CN116419750A

CN116419750A - 改进的glp-1受体激动剂的药物制剂

Info

Publication number: CN116419750A
Application number: CN202180075206.9A
Authority: CN
Inventors: F·福格; M·威尔
Original assignee: West Plume Co ltd
Current assignee: West Plume Co ltd
Priority date: 2020-09-07
Filing date: 2021-09-07
Publication date: 2023-07-11
Also published as: US20240041983A1; JP2023541827A; EP4210680A1; WO2022049310A1

Abstract

本发明涉及固体口服药物组合物，其包含(i)包含GLP‑1受体激动剂的核心和(ii)第一包衣，其中第一包衣包含共聚物(A)与共聚物(B)和/或共聚物(C)和/或共聚物(D)的组合。

Description

改进的GLP-1受体激动剂的药物制剂

本发明涉及固体口服药物组合物，其包含(i)包含胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的核心和(ii)第一包衣，其中第一包衣包含共聚物(A)与共聚物(B)和/或共聚物(C)和/或共聚物(D)的组合。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是30-氨基酸的肠降血糖素肽激素，其由胃肠道(GIT)中的肠内分泌L细胞和后脑中位于孤束核中的前胰高血糖素原神经元分泌。药理学上，长效GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)通过三分支病毒机制(triumvirate of mechanism)表现出葡萄糖调节功能，即以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素释放、在高血糖症期间抑制胰高血糖素活性以及轻微延迟胃排空，导致葡萄糖吸收较慢。此外，GLP-1通过其在脑干-下丘脑通路传导饱腹感信号中的神经递质作用而促进饱腹感并减少能量摄入，并且一些长效GLP-1RA包括索马鲁肽(semaglutide)已经显示可降低心血管风险。

基于脂肪酸酰化的延长技术的最近进展提供了获得延长的血浆半衰期而不增加分子大小的可能性，导致了索马鲁肽的发现，一种在人中t¹/₂约为1周的GLP-1类似物(Lau,J.等人,JMed Chem 2015,58,7370-7380)。

尽管皮下施用的索马鲁肽已经实现了同时降低葡萄糖、体重和血压以及降低心血管风险的显著药理学作用，但施用模式可能是一些潜在使用者的障碍。这种障碍可通过索马鲁肽或其它GLP-1激动剂的口服制剂的可用性来克服。可以想象，与GLP-1RA的可注射制剂相比，口服施用GLP-1RA可以导致更早开始GLP-1RA治疗，并改善患者的接受度和依从性。肽的固有物理化学性质，例如高分子量、酶的不稳定性、亲水性和低渗透性，阻碍了通过口服途径递送肽例如GLP-1的尝试(Aguirre,T.A.等人,Adv Drug Deliv Rev 2016,106,223-241)。主要困难在于克服GIT的不利环境所带来的挑战，GIT旨在将食物中摄取的蛋白质和肽降解为二肽和三肽，然后再被小肠吸收。

因此，非常需要一种固体剂型来促进GLP-1受体激动剂的口服施用以克服这些挑战。固体口服剂型相对于其它剂型的优点通常包括易于制造、储存和施用。还存在与增加患者依从性的施用便利性有关的优点。然而，GLP-1受体激动剂的口服施用由于其差的生物利用度和上文所述的问题而极具挑战性。实际上，迄今为止只有一种GLP-1受体激动剂的口服制剂(即，含有GLP-1激动剂索马鲁肽的

)获得了监管部门的批准，尽管其口服生物利用度仅为约1％，这证明了提供适合于口服施用的GLP-1受体激动剂制剂的困难。关于

还应注意的是，它必须空腹服用(禁食过夜后)，随后再空腹30分钟，不进食或大量饮水。

本发明解决了本领域的这些缺点，并提供了GLP-1受体激动剂的固体口服药物组合物，由于它们有利的释放特性、改善的生物利用度和降低的食物效应，其特别适合于口服施用。

因此，本发明提供了固体口服药物组合物，其包含:

(i)包含GLP-1受体激动剂的核心，和

(ii)第一包衣，其中第一包衣包含

(ii-1)共聚物(A)，以及

(ii-2)共聚物(B)和/或共聚物(C)和/或共聚物(D)；

其中共聚物(A)包含:

(a)20-90mol％的丙烯酸乙酯重复单元，和

(b)10-80mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元；

其中共聚物(B)，如果存在，包含:

(a)25-75mol％的甲基丙烯酸重复单元，和

(b)25-75mol％的丙烯酸乙酯重复单元；

其中共聚物(C)，如果存在，包含:

(a)25-60mol％的甲基丙烯酸重复单元，和

(b)40-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元；

其中共聚物(D)，如果存在，包含:

(a)5-20mol％的甲基丙烯酸重复单元，和

(b)20-40mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元，和

(c)60-75mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

在本发明的上下文中，令人惊讶地发现，本文提供的固体口服药物组合物的包衣在口服施用后在显著低于pH 7产生有利的释放特性(使得GLP-1受体激动剂在远端小肠中释放)，以及与常规的GLP-1受体激动剂制剂(包括具有pH依赖性肠溶包衣的制剂)相比的改善的生物利用度。还如实验实施例中所示，已经发现本发明的药物组合物使得在相对低的pH 5.5-6.5下溶出。考虑到与近端小肠(十二指肠和空肠)相比蛋白水解酶的活性降低，考虑到该节段中的肠蠕动降低(导致溶解药物组合物的稀释作用降低，使得能实现高浓度的GLP-1受体激动剂以达到最佳吸收)，以及考虑到与胃、十二指肠或近端空肠中存在的那些相比，肽GLP-1受体激动剂在远端空肠或回肠中存在的pH水平下的溶解度更高，GLP-1受体激动剂在远端小肠(远端空肠或回肠)中的释放是有利的。此外，已经发现本发明的固体口服药物组合物有利地显示出减少的负面食物效应。这与已知的靶向胃肠道近端的GLP-1受体激动剂的制剂形成对比，特别是那些靶向并溶出于胃肠道近端如胃或十二指肠中的没有包衣的制剂或包衣仅由阴离子聚合物组成的制剂，其中已经观察到有害的食物相互作用(Maarbjerg SJ等人,Diabetes,2017,66:A321(无包衣)，以及WO 2016/120378A1的实施例33(基于Eudragit FS 30 D的包衣))。因此，本发明的固体口服药物组合物能够递送GLP-1受体激动剂，并改善了对待治疗个体的食物摄取的独立性。

本发明还提供了用于治疗的固体口服药物组合物(如上所述)，特别是用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病或涉及GLP-1的任何其它疾病/障碍。

本发明同样涉及固体口服药物组合物(如上所述)在制备用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病或涉及GLP-1的任何其它疾病/障碍的药物中的用途。

此外，本发明涉及治疗或预防个体的疾病/障碍的方法，其中该疾病/障碍是糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病或涉及GLP-1的任何其它疾病/障碍，该方法包括向有需要的个体口服施用固体口服药物组合物(如上所述)。应当理解，根据该方法应当施用治疗有效量。

本发明还提供了口服递送GLP-1受体激动剂的方法，该方法包括口服施用固体口服药物组合物(如上所述)。

如上所述，本发明涉及使用本文提供的固体口服药物组合物治疗或预防糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病或涉及GLP-1的任何其它疾病/障碍(包括涉及GLP-1缺陷或GLP-1信号传导缺陷或由其介导的任何疾病/障碍)。心血管疾病可以是例如动脉粥样硬化、心肌梗死、冠心病、中风、心功能不全、心力衰竭(例如，急性心力衰竭或慢性心力衰竭)、冠状动脉疾病、高血压、心肌病、再灌注损伤、脑缺血、左心室肥大、心律不齐、心律失常、晕厥、心绞痛、狭窄或再狭窄。因此，固体口服药物组合物也能够用于降低心血管风险。在上述治疗适应症中，特别是，优选治疗或预防糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病或妊娠糖尿病；或严重的自身免疫性糖尿病、严重的胰岛素缺乏型糖尿病、严重的胰岛素抗性糖尿病、轻度的肥胖相关糖尿病或轻度的年龄相关糖尿病)。甚至更优选的是治疗或预防2型糖尿病。

优选第一包衣在pH 5-7的范围内溶解、优选在pH 5.5-6.5的范围内溶解、甚至更优选在pH 5.5-6.0的范围内溶解。第一包衣的组分和任选组分，例如共聚物(A)、(B)、(C)和(D)，将在下面描述。

共聚物(A)

共聚物(A)存在于第一包衣中，包含(a)20-90mol％的丙烯酸乙酯重复单元和(b)10-80mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。共聚物(A)优选是中性共聚物或阳离子共聚物。

特别是，优选地，第一包衣中的共聚物(A)是中性非离子共聚物。共聚物(A)中优选至少90mol％、更优选至少95mol％、甚至更优选至少98mol％的重复单元选自丙烯酸乙酯重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。特别是，共聚物(A)可以由丙烯酸乙酯重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元组成。第一包衣中的共聚物(A)优选包含50-80mol％的丙烯酸乙酯重复单元和20-50mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元、更优选60-75mol％的丙烯酸乙酯重复单元和25-40mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元、甚至更优选64-68mol％的丙烯酸乙酯重复单元和32-36mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。共聚物(A)中丙烯酸乙酯重复单元与甲基丙烯酸甲酯重复单元的摩尔比优选为1.5:1至2.5:1、更优选为1.8:1至2.2:1、甚至更优选为2:1。共聚物(A)的相应优选实例为聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯)2:1，特别是Eudragit NM 30D、Eudragit NE 30D或Eudragit NE 40D。

如上所述，第一包衣中的共聚物(A)还可以是阳离子共聚物。因此，第一包衣中的共聚物(A)还可以包含0.5-20mol％、优选1-15mol％的甲基丙烯酸2-(三甲基铵基)乙酯氯化物重复单元(除了丙烯酸乙酯重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元之外)。例如，在优选的组合物中，第一包衣中的共聚物(A)包含25-39mol％的丙烯酸乙酯重复单元、60-74mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元和1-15mol％的甲基丙烯酸2-(三甲基铵基)乙酯氯化物重复单元。在共聚物(A)是阳离子共聚物的情况下，优选共聚物(A)中至少90mol％、更优选至少95mol％、甚至更优选至少98mol％的重复单元选自丙烯酸乙酯重复单元、甲基丙烯酸甲酯重复单元和甲基丙烯酸2-(三甲基铵基)乙酯氯化物重复单元。特别是，第一包衣中的共聚物(A)可以由丙烯酸乙酯重复单元、甲基丙烯酸甲酯重复单元和甲基丙烯酸2-(三甲基铵基)乙酯氯化物重复单元组成。第一包衣中的共聚物(A)可以包含丙烯酸乙酯重复单元、甲基丙烯酸甲酯重复单元和甲基丙烯酸2-(三甲基铵基)乙酯氯化物重复单元，例如摩尔比为1:2:0.1或1:2:0.2。共聚物(A)的相应优选实例为聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸2-(三甲基铵基)乙酯氯化物)1:2:0.2，特别是Eudragit RL 30D，或聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸2-(三甲基铵基)乙酯氯化物)1:2:0.1，特别是Eudragit RS 30D。

通常优选的是，第一包衣中的共聚物(A)不包含丙烯酸甲酯重复单元。因此，第一包衣中的共聚物(A)优选包含不超过3mol％的丙烯酸甲酯重复单元、更优选不超过1mol％、甚至更优选不超过0.5mol％、还更优选不超过0.1mol％、仍然更优选不超过0.01mol％、最优选0mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

优选第一包衣中的共聚物(A)由共聚物(A)的水分散体获得。

除了共聚物(A)之外，第一包衣还可以包含一种或多种选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙酸乙烯酯的聚合物。此外，本发明在另一个实施方案中还涉及本文所述和定义的固体口服药物组合物，其中第一包衣包含一种或多种选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙酸乙烯酯的聚合物以代替共聚物(A)。

共聚物(B)

共聚物(B)，如果存在于第一包衣中，包含(a)25-75mol％的甲基丙烯酸重复单元和(b)25-75mol％的丙烯酸乙酯重复单元、优选45-55mol％的甲基丙烯酸重复单元和45-55mol％的丙烯酸乙酯重复单元。共聚物(B)优选为阴离子共聚物。例如，第一包衣中的共聚物(B)可以包含摩尔比为0.5:1至1:0.5、优选摩尔比为0.8:1至1:08、更优选摩尔比为1:1的甲基丙烯酸重复单元和丙烯酸乙酯重复单元。优选共聚物(B)中至少90mol％、更优选至少95mol％、甚至更优选至少98mol％的重复单元选自甲基丙烯酸重复单元和丙烯酸乙酯重复单元。此外，优选第一包衣中的共聚物(B)由甲基丙烯酸重复单元和丙烯酸乙酯重复单元组成。共聚物(B)的相应优选实例为聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，特别是Eudragit L30D-55或Eudragit L 100D-55。

通常优选的是，共聚物(B)，如果存在于第一包衣中，不包含丙烯酸甲酯重复单元。因此，第一包衣中的共聚物(B)优选包含不超过3mol％的丙烯酸甲酯重复单元、更优选不超过1mol％、甚至更优选不超过0.5mol％、还甚至更优选不超过0.1mol％、仍然更优选不超过0.01mol％、最优选0mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

优选第一包衣中的共聚物(B)由共聚物(B)的水分散体获得。

共聚物(C)

共聚物(C)，如果存在于第一包衣中，包含(a)25-60mol％的甲基丙烯酸重复单元和(b)40-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。共聚物(C)优选为阴离子共聚物。优选共聚物(C)中至少90mol％、更优选至少95mol％、甚至更优选至少98mol％的重复单元选自甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。特别是，第一包衣中的共聚物(C)可以由甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元组成。第一包衣中的共聚物(C)优选为如下所述的共聚物(C-1)或共聚物(C-2)。因此，第一包衣可以包含共聚物(C-1)、共聚物(C-2)或共聚物(C-1)和共聚物(C-2)两者的组合。

第一包衣中的共聚物(C-1)包含25-60mol％的甲基丙烯酸重复单元和40-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元、优选45-55mol％的甲基丙烯酸重复单元和45-55mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。优选共聚物(C-1)中至少90mol％、更优选至少95mol％、甚至更优选至少98mol％的重复单元选自甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。例如，第一包衣中的共聚物(C-1)可以包含摩尔比为0.5:1至1.5:1、优选摩尔比为0.8:1至1:08、更优选摩尔比为1:1的甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。特别是，第一包衣中的共聚物(C-1)可以由甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元组成。共聚物(C-1)的相应优选实例为聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1，特别是Eudragit L 100或Eudragit L 12.5。

