CN110809464A - 粘膜附着性口服制剂 - Google Patents

粘膜附着性口服制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN110809464A
CN110809464A CN201880043057.6A CN201880043057A CN110809464A CN 110809464 A CN110809464 A CN 110809464A CN 201880043057 A CN201880043057 A CN 201880043057A CN 110809464 A CN110809464 A CN 110809464A
Authority
CN
China
Prior art keywords
drug
oral preparation
mucoadhesive
substance
film
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880043057.6A
Other languages
English (en)
Inventor
高田宽治
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bioserentach Co Ltd
Original Assignee
Bioserentach Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioserentach Co Ltd filed Critical Bioserentach Co Ltd
Publication of CN110809464A publication Critical patent/CN110809464A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明的课题是提供一种药物的吸收率高且药物的释放速度快的粘膜附着性口服制剂。课题的解决方法是一种粘膜附着性口服制剂，其具有：(a)实质上由水不溶性物质形成的基底层；(b)位于基底层的上方、包含药物且不包含粘膜附着性物质的药物层；以及(c)位于口服制剂的药物层侧的表面的一部分且包含粘膜附着性物质的附着部分。

Description

粘膜附着性口服制剂
技术领域
本发明涉及粘膜附着性口服制剂，特别是涉及口服给药后的药物吸收率得到改善的粘膜附着性口服制剂。
背景技术
关于药物的吸收机理，对于大部分的药物而言，基于简单扩散的被动输送机理占主导地位。在专利文献1、2中，作为用于对吸收机理基于简单扩散的药物自消化道吸收的吸收率进行改善的药物传递系统(DDS)，记载了一种消化道粘膜附着性贴剂(GI-MAPS)。另外，非专利文献1及专利文献3对粘膜附着性片剂及器件进行了记载。
GI-MAPS基本上为膜剂且由三部分的层构成，是由以下的三层结构构成的制剂：(a)由水不溶性物质形成的底部的层(基底层)；(b)由用于规定在消化道内的溶解部位的肠溶性聚合物物质的膜形成的表层；(c)由粘膜附着性物质、吸收促进剂、稳定化剂和药物形成的中间层(或药物层)。但是，在中间层中与药物一起配合的粘膜附着性物质或者在表层的与中间层相接触的面上整面涂布的粘膜附着性物质如作为药品辅料的聚卡波非所代表那样为形成水溶性粘附性凝胶的高分子物质(聚合物物质)，由于药物分子被封在粘膜附着性聚合物物质的凝胶内或者由于涂布于表层内侧的粘膜附着性聚合物物质的存在，因此在凝胶内的扩散需要时间，所以药物分子从附着于粘膜后的制剂中释放的速度低，难以获得较快的吸收速度。其原因在于，实际上聚卡波非等粘附性聚合物物质作为口服缓释性制剂的主要成分而被使用。
另外，GI-MAPS为附着于小肠粘膜而对低吸收性药物的吸收率进行改善的DDS，因此，在服用后至获得药效为止会产生1小时以上的等待时间lag-time。因此，即便将GI-MAPS应用于睡眠诱导药或以降低血糖为药效的糖尿病治疗药之类的服用后必须迅速显现药效的药物，其有效性也会降低。
在非专利文献1及专利文献3中记载了一种胰岛素的口服给药用DDS。其是配合了胰岛素、吸收促进剂和粘膜附着性凝胶形成聚合物物质等的薄型或者突起状片剂。服用后，虽然利用凝胶形成聚合物物质的功能而附着于小肠粘膜，但由于药物分子在凝胶内进行扩散的速度慢，因此无法获得高的吸收率。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2002-531394号公报
专利文献2：日本特开2006-111558号公报
专利文献3：日本特表2015-519403号公报
非专利文献
非专利文献1：K.Whitehead，Z.Shen and S.Mitragotri，″Oral delivery ofmacromolecules using intestinal patches：applications for insulin delivery″，J.Control.Rel.，98，37-45，2004
发明内容
发明要解决的课题
本发明解决了上述的现有问题，其目的在于，提供一种药物的吸收率高且药物的释放速度快的粘膜附着性口服制剂。
本发明提供一种粘膜附着性口服制剂，其具有：(a)实质上由水不溶性物质形成的基底层；(b)位于基底层的上方、包含药物且不包含粘膜附着性物质的药物层；以及(c)位于口服制剂的药物层侧的表面的一部分且包含粘膜附着性物质的附着部分。
在某一方式中，上述附着部分位于药物层侧的表面的外周部。
在某一方式中，上述附着部分位于基底层的表面上的外周部，上述药物层位于基底层的表面上的中央部。
在某一方式中，上述附着部分实质上由粘膜附着性物质形成。
在某一方式中，水不溶性物质为选自乙基纤维素、乙酸纤维素、壳多糖、壳聚糖、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、羧甲基乙基纤维素、结晶纤维素、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、硬脂酸、硬脂酸镁、乙酰甘油脂肪酸酯、硅酸镁、胆固醇、水不溶性的甘油脂肪酸酯类中的至少一种。
