CN105963685A - 包含glp-1激动剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含GLP‑1激动剂和N‑(8‑(2‑羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物，所述固体组合物满足了对一种优化的用于口服给药GLP‑1激动剂例如包含取代基的GLP‑1激动剂的药物组合物的需要。本发明还涉及所述固体组合物在医药中的用途。

Description

包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固 体组合物
本申请是申请号为201180060463.1，申请日为2011年12月16日，发明名称为“包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物及其在医药中的用途。
背景技术
人GLP-1及其类似物具有低口服生物利用度。在口服给药后人GLP-1及其类似物的暴露(exposure)和生物利用度都非常低。如果以特定量与某些吸收增强剂一起配制，人GLP-1及其类似物在口服给药后只能在血浆中检测到。Steinert et al. (Am J ClinNutr, Oct 2010; 92: 810–817)公开了口服给药的片剂，其包含GLP-1(7-36)酰胺和150mg N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠(SNAC)。WO 2010/020978公开了一种口服药物组合物，其包含蛋白质和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐(SNAC)。
仍然需要一种优化的用于口服给药GLP-1激动剂例如包含取代基的GLP-1激动剂的药物组合物。
发明内容
在一些实施方案中,本发明涉及用于口服给药的固体组合物，其包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐，其中a) 所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为至少0.6 mmol 或至少0.8 mmol;并且b) 所述GLP-1激动剂是GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、毒蜥外泌肽(exendin)-4或它们的类似物，并且其中所述GLP-1激动剂任选包含一个取代基。在一些实施方案中，本发明涉及本文定义的组合物在医药中的用途。
具体实施方式
本发明涉及GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物。令人惊奇地，本发明人已经发现，包含一定量的N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐例如SNAC的固体组合物，对于口服给药GLP-1激动剂是最佳的。因此，所述组合物提供改善暴露和/或生物利用度的GLP-1激动剂。
通常，本文所用的术语“生物利用度”是指活性药物成分(API),例如本文定义的GLP-1激动剂,在未经改变地到达体循环时占给药剂量的分数。根据定义，当静脉给药API时，其生物利用度为100％。然而，当其以其它途径（例如口服）给药时，其生物利用度会降低（由于不完全吸收和首过代谢）。当计算用于非静脉内给药途径的剂量时，了解生物利用度是重要的。
根据与静脉给药后API的暴露相比,口服给药后API在体循环中的相对暴露（估测为血浆浓度-时间曲线下面积，或AUC）来计算绝对口服生物利用度。
GLP-1激动剂
本文所用的术语“GLP-1激动剂”是指可以完全或部分激活人GLP-1受体的化合物。在一些实施方案中，“GLP-1激动剂”例如以亲和常数(KD)与GLP-1受体结合或根据本领域已知方法(参见例如WO 98/08871)测定以低于1μM,例如低于100nM的效价(EC50)激活受体,并具有促胰岛素活性,其中促胰岛素活性可通过本领域普通技术人员已知的体内或体外分析法测定。例如，可将GLP-1激动剂给予血糖升高的动物(例如使用静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)获得，本领域技术人员将能够确定合适的葡萄糖剂量和合适的血液取样方案，例如取决于用于IVGTT的动物物种)，并测定随时间而变化的血浆胰岛素浓度。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是GLP-1类似物，任选包含一个取代基。本文提及GLP-1肽（以下称“肽”）时所用的术语“类似物”是指被修饰的肽,其中肽的至少一个氨基酸残基被另一个氨基酸残基取代，和/或其中至少一个氨基酸残基从肽上删除，和/或其中至少一个氨基酸残基添加在肽上，和/或其中肽的至少一个氨基酸残基被修饰。氨基酸残基的这种添加或删除可在肽的N-端和/或肽的C-端进行。在一些实施方案中，采用简单的命名法来描述GLP-1激动剂，例如[Aib8] GLP-1(7-37)表示GLP-1(7-37)的类似物，其中在8位上天然存在的Ala被Aib取代。在一些实施方案中，与例如GLP-1(7-37)相比，所述GLP-1激动剂包含最多12个，例如最多10个、8个或6个通过例如取代、删除、插入和/或修饰而改变的氨基酸。在一些实施方案中，所述类似物与例如GLP-1(7-37)相比，包含至多10个取代、删除、添加和/或插入，例如至多9个取代、删除、添加和/或插入，至多8个取代、删除、添加和/或插入，至多7个取代、删除、添加和/或插入，至多6个取代、删除、添加和/或插入，至多5个取代、删除、添加和/或插入，至多4个取代、删除、添加和/或插入，或者至多3个取代、删除、添加和/或插入。除非另作说明，所述GLP-1只包含L-氨基酸。
在一些实施方案中，本文所用的术语“GLP-1类似物”或“GLP-1的类似物”是指一种肽，或一种化合物，其为人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1(7-37))的变体。GLP-1(7-37)具有序列HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID No: 1)。在一些实施方案中，术语“变体”是指一种化合物，其包含一个或多个氨基酸取代、删除、添加和/或插入。
在一个实施方案中，在GLP-1(7-37)的全长范围内,GLP-1激动剂显示与GLP-1(7-37)至少60%, 65%, 70%, 80%或90%的序列一致性。作为确定两个类似物之间序列一致性的方法的例子，将两个肽[Aib8]GLP-1(7-37)和GLP-1(7-37)匹配，用匹配的相同残基的数目减去不同残基的数目，再除以GLP-1(7-37)中残基的总数目，就得到[Aib8]GLP-1(7-37)相对于GLP-1(7-37)的序列一致性。因此，在所述例子中,序列一致性为(31-1)/31。
在一个实施方案中，GLP-1激动剂的C端是酰胺。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是GLP-1(7-37)或GLP-1(7-36)酰胺。在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是毒蜥外泌肽-4，其序列为HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2)。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂包含一个与所述肽共价连接的取代基。在一些实施方案中，所述取代基包含脂肪酸或脂肪二酸。在一些实施方案中，所述取代基包含C16、C18或C20脂肪酸。在一些实施方案中，所述取代基包含C16、C18或C20脂肪二酸。在一些实施方案中，所述取代基包含式 (X)：
，
其中n为至少13，例如n为13、14、15、16、17、18或19。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为13-19，例如13-17。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为13、15或17。 在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为13。 在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为15。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为17。在一些实施方案中，所述取代基包含一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(OEG)，例如两个OEG。
在一些实施方案中，所述取代基是[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]。