第一包衣中的共聚物(C-2)包含25-60mol％的甲基丙烯酸重复单元和40-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元、优选25-40mol％的甲基丙烯酸重复单元和60-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。因此，优选所述第一包衣中的共聚物(C-2)包含摩尔比为1:1.5至1:2.5、更优选摩尔比为1:2的甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。优选共聚物(C-2)中至少90mol％、更优选至少95mol％、甚至更优选至少98mol％的重复单元选自甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。特别是，第一包衣中的共聚物(C-2)可以由甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元组成。共聚物(C-2)的相应优选实例为聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2，特别是Eudragit S 100。

通常优选的是，共聚物(C)，如果存在于第一包衣中，包括共聚物(C-1)和/或共聚物(C-2)，不包含丙烯酸甲酯重复单元。因此，第一包衣中的共聚物(C)(或共聚物(C-1)和/或共聚物(C-2))优选包含不超过3mol％的丙烯酸甲酯重复单元、更优选不超过1mol％、甚至更优选不超过0.5mol％、还甚至更优选不超过0.1mol％、仍然更优选不超过0.01mol％、最优选0mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

优选第一包衣中的共聚物(C)，包括共聚物(C-1)和/或共聚物(C-2)，由各共聚物(即，共聚物(C)、共聚物(C-1)或共聚物(C-2))的水分散体获得。

共聚物(D)

共聚物(D)，如果存在于第一包衣中，包含(a)5-20mol％的甲基丙烯酸重复单元，(b)20-40mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元和(c)60-75mol％的丙烯酸甲酯重复单元。优选共聚物(D)中至少90mol％、更优选至少95mol％、甚至更优选至少98mol％的重复单元选自甲基丙烯酸重复单元、甲基丙烯酸甲酯重复单元和丙烯酸甲酯重复单元。

优选共聚物(D)，如果存在于第一包衣中，包含7-13mol％的甲基丙烯酸重复单元、25-31mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元和62-68mol％的丙烯酸甲酯重复单元。第一包衣中的共聚物(D)优选包含摩尔比为1:3:7的甲基丙烯酸重复单元、甲基丙烯酸甲酯重复单元和丙烯酸甲酯重复单元。此外，优选共聚物(D)，如果存在于第一包衣中，由甲基丙烯酸重复单元、甲基丙烯酸甲酯重复单元和丙烯酸甲酯重复单元组成。

虽然第一包衣可任选地包含共聚物(D)，但优选第一包衣不含任何共聚物(D)。

第一包衣中各共聚物的含量

第一包衣中的共聚物(A)的含量相对于第一包衣的总重量优选至少25％(w/w)、更优选至少50％(w/w)、甚至更优选至少75％(w/w)、还甚至更优选至少80％(w/w)、仍然更优选至少90％(w/w)。

如上所述，第一包衣包含共聚物(A)与共聚物(B)和/或共聚物(C)和/或共聚物(D)的组合。优选第一包衣包含共聚物(A)与共聚物(B)和/或共聚物(C)的组合。更优选第一包衣包含共聚物(A)和共聚物(B)。在这种情况下，第一包衣中共聚物(A)的含量相对于第一包衣中共聚物(A)和共聚物(B)的总重量优选为至少25％(w/w)、更优选至少50％(w/w)、甚至更优选至少75％(w/w)、还甚至更优选至少80％(w/w)、仍然更优选至少90％(w/w)。

或者，第一包衣也可以包含共聚物(A)和共聚物(C)。如上所述，共聚物(C)优选共聚物(C-1)或共聚物(C-2)。因此，第一包衣可以包含共聚物(A)和共聚物(C-1)，或者第一包衣可以包含共聚物(A)和共聚物(C-2)，或者第一包衣可以包含共聚物(A)、共聚物(C-1)和共聚物(C-2)。

应当理解第一包衣还可以包含一种或多种其他聚合物、特别是一种或多种选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙酸乙烯酯的聚合物。

第一包衣相对于固体口服药物组合物的总重量可以例如占至少2％w/w、优选2-25％w/w、更优选3-20％w/w、甚至更优选3-15％w/w。

第一包衣还可以包含一种或多种增塑剂。该一种或多种增塑剂优选选自柠檬酸单烷基酯、柠檬酸二烷基酯和柠檬酸三烷基酯，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丙酯、柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三乙酯；癸二酸二烷基酯，例如癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯或癸二酸二丁酯；邻苯二甲酸二烷基酯，例如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丙酯、邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二辛酯；甘油和单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯，例如三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或乙酰化单甘油酯；丙二醇和聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 800、PEG 1450或PEG3350；脂肪酸，例如硬脂酸、油酸或脂肪酸酯。更优选地，该一种或多种增塑剂选自柠檬酸单烷基酯、柠檬酸二烷基酯和柠檬酸三烷基酯，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丙酯、柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三乙酯。甚至更优选地，基于第一包衣的总重量，第一包衣还包含10-80重量％、优选40-80重量％的选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丙酯和柠檬酸三丁酯中的一种或多种。优选增塑剂的实例为PlasACRYL，例如PlasACRYL^TMHTP20和PlasACRYL^TMT20。

优选第一包衣由共聚物(A)和共聚物(B)和/或共聚物(C)和/或共聚物(D)的水分散体获得，任选地还含有第一包衣的任何任选组分。

应当理解，第一包衣处于固体口服药物组合物所包含的核心的外部。第一包衣优选包围(或完全覆盖)并包含核心。虽然药物组合物也可以在核心和第一包衣之间含有一个或多个中间包衣，如下文所述，但优选不存在这样的中间层，即第一包衣优选直接处于核心的外部(或与核心直接接触)。

任选的第二包衣

根据本发明的固体口服药物组合物可以包含另外的包衣(除了上述第一包衣之外)。特别是，固体口服药物组合物优选包含处于第一包衣外部的第二包衣，其中第二包衣包含共聚物(C)。第二包衣优选包围(或完全覆盖)并包含第一包衣。此外，第二包衣优选在pH 5-7的范围内溶解、优选在pH 5.5-6.5的范围内溶解、更优选在pH 5.5-6.0的范围内溶解。

第二包衣中的共聚物(C)包含25-60mol％的甲基丙烯酸重复单元和40-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。共聚物(C)优选为阴离子共聚物。优选共聚物(C)中至少90mol％、更优选至少95mol％、甚至更优选至少98mol％的重复单元选自甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。特别是，第二包衣中的共聚物(C)可以由甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元组成。第二包衣中的共聚物(C)优选为共聚物(C-1)或共聚物(C-2)，如下所述。因此，第二包衣可以包含共聚物(C-1)、共聚物(C-2)或共聚物(C-1)和共聚物(C-2)两者的组合。

第二包衣中的共聚物(C-1)包含25-60mol％的甲基丙烯酸重复单元和40-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元、优选45-55mol％的甲基丙烯酸重复单元和45-55mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。优选共聚物(C-1)中至少90mol％、更优选至少95mol％、甚至更优选至少98mol％的重复单元选自甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。例如，第二包衣中的共聚物(C-1)可以包含摩尔比为0.5:1至1.5:1、优选摩尔比为0.8:1至1:08、更优选摩尔比为1:1的甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。特别是，第二包衣中的共聚物(C-1)可以由甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元组成。共聚物(C-1)的相应优选实例为聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1，特别是Eudragit L 100或Eudragit L 12.5。

第二包衣中的共聚物(C-2)包含25-60mol％的甲基丙烯酸重复单元和40-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元、优选25-40mol％的甲基丙烯酸重复单元和60-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。因此，优选第二包衣中的共聚物(C-2)包含摩尔比为1:1.5至1:2.5、更优选摩尔比为1:2的甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。优选共聚物(C-2)中至少90mol％、更优选至少95mol％、甚至更优选至少98mol％的重复单元选自甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。特别是，第二包衣中的共聚物(C-2)可以由甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元组成。共聚物(C-2)的相应优选实例为聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2，特别是Eudragit S 100。

通常优选的是，第二包衣中的共聚物(C)，包括共聚物(C-1)和/或共聚物(C-2)，不包含丙烯酸甲酯重复单元。因此，第二包衣中的共聚物(C)(或共聚物(C-1)和/或共聚物(C-2))优选包含不超过3mol％的丙烯酸甲酯重复单元、更优选不超过1mol％、甚至更优选不超过0.5mol％、还甚至更优选不超过0.1mol％、仍然更优选不超过0.01mol％、最优选0mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

优选第二包衣中的共聚物(C)，包括共聚物(C-1)和/或共聚物(C-2)，由各共聚物(即，共聚物(C)、共聚物(C-1)或共聚物(C-2))的水分散体获得。

第二包衣还可以包含一种或多种增塑剂。该一种或多种增塑剂优选选自柠檬酸单烷基酯、柠檬酸二烷基酯和柠檬酸三烷基酯，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丙酯、柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三乙酯；癸二酸二烷基酯，例如癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯或癸二酸二丁酯；邻苯二甲酸二烷基酯，例如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丙酯、邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二辛酯；甘油和单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯，例如三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或乙酰化单甘油酯；丙二醇和聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 800、PEG 1450或PEG3350；脂肪酸，例如硬脂酸、油酸或脂肪酸酯。更优选地，该一种或多种增塑剂选自柠檬酸单烷基酯、柠檬酸二烷基酯和柠檬酸三烷基酯，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丙酯、柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三乙酯。甚至更优选地，基于第二包衣的总重量，第二包衣还包含10-80重量％、优选40-80重量％的选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丙酯和柠檬酸三丁酯中的一种或多种。优选增塑剂的实例为PlasACRYL，例如PlasACRYL^TMHTP20和PlasACRYL^TMT20。

第二包衣相对于固体口服药物组合物的总重量可以例如占至少0.1％w/w、优选0.5-8％w/w、更优选1-5％w/w。

任选的中间包衣

固体口服药物组合物还可包含位于核心和第一包衣之间的一个或多个中间包衣。中间包衣或最内中间包衣(在多于一个中间包衣的情况下)可以是包围并含有固体口服药物组合物的核心的基本上连续的层。各中间包衣(如果存在)优选占固体口服药物组合物的5％w/w或更少，更优选2％w/w或更少，甚至更优选1％w/w或更少。此外，各中间包衣(如果存在)优选占固体口服药物组合物的0.1％w/w或更多，更优选0.5％w/w或更多。本发明涉及上述最小和最大重量含量的中间包衣的所有组合。

每层中间包衣优选包含一种或多种选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙酸乙烯酯的聚合物。更优选地，仅有一个中间包衣，并且所述中间包衣包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。甚至更优选地，仅有一个中间包衣，并且所述中间包衣由羟丙基甲基纤维素(HPMC)组成。

任选的第三包衣

固体口服药物组合物还可以包含第三包衣，其包围并含有第二包衣(如果存在)或第一包衣(如果不存在第二包衣)。

第三包衣，如果存在，优选占固体口服药物组合物总重量的至少0.1％w/w，更优选0.5-8％w/w，甚至更优选1-5％w/w。

第三包衣的组成没有特别限制。优选地，第三包衣含有一种或多种选自本文所定义的共聚物(A)、(B)、(C)和(D)的共聚物。更优选地，它包含基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物，优选地摩尔比为2:1:1的(如Eudragit E 100或其它Eudragit E共聚物)。

或者，第三包衣可以是顶包衣(top coat)。顶包衣可以是薄膜包衣或立即释放包衣。合适的顶包衣的实例包括

White((可获自Colorcon,Pa.,USA)、/>

IIYellow(可获自Colorcon,Pa.,USA)、或基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，例如包含至少40％的甲基丙烯酸重复单元和至少40％的丙烯酸乙酯重复单元的共聚物。例如，第三包衣可以包含聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1。

GLP-1受体激动剂

本发明的固体口服药物组合物包含含有GLP-1受体激动剂的核心。优选GLP-1受体激动剂仅存在于核心中，即其不存在于固体口服药物组合物中包含的任何包衣中。

本发明的固体口服药物组合物中包含的GLP-1受体激动剂优选为肽。因此，GLP-1受体激动剂优选是肽GLP-1受体激动剂。

更优选地，GLP-1受体激动剂是包含以下序列或由以下序列组成的肽:

Xaa⁷-Xaa⁸-Glu-Gly-Thr-Xaa¹²-Thr-Ser-Asp-Xaa¹⁶-Ser-Xaa¹⁸-Xaa¹⁹-Xaa²⁰-Glu-Xaa²²-Xa a²³-Xaa²⁴-Xaa²⁵-Xaa²⁶-Lys-Phe-Ile-Xaa³⁰-Xaa³¹-Leu-Val-Xaa³⁴-Xaa³⁵-Xaa³⁶-Xaa³⁷-Xaa³⁸-Xaa³⁹(SEQ ID NO:1),

其中:

Xaa⁷是L-组氨酸、咪唑并丙酰基、α-羟基-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、Nα-甲酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；

Xaa⁸是Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、α-氨基异丁酸、(1-氨基环丙基)甲酸、(1-氨基环丁基)甲酸、(1-氨基环戊基)甲酸、(1-氨基环己基)甲酸、(1-氨基环庚基)甲酸或(1-氨基环辛基)甲酸；

Xaa¹²是Lys或Phe；

Xaa¹⁶是Val或Leu；

Xaa¹⁸是Ser、Arg、Asn、Gln或Glu；

Xaa¹⁹是Tyr或Gln；

Xaa²⁰是Leu、Lys或Met；

Xaa²²是Gly、Glu、Lys或α-氨基异丁酸；

Xaa²³是Gln、Glu或Arg；

Xaa²⁴是Ala或Lys；

Xaa²⁵是Ala或Val；

Xaa²⁶是Val、His、Lys或Arg；

Xaa³⁰是Ala、Glu或Arg；

Xaa³¹是Trp或His；

Xaa³⁴是Glu、Asn、Gly、Gln或Arg；

Xaa³⁵是Gly、α-氨基异丁酸或不存在；

Xaa³⁶是Arg、Gly、Lys或不存在；

Xaa³⁷是Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg或不存在；

Xaa³⁸是Ser、Gly、Ala、Glu、Gln、Pro、Arg或不存在；且

Xaa³⁹是Gly或不存在。

甚至更优选地，GLP-1受体激动剂选自索马鲁肽(semaglutide)、利拉糖肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、利司那肽(lixisenatide)、他司鲁泰(taspoglutide)、兰格拉肽(langlenatide)、贝那鲁肽(beinaglutide)、efpeglenatide、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH₂和胃泌酸调节素(oxyntomodulin)。仍然更优选地，GLP-1受体激动剂选自索马鲁肽、利拉糖肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽和利司那肽。

