JP2023502004A - Ｇｌｐ－１作動薬、ｓｇｌｔ２阻害剤、およびｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む固形組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＬＧＴ２阻害剤、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩、およびヒドロトロープを含む、固形医薬組成物に関する。本発明は、そのような組成物の調製のためのプロセス、およびそれらの医薬品における使用にさらに関する。

Description

本発明は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む固形組成物、それらの調製方法、ならびにそれらの医薬品における使用に関する。

配列表の参照による組み込み
「ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ」と題された配列表は、２ＫＢであり、２０２０年１１月４日に作成され、参照により本明細書に組み込まれる。

ヒトＧＬＰ－１およびその類似体は、低い経口バイオアベイラビリティを有する。経口投与後のヒトＧＬＰ－１およびその類似体の曝露量およびバイオアベイラビリティは、非常に低い。ヒトＧＬＰ－１およびその類似体は、ある特定の吸収促進剤と特定の量で製剤化された場合、経口投与後にのみ治療的に適切な血漿濃度に達することができる。

Ｓｔｅｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，Ｏｃｔ ２０１０；９２：８１０－８１７）は、ＧＬＰ－１（７－３６）アミドおよび１５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレート（ＳＮＡＣ）を含む錠剤の経口投与を開示している。

国際公開第２０１０／０２０９７８号は、タンパク質およびＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレート（ＮＡＣ）を含む経口医薬組成物を開示している。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートの塩を含有するＧＬＰ－１類似体の経口剤形を開示する特許出願には、国際公開第２０１２／０８０４７１号、同第２０１３／１８９９８８号、同第２０１３／１３９６９４号、同第２０１３／１３９６９５号、および同第２０１４／１７７６８３号が含まれる。

これらの知見にもかかわらず、セマグルチドなどのＧＬＰ－１作動薬の経口投与のための医薬組成物に対するさらなる改善の余地が依然として存在する。

本発明は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、吸収促進剤または送達剤、およびヒドロトロープ（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｅ）を含む、組成物に関する。本発明による組成物は、バランスの取れた量の送達剤およびヒドロトロープを含む。提供される組成物は、加速された吸収を示し、活性医薬成分の迅速かつ効率的な取り込みを可能にする。

治療用ペプチドの経口投与は、胃腸系におけるそのようなペプチドの急速な分解のために困難である。

本明細書では、投与後１５～３０分以内にＧＬＰ－１作動薬の吸収を加速させ、それにより経口投与によるＧＬＰ－１作動薬の曝露量を改善する医薬組成物が記載されている。驚くべきことに、本発明者らは、組成物がヒドロトロープを用いて調製される場合、ＧＬＰ－１作動薬の曝露量の増加が観察されることを発見した。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、およびヒドロトロープを含む組成物に関し、ヒドロトロープは、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば、５倍、または例えば、少なくとも１０倍高めることができる。

いくつかの実施形態では、組成物は、０．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、５０～６００ｍｇのＮＡＣの塩（例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ））、２０～４００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および０～２０ｍｇの滑沢剤を含む。

本発明はまた、固形医薬組成物を製造する方法に関し、この方法は、ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを（任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤とともに）共処理するステップと、ｉｉ）ｉ）の生成物を使用して、当該固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、当該固形医薬組成物は、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、経口投与のため、ならびに／または糖尿病および／もしくは肥満の治療に使用するためなどの、本明細書に記載の組成物の医学的使用に関する。

図１は、ｐＨ６でのＳＮＡＣ溶解度に対するニコチンアミド（Ａ）およびレゾルシノール（Ｂ）の用量依存的効果を示す。 図２は、参照組成物および試験組成物の溶解を示す。

本明細書に記載の本発明の態様は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、吸収促進剤または送達剤、およびヒドロトロープを含む、組成物に関する。組成物は、錠剤、小袋、またはカプセルによって例示される固形形態などの、経口投与に好適な形態であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、経口組成物、または医薬組成物、例えば、経口医薬組成物である。提供される組成物は、加速された吸収を示し、活性医薬成分の迅速かつ効率的な取り込みを可能にする。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、ＮＡＣの塩、およびヒドロトロープを含む組成物に関し、ヒドロトロープは、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば、５倍、または例えば、少なくとも１０倍高めることができる。

いくつかの実施形態では、組成物は、０．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、５０～６００ｍｇのＮＡＣの塩（例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ））、２０～４００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および０～２０ｍｇの滑沢剤を含む。

本発明はまた、固形医薬組成物を製造する方法に関し、この方法は、ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを（任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤とともに）共処理するステップと、ｉｉ）ｉ）の生成物を使用して、当該固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、当該固形医薬組成物は、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤を含む。

本発明はまた、固形医薬組成物を製造する方法に関し、この方法は、ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを（任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤とともに）含むブレンドを得るステップと、ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理するステップと、ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、当該固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、当該固形医薬組成物はまた、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、経口投与のため、ならびに／または糖尿病および／もしくは肥満の治療に使用するためなどの、本明細書に記載の組成物の医学的使用に関する。

ＧＬＰ－１
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＧＬＰ－１作動薬を含む。本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ－１作動薬」という用語は、ヒトＧＬＰ－１受容体を完全または部分的に活性化する化合物を指す。いくつかの実施形態では、本発明に使用するためのＧＬＰ－１作動薬は、アシル化ＧＬＰ－１作動薬である。ＧＬＰ－１作動薬に関連して使用される場合、「アシル化」という用語は、脂肪酸または脂肪二酸などの親油性部分を含む少なくとも１つの置換基を共有結合されたＧＬＰ－１作動薬を指す。いくつかの実施形態では、置換基は、脂肪酸または脂肪二酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬という用語、ならびに本明細書に記載の特定のＧＬＰ－１作動薬はまた、その塩形態も包含する。

したがって、ＧＬＰ－１作動薬は、「ＧＬＰ－１活性」を示すべきであるということになり、ＧＬＰ－１活性は、化合物、すなわち、ＧＬＰ－１作動薬の、ＧＬＰ－１受容体に結合し、かつシグナル伝達経路を開始し、その結果インスリン分泌促進作用または当該技術分野で公知であるような他の生理学的効果をもたらす能力を指す。いくつかの実施形態では、「ＧＬＰ－１作動薬」は、例えば、親和性定数（Ｋ_Ｄ）でＧＬＰ－１受容体に結合するか、または当該技術分野で公知の方法（例えば、国際公開第９８／０８８７１号を参照）によって測定される場合、１μＭ未満、例えば、１００ｎＭ未満のその効力（ＥＣ_５０）で受容体を活性化し、かつインスリン分泌促進活性を示し、インスリン分泌促進活性は、当業者に公知のインビボまたはインビトロアッセイで測定され得る。例えば、ＧＬＰ－１作動薬は、増加した血糖を有する（例えば、静脈内グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）を使用して得られる）動物に投与され得る。当業者であれば、例えば、ＩＶＧＴＴに関する動物種に応じて、好適なグルコース投与量および好適な血液試料採取方法を決定し、経時的な血漿インスリン濃度を測定することができる。好適なアッセイは、国際公開第２０１５／１５５１５１号などに記載されている。