在一些实施方案中，所述取代基是[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂是司美鲁肽（semaglutide），也被称为N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)，其可通过WO2006/097537实施例4中描述的方法制备。
在一些实施方案中，所述组合物包含GLP-1激动剂或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。在一些实施方案中，所述组合物包含GLP-1激动剂一种或多种药学上可接受的反离子。
在一些实施方案中，所述GLP-1的剂量是0.01mg至100mg。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至40 mg或1至20 mg的量的GLP-1激动剂。在一些实施方案中，所述组合物包含5至20 mg，例如5至15 mg，例如5 mg，例如10 mg，例如15 mg，例如20 mg的量的GLP-1激动剂。
在一些实施方案中，所述组合物包含0.05至25 μmol，例如0.5至2.5 μmol的量的GLP-1激动剂。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂选自在WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771和WO2009/030774中提到的GLP-1激动剂的一种或多种。
在一些实施方案中，所述GLP-1激动剂选自以下化合物：N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基十九酰基)哌啶-4-羰基]氨基}丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基 [脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)酰胺; N-ε26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基十九酰基)哌啶-4-羰基]氨基}丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基 [脱氨基His7,Arg34] GLP-1-(7-37); N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基-十九酰基)哌啶-4-羰基]氨基}丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-羧基十七酰基)哌啶-4-基羰基氨基]3-羧基丙酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][,脱氨基His7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε26-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-{4-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]丁酰基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({4-[(反式-19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基[Aib8, Lys 26]GLP-1(7-37)酰胺;N-ε26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[反式-4-((9-羧基十九酰基氨基]甲基)环己基羰基氨基]-4-羧基丁酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Lys26] GLP-1(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷-羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基] [脱氨基His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{4-[4-(16-(1H-四唑-5-基)-十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]-丁酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基-氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基-氨磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{4-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]丁酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]-十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基-氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35);N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)酰胺; N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35);N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基-氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基-氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基] 十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)酰胺; N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)酰胺; N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基] 十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基-十九酰基)哌啶-4-羰基]氨基}丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基 [脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)酰胺; N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基十九酰基)哌啶-4-羰基]氨基} 丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-羧基十七酰基)哌啶-4-基羰基氨基]3-羧基-丙酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基] [脱氨基His7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷-羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基] [脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基] [脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷-羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基] [脱氨基His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基-氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基] [脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-十六烷基氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)) 