在某一方式中，粘膜附着性物质为选自羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸及其盐、褐藻酸及其盐类、以及褐藻酸丙二醇酯中的至少一种。
在某一方式中，上述任一口服制剂具有片剂或膜剂的剂型。
在某一方式中，关于上述任一口服制剂，药物为选自胰岛素及胰岛素衍生物、GLP-1受体激动剂、睡眠诱导药、类固醇药、消炎药，剂型为片剂。
在某一方式中，关于上述任一口服制剂，药物为睡眠诱导药、类固醇药、消炎药，剂型为膜剂。
发明的效果
根据本发明的粘膜附着性口服制剂，能够以快的吸收速度和高的吸收率将循环器官作用药等药物传递至循环血流中。
附图说明
图1为示意性地表示作为本发明的一个实施方式的粘膜附着性口服制剂的结构的剖面图。
图2为示意性地表示作为本发明的另一实施方式的粘膜附着性口服制剂的结构的部分透视立体图。
图3为示意性地表示作为实施例16而制造的本发明的粘膜附着性口服制剂的结构的平面图。
图4为示意性地表示作为本发明的其他实施方式的粘膜附着性口服制剂的结构的平面图。
图5为表示使用体外透过实验用的Franz扩散池对药物从实施例10及比较例4的膜剂向接受侧透过的透过速度进行比较的结果的图表。
图6为表示使用体外透过实验用的Franz扩散池对药物从实施例12及比较例5的制剂向接受侧透过的透过速度进行比较的结果的图表。
具体实施方式
图1为示意性地表示作为本发明的一个实施方式的粘膜附着性口服制剂的结构的剖面图。图1的粘膜附着性口服制剂的外形例如为圆盘形。另外，口服制剂的外形也可以是底面为椭圆形的圆盘形。该粘膜附着性口服制剂具有：(a)基底层1、(b)位于基底层的表面上的药物层2、和(c)位于口服制剂的药物层侧表面的一部分的附着部分3。
药物层2不需要与基底层1的表面相接触。在基底层1与药物层2之间可以存在有中间层。中间层优选为水不溶性，但也可以利用水溶性物质制作。作为中间层的具体例，可举出：包含粘膜附着性物质的层。在口服制剂中，在将与粘膜附着的面的方向设为上的情况下，药物层2只要位于基底层1的上方即可。药物层2优选具有在口服制剂的上表面露出的表面。或者，在药物层2之上存在肠溶性包衣膜。
附着部分3的位置优选为口服制剂的药物层侧的表面的外周部。由此，药物层变得容易附着于粘膜的表面。但是，由于加快药物的吸收速度、提高吸收率的效果是通过使药物自粘膜附着性物质分离地进行配置而实现的，因此附着部分3的位置并不限定于此，只要配制于口服制剂的药物层侧表面的一部分即可。
图2为示意性地表示作为本发明的另一实施方式的粘膜附着性口服制剂的结构的部分透视立体图。在该粘膜附着性口服制剂中，附着部分3位于基底层1的表面上的外周部，药物层2位于基底层1的表面上的中央部。
图3为示意性地表示作为实施例16而制造的本发明的粘膜附着性口服制剂的结构的平面图。该粘膜附着性口服制剂具有：作为水不溶性涂膜的基底层(未表示)、位于基底层上方的药物层2和位于口服制剂的药物层侧表面的一部分的附着部分3。
(a)基底层
基底层具有形成阻挡层的功能，所述阻挡层用于在本发明的口服制剂附着于粘膜后，阻止唾液、胃液、肠液侵入制剂内而保护药物免受水解等所致的劣化。用于形成基底层的水不溶性物质使用在生物体内、特别是在消化器官内具有稳定性的物质。
作为口服制剂用的药品辅料中的代表性的水不溶性物质，有乙酸纤维素、乙基纤维素、壳多糖、壳聚糖、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、羧甲基乙基纤维素、结晶纤维素、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、及醋酸邻苯二甲酸纤维素等水不溶性聚合物赋形剂、硬脂酸、硬脂酸镁及乙酰甘油脂肪酸酯等高级脂肪酸、硅酸镁、胆固醇及水不溶性的甘油脂肪酸酯等。但是，并不限定于这些水不溶性物质。基底层的形态可以是将原料粉末压缩而得的薄层、由原料成形而得的膜、或者将原料溶液涂布干燥而得的涂膜。
基底层例如可以通过在压片时于槽中填充上述水不溶性物质作为最下层而形成。或者，也可以通过以下方式形成基底层：暂且形成具有附着部分及药物层的片剂，之后，将溶解有乙酸纤维素、乙基纤维素等水不溶性物质的包衣液涂布于片剂单侧的底面。
(b)附着部分
附着部分使本发明的口服制剂具有附着于粘膜表面的功能。作为用于形成附着部分的粘膜附着性物质，代表性地有羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸及其盐、褐藻酸及其盐、褐藻酸丙二醇酯等粘附性物质。羧基乙烯基聚合物例如以Carbopol及HIVISWAKO的商品名而市售。粘膜附着性物质优选具有4000～600万的数均分子量。
本发明中使用的粘膜附着性物质并不限定于此，只要是可以附着于体内粘膜的粘附性物质就可以使用。附着部分的形态可以是将原料粉末压缩而得的薄层、由原料成形的膜、或者将原料溶液涂布干燥而得的涂膜。
粘膜附着性物质接触消化道内的水分时发生溶胀而形成水凝胶，使药物分子的扩散速度显著降低。因此，如果使药物层含有粘膜附着性物质、或者以形成层的形式配置在药物层的上部，则药物的吸收速度变慢。因此，附着部分优选配制于口服制剂的药物层侧表面的一部分。
例如，在附着部分为中空的圆筒形且位于基底层的表面上的外周部、药物层位于圆筒的中空部分的情况下，当该结构的口服制剂附着于粘膜时，药物层被口服制剂所附着的粘膜、附着部分和基底层所包围。其结果是会防止如下情况：周围的消化液等水分浸入药物层，从而药物因稀释或水解等而劣化；或者药物扩散至粘膜以外的部分。另外，在该情况下，吸收促进剂和药物被维持在制剂内的同一空间内而没有被分离、稀释，在吸收细胞与制剂之间形成药物分子的高浓度梯度，由此药物的吸收率变高，而特别优选。