GLP-1受体激动剂还可以是双重GLP-1受体/胰高血糖素受体激动剂、双重GLP-1受体/肠抑胃肽(GIP)受体激动剂或三重GLP-1受体/GIP受体/胰高血糖素受体激动剂。双重GLP-1受体/胰高血糖素受体激动剂可以是例如WO 2015/185640、WO 2015/086733或WO2015/155139中提及的化合物中的任一种，其通过引用并入本文。双重GLP-1受体/GIP受体激动剂可以是例如WO 2013/164483或WO 2015/086728中提及的任一种化合物，其通过引用并入本文。此外，双重GLP-1受体/胰高血糖素受体激动剂、双重GLP-1受体/GIP受体激动剂或三重GLP-1受体/GIP受体/胰高血糖素受体激动剂可各自为缀合物(特别是蛋白质或肽)，其包含共价连接至胰高血糖素受体激动剂和/或GIP受体激动剂的本文所述的任何GLP-1受体激动剂，任选地经由接头共价连接。

此外，GLP-1受体激动剂还可以是WO 93/19175、WO 96/29342、WO 98/08871、WO99/43707、WO 99/43706、WO 99/43341、WO 99/43708、WO 2005/027978、WO 2005/058954、WO2005/058958、WO 2006/005667、WO 2006/037810、WO 2006/037811、WO 2006/097537、WO2006/097538、WO 2008/023050、WO 2009/030738、WO 2009/030771或WO 2009/030774中所公开的GLP-1激动剂中的任一种，其各自通过引用并入本文。GLP-1受体激动剂还可以是胃泌酸调节素或其衍生物或类似物。

GLP-1受体激动剂的进一步优选的实例特别包括替西帕肽(tirzepatide)、替西帕肽样肽(例如，LY3537031或LY3493269)、cotadutide或BI 456906(其是GLP-1/胰高血糖素双重激动剂)。另一种示例性GLP-1受体激动剂是LY3502970(GLP-1R NPA)。

本发明的固体口服药物组合物中包含的GLP-1受体激动剂可以进一步与一种或多种其它治疗剂组合使用，例如胰岛素(优选人胰岛素)或胰岛素类似物(例如，长效基础胰岛素类似物或蛋白酶稳定的长效基础胰岛素类似物；示例性胰岛素类似物包括但不限于赖脯胰岛素、胰岛素PEGlispro、胰岛素衍生物“A14E、B25H、B29K(N(eps)十八烷二酰基-gGlu-OEG-OEG)、desB30人胰岛素”(参见，例如US 2014/0056953 A1)、门冬胰岛素、格鲁辛胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、NPH胰岛素、德谷胰岛素或US 2014/0056953A1中描述的胰岛素类似物/衍生物，其通过引用并入本文，特别是US 2014/0056953A1的[0225]至[0332]段中描述的每一种胰岛素类似物/衍生物。胰岛素或胰岛素类似物可存在于根据本发明的固体口服药物组合物中，优选存在于所述固体口服药物组合物的核心中，或可以在单独的药物组合物中提供。在后一种情况下，包含胰岛素或胰岛素类似物的单独的药物组合物可以与所述固体口服药物组合物(包含GLP-1受体激动剂)同时/伴随施用，或者可以顺序施用。优选胰岛素或胰岛素类似物(与GLP-1受体激动剂一起)在本发明的固体口服药物组合物的核心中提供。

应当理解GLP-1受体激动剂可以以非盐形式或以药学上可接受的盐的形式存在。相应的药学上可接受的盐可以例如通过用无机或有机酸质子化携带易受质子化影响的孤对电子的原子(例如，氨基)来形成，或作为羧酸基团与生理学上可接受的阳离子的盐，因为它们在本领域中是众所周知的。示例性的碱加成盐包括，例如：碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂族胺盐如三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐如N,N-二苄基乙二胺盐、苄星青霉素盐、苯乙苄胺盐；杂环芳族胺盐如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐如四甲铵盐、四乙铵盐、苄基三甲铵盐、苄基三乙铵盐、苄基三丁铵盐、甲基三辛铵盐或四丁铵盐；和碱性氨基酸盐如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性酸加成盐包括，例如：无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐(例如，磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甘醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐或扑酸盐(双羟萘酸盐)；磺酸盐如甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐(esylate)、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、苯磺酸盐(besylate)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；和酸性氨基酸盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。

固体口服药物组合物可以任选地包含一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂，例如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、颜料、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、氨基酸、还原剂、生物粘附剂和/或溶解增强剂。特别是，其可以包含一种或多种选自维生素E、组氨酸、微晶纤维素(MCC)、甘露醇、淀粉、山梨醇和/或乳糖的添加剂。固体口服药物组合物能够通过本领域技术人员已知的技术(例如，第20版Remington’s PharmaceuticalSciences中公布的技术)来配制。

如上所述，固体口服药物组合物可包含一种或多种溶解增强剂，例如，聚(乙二醇)，包括聚(乙二醇)(分子量为约200-约5,000Da)、乙二醇、丙二醇、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠(dioctyl sodiumsulfosuccinate)或其任意组合。

此外，如上所述，固体口服药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以是水性或非水性试剂，例如醇或油或其混合物，并且可以含有表面活性剂、软化剂、润滑剂、稳定剂、染料、香料、防腐剂、用于调节pH的酸或碱、溶剂、乳化剂、胶凝剂、增湿剂、稳定剂、润湿剂、缓释剂、保湿剂或通常包括在特定形式的固体口服药物组合物中的任何其它组分。药学上可接受的载体是本领域公知的，包括例如水溶液如水或生理缓冲盐水或其它溶剂或媒介物如乙二醇、甘油和油如橄榄油或可注射有机酯。药学上可接受的载体能够包含生理学上可接受的化合物，其例如起稳定或增加GLP-1受体激动剂的吸收的作用，例如，碳水化合物如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖、抗氧化剂如抗坏血酸或谷胱甘肽、螯合剂、低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体还能够选自物质，例如蒸馏水、苯甲醇、乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、胶态硅石、二氧化钛和矫味剂。优选的药学上可接受的载体，特别是用于本发明固体口服药物组合物的核心中的药学上可接受的载体，选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、山梨醇和乳糖。

固体口服药物组合物的核心

本发明的固体口服药物组合物的核心包含GLP-1受体激动剂(如上所述)。优选固体口服药物组合物的核心还包含渗透增强剂(也称为“粘膜渗透增强剂”)。渗透增强剂的使用改善或促进了GLP-1受体激动剂的粘膜吸收/渗透，特别是通过肠粘膜。

渗透增强剂可以是，例如两性离子渗透增强剂、阳离子渗透增强剂、阴离子渗透增强剂(例如，包含一个或多个磺酸基(-SO₃H)的阴离子渗透增强剂)或非离子渗透增强剂。

优选渗透增强剂选自C_8-20烷酰基肉碱(优选月桂酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱或棕榈酰基肉碱；例如月桂酰基肉碱氯化物、肉豆蔻酰基肉碱氯化物或棕榈酰基肉碱氯化物)、水杨酸(优选水杨酸盐，例如水杨酸钠)、水杨酸衍生物(例如，3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸或高香草酸、C_8-20链烷酸(优选C_8-20链烷酸盐，更优选癸酸盐、辛酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐或硬脂酸盐，例如癸酸钠、辛酸钠、肉豆蔻酸钠、棕榈酸钠或硬脂酸钠)、柠檬酸(优选柠檬酸盐，例如柠檬酸钠)、酒石酸(优选酒石酸盐)、脂肪酸酰化的氨基酸(例如，US 2014/0056953A1中所述的任何脂肪酸酰化氨基酸，其引入本文作为参考，包括但不限于月桂酰基丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺钠、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组胺酸钠、N-十二烷酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰基蛋氨酸钠、N-十二烷酰基-L-蛋氨酸、月桂酰基苯丙氨酸盐钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、月桂酰基肌氨酸钠、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组胺酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸蛋氨酸钠、N-癸酰基-L-蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰基肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰基谷氨酸钠(例如，Amisoft HS-11P)、肉豆蔻酰基谷氨酸钠(例如，Amisoft MS-11)、月桂酰基谷氨酸钠(例如，Amisoft LS-11)、椰油酰基谷氨酸钠(例如，Amisoft CS-11)、椰油酰基甘氨酸钠(例如，Amilite GCS-11)、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、月桂酰基丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺钠、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组胺酸钠、N-十二烷酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-蛋氨酸、月桂酰基苯丙氨酸盐钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组胺酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、亮氨酸、癸酸蛋氨酸钠、N-癸酰基-L-蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰基肌氨酸钠，和上述化合物的任一种的药学上可接受的盐；或者，例如，C_8-20烷酰基肌氨酸盐(例如，月桂酰基肌氨酸盐，例如月桂酰基肌氨酸钠)或20种标准蛋白原性α-氨基酸中的一种，其用C_8-20链烷酸酰化)、烷基糖(例如，C_1-20烷基糖，例如C_8-10烷基多糖，例如Multitrope^TM1620-LQ-(MV)；或者，例如，n-辛基-β-D-吡喃葡糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖椰油酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四烷酸酯、椰油基-葡糖苷，或US 5,661,130或WO 2012/112319中所述的任何烷基糖，其通过引用并入本文)、环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精或磺丁基醚β-环糊精)、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(优选N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐、更优选N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠，也称为“SNAC”)、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐衍生物(优选N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠盐衍生物)、巯基聚合物(也称为硫醇盐聚合物；可以例如通过将带有巯基的配体固定在已建立的聚合物骨架(例如，聚丙烯酸、羧甲基纤维素或脱乙酰壳多糖)上来合成；示例性的巯基聚合物包括Laffleur F等人,Future Med Chem.2012,4(17):2205-16(doi:10.4155/fmc.12.165)中描述的巯基聚合物，将其通过引用并入本文)、具有维生素B部分结构的粘膜粘附聚合物(例如，US 8,980,238B2中描述的任何粘膜粘附聚合物，其通过引用并入本文；特别包括US 8,980,238B2的权利要求1-3中任一项所定义的任何聚合物化合物)、钙螯合化合物(例如，乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、柠檬酸钠或聚丙烯酸)、聚氧乙烯蓖麻油EL(也称为"Kolliphor EL"；CAS编号61791-12-6)、脱乙酰壳多糖、N,N,N-三甲基脱乙酰壳多糖、苯扎氯铵、苯丁抑制素、十六烷基氯化吡啶鎓、溴化十六烷基三甲基铵、C_2-20链烷醇(例如，乙醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇或棕榈醇)、C_8-20烯醇(例如，油醇)、C_8-20链烯酸(例如，油酸)、硫酸葡聚糖、二乙二醇单乙基醚(二甘醇单乙基醚)、1-十二烷基氮杂环-庚烷-2-酮

辛酰基己酰基聚氧甘油酯(如例如，辛酰基己酰基聚氧乙烯-8甘油酯；可例如作为/>

或/>

MC8-2获得)、辛酸乙酯、甘油单月桂酸酯、溶血磷脂酰胆碱、甲醇、C_8-20烷基胺、C_8-20烯基胺(例如，油胺)、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酯(例如，聚山梨酯20或聚山梨酯80)、胆酸(优选胆酸盐，例如胆酸钠)、脱氧胆酸盐(例如，脱氧胆酸钠)、鹅脱氧胆酸盐(例如，鹅脱氧胆酸钠)、甘醇酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠、N-月桂基肌氨酸盐、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、肉豆蔻基三甲基氯化铵、十二烷基吡啶鎓氯化物、癸基二甲基铵基丙烷磺酸盐、肉豆蔻基二甲基铵基丙烷磺酸盐、棕榈基二甲基铵基丙烷磺酸盐、ChemBetaineCAS、ChemBetaine Oleyl、壬基苯氧基聚氧乙烯、聚氧乙烯山梨坦单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨坦单棕榈酸酯、山梨坦单油酸酯、Triton X-100、己酸、庚酸、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯,癸二酸二乙酯、油酸钠、脲、月桂基胺、己内酰胺、甲基吡咯烷酮、辛基吡咯烷酮、甲基哌嗪、苯基哌嗪、卡波普934P、甘草次酸、菠萝蛋白酶、氧化蒎烯、苧烯、桉树脑、辛基十二烷醇、葑酮、薄荷酮、三甲氧基丙烯甲基苯、细胞穿透肽(例如，Klaklak、聚精氨酸或寡精氨酸(特别是八精氨酸)、穿膜肽(特别是L-穿膜肽)、穿膜肽类似物(特别是PenetraMax；参见，例如，El-Sayed Khafagy等人,Eur J Pharm Biopharm.2013；85(3Pt A):736-43)、HIV-1Tat、转运蛋白或在US 2012/0065124中提及的任何细胞穿透肽)、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如，Solutol HS 15)、CriticalSorb(参见，例如，IllumL等人，J Control Release.2012；162(1):194-200)、牛磺胆酸盐(例如，牛磺胆酸钠)、牛磺脱氧胆酸盐(例如，牛磺脱氧胆酸钠)、亚砜(例如，(C_1-10烷基)-(C_1-10烷基)-亚砜，例如，癸基甲基亚砜或二甲基亚砜)、环十五内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸(也称为“5-CNAC”)、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸(也称为“SNAD”)、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸酯(也称为“DDAIP”)、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(也称为“TPGS”)、精氨酸以及上述化合物的药学上可接受的盐。还能够使用两种或更多种渗透增强剂的混合物，包括任何上述渗透增强剂。此外，在Whitehead K等人，Pharm Res.2008Jun；25(6):1412-9中描述的任何化学渗透增强剂(特别是该参考文献的表I中描述的那些化学渗透增强剂的任一种)、在US 5,866,536中公开的任一种修饰氨基酸(特别是，如US 5,866,536中公开的化合物I至CXXIII中的任一种，其通过引用方式并入本文，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如这些化合物中任一种的二钠盐、乙醇溶剂化物或水合物)、在US 5,773,647中公开的任一种修饰氨基酸(特别是如US 5,773,647中公开的化合物1至193中的任一种，其通过引用方式并入本文，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如这些化合物中任一种的二钠盐、乙醇溶剂化物或水合物)、在WO 2011/133198中描述的任何纳米颗粒，在US 2015/174076中描述的任何聚合物制剂和/或水凝胶(例如，如在Torres-Lugo M等人，BiotechnolProg.2002；18(3):612-6中所描述的)同样能够用作渗透增强剂。此外，复杂的类脂分散体(例如，不溶性表面活性剂或油与可溶性表面活性剂、以及任选地与水或共溶剂的组合)还能够用作渗透增强剂；相应的示例性渗透增强剂包括，特别是，混合胶束、反胶束、自乳化体系(例如，SEDDS、SMEDDS或SNEDDS)、脂质分散体、过程乳液(course emulsion)或固体脂质纳米颗粒(SLN)。优选地，渗透增强剂选自辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠、蔗糖月桂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、硬脂酸钠、EDTA、聚丙烯酸和N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸化合物或其药学上可接受的盐(特别是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠)。特别是，优选地，渗透增强剂为N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸化合物或其药学上可接受的盐，特别是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。