丙酰基)[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-酰胺; N-ε37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(十六酰基氨基) -4-羧基丁酰基-氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)}-[脱氨基His7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(十六酰基氨基) -4-羧基-丁酰基-氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)}-[脱氨基His7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(十八酰基-氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1(7-37)酰胺; N-ε37-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基] [脱氨基His7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基] [脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-(2-{2-[2-((S)-4-羧基-4-{(S)-4-羧基-4-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九酰基氨基)丁酰基氨基]丁酰基氨基}丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基)[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-十六酰基氨磺酰基]丁酰基氨基}十二酰基氨基) -4-羧基丁酰基氨基]-4-羧基丁酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基}[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1(7-37); N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基氨基) -丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-α37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基氨基) -丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,ε-Lys37]GLP-1-(7-37)肽; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基氨基) -丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基] [脱氨基His7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-ε36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(15-羧基-十五酰基氨基) -丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基] [脱氨基His7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys肽; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基-氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基氨基) -丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-[(S)-4-羧基-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-羧基十七酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)丁酰基] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1(7-37); N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37);N-ε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基}, N-ε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基-苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-ε26 (17-羧基十七酰基)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-肽; N-ε26-(19-羧基十九酰基)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-(4-{[N-(2-羧基乙基)-N-(15-羧基十五酰基)氨基]甲基}苯甲酰基[Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][3-(4-咪唑基)丙酰基7,Arg34]GLP-1-(7-37);N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-(羧基甲基-氨基)乙酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-3(S)-磺基丙酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-酰胺; N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)酰胺; Aib8,Lys26(N-ε26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(十五酰基氨基) -4-羧基丁酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-羧基乙基)-N-(17-羧基十七酰基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-α7-甲酰基, N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基-氨基) -4(S)-羧基-丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基-丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-ε26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-二羧基丙基)氨基甲酰基)十五酰基氨基) -(S)-4-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙酰基} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-羧基乙基)-N-(17-羧基-十七酰基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基](4(S)-羧基丁酰基-氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-ε26-{(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九酰基氨基)丁酰基氨基)丁酰基氨基)丁酰基氨基)丁酰基氨基} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-4-(17-羧基十七酰基-氨基) -4(S)-羧基丁酰基-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙酰基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-羧基十七酰基氨基)-4-羧基丁酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1(7-37)酰胺; N-ε26-[2-(2-[2-[4-(21-羧基二十一酰基(uneicosanoyl)氨基) -4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); 以及 N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一酰基(uneicosanoyl)氨基) -4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)。
递送剂:N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐
本发明中使用的递送剂为N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐。N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的结构式如式(I)所示：