半数効果濃度（ＥＣ_５０）という用語は、概して、用量応答曲線を参照することにより、ベースラインと最大との中間の応答を誘発する濃度を指す。ＥＣ_５０は、化合物の効力の尺度として使用され、その最大効果の５０％が観察される濃度を表す。本明細書に記載されるような置換基を含むＧＬＰ－１作動薬のアルブミン結合効果のために、アッセイがヒト血清アルブミンを含むかどうかに注意を払うことが重要である。

ＧＬＰ－１作動薬のインビトロ効力は、国際公開第２０１５／１５５１５１号、実施例２９に記載されるようにヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含まずに決定され得、かつＥＣ_５０が決定され得る。ＥＣ_５０値がより低いほど、効力がより良好である。いくつかの実施形態では、（ＨＳＡなしで）決定される効力（ＥＣ５０）は、５～１０００ｐＭ、例えば、１０～７５０ｐＭ、１０～５００ｐＭ、または１０～２００ｐＭである。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、最大５００ｐＭ、例えば、最大３００ｐＭ、例えば、最大２００ｐＭである。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、ヒトＧＬＰ－１（７－３７）と同等である。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、最大５０ｐＭである。さらなるそのような実施形態では、ＥＣ５０は、最大４０ｐＭ、例えば、最大３０ｐＭ、例えば、最大２０ｐＭ、例えば、最大１０ｐＭである。いくつかの実施形態では、ＥＣ５０は、約１０ｐＭである。

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、１つ以上の置換、欠失、付加、および／または修飾を含む。いくつかの実施形態では、修飾は、共有結合した置換基である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ヒトＧＬＰ－１（ＧＬＰ－１（７－３７））またはそのバリアントであるペプチドを含む。本明細書ではＧＬＰ－１（７－３７）とも呼ばれる、ヒトＧＬＰ－１は、ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号１）を有する。いくつかの実施形態では、「バリアント」という用語は、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加、および／または修飾を含む化合物を指す。アミノ酸残基のそのような付加または欠失は、ペプチドのＮ末端および／またはペプチドのＣ末端で発生し得る。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬を記載するために単純な用語体系が使用され、例えば、［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）は、ＧＬＰ－１（７－３７）受容体作動薬を示し、８位の自然発生のＡｌａは、Ａｉｂで置換されている。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大１２個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大１０個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大９個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大８個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大７個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大６個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大５個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大４個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大３個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大２個のアミノ酸を含む。別段の定めのない限り、ＧＬＰ－１は、Ｌ－アミノ酸のみを含む。

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）の全長にわたって、ＧＬＰ－１（７－３７）に対して少なくとも６０％、６５％、７０％、８０％、または９０％の配列同一性を示す。２つの化合物間の配列同一性を決定するための方法の一例として、２つのペプチド［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）およびＧＬＰ－１（７－３７）を整列させる。ＧＬＰ－１（７－３７）に対する［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）の配列同一性は、整列された同一の残基の数から異なる残基の数を減算し、ＧＬＰ－１（７－３７）中の残基の総数で除算することによって得られる。したがって、当該実施例では、配列同一性は、（３１－１）／３１である。

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬のＣ末端は、アミドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）またはＧＬＰ－１（７－３６）アミドである。

ＧＬＰ－１作動薬の効果を延長するために、ＧＬＰ－１作動薬が、延長された半減期を有することが好ましい。半減期は、国際公開第２０１２／１４０１１７号に記載されるように、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットまたはミニブタなどの適切なモデルにおいて、当該技術分野で公知の方法によって決定され得る。ラットにおける半減期は、その中の実施例３９のように決定され得、ミニブタにおける半減期は、実施例３７のように決定され得る。

いくつかの実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１作動薬は、ラットにおいて２時間超の半減期を有する。いくつかの実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１作動薬は、ラットにおいて、４時間超、例えば、６時間超、例えば、８時間超、例えば、１０時間超、例えば、１２時間超、または例えば、１５時間超の半減期を有する。

いくつかの実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１作動薬は、ミニブタにおいて２４時間超の半減期を有する。いくつかの実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１作動薬は、ミニブタにおいて、３０時間超、例えば、３６時間超、例えば、４２時間超、例えば、４８時間超、例えば、５４時間超、または例えば、６０時間超の半減期を有する。

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、ペプチドに共有結合した１つまたは２つの置換基を含み、当該置換基は、親油性部分を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、脂肪酸または脂肪二酸を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８、またはＣ２０脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８、またはＣ２０脂肪二酸を含む。

いくつかの実施形態では、置換基は、当該置換基において、当該置換基とＧＬＰ－１作動薬中のペプチドとの間の付着点の近位に位置するリンカー（スペーサーとも呼ばれる）を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、当該置換基において、当該置換基と当該ＧＬＰ－１作動薬中のペプチドとの間の付着点の近位に位置するリンカーを含む。いくつかの実施形態では、置換基は、１つ以上の８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＯＥＧ）、例えば、２つのＯＥＧを含む。１つ以上のＯＥＧは、リンカーであり得る。

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、セマグルチド、化合物Ａ、および化合物Ｂから成る群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、Ｎ－エプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）、（配列番号４）としても公知である、セマグルチドであり、これは、以下の構造を有して国際公開第２００６／０９７５３７号の実施例４に記載されるように調製され得る。

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、化合物Ａであり、これは、国際公開第２０１１／０８０１０３号の実施例２に示され、かつＮ^ε２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝－エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝、Ｎ^ε３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］－アセチル｝－［Ａｉｂ^８，Ａｒｇ^３４，Ｌｙｓ^３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ペプチドと名付けられている、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）である。

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、化合物Ｂであり、これは、国際公開第２０１２／１４０１１７号の実施例３１に示され、かつＮ^ε２７－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル］、Ｎ^ε３６－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙと名付けられている、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙである。

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、その薬学的に許容可能な塩、アミド、またはエステルの形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１作動薬またはその薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１作動薬および１つ以上の薬学的に許容可能な対イオンを含む。