进一步优选的渗透增强剂是烷基多糖、精氨酸或

(/>

HS15)。特别是，渗透增强剂可以是烷基糖苷(或两种或更多种烷基糖苷的组合)，其可以选自以下描述的烷基糖苷中的任一种。

根据本发明用作渗透增强剂的烷基糖苷能够通过已知的方法合成，即化学方法，如例如Rosevear等人,Biochemistry 19:4108-4115(1980)或Koeltzow和Urfer,J.Am.OilChem.Soc.,61:1651-1655(1984),U.S.Pat.No.3,219,656或U.S.Pat.No.3,839,318中所述，或酶法，如例如Li等人,J.Biol.Chem.,266:10723-10726(1991)或Gopalan等人,J.Biol.Chem.267:9629-9638(1992)中所述。

在本发明中用作渗透增强剂的烷基糖苷可以包括但不限于：烷基糖苷，例如辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基-α-或β-D-麦芽糖苷、葡糖苷或-蔗糖糖苷(其可以根据Koeltzow和Urfer；Anatrace公司,Maumee,Ohio；Calbiochem,San Diego,Calif.；Fluka Chemie,Switzerland合成)；烷基硫代麦芽糖苷，例如庚基-、辛基-、十二烷基-、十三烷基-和十四烷基-β-D-硫代麦芽糖苷(其可根据Defaye,J.和Pederson,C.,“Hydrogen Fluoride,Solventand Reagent for Carbohydrate Conversion Technology”in Carbohydrates asOrganic Raw Materials,247-265(F.W.Lichtenthaler编撰)VCH Publishers,New York(1991)；Ferenci,T.,J.Bacteriol,144:7-11(1980)合成)；烷基硫代葡萄糖苷，例如庚基-或辛基-1-硫代α-或β-D-吡喃葡萄糖苷(Anatrace公司,Maumee,Ohio；参见Saito,S.和Tsuchiya,T.Chem.Pharm.Bull.33:503-508(1985))；烷基硫代蔗糖(其可以根据例如Binder,T.P.和Robyt,J.F.,Carbohydr.Res.140:9-20(1985)合成)；烷基麦芽三糖苷(其可以根据Koeltzow和Urfer合成)；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂族碳酸酰胺(其可根据澳大利亚专利382,381(1987)；Chem.Abstr.,108:114719(1988)和Gruber和Greber第95-116页合成)；通过酰胺键与烷基链连接的帕拉金糖和异麦芽糖胺(isomaltamine)的衍生物(其可根据Kunz,M.,“Sucrose-based Hydrophilic Building Blocks as Intermediates for theSynthesis of Surfactants and Polymers”in Carbohydrates as Organic RawMaterials,127-153合成)；通过脲连接到烷基链的异麦芽糖胺的衍生物(其可以根据Kunz合成)；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂族碳酰酰脲(其可以根据Gruber和Greber，第95-116页合成)；和蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂族碳酸酰胺(其可根据澳大利亚专利382,381(1987),Chem.Abstr.,108:114719(1988)以及Gruber和Greber，第95-116页合成)。

渗透增强剂也可选自US 8,927,497中提及的任何增强剂，特别包括本文中描述的任何烷基糖苷、任何糖烷基酯和/或任何粘膜递送增强剂。

此外，渗透增强剂还可以是以下的式(I)化合物:

其中:

R¹、R²、R³和R⁴各自独立选自氢、-OH、-NR⁶R⁷、卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R⁵是取代或未取代的C_2-16亚烷基、取代或未取代的C_2-16亚烯基、取代或未取代的C_1-12烷基(亚芳基)[例如，取代或未取代的C_1-12烷基(亚苯基)]或取代或未取代的芳基(C_1-12亚烷基)[例如，取代或未取代的苯基(C_1-12亚烷基)]；且

R⁶和R⁷各自独立地为氢、氧、-OH或C_1-4烷基；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是二钠盐、醇溶剂化物(例如，甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、丙醇溶剂化物或丙二醇溶剂化物，或二钠盐的任何这类溶剂化物；特别是乙醇溶剂化物或二钠盐的乙醇溶剂化物)，或其水合物(例如，二钠盐的一水合物)。上述包含在式(I)中的“取代的”基团优选被一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基取代。这些化合物及其制备方法描述于例如WO 00/59863中，其通过引用并入本文。因此，渗透增强剂也可以是如WO00/59863中所述的“递送剂”。式(I)化合物的优选实例包括N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸、上述化合物中任一种的单钠盐或二钠盐、上述化合物中任一种的钠盐(例如，单钠盐或二钠盐)的乙醇溶剂化物、上述化合物中任一种的钠盐(例如，单钠盐或二钠盐)的一水合物，及其任何组合。特别是，优选地，式(I)化合物是N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐或其单水合物。

特别是，优选地，渗透增强剂选自癸酸钠，辛酸钠，癸酸钠和辛酸钠的混合物，SNAC，蔗糖月桂酸酯，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)和聚山梨酯。

此外，渗透增强剂还可以是中链脂肪酸的盐。中链脂肪酸的盐优选为C_4-18饱和脂肪酸的盐，优选任选具有1、2或3个C＝C双键的C_4-18直链或支链链烷酸，更优选任选具有1、2或3个C＝C双键的C_6-16直链或支链链烷酸，甚至更优选任选具有1、2或3个C＝C双键的C_6-14直链或支链链烷酸。中链脂肪酸的盐优选为C_4-18直链或支链链烷酸的盐，更优选C_6-16直链或支链链烷酸的盐，甚至更优选C_6-14直链或支链链烷酸的盐。中链脂肪酸的盐优选选自戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、壬酸盐、癸酸盐、十一酸盐、月桂酸盐、十三酸盐、肉豆蔻酸盐、十五酸盐、棕榈酸盐、十七酸盐和/或硬脂酸盐。更优选地，中链脂肪酸的盐是癸酸的盐。

中链脂肪酸的盐更优选为钠盐或钾盐。此外，优选中链脂肪酸的盐是癸酸盐。癸酸(capric acid)也可以称为癸酸(decanoic acid)(CH₃(CH₂)₈COOH)。优选的癸酸盐是癸酸钠(即，CH₃(CH₂)₈COONa)。

本发明的固体口服药物组合物优选还包含一种或多种酶抑制剂。优选的酶抑制剂包括磷酸三钠(Na₃PO₄)、精氨酸和赖氨酸。

更优选地，本发明的固体口服药物组合物包含癸酸钠和磷酸三钠的组合。更优选地，本发明的固体口服药物组合物的核心包含癸酸钠、磷酸三钠和GLP-1受体激动剂。

制备固体口服药物组合物的方法

本发明还涉及制备本发明的固体口服药物组合物的方法。该方法优选包括以下步骤

-制备核心，以及

-施加完全包围核心的第一包衣。

优选地，使用包含共聚物(A)与共聚物(B)和/或共聚物(C)和/或共聚物(D)的组合的第一水性组合物来施加第一包衣。更优选地，使用包含共聚物(A)与共聚物(B)和/或共聚物(C)的组合的第一水性组合物来施加第一包衣。

第一水性组合物优选还包含抗粘剂。抗粘剂优选选自甘油单硬脂酸酯、滑石粉或PlasAcryl。

此外，第一水性组合物优选还包含柠檬酸和/或具有2-5、优选3-4范围的pH。

优选地，该方法还包括施加完全包围第一包衣的第二包衣的步骤，其中使用包含如上定义的共聚物(C)的第二水性组合物施加第二包衣。第二水性组合物任选地还包含抗粘剂，其中抗粘剂优选选自甘油单硬脂酸酯和滑石粉。

该方法还可包括施加任何一种或多种本文上述的其它包衣，优选通过使用包含聚合物和/或共聚物和各包衣的其它预定组分的水分散体。已经发现，当从水分散体中施加时，共聚物如聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2(如Eudragit S 100)在pH小于7、特别是pH约6.5时可能已经溶解。

剂型

本发明的固体口服药物组合物优选为口服剂型，更优选为经口剂型。

因此，固体口服药物组合物优选口服施用，特别是经口施用(或配制成用于口服施用，特别是经口施用)。甚至更优选地，固体口服药物组合物通过口服摄入，特别是通过吞咽施用。因此，固体口服药物组合物能够施用以通过口腔进入胃肠道，这也可以称为“口服-胃肠(oral-gastrointestinal)”施用。

在优选的实施方案中，固体口服药物组合物经口(特别是通过口服-胃肠施用)施用于进食状态的个体/患者。因此，优选固体口服药物组合物在餐后，即在摄入食物后(例如，在餐后约1至2小时内)经口施用。在另一个优选的实施方案中，固体口服药物组合物在禁食过夜后与膳食一起经口(特别是通过口服胃肠施用)施用于个体/患者。因此，优选的是，在早晨，特别是在禁食过夜后，与食物(例如，早餐)一起经口施用固体口服药物组合物。

特别是，优选固体口服药物组合物为胶囊或片剂的形式。固体口服药物组合物如胶囊或片剂的总重量可以在100-1500mg的范围内。固体口服药物组合物的总重量更优选在100-1200mg、200-1000mg、400-800mg或600-900mg的范围内。片剂或胶囊优选具有至少100mg、如100-1200mg、400-800mg或600-900mg的总重量。

此外，核心可以是多颗粒形式。术语“多颗粒”优选指通过激光衍射测定的体积平均粒径为0.05-2mm的颗粒。例如，GLP-1受体激动剂可以以渗透增强剂基质中的许多颗粒的形式存在。更优选地，核心为小片、粒子或小丸的形式。核心也可以是所谓的机器人胶囊(例如，RaniPill^TM)，其包含微针形式的GLP-1受体激动剂和胶囊内的注射装置。

甚至更优选地，将固体口服药物组合物配制成用于GLP-1受体激动剂在小肠和/或结肠中释放的口服剂型。更优选在回肠释放。本发明所述的包衣使得GLP-1受体激动剂主要在小肠的下部中延迟释放。与(主要)基于在pH大于7时溶解的阴离子聚合物的常规固体口服药物组合物相反，本发明的固体口服药物组合物的延迟释放由非离子pH依赖性聚合物调节。结果，与主要含有pH依赖性聚合物的包衣相比，小肠转运时间更恒定，并且观察到药物释放的变化更低。此外，本发明的固体口服药物组合物能够避免如果个体没有达到或仅短时间达到pH大于7时能够发生的剂量倾泻(dose dumping)。

优选本发明的固体口服药物组合物具有这样的溶出特性(根据美国药典USP的溶出方法)，其中在酸性阶段(根据USP的模拟胃液或0.1M HCl)在2小时内释放少于5％的GLP-1受体激动剂，随后在pH 6-6.5的模拟肠液中溶出，其滞后时间为至少1小时(更优选至少1.5小时、甚至更优选至少2小时、甚至更优选至少2.5小时)。在所述滞后时间内，释放不超过10％的GLP-1受体激动剂。在所述滞后时间后，在pH 6-6.5的模拟肠液中在1小时内释放超过75％的GLP-1受体激动剂。因此，优选固体口服药物组合物具有通过USP溶出方法测定的溶出特性，其中在模拟胃液中在2小时内释放少于5％的GLP-1受体激动剂，随后在pH6-6.5的模拟肠液中溶出，其滞后时间为至少1小时，由此在所述滞后时间内释放不超过10％的GLP-1受体激动剂，并且由此在所述滞后时间后，在pH 6-6.5的模拟肠液中在1小时内释放超过75％的GLP-1受体激动剂。如上所述，溶出特性应根据美国药典(USP，优选地为2020年9月1日的版本)来确定；然而，或者，溶出特性也可以使用下面实施例7中所述的USP溶出方法的改进形式来测定。具有这种溶出特性的本发明的示例性固体口服药物组合物在下面实施例部分中描述。

具有上述优选溶出特性的本发明的固体口服药物组合物的其它实例包括具有任何以下特征的组合物:

-第一包衣，其包含HPMC(例如，Methocel LV)，随后是第二包衣(其处于第一包衣的外部)，该第二包衣是pH依赖性肠溶包衣(例如，Eudragit L30 D-55、Eudragit L100或Eudragit S100)，其中第一包衣的包衣厚度优选为200-700μm(更优选300-600μm)；或

-第一包衣，其包含乙基纤维素和藻酸钠的组合(例如，来自Colorcon的

)，随后是第二包衣(其处于第一包衣的外部)，该第二包衣是pH依赖性肠溶包衣(例如，Eudragit L30 D-55、Eudragit L100或Eudragit S100)；或

-第一包衣，其包含聚乙烯醇(PVA)或基于PVA的膜包衣，随后是第二包衣(其处于第一包衣的外部)，该第二包衣是pH依赖性肠溶包衣(例如，Eudragit L30 D-55、EudragitL100或Eudragit S100)；或者

-第一包衣，其包含聚乙烯醇-聚乙二醇(PVA-PEG)接枝共聚物或基于PVA-PEG接枝共聚物的膜包衣(例如，来自Colorcon的Opadry QX)，随后是第二包衣(其处于第一包衣的外部)，该第二包衣是pH依赖性肠溶包衣(例如，Eudragit L30 D-55、Eudragit L100或Eudragit S100)。

此外，优选本发明的固体口服药物组合物具有这样的溶出特性(根据美国药典USP的溶出方法)，其中在酸性阶段(根据USP的模拟胃液或0.1M HCl)在1小时内释放少于5％的GLP-1受体激动剂，随后在pH 6-6.5的模拟肠液中溶出，其滞后时间为至少1小时(更优选至少1.5小时、甚至更优选至少2小时、甚至更优选至少2.5小时)。在所述滞后时间内，释放不超过10％的GLP-1受体激动剂。在所述滞后时间后，在pH 6-6.5的模拟肠液中在1小时内释放超过75％的GLP-1受体激动剂。因此，优选固体口服药物组合物具有通过USP溶出方法测定的溶出特性，其中在模拟胃液中在1小时内释放少于5％的GLP-1受体激动剂，随后在pH6-6.5的模拟肠液中溶出，其滞后时间为至少1小时，由此在所述滞后时间内释放不超过10％的GLP-1受体激动剂，并且由此在所述滞后时间后，在pH 6-6.5的模拟肠液中在1小时内释放超过75％的GLP-1受体激动剂。如上所述，溶出特性应根据美国药典(USP，优选地为2020年9月1日的版本)来确定；然而，或者，溶出特性也可以使用下面实施例7或26中所述的USP溶出方法的改进形式来测定。具有这种溶出特性的本发明的示例性固体口服药物组合物在下面实施例部分中描述。

此外优选的是，本发明的固体口服药物组合物在模拟进食状态的胃介质(gastricmedia)例如FEDGAS pH 6(参见实施例29)中显示GLP-1受体激动剂的释放小于5％(优选小于3％、更优选小于1％、甚至更优选不释放)，持续时间至少1小时、优选至少2小时、更优选至少3小时、最优选至少4小时。