在一些实施方案中，所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐包含一个一价阳离子、两个一价阳离子或一个二价阳离子。在一些实施方案中，所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐选自N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸的钠盐、钾盐和钙盐。
N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸的盐可使用例如WO96/030036、WO00/046182、WO01/092206或WO2008/028859中所描述的方法制备。
所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐可以是结晶的和/或无定形的。在一些实施方案中，所述递送剂包含N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的无水物、一水合物、二水合物、三水合物、溶剂化物或三分之一水合物，以及它们的组合。在一些实施方案中，所述递送剂是WO2007/121318中所描述的N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐。
在一些实施方案中，所述递送剂是N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠 (本文中称为“SNAC”)，也被称为8-(水杨酰氨基) 辛酸钠。
在一些实施方案中，组合物中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为至少0.6 mmol，例如选自至少0.65 mmol、至少0.7 mmol、至少0.75 mmol、至少0.8 mmol、至少0.8 mmol、至少0.9 mmol、至少0.95 mmol和至少1 mmol。在一些实施方案中，组合物中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为0.6-2.1 mmol或0.6-1.9 mmol。在一些实施方案中，组合物中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为0.7-1.7 mmol或0.8-1.3mmol。在一些实施方案中，组合物中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为至多2.1mmol，例如选自至多2.1 mmol、至多2 mmol、至多1.9 mmol、至多1.8 mmol、至多1.7 mmol、至多1.6 mmol、至多1.5 mmol、至多1.4 mmol、至多1.3 mmol、至多1.2 mmol和至多1.1mmol。在一些实施方案中，所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为1 mmol，例如1.08mmol。
在一些实施方案中，组合物中所述SNAC的量为至少175 mg，例如选自至少200 mg、至少210 mg、至少220 mg、至少230 mg、至少240 mg、至少250 mg、至少260 mg、至少270 mg和至少280 mg的量。在一些实施方案中，组合物中所述SNAC的量为175-575 mg，例如200-500 mg或250-400 mg。在一些实施方案中，组合物中所述SNAC的量为至多575 mg，例如选自至多550 mg、至多525 mg、至多500 mg、至多475 mg、至多450 mg、至多425 mg、至多400 mg、至多375 mg、至多350 mg和至多325 mg的量。在一些实施方案中，组合物中所述SNAC的量为300 mg。
在一些实施方案中，组合物中所述GLP-1激动剂和递送剂的摩尔比小于10，例如小于5或小于1。
组合物
本发明的组合物是固体组合物并且通过口服途径给药。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。本文使用的术语“赋形剂”泛指活性治疗成分以外的任何组分。赋形剂可为惰性物质、非活性物质和/或无医药活性的物质。赋形剂可用于各种用途，例如作为载体，媒介物（vehicle），填充剂，粘合剂，润滑剂，助流剂，崩解剂，流动控制剂，结晶阻滞剂，增溶剂，稳定剂，着色剂，增味剂，表面活性剂，乳化剂，和/或用于改善活性物质的给药和/或吸收。本领域技术人员可以根据固体口服剂型的具体期望性能，通过常规实验并且没有任何过度负担地选择上述赋形剂的一种或多种。所使用的每一种赋形剂的量可以在本领域常规的范围内变化。可用于配制口服剂型的技术和赋形剂描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，Rowe et al., Eds.,American Pharmaceuticals Association and the PharmaceuticalPress, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain的出版部门出版(2009)；以及Remington: the Science and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro, Ed.,Lippincott Williams & Wilkins出版(2005)。在一些实施方案中，所述所述赋形剂可以选自粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）等；填充剂例如纤维素粉、微晶纤维素、纤维素衍生物如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙、玉米淀粉、预胶化淀粉等；润滑剂和/或助流剂例如硬脂酸、硬脂酸镁、十八烷基富马酸钠、甘油三山嵛酸酯等；流动控制剂例如胶体二氧化硅、滑石粉等；结晶阻滞剂例如聚维酮等；增溶剂例如普朗尼克、聚维酮等；着色剂包括染料和色素例如氧化铁红或氧化铁黄、二氧化钛、滑石粉等；pH控制剂例如柠檬酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸钠、磷酸氢钙、磷酸氢二钠等；表面活性剂和乳化剂例如普朗尼克、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚乙氧基化或氢化蓖麻油等；以及这些赋形剂和/或佐剂的两种或更多种的混合物。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少60% (w/w) 的递送剂，少于10% (w/w)的粘合剂，5-40% (w/w) 的填充剂，以及少于10% (w/w) 的润滑剂或助流剂。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少60% (w/w)，例如至少70% (w/w)或至少75% (w/w)的递送剂。
在一些实施方案中，所述组合物包含0.1-10% (w/w)，例如0.2-4% (w/w)或0.5-3%(w/w)的粘合剂。在一些实施方案中，所述组合物包含1% (w/w)或2% (w/w)的粘合剂。所述组合物可以包含粘合剂，例如聚维酮；淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素例如来自FMC (Philadelphia, PA)的AVICEL PH，羟丙基纤维素羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素METHOCEL（来自Dow Chemical Corp. (Midland, MI)）；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖和明胶。所述粘合剂可以选自干粘合剂和/或湿法制粒粘合剂。适合的干粘合剂为例如纤维素粉和微晶纤维素，例如Avicel PH 102和Avicel PH 200。在一些实施方案中，所述组合物包含微晶纤维素（avicel），例如avicel PH 102。适合的用于湿法制粒或干法制粒的粘合剂为玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮 (聚维酮)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)和纤维素衍生物如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，所述组合物包含聚维酮。
在一些实施方案中，所述组合物包含5-40% (w/w)，例如10-30% (w/w)或5-25%(w/w)的填充剂。在一些实施方案中，所述组合物包含10.9% (w/w)或18%(w/w) 的填充剂，或包含19.5% (w/w)或20.5 (w/w) 的填充剂。所述填充剂可以选自乳糖、甘露醇、赤藓糖醇、蔗糖、山梨糖醇、磷酸钙例如磷酸氢钙、微晶纤维素、粉末纤维素、糖粉（confectioners’s sugar）、可压缩糖、葡萄糖结合剂（dextrates）、糊精和右旋糖。在一些实施方案中，所述组合物包含微晶纤维素，例如Avicel PH 102或Avicel PH 200。