ＳＧＬＴ２阻害剤
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤はまた、ＳＧＬＴ１阻害剤でもある。ＳＧＬＴ２およびＳＧＬＴ１阻害剤は、ナトリウムグルコース結合輸送体を阻害する能力を有する化合物である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、およびレモグリフロジンから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、エルツグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ソタグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、イプラグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、トホグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ルセオグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ベキサグリフロジンである。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、レモグリフロジンである。ＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、国際特許公開公報第２００６／１２０２０８号、同第２００７／０３１５４８号、または同第２００８／００２８２４号に示されるように、当該技術分野で公知の方法に従って調製され得る。

本明細書で使用される場合、「ＳＧＬＴ２阻害剤」という用語は、ナトリウム－グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）、例えば、ヒトＳＧＬＴ２に対する阻害効果を提供する、化合物を指す。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤のＩＣ５０として測定されるヒトＳＧＬＴ２に対する阻害効果は、１０００ｎＭ未満、例えば、１００ｎＭ未満、または５０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤のＩＣ５０値は、少なくとも０．０１ｎＭ、例えば、少なくとも０．１ｎＭである。ヒトＳＧＬＴ２に対する阻害効果を決定するための方法は、当該技術分野において公知である（例えば、国際公開第２００７／０９３６１０号の２３～２４ページ）。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、非晶質形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、その薬学的に許容可能な塩、水和物、および／または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、その薬学的に許容可能な塩、無水物、および／または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤は、結晶形態、例えば、その薬学的に許容可能な塩、水和物、および／または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物もしくは共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、「共結晶」という用語は、２つ以上の異なる分子化合物またはイオン化合物から構成される結晶質単相材料である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＳＧＬＴ２阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～３００ｍｇ、例えば、５～２００ｍｇ、または１０～１００ｍｇの量でＳＧＬＴ２阻害剤を含む。

ダパグリフロジン
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンの構造は、式（ＸＩＩ）に示されるとおりであるか、またはその立体異性体である。

いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、その薬学的に許容可能な塩、エステル、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物もしくは共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または共結晶の形態である。エステルは、ダパグリフロジンのプロドラッグエステル、例えば、インビボ切断可能なエステルであり得る。薬学的に許容可能なエステルは、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親酸（例えば、当該エステルがメトキシメチルである場合）、またはヒドロキシ基（例えば、当該エステルがアセチルエステルである場合）を産生し得る。溶媒和物は、ダパグリフロジンのプロピレングリコール溶媒和物、例えば、ダパグリフロジンプロピレングリコール（１：１）を含み得るか、またはそれからなり得る。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、そのプロピレングリコール溶媒和物水和物（１：１：１）の形態である。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、（Ｓ）形態、（Ｒ）形態、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは、（Ｓ）形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジン、ならびにグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、セリン、システイン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、およびリシンから成る群から選択されるアミノ酸を含み、ダパグリフロジンおよびアミノ酸は、共結晶の形態であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジン、ならびにグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、およびトリプトファンから成る群から選択されるアミノ酸を含む。アミノ酸は、そのＬまたはＤ－立体異性体の形態であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンおよびＬ－プロリンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンおよびＤ－プロリンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジン、および１，２－アルカンジオール、またはそれらの水和物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジン、ならびに１，２－ブタンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、および１，２－ヘプタンジオールから成る群から選択される化合物、またはそれらの水和物もしくは混合物を含む。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、１，２ブタンジオールまたはその水和物を含む溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジン、ならびに（Ｓ）－１，２－ブタンジオール、（Ｒ）－１，２－ブタンジオール、（Ｓ）－１，２－ペンタンジオール、（Ｒ）－１，２－ペンタンジオール、（Ｓ）－１，２－ヘキサンジオール、（Ｒ）－１，２－ヘキサンジオール、（Ｓ）－１，２－ヘプタンジオール、（Ｒ）－１，２－ヘプタンジオールから成る群から選択される化合物、またはそれらの水和物もしくは混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジン、ならびに（Ｓ）－１，２－ブタンジオールおよび（Ｒ）－１，２－ブタンジオールから成る群から選択される化合物、またはそれらの水和物もしくは混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ダパグリフロジンおよびシトレートを含む。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、シトレートを含む共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、本明細書で言及される化合物は、別段の記載がない限り、無水物である。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～２００ｍｇ、例えば、５～５０ｍｇの量でダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、５ｍｇまたは１０ｍｇの量でダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、ダパグリフロジンは、０．５～２００ｍｇ／日、例えば、３～２０ｍｇ／日、５ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日の用量で投与される。

エンパグリフロジン
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤エンパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンの構造は、式（ＸＩＩＩ）に示されるとおりであるか、またはその立体異性体である。

いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンは、その薬学的に許容可能な塩、エステル、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物もしくは共結晶の形態である。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、連続的および／もしくは非連続的な非晶質形態であるか、または共結晶の形態である。エステルは、エンパグリフロジンのプロドラッグエステル、例えば、インビボ切断可能なエステルであり得る。薬学的に許容可能なエステルは、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親酸（例えば、当該エステルがメトキシメチルである場合）、またはヒドロキシ基（例えば、当該エステルがアセチルエステルである場合）を産生し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５～２００ｍｇ、例えば、５～５０ｍｇの量でエンパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０ｍｇまたは２５ｍｇの量でエンパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンは、０．５～２００ｍｇ／日、例えば、５～５０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、エンパグリフロジンは、１０ｍｇ／日または２５ｍｇ／日の用量で投与される。

送達剤
送達剤または吸収促進剤は、本発明に関しては、治療用活性成分、例えば、ＧＬＰ－１作動薬の経口曝露量を増加させることができる、賦形剤である。

Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩
本発明に使用される送達剤は、陰イオンＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートを含有する、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（本明細書ではＮＡＣの塩とも呼ばれる）である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートの構造式を、式（Ｉ）に示す。

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、１つの一価陽イオン、２つの一価陽イオン、または１つの二価陽イオンを含む。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、ＮＡＣのナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩から成る群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリレートの塩は、例えば、国際公開第９６／０３００３６号、同第００／０４６１８２号、同第０１／０９２２０６号、または同第２００８／０２８８５９号に記載されるような方法を使用して調製され得る。

ＮＡＣの塩は、結晶質および／または非晶質であり得る。いくつかの実施形態では、送達剤は、ＮＡＣの塩の無水物、一水和物、二水和物、三水和物、溶媒和物、または３分の１の水和物、ならびにそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、送達剤は、国際公開第２００７／１２１３１８号に記載されるようなＮＡＣの塩である。

いくつかの実施形態では、送達剤は、８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸ナトリウムとしても公知である、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（本明細書では「ＳＮＡＣ」と呼ばれる）である。

組成物
本発明の組成物または医薬組成物は、本明細書で以下にさらに記載されるように、経口経路による投与に適した固形または乾燥組成物である。

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性治療用成分または活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の任意の構成要素を広く指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。

賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化阻害剤可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、送達剤、ヒドロトロープ、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質もしくは活性医薬成分の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野の従来の範囲内で変動し得る。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。

いくつかの実施形態では、賦形剤は、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）など；充填剤、例えば、セルロース粉末、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファ化デンプンなど；滑沢剤および／または滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなど；流量制御剤、例えば、コロイダルシリカ、タルクなど；結晶化抑制剤、例えば、ポビドンなど；可溶化剤、例えば、プルロニック、ポビドンなど；染料および色素を含む、着色剤、例えば、赤色または黄色酸化鉄、二酸化チタン、タルクなど；ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウムなど；界面活性剤および乳化剤、例えば、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシ化および水素化ヒマシ油など；ならびにこれらの賦形剤および／またはアジュバントのうちの２つ以上の混合物から選択され得る。

組成物は、結合剤、例えば、ポビドン；デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）製のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；ポリサッカライド；ならびにゼラチンを含み得る。結合剤は、乾燥結合剤および／または湿式造粒結合剤から成る群から選択され得る。好適な乾燥結合剤は、例えば、セルロース粉末および微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００である。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａｖｉｃｅｌ、例えば、Ａａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２を含む。湿式造粒または乾式造粒に好適な結合剤は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ならびにセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、ポビドンを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、例えば、カルシウム水素リン酸、微結晶性セルロース、粉末セルロース、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、およびデキストロースから選択され得る充填剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２またはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、滑沢剤および／または滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、滑沢剤および／または滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、デベヘン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水素化植物油、二酸化ケイ素、および／またはポリエチレングリコールなどを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたはデベヘン酸グリセリル（例えば、製品Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ ＡＴＯ）を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または乾燥コーンスターチを含む。組成物は、１つ以上の界面活性剤、例えば、界面活性剤、少なくとも１つの界面活性剤、または２つの異なる界面活性剤を含み得る。「界面活性剤」という用語は、水溶性（親水性）部分、および脂溶性（親油性）部分から成る、任意の分子またはイオンを指す。界面活性剤は、例えば、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および／または両性イオン性界面活性剤から成る群から選択され得る。

ヒドロトロープ
本発明の組成物は、１つ以上のヒドロトロープを含む。界面活性剤のように、ヒドロトロープは、親水性部分および疎水性の両方を含み、かつミセルを形成し、自己凝集することができるが、これらは、ミセル可溶化することなく溶質を可溶化する。本発明者らは、ＧＬＰ－１作動薬の吸収、ひいては血漿曝露量が、組成物中にヒドロトロープを含むことによって増加し得ることを見出した。理論に束縛されるものではないが、ヒドロトロープは、本明細書のＳＮＡＣによって例示されるように、送達剤、例えば、ＮＡＣの塩の溶解度を高めることが企図されている。本明細書のアッセイＩによって示されるように、ヒドロトロープは、水中のＳＮＡＣの溶解度を高めることができる。

いくつかの実施形態では、ヒドロトロープは、ＳＮＡＣの溶解度を高めることができる。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープは、ＮＡＣの塩、例えば、ＳＮＡＣの溶解度を、室温でｐＨ６で、２００ｍｇ／ｍｌの濃度において、少なくとも２倍高めることができる。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープは、本明細書のアッセイＩに記載されるように測定される場合、ＮＡＣの塩、例えば、ＳＮＡＣの溶解度を、少なくとも３倍、４倍、または５倍高める。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープは、アッセイＩに記載されるように測定される場合、ＳＮＡＣの溶解度を、少なくとも５倍、例えば、８倍、または例えば、１０倍高める。

いくつかの実施形態では、ヒドロトロープの分子量は、最大４００ｇ／ｍｏｌ、または例えば、最大２５０ｇ／ｍｏｌである。

いくつかの実施形態では、ヒドロトロープの分子量は、少なくとも８０ｇ／ｍｏｌ、または例えば、少なくとも１００ｇ／ｍｏｌである。

いくつかの実施形態では、ヒドロトロープは、芳香環構造を含む。

いくつかの実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンアミドおよびレゾルシノールと類似した分子構造を有し、これらは両方とも、芳香環構造を含む。
本明細書にはまた、その生理学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、塩化物塩、または硫酸塩も含まれる。

いくつかの実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ Ｉの構造であって、

式中、Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、独立して、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、－ＳＯ_３Ｈ、および－ＣＨ_３（式中、Ｒ^４が、－Ｈ、－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２－ＣＨ_３である）から選択される、Ｃｈｅｍ Ｉの構造、
またはその生理学的に許容される塩を有する。

いくつかの実施形態では、構造は、Ｃｈｅｍ Ｉであって、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１が、－ＯＨ、－ＳＯ_３Ｈ、およびＣＯＮ（Ｒ^４）_２（式中、Ｒ^４は、－Ｈ、－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２－ＣＨ_３である）から選択され、
Ｒ２が、－ＯＨおよび－Ｈから選択され、
Ｒ３が、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ_３から選択される、Ｃｈｅｍ Ｉ、またはその生理学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、ヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ Ｉの構造であって、式中、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ１が、－ＯＨおよび－ＳＯ_３Ｈから選択され、
Ｒ２およびＲ３が、独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ_３から選択される、Ｃｈｅｍ Ｉの構造、またはその生理学的に許容される塩を有する。

いくつかの実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造であって、

式中、Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ_３から選択され、
Ｒ^５が、－ＯＨおよびＮ（Ｒ^４）_２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２－ＣＨ_３である）から選択される、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、
またはその生理学的に許容される塩を有する。

いくつかの実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造であって、式中、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ５が、－ＯＨであり、
Ｒ２およびＲ３が、独立して、－ＯＨおよび－Ｈから選択される、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、またはその生理学的に許容される塩を有する。

いくつかの実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、上記に定義されるようなＣｈｅｍ ＩＩの構造を有するが、ただし、ヒドロトロープが、安息香酸ナトリウムではないことを条件とする。

いくつかの実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造であって、式中、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ^５が、－ＯＨおよびＮ（Ｒ^４）_２（式中、Ｒ４が、－Ｈ、－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２－ＣＨ_３である）から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ_３から選択される、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、または
その生理学的に許容される塩を有する。

いくつかの実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造であって、式中、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ^５が、ＮＨ_２であり、
Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ_３から選択される、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、または
その生理学的に許容される塩を有する。