由于本发明制剂的附着力依赖于与消化道粘膜相接触的附着部分的面积，因此，例如通过如图4所示那样扩大附着部分3的面积、即相对于药物层2的面积而使附着部分3的面积相对增大，从而能够提高附着力。
(c)药物层
药物层包含发挥药效的药物，具有将药物释放的功能。药物层在口服制剂所附着的位置溶解，从该处释放的药物分子被粘膜上存在的吸收细胞所吸收而转移至全身循环，之后，被送达至作用部位，发挥药效。出于使药物的吸收速度提高的目的，使药物层不包含粘膜附着性物质。另一方面，药物层除了包含药物以外，可以包含吸收促进剂及稳定化剂等。
例如，可以使用表面活性剂作为吸收促进剂。表面活性剂具有促进溶解性低的药物溶解并且促进粘膜透过性低的药物的膜透过性、吸收而提高生物利用率、效果的功能。优选的表面活性剂为甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰基乳酸钙、山梨糖醇酐脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单油酸、单油酸聚乙二醇、单硬脂酸聚乙二醇、中链脂肪酸甘油三酯。
作为本发明中可以使用的表面活性剂的代表性市售品，可举出：聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物HCO-60、CREMOPHOR RH-40(聚氧-40氢化蓖麻油)、LABRAFIL M 2125(亚油酰基聚氧-6甘油酯)及1944(油酰基聚氧-6甘油酯)、Polysorbate 80、生育酚TPGS、MIGLYOL 812(辛酸/癸酸甘油三酯)、CAPMUL MCM(中链单甘油酯)、CAPMUL PG-8(丙二醇辛酰基单及二甘油酯)、CREMOPHOR EL(聚氧35蓖麻油)、LABRASOL(辛酰己酰聚氧-8甘油酯)、TRANSCUTOL P(二乙二醇单乙醚)、PLUROL Oleique CC(聚甘油-6二油酸酯)、LAUROGLYCOL 90(丙二醇单月桂酸酯)、CAPRYOL 90(丙二醇单辛酸酯)、MYVACETS(乙酰化单甘油酯)、ARLACELS(山梨糖醇酐脂肪酸酯)、PLURONICS(氧化丙烯与氧化乙烯的共聚物)、BRIJ 30(聚氧乙烯4月桂基醚)、GELUCIRE 44/14(月桂酰基聚氧-32甘油酯)及GELUCIRE 33/01(脂肪酸的甘油酯)、LIPOSORB.RTM.P-20(Lipochem Inc.，Patterson N.J.)；CAPMUL.RTM.POE-0(AbitecCorp.，Janesville，Wis.)等。
关于本发明中可以使用的吸收促进剂，例如为癸酸、癸酸钠及其衍生物，例如为N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylic acid)(SNAC)及N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]癸酸钠(Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]decanate)(SNAD)及柠檬酸、酒石酸等有机酸。
作为本发明中可以使用的吸收促进剂的其他例子，可举出：脂肪酸、甘草甜素、甘草次酸、氨基酸烯胺衍生物(苯基甘氨酸的乙酰乙酸乙基烯胺衍生物等)、水杨酸钠或其衍生物等。
在药物容易因唾液、胃液、消化酶而受到水解的情况下，通过添加稳定化剂而能够获得更良好的药物的吸收性。例如有酪蛋白、乳铁蛋白等来自天然物质的蛋白分解酶抑制剂等代表性的稳定化剂，它们针对消化酶所具有的水解作用显示出抑制作用。但是，并不限于这些稳定化剂。
优选的稳定化剂为蛋白质或胃蛋白酶抑制剂。这里所说的蛋白质的具体例为胶原、酪蛋白、乳铁蛋白、白蛋白、卵白。
作为特别期望应用本发明的药物，可举出属于以下范畴的药物，但并不限定于这些药物。
(1)睡眠诱导药
睡眠诱导药为受失眠症困扰的患者以顿服的形式来服用的制剂，通常，如果不能在服用后30分钟以内入睡则多数患者对效果不满意。作为睡眠诱导药的具体例子，可举出：三唑仑、佐匹克隆、右佐匹克隆、酒石酸唑吡坦、溴替唑仑、氯甲西泮、利马扎封盐酸盐水合物、氟硝西泮、艾司唑仑、硝西泮、夸西泮、卤沙唑仑、氟西泮盐酸盐、雷美替胺、溴异戊酰脲等。
(2)糖尿病治疗药
作为期待服药后迅速降血糖作用的药物，可举出胰岛素及其衍生物、GLP-1(胰高血糖素样肽1)受体激动剂等。为了抑制饭后的急剧的血糖上升，要求服药后的快速的吸收速度和高吸收率。作为GLP-1受体激动剂，已知艾塞那肽、利西那钛、利拉鲁肽、杜拉鲁肽、阿必鲁肽、索马鲁肽等。
(3)消炎药
口炎是口腔粘膜发生的炎症，涂布消炎药是有效的。但是，在口中除了唾液所致的清洗作用以外，由于舌或口腔粘膜的物理活动，故所涂布的消炎药难以长时间滞留在炎症部位。如果将本发明的3部分构成的粘膜附着性口服制剂应用于消炎药，则长时间附着于口腔内的炎症部位，可在炎症部位与制剂内之间维持消炎药的高浓度梯度，以高效率向炎症部位传递消炎药，由此可以获得更优良的药效。在将本发明的3部分构成的粘膜附着性口服制剂用于口腔内局部疗法的情况下，作为消炎药，各种类固醇药或非类固醇系消炎药是适宜的。
(4)其他的药物等
作为消化道粘膜透过性低或者因消化酶等所致的水解而活性显著降低的药物，可举出蛋白质、肽、核酸、核酸碱基、多糖类。例如，有去氨加压素、红细胞生成素、G-CSF、干扰素、低分子量肝素等。如果对这些药物应用本发明的粘膜附着性口服制剂，则可由消化道粘膜获得高的吸收率，提高制成口服制剂的可能性。源自天然的蛋白质对消化酶的耐性低而容易受到水解。但是，用聚乙二醇交联后的蛋白质、糖蛋白等修饰蛋白、经非天然氨基酸置换的肽/蛋白质对蛋白酶具有耐性，更适合作为应用本发明的药物。
本发明的口服制剂中的作为有效成分的药物的含量根据所期望的药效的种类及强度进行适当调节。通常，药物的含量以口服制剂为基准为0.01～50重量％、优选为0.05～40重量％、更优选为0.1～30重量％。