在一些实施方案中，所述组合物包含0.1-10% (w/w)或0.5-5% (w/w)，例如1-3.5%(w/w)或1% (w/w)的润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，所述组合物包含润滑剂和/或助流剂，例如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、甘油山嵛酸酯、聚氧化乙烯聚合物、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、油酸钠、十八烷基富马酸钠、硬脂酸、氢化植物油、二氧化硅和/或聚乙二醇。在一些实施方案中，所述组合物包含硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述组合物包含崩解剂，例如羟基乙酸淀粉钠，波拉克林钾（polacrilin potassium），羟基乙酸淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠或干玉米淀粉。
所述组合物可包含一种或多种表面活性剂，例如一种表面活性剂、至少一种表面活性剂、或两种不同的表面活性剂。术语“表面活性剂”指由水溶性(亲水) 部分和脂溶性(亲脂) 部分组成的任何分子或离子。所述表面活性剂可例如选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和/或两性离子表面活性剂。
更进一步地，可根据促胰岛素化合物口服剂型领域内已知的方法配制所述组合物，例如使用WO 2008/145728中所描述的任何一个或多个剂型。
组合物还可用于特定位点、控释、持续释放、拖延释放、延长释放、延迟释放、脉冲释放、阻滞释放和/或缓慢释放药物递送系统的剂型中。
本发明组合物可通过本领域已知方法制备。
所述组合物可以以若干剂型给药，例如作为片剂，包衣片剂，口香糖，胶囊剂例如硬或软明胶胶囊剂，或粉剂。所述组合物可进一步配混于药物载体或药物递送系统内，例如以改善稳定性和/或溶解性，或进一步改善生物利用度。所述组合物可以是冷冻干燥或喷雾干燥的组合物。
所述组合物可以是片剂的形式。在一些实施方案中，所述片剂的重量为175 mg至1000 mg，例如175-250 mg、300-500 mg或500-900 mg，或例如约200 mg，约400 mg或约700mg。在一些实施方案中，所述片剂的重量为200 mg至1000 mg，例如500-700 mg或600-1000mg，或例如约200 mg，约400 mg，约600 mg或约800 mg。
在一些实施方案中，所述组合物可以在压制之前先制粒。所述组合物可以包含颗粒内部分和颗粒外部分，其中颗粒内部分被制粒，颗粒外部分在制粒后加入。所述颗粒内部分可以包含GLP-1激动剂、递送剂和粘合剂。在一些实施方案中，所述颗粒内部分包含聚维酮。所述颗粒外部分可以包含填充剂、润滑剂和/或助流剂。在一些实施方案中，所述颗粒外部分包含微晶纤维素，例如avicel，例如avicel PH120或avicel PH200。在一些实施方案中，所述颗粒外部分包含硬脂酸镁。
在准备压片材料的干混物时，将各种组分进行称重，任选去块(delumped)，然后混合。可以将各组分进行混合直到获得均匀的混合物。
如果要在压片材料中使用颗粒，该颗粒可通过本领域技术人员已知的方法制备，例如利用已知用于制备"集合(built-up)"颗粒或"分解(broken-down)"颗粒的湿法制粒方法。形成集合(built-up)颗粒的方法可以连续操作，并包括例如同时进行用制粒溶液喷雾制粒块和干燥的步骤，例如在转鼓制粒机内、锅式制粒机内、盘式制粒机上、流化床内，通过喷雾干燥或喷雾固化进行；或者不连续操作，例如在流化床内、旋转式流体床内、间歇式混合机例如高剪切混合机或低剪切混合机内、或喷雾干燥鼓内进行。制备分解(broken-down)颗粒的方法可以不连续进行，其中先将制粒块形成带有制粒溶液的湿聚集块，其随后经粉碎或通过其它方法形成所需大小的颗粒，然后可将颗粒干燥。适合的用于制粒步骤的设备是行星式混合机(planetary mixers)、低剪切混合机、高剪切混合机、挤压机和滚圆机（spheronizer），例如来自Loedige、Glatt、Diosna、Fielder、Collette、Aeschbach、Alexanderwerk、Ytron、Wyss & Probst、Werner & Pfleiderer、HKD、Loser、Fuji、Nica、Caleva和Gabler公司的设备。颗粒也可以通过干法制粒技术形成，其中将药学活性剂与赋形剂一起压缩，以形成相对大的成型品例如块(slugs)或条带(ribbons)，然后再通过研磨粉碎，之后这些磨碎材料作为压片材料被压实。适合的用于干法制粒的设备是Gerteis的碾压设备，例如Gerteis MINI-PACTOR。
可以使用压片机将压片材料压制成固体口服剂型，例如片剂。在压片机中，先将压片材料填充(例如强制进料或重力进料)至模具型腔中。然后通过冲压机在压力下压制压片材料。接下来，将得到的压制材料或片剂从压片机中弹出。上述压片过程随后在本文中称为“压片过程”。适合的压片机包括但不限于旋转式压片机和偏心式压片机。压片机的实例包括但不限于，Fette 102i (Fette GmbH)、Korsch XL100、Korsch PH 106旋转式压片机(Korsch AG, 德国)、Korsch EK-O偏心式压片机(Korsch AG, 德国)以及Manesty F-Press(Manesty Machines Ltd., 英国)。
在一些实施方案中，所述片剂的制备方法包括：a)将包含GLP-1激动剂、递送剂和粘合剂的混合物湿法制粒；b)任选干燥所述湿颗粒；c)将干燥后的湿颗粒与至少一种填充剂，以及至少一种润滑剂或助流剂混合；然后d)将混合物压制成片剂。所述制粒可以是湿法制粒或干法制粒。
崩解时间: 在一些实施方案中，所述片剂的崩解时间为7分钟至15分钟，例如8分钟至13分钟。崩解时间可以使用Pharma Test PTZ AUTO崩解测试仪测定。崩解仪由装有2x6个顶部和底部开口的塑料管的篮架组成，塑料管底部由筛网覆盖。将片剂放置在塑料管中，在片剂上方放置用于自动崩解检测的圆盘。在1L的烧杯中，将篮子浸入800ml维持在37℃的纯净水中，测定完全崩解的时间。此外，在崩解测试期间可以肉眼观察片剂的表面侵蚀行为。
在一些实施方案中，本发明所述片剂通过表面侵蚀共同释放活性成分和递送剂。因此，主要通过从未崩解片剂表面的溶解，片剂会随时间变得越来越小。并行释放：在一些实施方案中，所述组合物从片剂表面并行释放GLP-1激动剂和递送剂。这可在崩解测试中通过目测测定；在崩解测试的前8分钟内，如果片剂碎成更小的部分，则片剂没有从片剂表面并行释放GLP-1激动剂和递送剂。
溶出度试验: 另一个测试GLP-1激动剂和递送剂并行释放的是溶出度试验。这里，测量GLP-1激动剂和递送剂的出现率（百分比）。溶出度试验可以如下描述进行：在Varian705 DS中进行溶解，基于药典方法Ph Eur 2.9.3, 装置2 (桨式装置)进行分析。使用带有迷你桨的100ml迷你容器，桨速为75rpm。120分钟之后，桨速变为250rpm。用于溶出度试验的溶出介质是100ml的200mM KH2PO4 (包含0.07% Tween 80，以避免GLP-1激动剂粘在容器壁或桨上)，pH 6.8。在5、15、30、45、60、120和135分钟后取样。样品体积为2ml，用一次性注射器取样。每次取样后，在容器中加入相同体积（2ml）的溶出介质，使总体积保持恒定在100ml。将样品压过0.22 μm Millex®-GV滤膜。最后，通过UPLC分析样品中GLP-1激动剂的浓度和递送剂的浓度。
硬度试验：用Pharma Test (33AA02)测量片剂的硬度，即测量使片剂破碎所必需的力，该试验基于药典方法Ph Eur 2.9.8。