本发明固体口服药物组合物的其它优选实例包括具有第一包衣和第二包衣的组合物，该第一包衣包含HPMC(或由HPMC组成)，该第二包衣(处于第一包衣的外部)包含Eudragit FL 30D-55(或由其组成)。特别是，优选地，含有Eudragit FL 30D-55的包衣的厚度导致相对于含有HPMC的第一包衣(例如，HPMC空胶囊)的重量，增重至少45％(w/w)。或者，优选的是，Eudragit FL 30D-55包衣的厚度导致每个剂型(例如，胶囊或片剂)增重至少30mg、更优选至少40mg、甚至更优选至少50mg、甚至更优选至少100mg。还优选片剂形式的固体口服药物组合物，其具有包含Eudragit FL 30D-55的包衣(或由其组成)，该包衣的厚度导致增重至少10％(w/w)(相对于用Eudragit FL 30D-55包衣之前片剂的重量)。

此外，还优选的是片剂形式的本发明的固体口服药物组合物，其具有包含Eudragit NM30D的包衣，相对于未包衣片剂的重量(即，在施加包含Eudragit NM30D的包衣之前)，包衣增重至少10％(w/w)(例如至少15％(w/w)、至少20％(w/w)或至少25％(w/w)。在现有技术中，已经推测增加片剂的包衣增重将降低GLP-1肽的口服生物利用度(WO 2016/120378，第61页)。然而，令人惊讶地，本发明人发现，用根据本发明的包衣，增加包衣增重使得进一步增加GLP-1受体激动剂的口服生物利用度，特别是在进食条件下如此。

通常，医师将确定最适合单独的个体的GLP-1受体激动剂的实际剂量。对于任何特定单独的个体的具体剂量水平和施用频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症的严重程度和单独的个体经历的治疗。精确的剂量最终由主治医师或兽医决定。

根据本发明待治疗的个体或患者可以是动物(例如，非人动物)。优选地，个体/患者是哺乳动物。更优选地，个体/患者是人(例如，男性或女性)或非人哺乳动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔、犬、猫、马、猴、猿、狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、红毛猩猩、长臂猿、绵羊、牛或猪)。最优选地，根据本发明待治疗的个体/患者是人。

本文所用的障碍或疾病的“治疗”在本领域众所周知。障碍或疾病的“治疗”意味着在患者/个体中怀疑或已经诊断出障碍或疾病。怀疑患有障碍或疾病的患者/个体通常表现出特定的临床和/或病理症状，技术人员能够容易地将其归因于特定的病理状况(即，诊断障碍或疾病)。

障碍或疾病的“治疗”可以例如导致障碍或疾病进展的停止(例如，症状没有恶化)或障碍或(在进展的停止仅是短暂性质的情况下)导致疾病进展的延迟。障碍或疾病的“治疗”也可以导致患有该障碍或疾病的个体/患者的部分应答(例如，症状的改善)或完全应答(例如，症状的消失)。因此，障碍或疾病的“治疗”还可以指障碍或疾病的改善，其可以例如导致障碍或疾病进展的停止或障碍或疾病进展的延迟。这种部分或完全应答之后可能复发。应当理解，个体/患者可以经历对治疗的宽范围的应答(例如，上文所述的示例性应答)。障碍或疾病的治疗尤其可以包括治愈性治疗(优选导致完全应答并最终治愈障碍或疾病)和姑息性治疗(包括症状缓解)。

如本文所用的术语障碍或疾病的“预防”在本领域中也是众所周知的。例如，怀疑易于患有障碍或疾病的患者/个体可以特别受益于所述障碍或疾病的预防。个体/患者可具有对障碍或疾病的易感性或素因，包括但不限于遗传素因。这种倾向能够通过标准方法或测定，使用例如遗传标记或表型指标来确定。应当理解，根据本发明要预防的障碍或疾病在患者/个体中尚未被诊断或无法被诊断(例如，患者/个体未显示任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包括在诊断或确定任何临床和/或病理症状之前，或者能够由主治医师诊断或确定之前，使用根据本发明的肽或蛋白质药物。

术语“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，并且是指通过酰胺键连接的两个或更多个氨基酸的聚合物，该酰胺键在一个氨基酸的氨基和另一个氨基酸的羧基之间形成。肽或蛋白质中包含的氨基酸(也称为氨基酸残基)可选自20种标准蛋白原α氨基酸(即，Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)，但也可选自非蛋白原和/或非标准α氨基酸(例如，鸟氨酸、瓜氨酸、高赖氨酸、吡咯赖氨酸、4-羟基脯氨酸、α-甲基丙氨酸(即，2-氨基异丁酸)、正缬氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸(叔丁基-亮氨酸)、labionin，或在侧链上被环状基团取代的丙氨酸或甘氨酸，例如环戊基丙氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、萘基丙氨酸、吡啶基丙氨酸、噻吩基丙氨酸、环己基甘氨酸或苯基甘氨酸)，以及β-氨基酸(例如，β-丙氨酸)、γ-氨基酸(例如，γ-氨基丁酸、异谷酰胺或抑胃酶氨酸(statine))和δ-氨基酸。优选地，肽或蛋白质中包含的氨基酸残基选自α氨基酸，更优选选自20种标准蛋白原α氨基酸(其能够以L异构体或D异构体存在，优选全部以L异构体存在)。肽或蛋白质可以是未修饰的，或者可以是修饰的，例如在其N末端、其C末端和/或在其任何氨基酸残基的侧链中的官能团处(特别是在一个或多个Lys、His、Ser、Thr、Tyr、Cys、Asp、Glu和/或Arg残基的侧链官能团处)。这种修饰可以包括，例如，连接以下相应官能团所述的任何保护基团：Wuts PG&Greene TW,Greene’s protective groups in organicsynthesis,John Wiley&Sons,2006。这些修饰也可包括共价连接一个或多个聚乙二醇(PEG)链(形成聚乙二醇化肽或蛋白质)、用一种或多种脂肪酸糖基化和/或酰化(例如，一种或多种C_8-30链烷酸或链烯酸；形成脂肪酸酰化肽或蛋白质)。此外，这种修饰的肽或蛋白质还可以包括肽模拟物，条件是它们含有至少两个通过酰胺键(在一个氨基酸的氨基和另一个氨基酸的羧基之间形成)连接的氨基酸。包含在肽或蛋白质中的氨基酸残基可以例如作为线性分子链(形成线性肽或蛋白质)存在，或者可以形成一个或多个环(对应于环肽或蛋白质)。肽或蛋白质也可形成由两个或多个相同或不同分子组成的寡聚体。

术语“氨基酸”特别是指20种标准蛋白原α氨基酸(即，Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val中的任一种，但也指非蛋白原和/或非标准α氨基酸(例如，鸟氨酸、瓜氨酸、高赖氨酸、吡咯赖氨酸、4-羟基脯氨酸、α-甲基丙氨酸(即，2-氨基异丁酸)、正缬氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸(叔丁基-亮氨酸)、labionin，或在侧链上被环状基团取代的丙氨酸或甘氨酸，例如环戊基丙氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、萘基丙氨酸、吡啶基丙氨酸、噻吩基丙氨酸、环己基甘氨酸或苯基甘氨酸)，以及β-氨基酸(例如，β-丙氨酸)、γ-氨基酸(例如，γ-氨基丁酸、异谷酰胺或抑胃酶氨酸(statine))和/或δ-氨基酸，以及包含至少一个羧酸基团和/或至少一个氨基的任何其他化合物。除非另有定义，否则“氨基酸”优选指α氨基酸，更优选指20种标准蛋白原α氨基酸中的任一种(其能够以L异构体或D异构体存在，优选以L异构体存在)。

本文所用的术语“溶解”优选指这样的状态，其中层(其溶解待被测定)已被具有特定pH值的溶液充分溶解，使得其变得可渗透(特别是对于GLP-1受体激动剂，例如艾塞那肽)。给定层是否溶解能够通过使用如美国药典(USP)通用章节<711>溶出中所述的溶出装置1来确定。

术语“包围(surrounding)”在本文中与“覆盖(covering)”或“完全覆盖”同义使用。

如本文所用，术语“任选的”、“任选地”和“可以”表示所指示的特征可存在但也可不存在。无论何时使用术语“任选的”、“任选地”或“可以”，本发明具体涉及两种可能性，即存在相应的特征，或者不存在相应的特征。例如，如果组合物的组分被指示为“任选的”，则本发明具体涉及两种可能性，即，存在相应的组分(包含在组合物中)或组合物中不存在相应的组分。

如本文所用，除非另外明确指出或与上下文矛盾，术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise、comprises)”、“含有(contain、contains或containing)”)具有“尤其含有”的含义，即“在其它任选元素中含有…”。此外，该术语还包括“基本上由组成”和“由组成”的较窄含义。例如，术语“A包含B和C”具有“A尤其含有B和C”的含义，其中A可包括其它任选的元素(例如，“A含有B、C和D”也将被包括)，但该术语也包括“A基本上由B和C组成”的含义和“A由B和C组成”的含义(即，A中不包含B和C以外的其它组分)。

如本文所用，术语“约”是指所示数值的±10％，优选所示数值的±5％，并且尤其是指所示的精确数值。

除非另外具体指明，本文所指的所有性质和参数(包括例如以“mg/ml”或“％(v/v)”表示的任何量/浓度，以及任何pH值)优选在标准环境温度和压力条件下测定，特别是在25℃(298.15K)和101.325kPa(1atm)的绝对压力下测定。

此外，应当理解，本发明具体涉及本文所述的特征和实施方案的每一个和每一种组合，包括一般和/或优选的特征/实施方案的任何组合。特别是，本发明具体涉及本文所述的优选特征的所有组合。

在本说明书中，引用了许多文献，包括专利、专利申请和科学文献。这些文献的公开内容虽然被认为与本发明的专利性无关，但通过引用将其全部内容并入本文。更具体地说，所有引用的文献都通过引用并入本文，就像每个单独的文献被具体地和单独地指示通过引用并入本文一样。

本发明还通过以下说明性附图来描述:

图1:包含GLP-1激动剂肽艾塞那肽和癸酸钠的包衣胶囊的溶出(参见实施例7)。

图2:艾塞那肽从用不同比例的Eudragit L30D-55和Eudragit NM30D包衣的胶囊中的溶出(参见实施例26)。

图3:索马鲁肽从具有增加的包衣增重的Eudragit FL 30D-55包衣胶囊的溶出(参见实施例27)。

图4:GLP-1激动剂(替西帕肽、索马鲁肽或艾塞那肽)从用Eudragit NM30D(80％)和Eudragit L30 D-55(20％)包衣的胶囊的溶出(参见实施例28)。

图5:包含GLP-1激动剂的肠溶片剂在进食状态模拟胃液(FEDGAS)中的稳定性(参见实施例29)。

图6:包含GLP-1激动剂的肠溶胶囊在FEDGAS中的稳定性(参见实施例29)。

图7:与肠溶片剂相比，肠溶胶囊在FEDGAS中的稳定性(参见实施例29)。

图8:包含GLP-1激动剂的肠溶胶囊在FEDGAS中的稳定性(参见实施例30)。

图9:在禁食阶段中向比格犬口服施用肠溶片剂之后的司马鲁肽的药物动力学特性(参见实施例31)。

根据以上详细描述，本发明特别涉及以下项目:

1.固体口服药物组合物，其包含:

(i)包含GLP-1受体激动剂的核心，和

(ii)第一包衣，其中所述第一包衣包含

(ii-1)共聚物(A)，以及

(ii-2)共聚物(B)和/或共聚物(C)和/或共聚物(D)；

其中所述共聚物(A)包含:

(a)20-90mol％的丙烯酸乙酯重复单元，和

(b)10-80mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元；

其中所述共聚物(B)，如果存在，包含:

(a)25-75mol％的甲基丙烯酸重复单元，和

(b)25-75mol％的丙烯酸乙酯重复单元；

其中所述共聚物(C)，如果存在，包含:

(a)25-60mol％的甲基丙烯酸重复单元，和

(b)40-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元；

其中所述共聚物(D)，如果存在，包含:

(a)5-20mol％的甲基丙烯酸重复单元，和

(b)20-40mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元，和

(c)60-75mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

2.根据项目1所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣包含

(ii-1)共聚物(A)，以及

(ii-2)共聚物(B)和/或共聚物(C)。

3.根据项目1或2所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)包含60-75mol％的丙烯酸乙酯重复单元和25-40mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。

4.根据项目1至3中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)包含摩尔比为2:1的丙烯酸乙酯重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。

5.根据项目1至4中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)包含不超过3mol％的丙烯酸甲酯重复单元、优选其中所述共聚物(A)包含不超过1mol％、更优选不超过0.5mol％、甚至更优选不超过0.1mol％、还甚至更优选不超过0.01mol％、仍然更优选0mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

6.根据项目1至5中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)由丙烯酸乙酯重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元组成。

7.根据项目1至6中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)是中性非离子共聚物。

8.根据项目1或2所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)还包含0.5-20mol％、优选1-15mol％的甲基丙烯酸2-(三甲基铵基)乙酯氯化物重复单元。

9.根据项目1、2和8中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)包含25-39mol％的丙烯酸乙酯重复单元、60-74mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元和1-15mol％的甲基丙烯酸2-(三甲基铵基)乙酯氯化物重复单元。

10.根据项目1、2、8和9中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)包含摩尔比为1:2:0.1或1:2:0.2的丙烯酸乙酯重复单元、甲基丙烯酸甲酯重复单元和甲基丙烯酸2-(三甲基铵基)乙酯氯化物重复单元。

11.根据项目1、2和8至10中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)包含不超过3mol％的丙烯酸甲酯重复单元、优选其中所述共聚物(A)包含不超过1mol％、更优选不超过0.5mol％、甚至更优选不超过0.1mol％、还甚至更优选不超过0.01mol％、仍然更优选0mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

12.根据项目1、2和8至11中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)由丙烯酸乙酯重复单元、甲基丙烯酸甲酯重复单元和甲基丙烯酸2-(三甲基铵基)乙酯氯化物重复单元组成。

13.根据项目1、2和8至12中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)是阳离子共聚物。

14.根据项目1至13中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(B)包含45-55mol％的甲基丙烯酸重复单元和45-55mol％的丙烯酸乙酯重复单元。

15.根据项目1至14中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(B)包含摩尔比为1:1的甲基丙烯酸重复单元和丙烯酸乙酯重复单元。

16.根据项目1至15中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(B)包含不超过3mol％的丙烯酸甲酯重复单元、优选其中所述共聚物(B)包含不超过1mol％、更优选不超过0.5mol％、甚至更优选不超过0.1mol％、还甚至更优选不超过0.01mol％、仍然更优选0mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

17.根据项目1至16中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(B)由甲基丙烯酸重复单元和丙烯酸乙酯重复单元组成。