本发明的口服制剂例如可以通过以下的方法来制造。即，首先在压片机的槽的底部填充水不溶性物质。然后沿着槽的外周填充粘膜附着性物质，最后将包含药物和吸收促进剂、或者根据情况包含稳定化剂的混合物填充在槽的中央部，通过用杵进行加压而得到3部分构成的片剂。
或者，首先沿着压片机的槽的外周填充粘膜附着性物质。接着，将包含药物和吸收促进剂、或者根据情况包含稳定化剂的混合物填充在压片机的槽的中央部，通过用杵进行加压而得到2部分构成的片剂。之后，使用乙基纤维素或乙酸纤维素等水不溶性聚合物的液体对片剂的底面和侧面进行包衣，由此得到3部分构成的片剂。
本发明的口服制剂并不限定于片剂，也能够采用薄膜状的制剂形态。例如，在以乙酸纤维素等水不溶性物质为主要成分的膜上，呈环形地涂布溶解有聚卡波非等粘膜附着性物质的溶液。在中央部涂布药物、吸收促进剂、稳定化剂等，进行干燥，由此也可以制造3部分构成的膜剂。
另外，在以水不溶性物质为主要成分的膜上，放置并贴附利用粘膜附着性物质制成的、将圆形的膜的中央部挖掉而成的环状的膜，在中央的挖掉的孔部分涂布药物、吸收促进剂、稳定化剂等，使其干燥，由此也可同样地制造3部分构成的膜剂。
关于本发明的粘膜附着性口服制剂的形状及尺寸，只要可以口服服用则不作任何规定。例如，在粘膜附着性口服制剂具有片剂剂型的情况下，形状通常成为圆盘状或椭圆状。这种情况下，圆盘片剂或者椭圆片剂的厚度为0.5～10mm、优选为1～5mm，圆盘片剂的直径为2～20mm、优选为5～15mm。椭圆片剂的长径为2～40mm、优选为10～30mm。椭圆片剂的短径为1～20mm、优选为7～15mm。另外，在粘膜附着性口服制剂具有膜剂的剂型的情况下，其厚度为0.05～2mm、优选为0.5～1mm。
另外，本发明的粘膜附着性口服制剂可以具有将药物层、附着部分的表面覆盖且在预定进行附着的体内部位发生溶解的包衣。例如，在使用肠溶性包衣剂将药物层、附着部分覆盖的情况下，或者使用肠溶性包衣剂将具有三部分结构的片剂的整个表面覆盖的情况下，能够使粘膜附着性口服制剂附着于小肠粘膜，从而以高的速度得到来自小肠的高吸收率。
在采用多个本制剂作为1次给药量的所谓多单元系统(multiple-unit system)的情况下，可以使用不同的肠溶性包衣剂进行每个制剂的包衣，也可以使用不同种类的包衣剂的混合物进行包衣。另外，在用1种肠溶性包衣剂处理的情况下，可以改变对各个制剂施加的肠溶性包衣的厚度。由此，能够防止包衣层在消化道内的相同部位溶解、制剂彼此发生附着的问题。
在希望将本发明的粘膜附着性口服制剂在消化道内的目标附着部位设定为覆盖较广范围、例如覆盖小肠上部至小肠下部的情况下，可以通过以下方式来解决：将每一次的本发明的粘膜附着性口服制剂的给药个数设为两个以上，并且将在不同的小肠内pH下溶解的肠溶性包衣剂用作表层膜。作为代表性的肠溶性包衣剂，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(商品名“HPMCP(Hypromellose Phthalate)、信越化学工业公司制)在小肠上部的pH下溶解，甲基丙烯酸共聚物(商品名“Eudragit L100”、Evonik Rohm GmbH公司制、樋口商会售卖)在小肠中部的pH下溶解，甲基丙烯酸共聚物(商品名“Eudragit S100”、Evonik RohmGmbH公司制、樋口商会售卖)在小肠下部等的pH下溶解。例如，在每一次用3个本发明的粘膜附着性口服制剂进行治疗的Multiple-unit system的情况下，通过将(1)HPMCP55、(2)Eudragit L100、(3)Eudragit S100作为各表层膜而能够解决。另外，在每一次用5个本发明的粘膜附着性口服制剂进行治疗的Multiple-unit system的情况下，通过将(1)HPMCP55、(2)HPMCP55与Eudragit L100的混合物、(3)Eudragit L100、(4)Eudragit L100与EudragitS100的混合物、(5)Eudragit S100作为表层膜而能够解决
实施例
利用以下的实施例进一步具体说明本发明，但本发明不受实施例限定。
(实施例1)
将乙酸纤维素100mg薄薄地且均匀地放于压片机(市桥精机公司制的单冲压片机“HANDTAB100”(商品名))的直径15mm的槽的底部。槽的内部形状为圆筒形。沿着槽的周边部放入CBC公司售卖的羧基乙烯基聚合物“Carbopol 974PNF”(商品名、制造商LubrizdAdvanced Materials Inc.)50mg。将羧甲基纤维素93mg放于槽的中心部并使其均匀，接着放入硝西泮2mg和柠檬酸5mg的混合物。以约15kN的力进行压片，制成具有直径约15mm、厚度约1mm的圆盘形的本发明的片剂。
(比较例1)
将乙酸纤维素100mg薄薄地且均匀地放于压片机的槽的底部。进一步沿着槽的周边部放入乙酸纤维素50mg。将硝西泮2mg及柠檬酸5mg的混合物放于槽的中心部并使其均匀。使用单冲压片机以约15kN的力进行压片，制成具有直径约15mm、厚度约1mm的圆盘形的片剂。
(实施例2)
用100mL的温水漱口后，将实施例1及比较例1中制成的片剂贴附于口中的左右面颊的粘膜。30分钟后确认在口中的位置，实施例1的制剂附着在相同的位置，但比较例1的制剂移动至其他位置。在间隔3天的停药期间之后，使实施例1的制剂附着于舌下而服用，结果约10分钟后入睡。
(实施例3)
将乙酸纤维素50mg及羟基乙基纤维素50mg的混合物均匀地放于压片机的槽的底部。沿着槽的周边部放入Carbopol 974PNF 50mg。将泼尼松龙2mg和羧甲基纤维素98mg的混合物放于槽的中心部并使其均匀。使用单冲压片机进行压片，制成具有直径约15mm、厚度约1mm的圆盘形的本发明的片剂。
(实施例4)