使用本发明组合物的治疗还可以与一种或多种另外的药物活性物质联合进行，所述药物活性物质例如选自降糖药，减肥剂，食欲调节剂，抗高血压药，治疗和/或预防由糖尿病引发或与糖尿病有关的并发症的药剂，及治疗和/或预防由肥胖引发或与肥胖有关的并发症的药剂。这些药物活性物质的实例为：胰岛素，磺酰脲类，双胍类，格列奈类，葡萄糖苷酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂，DPP-IV（二肽基肽酶-IV）抑制剂，参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂，葡萄糖摄取调节剂，调节脂质代谢的化合物例如降血脂药物如HMG辅酶A抑制剂（他汀类），抑胃多肽（GIP类似物），减少食物摄取的化合物，RXR激动剂，以及作用于β-细胞ATP依赖性钾通道的药物；消胆胺，考来替泊，安妥明，吉非罗齐，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，普罗布考，右旋甲状腺素，那格列奈，瑞格列奈；β-阻滞剂如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔，ACE（血管紧张素转换酶）抑制剂如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、法西多曲（alatriopril）、喹那普利和雷米普利，钙离子通道阻滞剂如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓（diltiazem）和维拉帕米，以及α-阻滞剂如多沙唑嗪，乌拉地尔，哌唑嗪和特拉唑嗪；CART（可卡因-苯丙胺调节的转录物）激动剂、NPY（神经肽Y）拮抗剂、PYY 激动剂、Y2 受体激动剂、Y4受体激动剂、混合的Y2/Y4 受体激动剂、MC4（黑皮质素4）激动剂、食欲肽拮抗剂、TNF（肿瘤坏死因子）激动剂、CRF（促肾上腺皮质素释放因子）激动剂、CRF BP（促肾上腺皮质素释放因子结合蛋白）拮抗剂、尿皮素(urocortin)激动剂、β3 激动剂、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)及其类似物、MSH (黑素细胞刺激激素(melanocyte-stimulatinghormone)) 激动剂、MCH(黑素细胞浓集激素(melanocyte-concentratinghormone))拮抗剂、CCK（缩胆囊素）激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT (5-羟色胺)激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH（促甲状腺激素释放激素）激动剂、UCP 2或3（解偶联蛋白质2或3）调节剂、瘦蛋白激动剂、DA激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶／淀粉酶抑制剂、RXR (类视黄醇X受体)调节剂、TR β 激动剂、组胺H3拮抗剂、抑胃多肽激动剂或拮抗剂(GIP类似物)、胃泌激素和胃泌激素类似物。
本发明组合物的另外的实施方案在实验部分之前的题为“具体实施方案”的部分描述。
药物适应症
本发明还涉及本发明的组合物用作药物。在具体的实施方案中，本发明的组合物可用于以下方面的药物治疗，所有优选以这样或那样的方式涉及糖尿病：
(i) 预防和/或治疗所有形式的糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、1型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、MODY (青年人的成年发病型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低糖化血红蛋白（HbA1C）；
(ii) 延缓或预防糖尿病进展，例如2型糖尿病的进展，延缓由葡萄糖耐量受损 (IGT)向需要胰岛素的2型糖尿病的进展，延缓由不需要胰岛素的2型糖尿病向需要胰岛素的2型糖尿病的进展；
(iii) 改善β-细胞功能，例如减少β-细胞凋亡，增加β-细胞功能和/或β-细胞量，和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性；
(iv) 预防和/或治疗认知障碍；
(v) 预防和/或治疗饮食失调症例如肥胖症，如通过减少食物摄入，降低体重，抑制食欲，引起饱腹感；治疗或预防暴饮暴食症，神经性贪食症和/或由于给予抗精神病药物或类固醇引起的肥胖症；减少胃肠蠕动和/或延缓胃排空；
(vi) 预防和/或治疗糖尿病并发症，例如神经病包括周围神经病变，肾病或视网膜病变；
(vii) 改善脂质参数，如预防和/或治疗血脂异常，降低总血脂，降低HDL，降低小密度LDL，降低VLDL，降低甘油三酯，降低胆固醇，增加HDL，降低人血浆中脂蛋白a (Lp(a))的水平，在体外和/或体内抑制载脂蛋白a (apo(a))的生成；
(iix) 预防和/或治疗心血管疾病，如X综合征，动脉粥样硬化，心肌梗死，冠心病，中风，脑缺血，早期心脏或早期心血管疾病如左心室肥大，冠状动脉疾病，原发性高血压，急性高血压急症，心肌病，心功能不全，运动耐受，慢性心力衰竭，心律不齐，心律失常，晕厥，动脉粥样硬化，轻度慢性心力衰竭，心绞痛，心脏搭桥再闭塞，间歇性跛行（动脉硬化闭塞症），舒张功能不全和/或收缩功能不全；
(ix) 预防和/或治疗胃肠道疾病，如炎性肠综合征，小肠综合征，或克罗恩病，消化不良，和/或胃溃疡；
(x) 预防和/或治疗危重病，例如治疗危重病患者，危重病聚肾病（critical illnesspoly-nephropathy, CIPNP）患者，和/或潜在CIPNP患者；预防危重病或预防CIPNP的发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征（SIRS）；和/或用于预防或减少病人在住院期间患有菌血症、败血症和/或感染性休克的可能性；和/或
(xi) 预防和/或治疗多囊卵巢综合征(PCOS)。
在具体实施方案中，所述适应症选自(i)-(iii)和(v)-(iix)，例如适应症(i)、(ii)和/或(iii)，或适应症(v)、适应症(vi)、适应症(vii)和/或适应症(iix)。在另一具体实施方案中，所述适应症是(i)。在另一具体实施方案中，所述适应症是(v)。在又一具体实施方案中，所述适应症是(iix)。在一些实施方案中，所述适应症是2型糖尿病和/或肥胖症。
其它实施方案
1. 用于口服给药的固体组合物，包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为至少0.6 mmol。
2. 用于口服给药的固体组合物，包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为至少0.8 mmol。
组合物的形式
3. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物是片剂形式。
4. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述片剂的重量为175-1000 mg。
5. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述片剂的重量为200-800 mg。
6. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述片剂的重量选自200 mg，例如400 mg或700 mg。
7. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述片剂的重量选自200 mg，400mg，600 mg或800 mg。
N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐
8. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐包含一个一价阳离子、两个一价阳离子或一个二价阳离子。
9. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐选自N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸的钠盐、钾盐和钙盐。
10. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐是N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠(SNAC)。
N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量
11. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为0.6-2.1 mmol，例如0.6-1.9 mmol、0.7-1.7 mmol或0.8-1.3 mmol。
12. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为至少0.6 mmol，例如选自至少0.65 mmol、至少0.7 mmol、至少0.75 mmol、至少0.8 mmol、至少0.8 mmol、至少0.9 mmol、至少0.95 mmol和至少1 mmol。
13. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为至多2.1 mmol，例如选自至多2.1 mmol、至多2 mmol、至多1.9 mmol、至多1.8mmol、至多1.7 mmol、至多1.6 mmol、至多1.5 mmol、至多1.4 mmol、至多1.3 mmol、至多1.2mmol和至多1.1 mmol。
14. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量是1 mmol，例如1.08 mmol。
15. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物包含至少60% (w/w)，例如至少70% (w/w)或至少75% (w/w)的所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐。