いくつかの実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ ＩＩＩの構造を有し、

式中、Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、－Ｈおよび－ＣＨ_３から選択される。

いくつかの実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ ＩＶの構造を有し、

式中、Ｒ２およびＲ３が、独立して、－Ｈおよび－ＯＨから選択される。

いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、ピロガロール、ニコチンアミド、タンニン酸、没食子酸エピガロカテキン、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、ゲンチシン酸ナトリウム塩水和物、Ｎ，Ｎジメチル尿素、１－メチルニコチンアミド、キシレンスルホン酸ナトリウム、およびｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ニペコタミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、および安息香酸ナトリウムの群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、ピロガロール、ニコチンアミド、タンニン酸、没食子酸エピガロカテキン、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、ゲンチシン酸ナトリウム塩水和物、Ｎ，Ｎジメチル尿素、１－メチルニコチンアミド、キシレンスルホン酸ナトリウム、およびｐ－トルエンスルホン酸ナトリウムから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、ピロガロール、ニコチンアミド、タンニン酸、没食子酸エピガロカテキン、およびＮ，Ｎジエチルニコチンアミドから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、ピロガロール、およびニコチンアミドから成る群から選択される。

いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニコチンアミド、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、ピロガロール、ゲンチシン酸、キシレンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ニコチンアミド、ジメチルベンズアミド、ジエチルベンズアミド、１－メチルニコチンアミド、サリチル酸、Ｐ－ヒドロキシ安息香酸、およびベンゾエートから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、ピロガロール、ゲンチシン酸、キシレンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ニコチンアミド、ジメチルベンズアミド、ジエチルベンズアミド、１－メチルニコチンアミド、サリチル酸、およびＰ－ヒドロキシ安息香酸から成る群から選択される。

いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、およびピロガロールから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、キシレンスルホネートおよびｐ－トルエンスルホネートから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニコチンアミド、ジメチルベンズアミド、ジエチルベンズアミド、および１－メチルニコチンアミドから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ゲンチシン酸、サリチル酸、Ｐ－ヒドロキシ安息香酸、およびベンゾエートから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ゲンチシン酸、サリチル酸、およびＰ－ヒドロキシ安息香酸から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニコチンアミドおよび／またはレゾルシノールである。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンアミドである。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープは、安息香酸ナトリウムではない。

本明細書の実施例に示されるように、本発明の組成物は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、送達剤、およびヒドロトロープを含む。

本明細書の以下の説明はまた、特定の成分、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、送達剤、およびヒドロトロープ、ならびに任意選択で滑沢剤からなる組成物も指し、この「からなる」という用語は、それでもなお、組成物の機能に影響を及ぼさない微量の任意の物質を包含すると理解されるべきである。そのような物質は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤の調製物中に、ＮＡＣの塩の製造、ヒドロトロープ調製物、または製剤の品質もしくは吸収に影響を与えない最小限の量の任意の薬学的に許容可能な賦形剤から残っている不純物であり得る。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、送達剤の量に対してバランスの取れた量のヒドロトロープを含む。ヒドロトロープの影響は、ある範囲の濃度にわたって観察されている。

いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．５、例えば、少なくとも０．７５、または例えば、少なくとも１である。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば、０．５～８、または例えば、０．５～５である。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば、０．７５～１０．０、０．５～８．０、もしくは１～２．０である。いくつかの実施形態では、ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）は、１．３～１．７である。

いくつかの実施形態では、ＳＮＡＣ／ニコチンアミドの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．５、例えば、少なくとも０．７５、例えば、少なくとも１である。いくつかの実施形態では、ＳＮＡＣの塩／ニコチンアミドの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば、０．５～８、または例えば、０．５～５である。いくつかの実施形態では、ＳＮＡＣの塩／ニコチンアミドの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば、０．７５～１０．０、０．５～８．０、もしくは１～２．０である。

いくつかの実施形態では、ＳＮＡＣ／レゾルシノールの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．５、例えば、少なくとも０．７５、例えば、少なくとも１である。いくつかの実施形態では、ＳＮＡＣの塩／レゾルシノールの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば、０．７５～１０．０、０．５～８．０、または例えば、１～２．０である。

いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．１、例えば、少なくとも０．２、または例えば、少なくとも０．３である。いくつかの実施形態では、ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）は、０．１～５．０、または例えば、０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。

いくつかの実施形態では、ニコチンアミド／ＳＮＡＣの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．１～５．０、または例えば、０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。いくつかの実施形態では、ニコチンアミド／ＳＮＡＣの比（ｗ／ｗ）は、０．１～５．０、または例えば、０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。

いくつかの実施形態では、レゾルシノール／ＳＮＡＣの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．１～５．０、または例えば、０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。いくつかの実施形態では、レゾルシノール／ＳＮＡＣの比（ｗ／ｗ）は、０．１～５．０、または例えば、０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。

滑沢剤の量は、活性医薬成分（すなわち、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤）を含まない、他の賦形剤、例えば、ヒドロトロープおよび送達剤の量に対して与えられ得る。通常、比較的少量の滑沢剤、例えば、他の賦形剤の総重量の５％未満が含まれる。

いくつかの実施形態では、組成物は、送達剤およびヒドロトロープの総量の５ｗ／ｗ％未満の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、送達剤およびヒドロトロープの総量の０．１５～５ｗ／ｗ％、例えば、０．２５～４ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＮＡＣの塩（例えば、ＳＮＡＣ）およびニコチンアミドまたはレゾルシノールの量の０．１５～５ｗ／ｗ％、例えば、０．２５～４ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む。

本発明による医薬組成物は、好ましくは、本明細書で以下に記載されるように、経口投与に好適な剤形で製造される。以下では、本発明の組成物の成分の絶対量は、投与量単位の、すなわち、錠剤、カプセル、または小袋当たりの含量を参照して提供される。

本発明の医薬組成物は、いくつかの実施形態では、用量単位当たり、最大１０００ｍｇの当該ＮＡＣの塩を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明は、用量単位が最大６００ｍｇの当該ＮＡＣの塩を含む、組成物に関する。

いくつかの実施形態では、用量単位当たりのＮＡＣの塩の量は、少なくとも０．１５ｍｍｏｌ、例えば、少なくとも０．２０ｍｍｏｌ、少なくとも０．２５ｍｍｏｌ、少なくとも０．３０ｍｍｏｌ、少なくとも０．３５ｍｍｏｌ、少なくとも０．４０ｍｍｏｌ、少なくとも０．４５ｍｍｏｌ、少なくとも０．５０ｍｍｏｌ、少なくとも０．５５ｍｍｏｌ、および少なくとも０．６０ｍｍｏｌから成る群から選択される。

いくつかの実施形態では、投与量単位の組成物当たりのＮＡＣの塩の量は、最大２ｍｍｏｌ、例えば、最大１．５ｍｍｏｌ、最大１ｍｍｏｌ、最大０．７５ｍｍｏｌ、最大０．６ｍｍｏｌ、最大０．５ｍｍｏｌ、最大０．４ｍｍｏｌ、最大０．３ｍｍｏｌ、および最大０．２ｍｍｏｌから成る群から選択される。