将乙酸纤维素、乙基纤维素及聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯“聚山梨酯80”(Nacalai Tesque公司制)的混合物溶解于乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液，在聚四氟乙烯(商品名“特氟隆(注册商标)”)板上进行延伸而制成膜，整形为直径约1cm的圆形。将Carbopol 974PNF 1g用10mL的纯化水溶解，将所得的粘稠性溶液以约3mm的宽度沿着膜的外周进行涂布后，进行干燥。将40mg/mL的曲安奈德注射用水性悬浊液10μL滴加于中心部之后，进行干燥，由此得到本发明的口腔粘膜附着性口服制剂。
(实施例5)
将乙酸纤维素100mg均匀地放于压片机的槽的底部。沿着槽的周边部放入Carbopol 974PNF与碳酸钠的混合物50mg(重量比1∶1)。将胰岛素1mg、癸酸钠5mg、羧甲基纤维素94mg的混合物放于槽的中心部并使其均匀。使用单冲压片机进行压片，制成具有直径约15mm、厚度约1mm的圆盘形的本发明的片剂。
(比较例2)
将乙酸纤维素100mg均匀地放于压片机的槽的底部。同样地沿着槽的周边部放入乙酸纤维素50mg。将胰岛素1mg、癸酸钠5mg、羧甲基纤维素94mg的混合物放于槽的中心部并使其均匀。使用单冲压片机进行压片，制成具有直径约15mm、厚度约1mm的圆盘形的片剂。
(实施例6)
使用实施例5及比较例2中制成的制剂进行针对胃粘膜的附着性试验。切开猪的胃并制成5cm×5cm的大小。用外科手术用Aron alpha将猪胃的浆膜侧贴附于铝制固定台。用双面粘接胶带将各制剂的乙酸纤维素制的水不溶性的基底层侧贴附于数字测力计FGN-2(日本电产Shimpo(株)制)的前端。使测力计下降并在制剂接触粘膜的时间点停止，使其接触5分钟。之后，开始提升测力计，测定制剂从粘膜脱离时的剥离压力。其结果是，实施例5的制剂的剥离力为4.3牛顿，比较例2的制剂的剥离力为1.1牛顿。具有附着部分的制剂(实施例5)与不具备附着部分的比较例2的制剂相比显示出较强的粘膜附着性。另外，将在实施例5和比较例2中制成的片剂在猪胃的表面贴附5分钟。放入在烧杯中装有的200mL日本药典溶出试验第1液(pH1.2)之中，浸渍5分钟后拿起，其结果，实施例5的制剂在附着于胃的状态下取出，但比较例2的制剂从胃上剥落而落下至烧杯内。具有附着部分的制剂(实施例5)与不具备附着部分的比较例2的制剂相比显示出更强的粘膜附着性。
(实施例7)
将乙酸纤维素100mg薄薄地且均匀地放于压片机的槽的底部。沿着槽的周边部放入Carbopol 974PNF 50mg。将利拉鲁肽注射剂(商品名“Victoza”)3mL放入截留分子量2000cut的透析管中，用300mL的pH8的缓冲液进行透析之后，进行冻结干燥。将该冻结干燥品和癸酸钠10mg及羟基丙基甲基纤维素85mg的混合物放入槽的中心部。使用单冲压片机进行压片，制成具有直径约15mm、厚度约1mm的圆盘形的本发明的片剂。
(实施例8)
将乙酸纤维素100mg薄薄地且均匀地放于压片机的槽的底部。沿着槽的周边部放入Carbopol 971P(制造商Lubrizd Advanced Materials Inc.，CBC公司售卖)50mg。将异硫氰酸荧光素标识胰岛素(FITC胰岛素、BIOSERENTACH CO.，LTD.制)1mg、癸酸钠20mg、白糖35mg及结晶纤维素35mg的混合物放入槽的中心部。使用单冲压片机进行压片，制成具有直径约15mm、厚度约2mm的圆盘形的本发明的片剂。
(比较例3)
将乙酸纤维素100mg薄薄地且均匀地放于压片机的槽的底部。沿着槽的周边部放入Carbopol 971P 50mg。将FITC胰岛素1mg、癸酸钠20mg、白糖17.5mg、结晶纤维素17.5mg及Carbopol 971P 35mg的混合物放于槽的中心部。使用单冲压片机进行压片，制成具有直径约15mm、厚度约2mm的圆盘形的片剂。
(实施例9)
使用体外透过实验用的Franz扩散池，测定药物从实施例8及比较例3的片剂向接收液透过的透过量。作为接收液，使用pH7.4等渗磷酸缓冲液。开始后，在1小时的时间里从接收液采集100微升作为样品。使用带有荧光检测器的HPLC分析装置测定透过至接收液中的药物量，求出透过率(％)，得到下述表1所示的结果。
[表1]
5分钟 10分钟 30分钟 60分钟
实施例8的制剂 8.6 31.7 67.3 86.1
比较例3的制剂 1.3 6.7 8.1 12.2
药物从将凝胶形成粘附性聚合物物质Carbopol 971P配合到药物层而制备的比较例3的片剂向接收液中透过的速度慢，1小时仅为约12％。但是，药物从在药物层的周围配置有附着部分的实施例8的本发明的片剂向接收液中透过的速度快，1小时为约90％，确认到药物从本发明的片剂快速透过、吸收。
(实施例10)
在乙基纤维素550mg、柠檬酸三乙酯150mg中加入二氯甲烷4ml和甲醇1mL而进行溶解后，在聚四氟乙烯(商品名：特氟隆(注册商标))板上均匀地延伸而制成水不溶性的基底膜之后，制成直径1.5cm的圆形膜。在作为眼科用诊断药的荧光素钠50mg、癸酸钠50mg和羧甲基纤维素钠500mg中加入纯化水1mL而制成粘稠液。将粘稠性的药液20mg涂布于圆形基底膜的中央部。在羧基乙烯基聚合物“HIVISWAKO 103”(商品名、富士胶片和光纯药公司制)2g、丙二醇0.625g中加入纯化水5mL并捏合而制成5％粘糊，将该粘糊涂布于基底膜的周边部。
接着，在1.6g的Eudragit L100和柠檬酸三乙酯100mg中加入二氯甲烷5mL及甲醇5mL而进行溶解，通过在特氟隆(注册商标)板上进行延伸而制成肠溶性的表层膜。与基底膜同样地制成直径1.5cm的圆形膜后，覆盖在基底膜上，用真空泵制成负压来进行脱气和粘接，由此制备膜剂。进一步在膜剂的外周涂布乙基纤维素高浓度液来实施密封，由此制成本发明的粘膜附着性膜剂。
(比较例4)