SNAC的量
16. 根据实施方案10的组合物，其中SNAC的量为至少175 mg，例如选自至少200 mg、至少210 mg、至少220 mg、至少230 mg、至少240 mg、至少250 mg、至少260 mg、至少270 mg和至少280 mg的量。
17. 根据实施方案10的组合物，其中SNAC的量为至多575 mg，例如选自至多550mg、至多525 mg、至多500 mg、至多475 mg、至多450 mg、至多425 mg、至多400 mg、至多375mg、至多350 mg和至多325 mg的量。
18. 根据实施方案10的组合物，其中SNAC的量为300 mg。
GLP-1
19. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中GLP-1激动剂的量为0.01 mg至100mg。
20. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述GLP-1激动剂包含一个取代基。
21. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述取代基包含脂肪酸或脂肪二酸。
22. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述取代基包含C16、C18或C20脂肪酸。
23. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述取代基包含C16、C18或C20脂肪二酸。
24. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述取代基包含式(X)
其中n为至少13，例如n为13、14、15、16、17、18或19。
25. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述取代基包含一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(OEG)，例如两个OEG。
26. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述GLP-1激动剂是GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、毒蜥外泌肽-4或它们的包含至多10个取代、删除、添加和/或插入的类似物，其中所述GLP-1激动剂任选包含一个取代基。
27. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述GLP-1激动剂是GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、毒蜥外泌肽-4或它们的包含至多7个取代、删除、添加和/或插入的类似物，其中所述GLP-1激动剂任选包含一个取代基。
28. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述GLP-1激动剂是GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、毒蜥外泌肽-4或它们的包含至多4个取代、删除、添加和/或插入的类似物，其中所述GLP-1激动剂任选包含一个取代基。
29. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述GLP-1激动剂是GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、毒蜥外泌肽-4或它们的包含至多3个取代、删除、添加和/或插入的类似物，其中所述GLP-1激动剂任选包含一个取代基。
30. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述GLP-1激动剂是司美鲁肽。
31. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中GLP-1激动剂的量为1至20 mg，例如5至20 mg，例如5至15 mg，例如10 mg。
32. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中GLP-1激动剂的量为0.05至25 μmol，例如0.5至2.5 μmol。
其它赋型剂
33. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物包含至少一种另外的药学上可接受的赋形剂。
34. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述赋形剂选自粘合剂，填充剂，崩解剂，以及润滑剂和/或助流剂中的一种或多种。
35. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物包含0.1-10% (w/w)，例如0.2-4% (w/w)或0.5-3% (w/w)的粘合剂。
36. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物包含1% (w/w)或2%(w/w)的粘合剂。
37. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述粘合剂是聚维酮。
38. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物包含5-40% (w/w)，例如10-30% (w/w)或5-25% (w/w)的填充剂。
39. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物包含10.9% (w/w)或18%(w/w)的填充剂，或包含19.5% (w/w)或20.5 (w/w)的填充剂。
40. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述填充剂是微晶纤维素(avicel)，例如avicel PH 102或avicel PH 200。
41. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物包含0.1-10% (w/w)或0.5-5% (w/w) 的润滑剂和/或助流剂。
42. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物包含1-3.5% (w/w)或1% (w/w) 的润滑剂和/或助流剂。
43. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述赋形剂是硬脂酸镁。
44. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述组合物包含至少60% (w/w)的递送剂，少于10% (w/w) 的粘合剂，5-40% (w/w)的 填充剂，以及少于10% (w/w) 的润滑剂和/或助流剂。
给药方案
45. 根据前述实施方案中任一项的组合物的用途，其中所述组合物口服给药。
功能性特征
46. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述片剂具有表面侵蚀性能。
47. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中通过本文所述的并行释放试验测定，所述片剂的GLP-1激动剂和递送剂共同释放。
48. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中通过本文所述的崩解试验测定，所述片剂具有7-15分钟的崩解时间。
49. 根据前述实施方案中任一项的组合物，其中通过本文所述的硬度试验测定，所述片剂具有至少50N的硬度。
作为药物的用途
50. 前述实施方案中任一项定义的组合物在医药中的用途。
51. 前述实施方案中任一项定义的组合物用于治疗2型糖尿病或肥胖症的用途。
52. 治疗2型糖尿病或肥胖症的方法，包括给予前述实施方案中任一项定义的组合物。
实施例
实施例1
本研究的目的是评价一系列包含司美鲁肽和SNAC的组合物在比格犬中的口服生物利用度。
方法
动物，给药和采血
研究中使用24只雄性和24只雌性比格犬，在研究期间体重为6-11kg。空腹状态下对犬给药。通过单次口服给药将组合物给予各组的比格犬，每组包括4只雄性和4只雌性犬。在以下时间点采集血样：给药前、给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、24、48、72、96、120、144、192和240小时。
将静脉注射(i.v.)溶液(20 nmol/mL，在pH 7.4的包含0.1 mg/ml 吐温20、5.5mg/ml苯酚、1.42 mg/ml Na2HPO4和14 mg/ml丙二醇的溶液中)以0.1 mL/kg的剂量体积给药于一个给药组(n=8)中的相同犬群。在以下时间点采集血样：给药前、给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、24、48、72、96、120、144、192和240小时。