いくつかの実施形態では、用量単位の組成物当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、０．２０～０．５ｍｍｏｌ、０．２５～１．０ｍｍｏｌ、０．３０～０．７５ｍｍｏｌ、または例えば、０．４５～０．６５ｍｍｏｌの範囲である。

いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、少なくとも５０ｍｇ、例えば、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２７５ｍｇ、および少なくとも３００ｍｇから成る群から選択される。

いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、最大６００ｍｇ、例えば、最大５５０ｍｇ、最大５２５ｍｇ、最大５００ｍｇ、最大４７５ｍｇ、最大４５０ｍｇ、最大４２５ｍｇ、最大４００ｍｇ、最大３７５ｍｇ、最大３５０ｍｇ、最大３２５ｍｇ、および最大３００ｍｇから成る群から選択される。

いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、７５～６００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり、７５～４００ｍｇ、例えば、８０～３５０ｍｇ、例えば、約１００～約３００ｍｇの範囲である。

いくつかの実施形態では、用量単位の本発明の医薬組成物は、０．１～１００ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。

いくつかの実施形態では、用量単位の組成物は、０．１～５０ｍｇ、０．２～５０ｍｇ、０．５～５０ｍｇ、または１～４０ｍｇの範囲のＧＬＰ－１作動薬の量を含む。

いくつかの実施形態では、用量単位の組成物は、０．１～５０ｍｇ、０．１～４０ｍｇ、０．１～３０ｍｇ、または０．１～２０ｍｇの範囲のＧＬＰ－１作動薬の量を含む。

いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、０．５～５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、０．７５～４．５ｍｇ、例えば、１、１．５、２、２．５、もしくは３ｍｇ、または３．５、４、４．５ｍｇ、例えば、１～３もしくは３～５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、１～２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、２～１５ｍｇ、または３～１２ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、１～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、２～８ｍｇ、または３～６ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。

いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、２～２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、２～１５ｍｇ、例えば、２、３、４、もしくは５ｍｇ、または例えば、８、１０、１２、もしくは１４ｍｇ、例えば、１５ｍｇ、または例えば、２０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。

いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、例えば、１０～４５ｍｇ、例えば、２０、３０、もしくは４０ｍｇ、または例えば、２５、３５、もしくは４５ｍｇ、または例えば、３０～５０ｍｇ、または例えば、２０～４０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む。

いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、１～５０ｍｇ、例えば、３～３０ｍｇ、または５～２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、５または１０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤ダパグリフロジンを含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり、１０または２５ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤エンパグリフロジンを含む。

上記のように、ヒドロトロープの量は、送達剤、例えば、ＳＮＡＣの量とバランスが取られるが、概して、用量単位の本発明の組成物は、１０～６００ｍｇのヒドロトロープを含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、２０～４００ｍｇ、例えば、４０～３００ｍｇ、または５０～２００ｍｇのヒドロトロープを含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、１００～６００ｍｇ、例えば、１００～５００ｍｇ、例えば、１５０～４００ｍｇのヒドロトロープを含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、１５０～３００ｍｇ、例えば、１５０～２５０ｍｇ、または約２００ｍｇのヒドロトロープを含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、２０～１５０ｍｇ、例えば、４０～１００ｍｇ、または５０～９０ｍｇのヒドロトロープを含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の本発明による組成物は、５０～６００ｍｇのニコチンアミドおよび／またはレゾルシノールを含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、５０～４００ｍｇ、例えば、１００～３００ｍｇ、または１５０～２５０ｍｇのニコチンアミドおよび／またはレゾルシノールを含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、５０～４００ｍｇ、例えば、５０～３００ｍｇ、例えば、５０～２００ｍｇ、例えば５０～１７５ｍｇのニコチンアミドおよび／またはレゾルシノールを含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の本発明による組成物は、５０～６００ｍｇのニコチンアミドを含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、５０～４００ｍｇ、例えば、１００～３００ｍｇ、または１５０～２５０ｍｇのニコチンアミドを含む。いくつかの実施形態では、用量単位は、５０～４００ｍｇ、例えば、５０～３００ｍｇ、例えば、５０～２００ｍｇ、例えば、５０～１７５ｍｇのニコチンアミドを含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の本発明による組成物は、０．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、２５～６００ｍｇのＮＡＣの塩（例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ））、２０～４００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および０～２０ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の本発明による組成物は、
ｉ）０．１～５０ｍｇのセマグルチド、
ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、
ｉｉｉ）２５～６００ｍｇのＮＡＣの塩、（例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ））、
ｉｖ）２０～４００ｍｇ、例えば、５０～４００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｖ）０～２０ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の本発明による組成物は、
ｉ）０．１～５０ｍｇのセマグルチド、
ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、
ｉｉｉ）１５０～６００ｍｇのＮＡＣの塩、（例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ））、
ｉｖ）１００～４００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｖ）０～２０ｍｇの滑沢剤を含む。

ＧＬＰ－１作動薬の量は、ＧＬＰ－１作動薬の同一性および所望の効果に応じて変動し得る。すなわち、より高い含有量は、糖尿病と比較して肥満の治療に適している可能性がある。

いくつかの実施形態では、単位用量の組成物は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、１００～４００ｍｇのヒドロトロープ、および１～１６ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の組成物は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、１００～４００ｍｇのヒドロトロープ、および１～１６ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の組成物は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、１００～４００ｍｇのヒドロトロープ、および１～１６ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の組成物は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、１００～４００ｍｇのニコチンアミド、および１～１６ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の組成物は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、１００～４００ｍｇのニコチンアミド、および１～１６ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の組成物は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、１００～４００ｍｇのニコチンアミド、および１～１６ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の本発明による組成物は、
ｉ）０．１～５０ｍｇのセマグルチド、
ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、
ｉｉｉ）２５～４００ｍｇのＮＡＣの塩、（例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ））、
ｉｖ）２０～３００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｖ）０～１４ｍｇの滑沢剤を含む。

ＧＬＰ－１作動薬の量は、ＧＬＰ－１作動薬の同一性および所望の効果に応じて変動し得る。すなわち、より高い含有量は、糖尿病と比較して肥満の治療に適している可能性がある。

いくつかの実施形態では、単位用量の組成物は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、２０～２００ｍｇのヒドロトロープ、および０．２５～８ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の組成物は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、２０～２００ｍｇのヒドロトロープ、および０．２５～８ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の組成物は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、２０～２００ｍｇのヒドロトロープ、および０．２５～８ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の組成物は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、２０～２００ｍｇのニコチンアミド、および０．２５～８ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の組成物は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、１．５～１０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、２０～２００ｍｇのニコチンアミド、および０．２５～８ｍｇの滑沢剤を含む。