与实施例10同样地用乙基纤维素制成水不溶性的基底膜，制成直径1.5cm的圆形膜。在作为眼科用诊断药的荧光素钠50mg、癸酸钠50mg及羧甲基纤维素钠500mg中加入纯化水1mL而制成粘稠性的液体。将粘稠性的药液20mg涂布于圆形的基底膜的中央部。与实施例10同样地用Eudragit L100制成肠溶性的表层膜，与基底膜同样地制成直径1.5cm的圆形膜。将在0.75g的HIVISWAKO103、丙二醇0.625g中加入纯化水5mL并捏合而制作出的15％粘糊涂布于表层膜的整面后，覆盖在基底膜上，用真空泵制成负压来进行脱气和粘接，由此制备膜剂。进一步在膜剂的外周涂布乙基纤维素高浓度液而实施密封。同样地，使用在表层膜的整面涂布有用HIVISWAKO103制作出的20％粘糊、40％粘糊而得的膜，再制备出2种膜剂。
(实施例11)
使用体外透过实验用的Franz扩散池，对药物从实施例10及比较例4的膜剂向接受侧透过的速度进行比较。作为接收液，使用pH7.4等渗磷酸缓冲液。开始后，在1小时的时间里从接收液采集100微升样品。使用带有荧光检测器的HPLC分析装置测定透过至接收液中的药物量，求出透过率(％)，得到图5所示的结果。
参照图5，横轴表示透过试验开始后的经过时间(分钟)，纵轴表示透过率(％)。就在膜剂的外周部形成有粘附性聚合物层的实施例10的本发明的膜剂(图中的◇)而言，药物的释放速度快，确认到在1小时以内接近100％的药物透过至接收液中。另一方面，药物从在表层膜的整面形成有粘附性聚合物层的比较例4的膜剂释放的速度显著降低，其透过速度随着粘糊中的作为粘膜附着性聚合物物质的HIVISWAKO103的含量的增大(×为15％、口为20％、○为40％)而进一步降低。
(实施例12)
沿着压片机的槽的周边部放入Carbopol 971P 50mg。将荧光素钠1mg、癸酸钠20mg、白糖35mg、结晶纤维素35mg的混合物放于槽的中心部。使用单冲压片机进行压片，制成具有直径约15mm、厚度约1.0mm的圆盘形的片剂。将用丙酮8mL溶解乙酸纤维素500mg、柠檬酸三乙酯100mg而制备的高浓度液涂布于片剂的底面和侧面来进行水不溶性膜的包衣，形成基底层。进行干燥后，将用二氯甲烷8mL及甲醇3mL的混合溶液溶解1.6g的EudragitL100和柠檬酸三乙酯100mg而得的肠溶性包衣液涂布于片剂的表面并进行干燥，由此得到厚度约1mim的本发明的片剂。
(比较例5)
沿着压片机的槽的周边部放入Carbopol 971P 50mg。在与实施例12同样的荧光素钠、癸酸钠、白糖及结晶纤维素的混合物中以达到约80％、40％、20％、10％的方式添加作为粘膜附着性聚合物物质的Carbopol 971P，放于槽的中心部。使用单冲压片机进行压片，制成4种具有直径约15mm、厚度约1.0mm的圆盘形的片剂。将用丙酮8mL溶解乙酸纤维素500mg、柠檬酸三乙酯100mg而制备的高浓度液涂布于片剂的底面和侧面来进行水不溶性膜的包衣，由此形成基底层。进行干燥后，将用二氯甲烷8mL及甲醇3mL的混合溶液溶解1.6g的Eudragit L100和柠檬酸三乙酯100mg而得的肠溶性包衣液涂布于片剂的表面并进行干燥，由此得到厚度约1mm的4种片剂。
(实施例13)
使用体外透过实验用的Franz扩散池，对药物从实施例12及比较例5的片剂向接收液中透过的速度进行比较。作为接收液，使用pH7.4等渗磷酸缓冲液。开始后，在1小时的时间里从接收液采集100微升作为样品。使用带有荧光检测器的HPLC分析装置测定透过至接收液中的药物量，求出透过率(％)，得到图6所示的结果。
参照图6，横轴表示透过试验开始后的经过时间(分钟)，纵轴表示透过率(％)。就仅在制剂的外周部形成有粘附性聚合物物质Carbopol 971P层的实施例12的本发明的片剂(图中的○)而言，药物的释放速度快，确认到在1小时以内接近100％的药物透过至接收液中。另一方面，药物从在药物层中配合有粘膜附着性聚合物物质Carbopol 971P的制剂(比较例5)释放的速度低，并且若粘接性聚合物物质向药物层中的添加量(■为10％、●为20％、◇为40％、口为80％)增加，则药物向接收液中透过的透过率降低。
(实施例14)
将由荧光素钠1mg、癸酸钠20mg、白糖35mg、结晶纤维素35mg组成的混合物约60mg放入压片机的槽中并使其均匀。沿着压片机的槽的周边部放入Carbopol 971P 50mg。接着，将由荧光素钠1mg、癸酸钠20mg、白糖35mg、结晶纤维素35mg组成的混合物约30mg放于槽的中心部，并使用单冲压片机进行压片，制成具有直径约15mm、厚度约1.01mm的圆盘形的片剂。将用丙酮8mL溶解乙酸纤维素500mg、柠檬酸三乙酯100mg而制备的高浓度液涂布于片剂的底面和侧面来进行水不溶性膜的包衣。进行干燥后，将用二氯甲烷8mL及甲醇3mL的混合溶液溶解1.6g的Eudragit L100和柠檬酸三乙酯100mg而得的肠溶性包衣液涂布于片剂的表面并进行干燥，由此得到厚度约1mm的本发明的片剂。
(实施例15)
将由荧光素钠1mg、癸酸钠20mg、白糖35mg、结晶纤维素35mg组成的混合物放入槽中，并使用单冲压片机进行压片，制成直径约15mm、厚度约1.0mm的片剂。在用乙酸纤维素制成的直径20mm的基底膜的整面上涂布在8g的HIVISWAKO103、2.5g聚乙二醇400中加入纯化水20mL并捏合而制作的粘糊，在该膜的中心部放置片剂。制作出用Eudragit L100制成的肠溶性的表层膜，贴附于基底膜，用真空泵在负压下进行脱气和粘接，并且进行整形而制成膜剂。进一步涂布乙酸纤维素液而对膜剂的外周彻底地进行密封，由此得到本发明的膜剂。
(实施例16)
在与市售的000号尺寸的胶囊的外径约9.5mm、长度约26mm的形状相当的压片用槽中放入200mg的HIVISWAKO103。接着，加入由荧光素钠10mg、癸酸钠100mg、白糖30mg、结晶纤维素30mg组成的混合物以形成图3所示的2根线。使用单冲压片机进行压片，制成具有外径约9.5mm、长度约26mm、厚度约1.0mm的胶囊形的片剂。接着，将乙基纤维素液涂布于片剂的底面和侧面而进行水不溶性膜的包衣，由此形成基底层。进行干燥后，将Eudragit L100的肠溶性包衣液涂布于片剂的表面并进行干燥，由此得到厚度约1mm的本发明的片剂。