血浆制备
将所有血样收集到含有用于稳定的EDTA的试管中，在离心前一直放置在冰上。通过离心将血浆从全血中分离出来，并将血浆在-20℃或更低温度保存，直到进行分析。
血浆样品分析
利用发光氧通道免疫分析(LOCI)进行司美鲁肽的血浆分析。LOCI分析采用涂覆有链霉亲和素的供体珠，和结合有与司美鲁肽的中分子区域连接的单克隆抗体的受体珠。将另一个特别用于N-末端抗原决定簇的单克隆抗体进行生物素化。在分析中，将三个反应物与司美鲁肽结合，形成两个位点的免疫复合物。对复合物进行光照以从引导进入受体珠的供体珠上释放单线态氧原子并触发化学发光，所述化学发光在EnVision酶标仪中测定。光量与司美鲁肽的浓度成正比，血浆中的定量下限（LLOQ）为100 pM。
组合物分析
使用反相HPLC方法分析组合物中司美鲁肽和SNAC的量，在230nm UV检测，流动相的线性梯度由去离子水:三氟乙酸(TFA) (1000:1) (v/v) (A)，和乙腈:TFA (1000:1) (v/v)(B)组成。
药代动力学计算
使用PC基软件WinNonlin, v. 5.2 (Pharsight, Mountain View, CA. 94041, USA)对司美鲁肽的血浆浓度数据进行非房室药代动力学分析。从血浆浓度时间曲线上读取每只个体犬的最大血浆浓度(Cmax)和达到最大血浆浓度的时间(tmax)。估计下列药代动力学参数：到无穷大的曲线下面积 (AUCinf.)和AUCinf./剂量(AUCinf./D)。根据口服和静脉给药后基于剂量归一化(normalised)的AUC (AUCinf./D)的吸收分数(%)来计算生物利用度(F)。药代动力学结果的汇总统计表示为算术平均值和计算标准偏差，同样适用于Tmax和血浆半衰期。
组合物的制备
制备含有不同量的SNAC (150, 300和600 mg)和司美鲁肽 (5, 10, 15和20 mg)的片剂。片剂的组成示于表1。
表1.片剂组成， 以“每片”表示
。
根据WO2006/097537实施例4中描述的方法制备司美鲁肽，然后将其冷冻干燥。根据WO2008/028859中描述的方法制备SNAC。利用下列生产工艺制备组合物：
1) 先将各成分通过＃35筛网筛分；
2) 用研钵和杵将司美鲁肽和SNAC几何混合；
3) 在水中溶解聚维酮，用所得溶液将司美鲁肽和SNAC的混合物制粒；
4) 在不超过40℃的温度下干燥所述颗粒至水分含量≤4%；和
5) 将得到的干燥颗粒通过＃35筛网磨碎；
6) 最后，将所述颗粒与颗粒外成分（见表1）混合，并将最终的混合物压制成片剂，其中所述压制在约4.4 kN或更高的压力下进行。
通过Pharma Test (33AA02)测定片剂硬度大于50 N，即测定使片剂破碎所必需的力，该测试基于药典方法Ph Eur 2.9.8。
结果
表2汇总了单次给药表1所示的片剂后司美鲁肽的药代动力学参数。
表2.单次给药包含10mg司美鲁肽和150mg(A),300mg(B)或600mg(C)SNAC的片剂后 司美鲁肽的药代动力学参数汇总
。
口服给药后个体和平均(SD)计算的药代动力学参数见表3至5，静脉给药后个体和平均(SD)计算的药代动力学参数见表6。
表3.向4只雄性和4只雌性比格犬口服给药10mg司美鲁肽和150mg SNAC的组合(组 合物A)后司美鲁肽的药代动力学参数
。
表4.向4只雄性和4只雌性比格犬口服给药10mg司美鲁肽和300mg SNAC的组合(组 合物B)后司美鲁肽的药代动力学参数
。
表5.向4只雄性和4只雌性比格犬口服给药10mg司美鲁肽和600mg SNAC的组合(组 合物C)后司美鲁肽的药代动力学参数
。
表6.向4只雄性和4只雌性比格犬静脉给药2nmol/kg司美鲁肽后司美鲁肽的药代 动力学参数
。
表7.单次给药包含300mg SNAC和5,10,15或20mg司美鲁肽的组合物后司美鲁肽的 药代动力学参数汇总
。
表8.向4只雄性和4只雌性比格犬口服给药5mg司美鲁肽和300mg SNAC的组合(组 合物D)后司美鲁肽的药代动力学参数
。
表9.向6只比格犬口服给药15mg司美鲁肽和300mg SNAC的组合(组合物E)后司美 鲁肽的药代动力学参数
。
表10.向4只雄性和4只雌性比格犬口服给药20mg司美鲁肽和300mg SNAC的组合 (组合物F)后司美鲁肽的药代动力学参数
。
结论
令人惊讶地，在本研究中，包含300 mg SNAC的片剂与包含150 mg或600 mg SNAC的片剂相比，显示出改善的生物利用度。
序列表
<110> Novo Nordisk A/S
<120> 包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的固体组合物
<130> 8253.000-EP
<150> 10195285.1
<151> 2010-12-16
<160> 2
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 2
<211> 40
<212> PRT
<213> 希拉毒蜥
<400> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Ile Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu
1 5 10 15
Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro
20 25 30
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35 40

Claims (15)

1.用于口服给药的固体组合物，包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为至少0.6或至少0.8 mmol；且所述GLP-1激动剂任选包含一个取代基。
2.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物是片剂形式。
3.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐是N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠(SNAC)。
4.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为0.6-2.1 mmol，例如0.6-1.9 mmol、0.7-1.7 mmol或0.8-1.3 mmol。
5.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为至少0.6 mmol，例如选自至少0.65 mmol、至少0.7 mmol、至少0.75 mmol、至少0.8mmol、至少0.8 mmol、至少0.9 mmol、至少0.95 mmol和至少1 mmol。
6.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐的量为至多2.1 mmol，例如选自至多2.1 mmol、至多2 mmol、至多1.9 mmol、至多1.8 mmol、至多1.7 mmol、至多1.6 mmol、至多1.5 mmol、至多1.4 mmol、至多1.3 mmol、至多1.2 mmol和至多1.1 mmol。
7.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述GLP-1激动剂的量为0.01 mg 至100mg。
8.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述GLP-1激动剂是GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、毒蜥外泌肽-4或它们的包含至多10个取代、删除、添加和/或插入的类似物，且其中所述 GLP-1激动剂任选包含一个取代基。
9.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述取代基包含脂肪酸或脂肪二酸。
10.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述取代基包含式(X)
其中n为至少13，例如n为13、14、15、16、17、18或19。
11.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述GLP-1激动剂是司美鲁肽。
12.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中GLP-1的量为0.05至25 μmol，例如0.5至2.5 μmol。
13.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物包含至少一种另外的药学上可接受的赋形剂。
14.根据前述权利要求中任一项的组合物在医药中的用途。
15.根据前述权利要求中任一项的组合物用于治疗II型糖尿病或肥胖症的用途。
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