18.根据项目1至17中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(C)包含45-55mol％的甲基丙烯酸重复单元和45-55mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。

19.根据项目1至18中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(C)包含摩尔比为1:1的甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。

20.根据项目1至19中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(C)包含不超过3mol％的丙烯酸甲酯重复单元、优选其中所述共聚物(C)包含不超过1mol％、更优选不超过0.5mol％、甚至更优选不超过0.1mol％、还甚至更优选不超过0.01mol％、仍然更优选0mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

21.根据项目1至20中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(C)由甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元组成。

22.根据项目1至17中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(C)包含25-40mol％的甲基丙烯酸重复单元和60-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。

23.根据项目1至17和22中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(C)包含摩尔比为1:2的甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。

24.根据项目1至17、22和23中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(C)包含不超过3mol％的丙烯酸甲酯重复单元、优选其中所述共聚物(C)包含不超过1mol％、更优选不超过0.5mol％、甚至更优选不超过0.1mol％、还甚至更优选不超过0.01mol％、仍然更优选0mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

25.根据项目1至17和22至24中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(C)由甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元组成。

26.根据项目1至25中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(C)由共聚物(C)的水分散体获得。

27.根据项目1至26中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(D)包含7-13mol％的甲基丙烯酸重复单元、25-31mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元和62-68mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

28.根据项目1至27中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(D)包含摩尔比为1:3:7的甲基丙烯酸重复单元、甲基丙烯酸甲酯重复单元和丙烯酸甲酯重复单元。

29.根据项目1至28中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(D)由甲基丙烯酸重复单元、甲基丙烯酸甲酯重复单元和丙烯酸甲酯重复单元组成。

30.根据项目1至29中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)的含量相对于第一包衣的总重量为至少25％(w/w)、优选至少50％(w/w)、更优选至少75％(w/w)、甚至更优选至少80％(w/w)、还甚至更优选至少90％(w/w)。

31.根据项目1至30中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣包含共聚物(A)和共聚物(B)，其中所述第一包衣中的共聚物(A)的含量相对于所述第一包衣中共聚物(A)和共聚物(B)的总重量为至少25％(w/w)、优选至少50％(w/w)、更优选至少75％(w/w)、甚至更优选至少80％(w/w)、还甚至更优选至少90％(w/w)。

32.根据项目1至30中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣包含共聚物(A)和共聚物(C)，其中所述共聚物(C)如项目18至21中任一项所定义。

33.根据项目1至30中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣包含共聚物(A)和共聚物(C)，其中所述共聚物(C)如项目22至26中任一项所定义。

34.根据项目1至33中任一项所述的固体口服药物组合物，其中除了共聚物(A)之外，所述第一包衣还包含一种或多种选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙酸乙烯酯的聚合物，或所述聚合物代替共聚物(A)。

35.根据项目1、3至26和30至34中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣不包含如项目1或27至29中任一项所定义的任何共聚物(D)。

36.根据项目1至35中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣在pH5-7的范围内溶解、优选在pH 5.5-6.5的范围内溶解、更优选在pH 5.5-6.0的范围内溶解。

37.根据项目1至36中任一项所述的固体口服药物组合物，其还包含:

(iii)处于所述第一包衣外部的第二包衣，其中所述第二包衣包含共聚物(C)；

其中所述共聚物(C)包含:

(a)25-60mol％的甲基丙烯酸重复单元，和

(b)40-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。

38.根据项目37所述的固体口服药物组合物，其中所述第二包衣中的共聚物(C)包含45-55mol％的甲基丙烯酸重复单元和45-55mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。

39.根据项目37或38所述的固体口服药物组合物，其中所述第二包衣中的共聚物(C)包含摩尔比为1:1的甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。

40.根据项目37至39中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第二包衣中的共聚物(C)包含不超过3mol％的丙烯酸甲酯重复单元、优选其中所述共聚物(C)包含不超过1mol％、更优选不超过0.5mol％、甚至更优选不超过0.1mol％、还甚至更优选不超过0.01mol％、仍然更优选0mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

41.根据项目37所述的固体口服药物组合物，其中所述第二包衣中的共聚物(C)由甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元组成。

42.根据项目37或41所述的固体口服药物组合物，其中所述第二包衣中的共聚物(C)包含25-40mol％的甲基丙烯酸重复单元和60-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。

43.根据项目37、41和42中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第二包衣中的共聚物(C)包含摩尔比为1:2的甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。

44.根据项目37和41至43中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第二包衣中的共聚物(C)包含不超过3mol％的丙烯酸甲酯重复单元、优选其中所述共聚物(C)包含不超过1mol％、更优选不超过0.5mol％、甚至更优选不超过0.1mol％、还甚至更优选不超过0.01mol％、仍然更优选0mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

45.根据项目37和41至44中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第二包衣中的共聚物(C)由甲基丙烯酸重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元组成。

46.根据项目1至45中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第二包衣在pH5-7的范围内溶解、优选在pH 5.5-6.5的范围内溶解、更优选在pH 5.5-6.0的范围内溶解。

47.根据项目1至46中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述GLP-1受体激动剂是肽。

48.根据项目1至47中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述GLP-1受体激动剂是由以下序列组成的肽:

Xaa⁷-Xaa⁸-Glu-Gly-Thr-Xaa¹²-Thr-Ser-Asp-Xaa¹⁶-Ser-Xaa¹⁸-Xaa¹⁹-Xaa²⁰-Glu-Xaa²²-Xaa²³-Xaa²⁴-Xaa²⁵-Xaa²⁶-Lys-Phe-Ile-Xaa³⁰-Xaa³¹-Leu-Val-Xaa³⁴-Xaa³⁵-Xaa³⁶-Xaa³⁷-Xaa³⁸-Xaa³⁹(SEQ ID NO:1),

其中:

Xaa¹²是Lys或Phe；

Xaa¹⁶是Val或Leu；

Xaa¹⁸是Ser、Arg、Asn、Gln或Glu；

Xaa¹⁹是Tyr或Gln；

Xaa²⁰是Leu、Lys或Met；

Xaa²²是Gly、Glu、Lys或α-氨基异丁酸；

Xaa²³是Gln、Glu或Arg；

Xaa²⁴是Ala或Lys；

Xaa²⁵是Ala或Val；

Xaa²⁶是Val、His、Lys或Arg；

Xaa³⁰是Ala、Glu或Arg；

Xaa³¹是Trp或His；

Xaa³⁴是Glu、Asn、Gly、Gln或Arg；

Xaa³⁵是Gly、α-氨基异丁酸或不存在；

Xaa³⁶是Arg、Gly、Lys或不存在；

Xaa³⁷是Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg或不存在；

Xaa³⁸是Ser、Gly、Ala、Glu、Gln、Pro、Arg或不存在；且

Xaa³⁹是Gly或不存在。

49.根据项目1至48中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述GLP-1受体激动剂选自索马鲁肽、利拉糖肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、利司那肽、他司鲁泰、兰格拉肽、贝那鲁肽、efpeglenatide、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH₂和胃泌酸调节素；优选其中所述GLP-1受体激动剂选自索马鲁肽、利拉糖肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽和利司那肽。

50.根据项目1至49中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述GLP-1受体激动剂是双重GLP-1受体/胰高血糖素受体激动剂、双重GLP-1受体/GIP受体激动剂或三重GLP-1受体/GIP受体/胰高血糖素受体激动剂。

51.根据项目1至50中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述核心还包含一种或多种渗透增强剂。

52.根据项目1至51中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物是口服剂型。

53.根据项目1至52中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物是胶囊形式。

54.根据项目1至52中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物是片剂形式。

55.根据项目1至54中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述核心是多颗粒形式，优选其中所述核心为粒子或小丸形式。

56.根据项目1至55中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物具有如根据USP的溶出方法所测定的溶出特性，其中在模拟胃液中在2小时内释放少于5％的GLP-1受体激动剂，随后在pH 6-6.5的模拟肠液中溶出，其滞后时间为至少1小时，其中在所述滞后时间内释放不超过10％的GLP-1受体激动剂，并且由此在所述滞后时间后，在pH 6-6.5的模拟肠液中在1小时内释放超过75％的GLP-1受体激动剂。

57.根据项目1至56中任一项所述的固体口服药物组合物，其用于治疗。

58.根据项目1至56中任一项所述的固体口服药物组合物，其用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或心血管疾病。

59.根据项目1至56中任一项所述的固体口服药物组合物，其用于治疗或预防2型糖尿病。

60.根据项目57至59中任一项所述的供使用的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物将口服施用。

61.根据项目1至56中任一项所述的固体口服药物组合物在制备用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或心血管疾病的药物中的用途。

62.根据第1至56项中任一项所述的固体口服药物组合物在制备用于治疗或预防2型糖尿病的药物中的用途。

63.在有需要的个体中治疗或预防糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或心血管疾病的方法，所述方法包括向所述个体口服施用治疗有效量的根据第1至56项中任一项所述的固体口服药物组合物。

64.在有需要的个体中治疗或预防2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述个体口服施用治疗有效量的根据第1至56项中任一项所述的固体口服药物组合物。

65.将GLP-1受体激动剂递送至有需要的个体的方法，所述方法包括向所述个体口服施用根据项目1至56中任一项所述的固体口服药物组合物。

现在将参考以下实施例描述本发明，这些实施例仅是说明性的，不应被解释为对本发明范围的限制。

实施例

材料

在实验实施例中使用以下材料:

所有Eudragit聚合物和PlasAcryl获自Evonik(德国)。所有其它化学品获自SigmaAldrich(奥地利)或VWR(奥地利)。

EUDRAGIT NM 30D：

基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物的水分散体。化学名/IUPAC名称：聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯)2:1。

L 30D-55:

基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物的水分散体。游离羧基与酯基的比例约为1:1。

EUDRAGIT S 100

基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物；化学名称:聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2。

EUDRAGIT L 100

基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物；化学名称:聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1。

EUDRAGIT FL 30D-55

即用型2种Eudragit聚合物(Eudragit L30 D-55(25％)和Eudragit NM 30D(75％))的组合聚合物产品。

EUDRAGIT FS 30D

基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的水分散体。聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1。

Opadry EC(来自Colorcon)

Opadry EC是来自Colorcon的在溶液中含有乙基纤维素的有机即用包衣产品。

Acryl EZE(来自Colorcon)

Acryl-Eze是

L100-55的完全配制的包衣体系(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(1:1比例))。

实施例1：用80％ Eudragit NM 30D和20％ Eudragit L 30D-55的组合对HPMC胶囊进行包衣

Eudragit分散体的制备：用1.3ml的20％(w/w)柠檬酸溶液将109g的Eudragit NM30D的pH调节至约3。在常规搅拌下加入67g的蒸馏水。加入28g的Eudragit L 30D-55，随后加入2g的Plasacryl T20。用常规搅拌器将最终组合物搅拌15分钟。

HPMC胶囊的包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机用Eudragit分散体对空的1号HPMC胶囊(每粒胶囊重约70mg)进行包衣至最终重量为95mg、119mg和125mg。

实施例2：用75％ Eudragit NM 30D和25％ Eudragit L 30D-55的组合对HPMC胶囊进行包衣

Eudragit分散体的制备：用1.3ml的20％(w/w)柠檬酸溶液将100g的Eudragit NM30D的pH调节至约3。在常规搅拌下加入67g的蒸馏水。然后加入33.3g的Eudragit L 30D-55，随后加入2g的Plasacryl T20。用常规搅拌器将最终组合物搅拌15分钟。

HPMC胶囊的包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机用Eudragit分散体对空的1号HPMC胶囊(每粒胶囊重约70mg)进行包衣，至最终重量为115mg。

实施例3：在实施例2的包衣胶囊上进行Eudragit L 100顶包衣

分散体的制备：将20g的Eudragit L 100分散在100ml蒸馏水中。在连续搅拌下缓慢加入11.2ml的1N NH₃。继续搅拌60分钟。然后加入10g的柠檬酸三乙酯(TEC)，继续搅拌另外60分钟。单独地，用高剪切混合器(Ultra Turrax)将10g滑石粉在50g水中均化。在用常规搅拌器连续搅拌下将两种分散体合并。

胶囊的顶包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机用上述获得的Eudragit L 100分散体对实施例2的胶囊(重量115mg)进行顶包衣，至最终重量为130mg。

实施例4：在实施例2的包衣胶囊上进行Eudragit S 100顶包衣

分散体的制备：将19.9g的Eudragit S 100分散在100ml蒸馏水中。在连续搅拌下缓慢加入13.5ml的1N NH₃。继续搅拌60分钟。然后加入10g柠檬酸三乙酯(TEC)，继续搅拌另外60分钟。单独地，用高剪切混合器(Ultra Turrax)将10g滑石粉在50g水中均化。在用常规搅拌器连续搅拌下将两种分散体合并。

胶囊的顶包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机用上文获得的Eudragit S 100分散体对实施例2的胶囊(重量115mg)进行顶包衣，至最终重量为132mg。

实施例5：用含50％ TEC的Eudragit S100再分散体进行HPMC胶囊的肠溶包衣

Eudragit水分散体的制备：将99.4g的

S 100缓慢加入500ml水中，并用常规搅拌器搅拌约5分钟。然后将67.5g的1N NH₃缓慢加入/>

混悬液中，并搅拌约60分钟。接着将49.7g的柠檬酸三乙酯(TEC)加入/>

混悬液中，并再搅拌60分钟。用高剪切混合器(例如，Ultra Turrax)将49.7g滑石粉在233.7g水中均化10分钟。然后将滑石粉混悬液液倒入/>

分散体中，同时用常规搅拌器搅拌。最后，使喷雾混悬液通过0.5mm筛并连续搅拌。

HPMC胶囊的包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机用Eudragit水分散体对HPMC胶囊进行包衣，至增重18％、60％和64％(基于空胶囊的重量计算)。

实施例6：用含70％ TEC的Eudragit S100再分散体对HPMC胶囊进行肠溶包衣

Eudragit水分散体的制备：将99.4g的

混悬液中，并搅拌约60分钟。接着将70g的柠檬酸三乙酯(TEC)加入/>

HPMC胶囊的肠溶包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机用Eudragit水分散体对HPMC胶囊进行包衣，至增重30％、50％和63％(基于空胶囊的重量计算)。

实施例7：包衣胶囊的溶出试验

用10mg艾塞那肽和200mg癸酸钠填充预包衣的胶囊。溶出研究用Erweka DT灯126，使用篮法在37℃和75rpm的转速下进行。使用美国药典(USP)方法的改进版本。将胶囊放入篮中，将篮置于含有100ml相应溶出介质的开口蓝色盖瓶中。将蓝色盖瓶与水直接接触，确保蓝色盖瓶内的核心温度为37℃(在开始测试之前用外部温度计确认温度)。首先将篮置于根据USP的模拟胃液中一小时，然后置于根据USP的pH 6.0的模拟肠液(SIF)中一小时，然后置于根据USP的pH 6.5的SIF中一小时，最后置于根据USP的pH 6.8的SIF中。在60分钟后和在另外的预定时间点各取出1ml样品。使用反相梯度法(水/乙腈+0.1％三氟乙酸；柱：Waters Xselect CSH C18)将40μl样品注入HPLC系统。进行取样直至完全的胶囊溶出，其通过艾塞那肽释放>理论释放值的75％来定义。

由此获得的结果示于图1中，这些结果显示根据本发明包衣的胶囊证实在酸阶段没有药物释放，随后在肠pH水平有滞后时间，然后是相当快的释放特性。

实施例8：用Eudragit L100再分散体对HPMC胶囊进行包衣(参比)

胶囊的包衣(参比)：使用Glatt GC1实验室包衣机用上文得到的Eudragit L 100分散体对胶囊(0号HPMC胶囊，起始重量为95.3mg)进行包衣，至最终重量为137mg(增重44％)。

实施例9：用80％ Eudragit NM 30D和20％ Eudragit L 30D-55的组合对4号HPMC胶囊进行包衣

HPMC胶囊的包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机用Eudragit分散体对空的4号HPMC胶囊(每粒重约39.5mg)进行包衣，至最终增重54％。

实施例10：包含艾塞那肽和癸酸钠的片剂的肠溶包衣

片剂的制备：用100mg的艾塞那肽、5.000g的癸酸钠、1.300g的山梨醇、1.300g的Avicel PH-101和100mg的硬脂酸镁制备均匀粉末混合物。首先在研钵中进行混合，然后用Topitec粉末混合器混合。用Korsch EK0单冲压压片机将780mg等分试样压制成片剂。

片剂的包衣：将片剂与具有相当重量和尺寸的安慰剂片剂混合，并使用Glatt GC1实验室包衣机用上述获得的Eudragit分散体进行包衣，至最终增重809-816mg。

实施例11：给猪口服施用包衣胶囊

用两种不同肠溶胶囊制剂配制的单次口服索马鲁肽(10mg/猪)在猪中的药物动力学评价。

种:猪(Sus scrofa domestica)

性别:雄性/雌性

研究开始时的重量:17.8±3.0kg

驯化、圈养和食物：

使猪适应该设施2天。动物用稻草圈养，并在到达研究完成之前随意提供水和标准饲料。在胶囊施用前6小时和施用后6小时使猪禁食。在研究中总共使用10只健康猪。将动物随机分到两个实验组之一(n＝3-4)。

实验:

在第0天，在施用前6小时和胶囊施用后6小时使动物禁食。在实验当天，静脉穿刺颅腔静脉/颈静脉(21G针)。收集基线血样，然后根据下面详述的组和制剂，每只动物(通过使用丸剂施用装置)口服施用单次索马鲁肽胶囊

组1(75％ Eudragit NM30D，25％ Eudragit L30 D-55，具有Eudragit L 100顶包衣)：

用含有10mg索马鲁肽和250mg癸酸钠的均匀粉末混合物填充实施例3的肠溶包衣胶囊。

组2(Eudragit L100包衣的参比胶囊)：

用含有10mg索马鲁肽和250mg癸酸钠的均匀粉末混合物填充来自实施例8的肠溶包衣(参比)胶囊。

口服施用后，在2、4、6、8和24小时的时间点采集血样，每个时间点采集2ml。制备血清样品并通过ELISA分析(Semagulutide Peninsula Laboratories International公司，货号S-1530)。

结果：

在组1中，观察到索马鲁肽血浆浓度增加的延迟开始。该组的平均T_max为8小时，与组2中4小时的平均T_max相比，组1(n＝3)中的平均AUC_0-24是组2(n＝4)的14倍。

表1:

结论:

用Eudragit NM30D/Eudragit L30 D-55的组合进行包衣并用Eudragit L100顶包衣的固体口服剂型与用Eudragit L 100包衣的肠溶胶囊相比，GLP-1激动剂的口服生物利用度提高了14倍。

实施例12：使用Eudragit NM30D(80％)和Eudragit L30 D-55(20％)对包含索马鲁肽和癸酸钠的片剂进行肠溶包衣。

片剂的制备：用208mg的索马鲁肽、5.500g的癸酸钠、2.420g的山梨醇、1.430g的Avicel PH-101和121mg的硬脂酸镁制备均匀粉末混合物。首先在研钵中进行混合，然后用Topitec粉末混合器混合。用Korsch EK0单冲压压片机以约15kN的平均压缩力将880mg等分试样压制成片剂。

Eudragit分散体的制备：用1.3ml的20％(w/w)柠檬酸溶液将107g的Eudragit NM30D的pH调节至约3。在常规搅拌下加入67g的蒸馏水。加入28g的Eudragit L 30D-55，随后加入2g的Plasacryl T20。用常规搅拌器将最终组合物搅拌15分钟。

片剂的包衣：将片剂与具有相当重量和略微不同尺寸(以允许在包衣过程后分离)的安慰剂片剂混合，并使用Glatt GC1实验室包衣机用上述获得的Eudragit分散体进行包衣至899-909mg的最终重量，这涉及每片19-29mg或2.8％(w/w)的包衣增重。这涉及每片15-23mg的Eudragit NM30D(干物质)。

实施例13：用50％ Eudragit NM 30D和50％ Eudragit L 30D-55的组合对HPMC胶囊进行包衣

Eudragit分散体的制备：用1.0ml的20％(w/w)柠檬酸溶液将67.5g的Eudragit NM30D的pH调节至约3。在常规搅拌下加入67g的蒸馏水。然后加入67.5g的Eudragit L 30D-55，随后加入2g的Plasacryl T20。用常规搅拌器将最终组合物搅拌15分钟。

HPMC胶囊的包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机，用Eudragit分散体对空的1号HPMC胶囊(每粒重约70mg)进行包衣，至最终重量为102mg(每粒胶囊增重32mg)。这涉及每粒1号胶囊约16mg的Eudragit NM30D(干物质)或每胶囊表面cm²约3.9mg的Eudragit NM30D(干物质)(对于1号硬胶囊计算平均表面积为4.1cm²)。

实施例14：包含癸酸钠的艾塞那肽片剂的制备

片剂的制备：用60mg的艾塞那肽、3.000g的癸酸钠、1.320g的山梨醇、780mg的Avicel PH-101和60mg的硬脂酸镁制备均匀粉末混合物。首先在研钵中进行混合，然后用Topitec粉末混合器混合。用Korsch EK0单冲压压片机以约14kN的平均压缩力将870mg等分试样压制成片剂。

实施例15：用65％ Eudragit NM 30D和35％ Eudragit L 30D-55的组合对HPMC胶囊和艾塞那肽片剂进行包衣

Eudragit分散体的制备：用1.2ml的20％(w/w)柠檬酸溶液将87.75g的EudragitNM 30D的pH调节至约3。在常规搅拌下加入67g的蒸馏水。然后加入47.25g的Eudragit L30D-55，随后加入2g的Plasacryl T20。用常规搅拌器将最终组合物搅拌15分钟。

HPMC胶囊的包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机用Eudragit分散体对空的1号HPMC胶囊(每粒胶囊重约70mg)和一片实施例14的艾塞那肽片剂进行包衣，至最终胶囊重量为105mg(每粒胶囊增重35mg)。这涉及每粒1号胶囊约23mg的Eudragit NM30D或每胶囊表面cm²约5.6mg的Eudragit NM30D(对于1号硬胶囊计算平均表面积为4.1cm²)。艾塞那肽片剂的最终重量为941mg，这表示每片的增重为71mg，进一步表示每片约46mg的Eudragit NM30D(干物质)。

实施例16：用Eudragit L 30D-55对HPMC胶囊和艾塞那肽片剂进行包衣(参比胶囊)

Eudragit分散体的制备：在常规搅拌下将56.9g的蒸馏水加入114g的Eudragit L30D-55中，随后加入29.1g的Plasacryl T20。用常规搅拌器将最终组合物搅拌15分钟。

HPMC胶囊的包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机用Eudragit分散体对空的1号HPMC胶囊(每粒胶囊重约70mg)和一片实施例14的艾塞那肽片剂进行包衣，至最终胶囊重量为104mg(每粒胶囊增重34mg)。艾塞那肽片剂的最终重量为916mg，这涉及每片46mg的增重。

实施例17：用100％ Eudragit NM30D对HPMC胶囊进行包衣(参比胶囊)

Eudragit分散体的制备：将114g的Eudragit NM30D和2g的Plasacryl T20用常规搅拌器搅拌15分钟。

HPMC胶囊的包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机用Eudragit分散体对空的1号HPMC胶囊(每粒胶囊重约70mg)进行包衣，至最终胶囊重量为106mg(每粒胶囊增重36mg)，这涉及每粒胶囊约36mg的Eudragit NM30D(干物质)或每胶囊表面cm² 8.8mg的Eudragit NM30D(干物质)。

实施例18：用70％ Eudragit NM 30D和30％ Eudragit L 30D-55的组合对HPMC胶囊和艾塞那肽片剂进行包衣

Eudragit分散体的制备：用1.2ml的20％(w/w)柠檬酸溶液将94.5g的Eudragit NM30D的pH调节至约3。在常规搅拌下加入67g的蒸馏水。然后加入40.5g的Eudragit L 30D-55，随后加入2g的Plasacryl T20。用常规搅拌器将最终组合物搅拌15分钟。

HPMC胶囊的包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机用Eudragit分散体对空的1号HPMC胶囊(每粒胶囊重约70mg)和一片实施例14的艾塞那肽片剂进行包衣，至最终胶囊重量为104mg(每粒胶囊增重34mg)。这涉及每粒1号胶囊约24mg的Eudragit NM30D或每胶囊表面cm² 5.9mg的Eudragit NM30D。艾塞那肽片剂的最终重量为907mg，这涉及每片37mg的增重，还涉及每片约26mg的Eudragit NM30D(干物质)。

实施例19：用Eudragit FL 30D-55对HPMC胶囊和艾塞那肽片剂进行包衣

Eudragit分散体的制备：将30g的滑石粉混悬于370g的H₂O中，并用Ultra Turrax均化10分钟。然后加入200g的Eudragit FL 30D-55。用常规搅拌器将最终组合物搅拌15分钟。

HPMC胶囊的包衣：使用Glatt GC1实验室包衣机用Eudragit分散体对空的1号HPMC胶囊(每粒胶囊重约70mg)和一片实施例14的艾塞那肽片剂进行包衣，至最终胶囊增重为24、31和46％，这分别涉及每粒胶囊16.8、21.7和32.2mg的包衣增重，其基于空胶囊的重量计算，这还涉及每粒1号胶囊10.2、13.2和19.6mg的Eudragit NM30D或每胶囊表面cm² 2.5、3.2和4.8mg的Eudragit NM30D(干物质)。包衣的艾塞那肽片剂的最终重量为905mg，这涉及每片35mg的增重。

实施例20：含索马鲁肽和癸酸钠的片剂的制备

片剂的制备：用146.4mg索马鲁肽、4.125g的癸酸钠、1.815g山梨醇、1.072g的Avicel PH-101和99mg硬脂酸镁制备均匀粉末混合物。首先在研钵中进行混合，然后用Topitec粉末混合器混合。用Korsch EK0单冲压压片机以约15kN的平均压缩力将880mg等分试样压制成片剂。

实施例21：使用Eudragit NM30D(80％)和Eudragit L30 D-55(20％)对包含索马鲁肽和癸酸钠的片剂进行肠溶包衣

片剂的包衣：将4片片剂(来自实施例20)与具有相当重量和略微不同尺寸(以允许在包衣过程后分离)的安慰剂片剂混合，并使用Glatt GC1实验室包衣机用上述获得的Eudragit分散体进行包衣至最终重量为约965mg，这涉及每片约85mg或9.7％(w/w)的包衣增重。这涉及每片约68mg的Eudragit NM30D(干物质)。

实施例22：使用Eudragit NM30D(50％)和Eudragit L30 D-55(50％)对包含索马鲁肽和癸酸钠的片剂进行肠溶包衣。

Eudragit分散体的制备：用1.0ml的20％(w/w)柠檬酸溶液将67g的Eudragit NM30D的pH调节至约3。在常规搅拌下加入67g的蒸馏水。加入67g的Eudragit L 30D-55，随后加入2g的Plasacryl T20。用常规搅拌器将最终组合物搅拌15分钟。

片剂的包衣：将4片片剂(来自实施例20)与具有相当重量和略微不同尺寸(以允许在包衣过程后分离)的安慰剂片剂混合，并使用Glatt GC1实验室包衣机用上述获得的Eudragit分散体进行包衣至最终重量为约910mg，这涉及每片约25mg的包衣增重。这涉及每片约12.5mg的Eudragit NM30D(干物质)。

实施例23：包含索马鲁肽和癸酸钠的片剂的制备

片剂的制备：用220mg的索马鲁肽、5.500g的癸酸钠、2.420g的山梨醇、1.430g的Avicel PH-101和110mg的硬脂酸镁制备均匀粉末混合物。首先在研钵中进行混合，然后用Topitec粉末混合器混合。用Korsch EK0单冲压压片机以约15kN的平均压缩力将880mg等分试样压制成片剂。

实施例24：使用Eudragit NM30D(80％)和Eudragit L30 D-55(20％)对包含索马鲁肽和癸酸钠的片剂进行肠溶包衣

Eudragit分散体的制备：用2.0ml的20％(w/w)柠檬酸溶液将160.5g的EudragitNM 30D的pH调节至约3。在常规搅拌下加入100.5g的蒸馏水。加入42g的Eudragit L 30D-55，随后加入3g的Plasacryl T20。用常规搅拌器将最终组合物搅拌15分钟。

片剂的包衣：将10片片剂(来自实施例23)与具有相当重量和略微不同尺寸(以允许在包衣过程后分离)的安慰剂片剂混合，并使用Glatt GC1实验室包衣机用上述获得的Eudragit分散体进行包衣至最终重量为约1008mg，这涉及每片约128mg的包衣增重(约14.6％增重)。这涉及每片约102.4mg的Eudragit NM30D(干物质)。

实施例25：使用Eudragit NM30D(80％)和Eudragit FS30D(20％)对包含索马鲁肽和癸酸钠的胶囊和片剂进行肠溶包衣。

Eudragit分散体的制备：用2.0ml的20％(w/w)柠檬酸溶液将160.5g的EudragitNM 30D的pH调节至约3。在常规搅拌下加入100.5g的蒸馏水。加入42g的Eudragit FS30D，随后加入3g的Plasacryl T20。用常规搅拌器将最终组合物搅拌15分钟。