产业上的可利用性
在本发明中，使用形成了具有3部分构成的制剂的DDS技术，由此能够开发出提高了药物的吸收速度和吸收率的口服制剂或者口腔内疾病用的局部适用口服制剂。
附图标记说明
1…基底层
2…药物层
3…附着部分

Claims (9)

1.一种粘膜附着性口服制剂，其具有：(a)实质上由水不溶性物质形成的基底层；(b)位于基底层的上方、包含药物且不包含粘膜附着性物质的药物层；以及(c)位于口服制剂的药物层侧的表面的一部分且包含粘膜附着性物质的附着部分。
2.根据权利要求1所述的粘膜附着性口服制剂，其中，所述附着部分位于药物层侧的表面的外周部。
3.根据权利要求2所述的粘膜附着性口服制剂，其中，所述附着部分位于基底层的表面上的外周部，所述药物层位于基底层的表面上的中央部。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的粘膜附着性口服制剂，其中，所述附着部分实质上由粘膜附着性物质形成。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的口服制剂，其中，水不溶性物质为选自乙基纤维素、乙酸纤维素、壳多糖、壳聚糖、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、羧甲基乙基纤维素、结晶纤维素、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、硬脂酸、硬脂酸镁、乙酰甘油脂肪酸酯、硅酸镁、胆固醇、水不溶性的甘油脂肪酸酯类中的至少一种。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的口服制剂，其中，粘膜附着性物质为选自羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸及其盐、褐藻酸及其盐类、以及褐藻酸丙二醇酯中的至少一种。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的口服制剂，其具有片剂或膜剂的剂型。
8.根据权利要求7所述的口服制剂，其中，药物为选自胰岛素及胰岛素衍生物、GLP-1受体激动剂、睡眠诱导药、类固醇药及消炎药中的至少一种，剂型为片剂。
9.根据权利要求7所述的口服制剂，其中，药物为选自胰岛素及胰岛素衍生物、GLP-1受体激动剂、睡眠诱导药、类固醇药及消炎药中的至少一种，剂型为膜剂。
CN201880043057.6A 2017-06-27 2018-06-22 粘膜附着性口服制剂 Pending CN110809464A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-125572 2017-06-27
JP2017125572 2017-06-27
PCT/JP2018/023851 WO2019004088A1 (ja) 2017-06-27 2018-06-22 粘膜付着性経口製剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110809464A true CN110809464A (zh) 2020-02-18

Family

ID=64740703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880043057.6A Pending CN110809464A (zh) 2017-06-27 2018-06-22 粘膜附着性口服制剂

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11291629B2 (zh)
JP (1) JP7260913B2 (zh)
CN (1) CN110809464A (zh)
WO (1) WO2019004088A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006111558A (ja) * 2004-10-14 2006-04-27 Bioserentack Co Ltd 多層構造を有する錠剤状の小腸粘膜付着性経口製剤
US7097851B1 (en) * 1998-11-27 2006-08-29 Kanji Takada Oral formulation for gastrointestinal drug delivery
US20150174076A1 (en) * 2012-06-14 2015-06-25 Entrega, Inc. Mucoadhesive devices for delivery of active agents

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW209174B (zh) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5639469A (en) * 1994-06-15 1997-06-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transmucosal delivery system
JPH09104640A (ja) 1995-08-04 1997-04-22 Takeda Chem Ind Ltd 胃粘膜付着性組成物
FR2762513B1 (fr) 1997-04-23 2003-08-22 Permatec Pharma Ag Comprimes bioadhesifs
JP2005295854A (ja) 2004-04-08 2005-10-27 Bioserentack Co Ltd 健康食品および栄養物質の吸収改善を目的とする組成物