いくつかの実施形態では、単位用量の組成物は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬、１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、２０～２００ｍｇのニコチンアミド、および０．２５～８ｍｇの滑沢剤を含む。

剤形
組成物は、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、小袋、または硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルなどのカプセルとして、いくつかの剤形で投与され得、そのようなすべての組成物は、固形経口剤形と見なされる。

組成物は、例えば、安定性および／または溶解度を改善するために、または曝露量をさらに改善するために、薬物担体または薬剤送達系にさらに配合され得る。組成物は、凍結乾燥または噴霧乾燥組成物であり得る。

組成物は、錠剤などの用量単位の形態であり得る。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、５０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲、例えば、５０～７５０ｍｇ、または例えば、約１００～５００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、７５ｍｇ～３５０ｍｇの範囲、例えば、５０～３００ｍｇ、または１００～４００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、３００ｍｇ～８００ｍｇの範囲、例えば、４００～７００ｍｇ、または５００～６００ｍｇの範囲である。

いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤へと圧縮される前に造粒され得る。組成物は、顆粒部分および／または顆粒外部分を含み得、顆粒部分は造粒されており、顆粒外部分は造粒後に添加されている。

顆粒部分は、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、送達剤、および／またはヒドロトロープを含み得る。いくつかの実施形態では、顆粒部分は、さらなる賦形剤、例えば、滑沢剤および／または滑剤を含み得る。いくつかの実施形態では、顆粒部分は、ＳＧＬＴ２阻害剤、送達剤、およびヒドロトロープを含む。いくつかの実施形態では、顆粒部分は、送達剤およびヒドロトロープを含む。

いくつかの実施形態では、ヒドロトロープは、顆粒部分、顆粒外部分、または両方に含まれる。

いくつかの実施形態では、顆粒部分は、ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリルを含む。

ＧＬＰ－１作動薬は、顆粒部分または顆粒外部分に含まれ得る。いくつかの実施形態では、顆粒外部分は、ＧＬＰ－１作動薬を含む。ＳＧＬＴ２阻害剤は、顆粒部分または顆粒外部分に含まれ得る。いくつかの実施形態では、顆粒外部分は、ＳＧＬＴ２阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、顆粒外部分は、滑沢剤および／または滑剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、顆粒部分は、滑沢剤および／または滑剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、顆粒部分および顆粒外部分は、滑沢剤および／または滑剤を含み得る。

いくつかの実施形態では、滑沢剤および／または滑剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはジベへン酸グリセリルである。

組成物の調製
本発明による組成物の調製は、当該技術分野で公知の方法に従って実施され得る。

錠剤成形材料の乾燥ブレンドを調製するために、様々な構成要素を計量し、任意選択で砕塊またはふるい分けし、次いで組み合わせる。構成要素の混合は、均質なブレンドが得られるまで行われ得る。

「顆粒」という用語は、固形用量製剤の調製に使用される粒子、顆粒、および凝集体の形態の医薬成分を広く指す。概して、顆粒は、粉末またはブレンドを処理して固形を得て、続いて固形を分解して所望のサイズの顆粒を得ることによって得られる。

顆粒が錠剤成形材料に使用される場合、顆粒は、当業者に公知の様式で、例えば、「蓄積（ｂｕｉｌｔ－ｕｐ）」顆粒または「分解（ｂｒｏｋｅｎ－ｄｏｗｎ）」顆粒の製造について公知の湿式造粒法を使用して、製造され得る。蓄積顆粒の形成のための方法は、連続的に操作し、かつ例えば、同時に、顆粒塊に造粒溶液を噴霧することと、例えばドラム型造粒機中で、パン造粒機中で、ディスク型造粒機上で、流動床中で、噴霧乾燥または噴霧凝固によって乾燥させることとを含み得るか、あるいは例えば、流動床中で、回転式流動床中で、高剪断ミキサもしくは低剪断ミキサなどのバッチミキサ中で、または噴霧乾燥ドラム中で、不連続的に操作し得る。分解顆粒の製造のための方法は、連続的または不連続的に行われ得、顆粒塊が最初に造粒溶液と湿潤凝集体を形成し、これが続いて粉砕されるか、または他の手段によって所望のサイズの顆粒に形成され、次いで、顆粒が乾燥され得る。造粒ステップに好適な装置は、遊星型ミキサ、低剪断ミキサ、高剪断ミキサ、押出機、およびスフェロナイザ、例えば、Ｌｏｅｄｉｇｅ社、Ｇｌａｔｔ社、Ｄｉｏｓｎａ社、Ｆｉｅｌｄｅｒ社、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ社、Ａｅｓｃｈｂａｃｈ社、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ社、Ｙｔｒｏｎ社、Ｗｙｓｓ＆Ｐｒｏｂｓｔ社、Ｗｅｒｎｅｒ＆Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ社、ＨＫＤ社、Ｌｏｓｅｒ社、Ｆｕｊｉ社、Ｎｉｃａ社、Ｃａｌｅｖａ社、およびＧａｂｌｅｒ社製の装置であるが、これらに限定されない。顆粒はまた、賦形剤および／または活性医薬成分のうちの１つ以上が、圧縮されて比較的大きい成形物、例えば、スラグまたはリボンを形成し、これらが、すりつぶすことによって粉砕され、すりつぶされた材料が、後に圧縮される錠剤成形材料の役割を果たす、乾式造粒技法によっても形成され得る。乾式造粒に好適な装置は、Ｇｅｒｔｅｉｓ ＭＩＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ、ＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲ、およびＭＡＲＣＯ－ＰＡＣＴＯＲなどのＧｅｒｔｅｉｓ製のローラ圧縮装置であるが、これらに限定されない。

顆粒を得るさらなる方法としては、ホットメルト押出、噴霧乾燥、噴霧造粒、および／またはボールミル粉砕が挙げられ得る。

いくつかの実施形態では、本発明は、
ｉ）セマグルチド、
ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、
ｉｉｉ）ＮＡＣの塩、および
ｉｖ）ヒドロトロープを含む、組成物に関し、
組成物は、ｉｉｉ）およびｉｖ）の、またはｉｉ）およびｉｉｉ）およびｉｖ）の、またはｉ）およびｉｉ）およびｉｉｉ）およびｉｖ）の、顆粒を含む。

顆粒部分が送達剤およびヒドロトロープの両方を含む、いくつかの実施形態では、これらの賦形剤は、顆粒の調製前または調製中に共処理され得る。顆粒部分が送達剤およびヒドロトロープならびにＳＧＬＴ２阻害剤を含む、いくつかの実施形態では、これらの成分は、顆粒の調製前または調製中に共処理され得る。

造粒は、上記のような様々な方法によって得られ得、ｉｉｉ）およびｉｖ）は、任意選択で、粉末として、または任意選択で両方の成分を含む１つ以上の溶液の調製によってのいずれかで最初に混合される。