胶囊和一片片剂的包衣：将1片片剂(来自实施例14)与空的1号HPMC胶囊混合，并使用Glatt GC1实验室包衣机用上述获得的Eudragit分散体进行包衣，至最终胶囊重量为约102mg，这涉及每粒1号胶囊约32mg的包衣增重。将片剂进行包衣，至最终重量为909mg，这涉及增重4.5％(w/w)。

实施例26：包衣胶囊的溶出试验

将10mg索马鲁肽和100mg癸酸钠分别装入来自实施例16、实施例13、实施例15、实施例2、实施例1和实施例17预包衣的胶囊。溶出研究用Erweka DT灯126，使用篮法在37℃和75rpm的转速下进行。使用美国药典(USP)方法的改进版本。将胶囊放入篮中，将篮置于含有100ml相应溶出介质的开口蓝色盖瓶中。将蓝色盖瓶与水直接接触，确保蓝色盖瓶内的核心温度为37℃(在开始测试之前用外部温度计确认温度)。首先将篮置于根据USP的模拟胃液中一小时，然后置于根据USP的pH 6.0的模拟肠液(SIF)中3小时。在60分钟后和在另外的预定时间点各取出1ml样品。使用反相梯度法(水/乙腈+0.1％三氟乙酸；柱：Waters XselectCSH C18)将40μl样品注入HPLC系统。进行取样直至完全的胶囊溶出，其通过索马鲁肽释放>理论释放值的75％来定义。

由此得到的结果示于图2。这些结果表明所有胶囊在酸阶段都是稳定的，但只有用增加量的Eudragit NM30D包衣的胶囊在肠pH 6水平时表现出滞后时间，随后表现出相当快的释放特性。只有用100％ Eudragit NM30D包衣的胶囊在pH 6时3小时内不溶解。

实施例27：使用Eudragit FL 30D-55包衣的胶囊的溶出试验

将10mg索马鲁肽和100mg癸酸钠分别装入实施例19的预包衣胶囊中。如实施例26所述进行溶出研究。

由此获得的结果示于图3中，这些结果显示增加的Eudragit FL 30D-55增重改变了索马鲁肽的释放特性。通常的增重不会导致GLP-1激动剂的显著不同的释放特性，但是以空胶囊计算46％的增重(其涉及每粒1号胶囊32.2mg的包衣增重)，导致在pH 6至少40分钟的溶出滞后时间。

实施例28：GLP-1激动剂肽从使用Eudragit L30D-55(20％)和Eudragit NM30D(80％)包衣的胶囊的溶出

将实施例1的预包衣胶囊填充a)5mg的艾塞那肽和120mg的癸酸钠，b)5mg的索马鲁肽和120mg的癸酸钠，c)5mg的替西帕肽和120mg的癸酸钠。如实施例26所述进行溶出研究。

由此获得的结果示于图4中，这些结果显示包含不同GLP-1激动剂的肠溶剂型显示了相当的溶出特性，在pH 6溶出滞后时间为至少90分钟，随后是相对快速的溶出。

实施例29：包含GLP-1激动剂的肠固体剂型在FEDGAS中的稳定性

该实验的目的是证明本发明的包衣固体剂型在模拟进食状态的胃介质中的稳健性。使用实施例1、4、13、15、16、19和25的预包衣胶囊和艾塞那肽片剂，并且在胶囊填充10mg艾塞那肽和200mg癸酸钠的情况下。在pH 6的FEDGAS(进食状态模拟胃液)中进行溶出试验。根据Biorelation的方案(www.biorelevant.com))制备FEDGAS^TM pH 6。对于每100ml最终培养基，将4.1ml pH 6的Biorelevant缓冲液、81.4g的水和17g的FEDGAS凝胶混合在一起。溶出研究用Erweka DT灯126，使用篮法在37℃和75rpm的转速下进行。使用美国药典(USP)方法的改进版本。将胶囊放入篮中，将篮置于含有100ml FEDGAS pH 6介质的开口蓝色盖瓶中。将蓝色盖瓶与水直接接触，确保蓝色盖瓶内的核心温度为37℃(在开始测试之前用外部温度计确认温度)。将篮放入pH 6的FEDGAS培养基中4小时。在60分钟后和在另外的预定时间点各取出1ml样品。使用反相梯度法(水/乙腈+0.1％三氟乙酸；柱：Waters Xselect CSHC18)将40μl样品注入HPLC系统。

由此获得的结果示于图5、6和7中，这些结果显示:

·增加Eudragit NM30D的量增加了包含GLP-1肽的固体剂型在模拟进食状态下的稳定性。

·本发明的包衣片剂在模拟进食状态下比包衣胶囊更稳健。

·实施例25中所述的包衣胶囊和片剂在模拟进食状态下是最稳健的。

实施例30：用Acryl EZE和Opadry EC/Acryl EZE对胶囊进行包衣

将4号HPMC胶囊仅用Acryl-EZE进行肠溶包衣，或者用两层包衣层进行肠溶包衣：用Opadry EC，至增重16％(w/w)作为第一层，随后用另外的Acryl-EZE，至增重32％(w/w)作为第二包衣层。然后将这些胶囊填充5mg索马鲁肽和80mg癸酸钠，并按照实施例29所述的方法测试它们在FEDGAS pH 6培养基中的稳定性，结果示于图8。结果表明Opadry EC和AcrylEZE的组合在模拟进食状态下比仅用Acryl EZE包衣的胶囊更稳健得多。

实施例31：在比格犬中口服施用包含索马鲁肽的包衣固体口服剂型

用10mg索马鲁肽和250mg癸酸钠填充实施例1和16的包衣胶囊。来自实施例22和24的另外的片剂也用于给犬口服施用。将犬禁食过夜至少12小时。在早晨，用10ml水送服各胶囊或片剂(每只犬一片片剂或一粒胶囊)。施用后，在0、1、2、4、8、12、24和48小时的时间点收集血样，并保持冷冻直至分析。用市售索马鲁肽ELISA试剂盒分析血样。

所得结果示于图9和表2中，这些结果表明:

·与没有Eudragit NM30D的传统肠溶包衣相比，加入Eudragit NM30D显著增加了口服生物利用度。

·增加Eudragit NM30D的量进一步增加了包含GLP-1肽的固体剂型的口服生物利用度。

·与包衣胶囊相比，本发明的包衣片剂进一步增加了GLP-1肽的口服生物利用度。

表2：给禁食阶段的比格犬口服给药后索马鲁肽肠溶胶囊的药物动力学参数和改善因子(n＝4)

/>

结论：包含Eudragit NM30D的肠固体口服剂型在口服施用后促进显著的GLP-1激动剂口服生物利用度。增加Eudragit NM30D的量进一步改善了口服施用后GLP-1激动剂的生物利用度。与不含Eudragit NM30D的标准肠溶包衣胶囊相比，含有Eudragit NM30D胶囊的肠溶包衣使AUC增加了16倍。

实施例32：给犬口服施用索马鲁肽片剂后的食物相互作用

在进食后，评价口服施用实施例12、21和24的片剂时的食物相互作用。胃内食物的存在可能干扰口服施用的肽药物的效能。将犬禁食过夜至少12小时。在早晨，给来自进食组的犬提供清淡饮食(Hills I/D)。在饮食后30分钟，用10ml水施用片剂(每只犬一片)。施用后，在0、1、2、4、8、12、24和48小时的时间点收集血样，并保持冷冻直至分析。用市售索马鲁肽ELISA试剂盒分析血样。

由此获得的结果示于表3和4中，这些结果显示增加Eudragit NM30D的量增加了包含GLP-1肽的固体剂型在进食状态下的口服生物利用度。

表3：进食状态下口服给药后作为包衣增重的函数的AUC改善(n＝4)

	包衣增重(％w/w)	C_max改善因子
			实施例12的片剂	2.8	1
实施例21的片剂	9.7	17
			实施例24的片剂	14.6	27

结论：根据本发明包衣片剂的增加的增重改善了进食状态下GLP-1激动剂的生物利用度。

表4：在禁食和进食阶段中给比格犬口服给药后，索马鲁肽肠溶片剂的药物动力学参数和改善因子(n＝5)。禁食状态的实验如实施例31所述进行，进食状态的实验如实施例32所述进行。

结论：在进食状态下观察到较低的开始，因此观察到较迟的T_max，这最可能是由于胃排空延迟。与禁食状态相比，获得至少75％的AUC。由于这些PK特性并且考虑到索马鲁肽的长血浆半衰期，与禁食状态相比，进食状态下的AUC能实现>75％。

序列表

<110> 西普鲁梅有限公司

<120> 改进的GLP-1受体激动剂的药物制剂

<130> AD2996 PCT

<150> EP 20 19 4828.8

<151> 2020-09-07

<150> EP 20 20 8628.6

<151> 2020-11-19

<160> 1

<170> BiSSAP 1.3.6

<210> 1

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<221> SITE

<222> 1..1

<223> 这个残基是L-His, 咪唑并丙酰基, α-羟基-His,

D-His, 脱氨基-His, 2-氨基-His, α-羟基-His, 高-His,

N-α-乙酰基-His, N-α-甲酰基-His, α-氟甲基-His,

α-甲基-His, 3-吡啶基-Ala, 2-吡啶基-Ala, 或4-吡啶基-Ala

<220>

<223> 基于人GLP-1

<220>

<221> SITE

<222> 2..2

<223> 这个残基是Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Thr, Ser, Lys,

α-氨基异丁酸, (1-氨基环丙基)甲酸, (1-氨基环丁基)甲酸,

(1-氨基环戊基)甲酸, (1-氨基环己基)甲酸, 或

(1-氨基环庚基)甲酸

<220>

<221> SITE

<222> 6..6

<223> 这个残基是Lys 或Phe

<220>

<221> SITE

<222> 10..10

<223> 这个残基是Val 或Leu

<220>

<221> SITE

<222> 12..12

<223> 这个残基是Ser, Arg, Asn, Gln, 或Glu

<220>

<221> SITE

<222> 13..13

<223> 这个残基是Tyr 或Gln

<220>

<221> SITE

<222> 14..14

<223> 这个残基是Leu, Lys, 或Met

<220>

<221> SITE

<222> 16..16

<223> 这个残基是Gly, Glu, Lys, 或α-氨基异丁酸

<220>

<221> SITE

<222> 17..17

<223> 这个残基是Gln, Glu, 或Arg

<220>

<221> SITE

<222> 18..18

<223> 这个残基是Ala 或Lys

<220>

<221> SITE

<222> 19..19

<223> 这个残基是Ala 或Val

<220>

<221> SITE

<222> 20..20

<223> 这个残基是Val, His, Lys 或Arg

<220>

<221> SITE

<222> 24..24

<223> 这个残基是Ala, Glu, 或Arg

<220>

<221> SITE

<222> 25..25

<223> 这个残基是Trp 或His

<220>

<221> SITE

<222> 28..28

<223> 这个残基是Glu, Asn, Gly, Gln, 或Arg

<220>

<221> SITE

<222> 29..29

<223> 这个残基是Gly, α-氨基异丁酸或不存在

<220>

<221> SITE

<222> 30..30

<223> 这个残基是Arg, Gly, Lys, 或不存在

<220>

<221> SITE

<222> 31..31

<223> 这个残基是Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, Arg, 或不存在

<220>

<221> SITE

<222> 32..32

<223> 这个残基是Ser, Gly, Ala, Glu, Gln, Pro, Arg, 或不存在

<220>

<221> SITE

<222> 33..33

<223> 这个残基是Gly 或不存在

<400> 1

Xaa Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Glu Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Phe Ile Xaa Xaa Leu Val Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

20 25 30

Xaa

Claims

1.固体口服药物组合物，其包含:

(i)包含GLP-1受体激动剂的核心，和

(ii)第一包衣，其中所述第一包衣包含

(ii-1)共聚物(A)，以及

(ii-2)共聚物(B)和/或共聚物(C)和/或共聚物(D)；

其中所述共聚物(A)包含:

(a)20-90mol％的丙烯酸乙酯重复单元，和

(b)10-80mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元；

其中所述共聚物(B)，如果存在，包含:

(a)25-75mol％的甲基丙烯酸重复单元，和

(b)25-75mol％的丙烯酸乙酯重复单元；

其中所述共聚物(C)，如果存在，包含:

(a)25-60mol％的甲基丙烯酸重复单元，和

(b)40-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元；

其中所述共聚物(D)，如果存在，包含:

(a)5-20mol％的甲基丙烯酸重复单元，和

(b)20-40mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元，和

(c)60-75mol％的丙烯酸甲酯重复单元。

2.根据权利要求1所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣包含

(ii-1)共聚物(A)，以及

(ii-2)共聚物(B)和/或共聚物(C)。

3.根据权利要求1或2所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)包含60-75mol％的丙烯酸乙酯重复单元和25-40mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)包含摩尔比为2:1的丙烯酸乙酯重复单元和甲基丙烯酸甲酯重复单元。

5.根据权利要求1或2所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(A)还包含0.5-20mol％、优选1-15mol％的甲基丙烯酸2-(三甲基铵基)乙酯氯化物重复单元。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(B)包含45-55mol％的甲基丙烯酸重复单元和45-55mol％的丙烯酸乙酯重复单元。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(B)包含摩尔比为1:1的甲基丙烯酸重复单元和丙烯酸乙酯重复单元。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣中的共聚物(B)由甲基丙烯酸重复单元和丙烯酸乙酯重复单元组成。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述第一包衣包含共聚物(A)和共聚物(B)，其中所述第一包衣中的共聚物(A)的含量相对于所述第一包衣中共聚物(A)和共聚物(B)的总重量为至少25％(w/w)、优选至少50％(w/w)、更优选至少75％(w/w)、甚至更优选至少80％(w/w)、还甚至更优选至少90％(w/w)。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的固体口服药物组合物，其还包含:

其中所述共聚物(C)包含:

(a)25-60mol％的甲基丙烯酸重复单元，和

(b)40-75mol％的甲基丙烯酸甲酯重复单元。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述GLP-1受体激动剂选自索马鲁肽、利拉糖肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、利司那肽、他司鲁泰、兰格拉肽、贝那鲁肽、efpeglenatide、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH₂和胃泌酸调节素。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物是口服剂型；优选其中所述固体口服药物组合物是胶囊形式或片剂形式，或其中所述核心是多颗粒、粒子或小丸形式。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物具有如根据USP的溶出方法所测定的溶出特性，其中在模拟胃液中在2小时内释放少于5％的所述GLP-1受体激动剂，随后在pH 6-6.5的模拟肠液中溶出，其滞后时间为至少1小时，由此在所述滞后时间内释放不超过10％的所述GLP-1受体激动剂，并且由此在所述滞后时间后，在pH 6-6.5的模拟肠液中在1小时内释放超过75％的所述GLP-1受体激动剂。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的固体口服药物组合物，其用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或心血管疾病、优选用于治疗或预防2型糖尿病。

15.根据权利要求14所述的用于使用的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物将口服施用。