RU2008147413A (ru) 2006-05-02 2010-06-10 Панацея Биотек Лтд (In) Трансмукозальная композиция
JP2010235486A (ja) 2009-03-31 2010-10-21 Toray Eng Co Ltd 非対称積層製剤製造方法
CN103313706A (zh) 2010-11-15 2013-09-18 俄亥俄州立大学研究基金会 控制释放粘膜粘合系统
HUE036066T2 (hu) 2010-12-16 2018-06-28 Novo Nordisk As GLP-1 agonistát és N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)kaprilsav sóját tartalmazó szilárd készítmények

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7097851B1 (en) * 1998-11-27 2006-08-29 Kanji Takada Oral formulation for gastrointestinal drug delivery
JP2006111558A (ja) * 2004-10-14 2006-04-27 Bioserentack Co Ltd 多層構造を有する錠剤状の小腸粘膜付着性経口製剤
US20150174076A1 (en) * 2012-06-14 2015-06-25 Entrega, Inc. Mucoadhesive devices for delivery of active agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2019004088A1 (ja) 2020-04-23
US11291629B2 (en) 2022-04-05
WO2019004088A1 (ja) 2019-01-03
US20200129420A1 (en) 2020-04-30
JP7260913B2 (ja) 2023-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2205177T5 (es) Composicion en polvo para administracion nasal.
JP5944933B2 (ja) 舌下錠剤投与形態物
US20110142889A1 (en) Compositions and methods for oral drug delivery
WO2002020037A1 (fr) Composition pharmaceutique a administration orale liberee au niveau colique
EP2143424A1 (en) Oral pharmaceutical preparation for colon-specific delivery
WO2011084618A2 (en) Compositions and methods for oral drug delivery
ES2838816T3 (es) Composición farmacéutica o nutracéutica con resistencia contra la influencia de etanol
KR20060135052A (ko) 경구투여제
WO2005097198A1 (ja) 経口投与剤
JP2024016193A (ja) 活性剤の送達のための乾燥剤を含む経口製剤
JP2018531985A (ja) 延長放出性フィルムコーティングカプセル
KR20040018333A (ko) 소장 전달용 점액다당류 함유 경구 제형, 및 순환 장애치료에서의 이들의 용도
JPWO2009041111A1 (ja) 経口投与剤
JP5845190B2 (ja) ペプチドの投与のための経皮治療システム
KR20120006983A (ko) 고형 제제
JP7260913B2 (ja) 粘膜付着性経口製剤
EP3880177A1 (en) Actuating components and related methods
JP3282832B2 (ja) 持続性錠剤
JP2727009B2 (ja) 持続性製剤
US20040137174A1 (en) Gastric juice-resistant device for releasing mucoadhesive active substance excipients, and method for producing this gastric juice-resistant device
US20230310314A1 (en) Mucoadhesive compositions for directional delivery of active agents
US20210113479A1 (en) Dosage forms for delivery of medicines to the lower gastrointestinal tract
Mahammad et al. Pharmacological activities of anti-hypertensive drug delivery through a transdermal patch–a brief review
WO2009120053A1 (es) Metoclopramida de liberación prolongada 12 horas

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200218

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication