными агентами
US11208451B2 (en) Protein and protein conjugate for diabetes treatment, and applications thereof
JP6412183B2 (ja) 作用持続時間が増した改変ポリペプチド
US20060252916A1 (en) Modified glucagon-like peptide-1 analogs
JP6121330B2 (ja) 作用持続時間が増した改変ポリペプチド
JP6490011B2 (ja) 肥満を治療するためのグルカゴン／ｇｌｐ−１アゴニスト
JP6006309B2 (ja) 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド
RU2007134156A (ru) Ацилированные glp-1 соединения
RU2006120079A (ru) Производные глюкагоноподобного пептида-1 (glp-1)
RU2007134155A (ru) Glp-1 соединения с увеличенным временем полужизни
JP2008533105A5 (ru)
WO2011020320A1 (zh) 促胰岛素分泌肽类似物同源二聚体及其制备方法与用途
KR20110040760A (ko) 대사 질환 및 비만 치료용 ｇｉｐ-기초된 혼합형 항진제
WO2016131893A1 (en) Incretin fusion polypeptides
JP2016512213A (ja) 肥満の治療のためのペグ化グルカゴン及びｇｌｐ−１コアゴニスト
KR20080064840A (ko) 펩티다아제 저항성이 증가된 ｇｌｐ―1（글루카곤 유사펩티드―1） 융합 폴리펩티드
KR20200141469A (ko) 신규한 glp-1 유사체
EP2935318A1 (en) Novel glp-1 receptor agonists with cholesterol efflux activity

Legal Events

Date Code Title Description
FA91 Application withdrawn (on applicant's request)

Effective date: 20091202