次いで、ｉｉｉ）およびｉｖ）の、またはｉｉ）およびｉｉｉ）およびｉｖ）の、またはｉ）およびｉｉ）およびｉｉｉ）およびｉｖ）の顆粒が、ブレンドの乾式造粒によって、例えば、ローラ圧縮によって得られ得る。いくつかの実施形態では、成分は、押出物を得るためにホットメルト押出され得、押出物は、任意選択で、顆粒を得るために続いてミル粉砕される。次いで、この材料は、最終顆粒を得るために、直接、または乾式造粒／ローラ圧縮プロセスに使用され得る。

いくつかの実施形態では、個々の成分の、またはｉｉｉ）およびｉｖ）の、もしくはｉｉ）およびｉｉｉ）およびｉｖ）の、もしくはｉ）およびｉｉ）およびｉｉｉ）およびｉｖ）の溶液が調製され、噴霧造粒に供され、それによって顆粒が直接得られる。代替的に、１つ以上の溶液は、流動床噴霧造粒プロセスに使用され得る。いくつかの実施形態では、顆粒を得るために、噴霧乾燥、続いて乾式造粒／ローラ圧縮が使用され得る。

均質な生成物を得るために、１つ以上のふるい分けステップが、最終乾式造粒ステップ／ローラ圧縮または錠剤圧縮の前に含まれ得る。

錠剤成形材料を固形経口剤形、例えば、錠剤へと圧縮するために、錠剤プレスが使用され得る。錠剤プレスでは、錠剤成形材料は、ダイキャビティに充填（例えば、強制供給または重力供給）される。次いで、錠剤成形材料は、圧力を印加する一組のパンチによって圧縮される。続いて、得られた錠剤は、錠剤プレスから排出される。上述の錠剤成形プロセスは、本明細書ではこれ以降、「圧縮プロセス」と呼ばれる。好適な錠剤プレスとしては、回転式錠剤プレスおよび偏心錠剤プレスが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤プレスの例としては、Ｆｅｔｔｅ １０２ｉ（Ｆｅｔｔｅ ＧｍｂＨ）、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＬ１００、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ １０６回転式錠剤プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ－Ｏ偏心錠剤成形プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびＭａｎｅｓｔｙ Ｆ－Ｐｒｅｓｓ（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｍａｃｈｉｎｅｓ Ｌｔｄ．、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本発明は、本発明による組成物を調製する方法に関する。いくつかの実施形態では、錠剤を調製する方法は、ａ）送達剤およびヒドロトロープ、ならびに任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤を造粒することと、ｂ）ａ）の顆粒をＧＬＰ－１作動薬、および任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤とブレンドすることと、次いでｃ）ブレンドを錠剤に圧縮することと、を含む。造粒は、湿式造粒または乾式造粒であり得る。上記のように、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはベヘン酸グリセリルが、ステップａ）、ｂ）、および／またはｃ）に含まれ得る。

いくつかの実施形態では、本発明は、固形医薬組成物を製造するための方法に関し、この方法は、
ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを含むブレンドを得るか、またはＮＡＣの塩とヒドロトロープとの正しい比を保証する別個の供給装置を使用するステップと、
ｉｉ）ｉ）のＮＡＣの塩およびヒドロトロープを共処理するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、当該固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、当該固形医薬組成物は、ＧＬＰ－１作動薬セマグルチドおよびＳＧＬＴ２阻害剤を含む。

いくつかの実施形態では、方法は、固形医薬組成物を製造するためのものであり、この方法は、
ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを含むブレンドを得るか、またはＮＡＣの塩とヒドロトロープとの正しい比を保証する別個の供給装置を使用するステップと、
ｉｉ）ｉ）の当該ＮＡＣの塩およびヒドロトロープをホットメルト押出するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の押出物を使用して、当該固形医薬組成物、例えば、錠剤を調製するステップと、を含み、当該固形医薬組成物は、ＧＬＰ－１作動薬セマグルチドおよびＳＧＬＴ２阻害剤を含む。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、噴流床または流体床噴霧造粒によって、当該ＮＡＣの塩および当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）の溶液を処理することによって調製される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、当該ＮＡＣの塩および当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）の溶液の調製によって調製され、当該溶液は、次いで、（ａ）噴流床または流体床噴霧造粒によって処理され、（ｂ）当該溶液は、任意選択で、別個の溶液として（ａ）のプロセスに供給される。

方法は、本明細書に記載されるように、さらなるステップ、例えば、ｉｉ）の押出物を活性医薬成分および任意選択で任意のさらなる賦形剤と混合し、混合物を使用して当該固形医薬組成物を調製するステップを含み得る。方法は、本明細書に記載されるように、さらなるステップ、例えば、ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを共処理するときにＳＧＬＴ２阻害剤を添加し、続いて、ｉｉ）の押出物を１つ以上の活性医薬成分および任意選択で任意のさらなる賦形剤と混合し、混合物を使用して当該固形医薬組成物を調製するステップを含み得る。

医薬品の適応症
本発明はまた、医薬として使用するための本発明の組成物に関する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、以下の医学的処置に使用され得、すべては、好ましくは何らかの方法で糖尿病に関する。
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、妊娠糖尿病などのすべての形態の糖尿病の予防および／または治療、および／またはＨｂＡ１Ｃの低減、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）β細胞アポトーシスの減少、β細胞機能および／もしくはβ細胞質量の増加、ならびに／またはβ細胞へのグルコース感受性の回復などのβ細胞機能の改善、
（ｉｖ）認知障害の予防および／または治療、
（ｖ）肥満などの摂食障害の予防および／または治療（例えば、食物摂取量の減少、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による）、抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された過食性障害、神経性大食症、および／または肥満の治療もしくは予防、胃の運動の減少、および／または胃内容排出の遅延、
（ｖｉ）末梢神経障害を含む神経障害、腎症、または網膜症などの糖尿病合併症の予防および／または治療、
（ｖｉｉ）脂質パラメータの改善（脂質異常症の予防および／もしくは治療、総血清脂質の低下、ＨＤＬの低下、小型高密度ＬＤＬの低下、ＶＬＤＬの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、ＨＤＬの増加、ヒトにおけるリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の血漿レベルの低下、またはインビトロおよび／もしくはインビトロでのアポリポタンパク質ａ（ａｐｏ（ａ））の生成の阻害など）、
（ｉｉｘ）心血管疾患（Ｘ症候群、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、脳卒中、脳虚血、早期心臓または早期心血管疾患（左室肥大など）、虚血性心疾患、本態性高血圧、急性高血圧性発作、心筋症、心機能不全、運動耐性、慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、アテローム性動脈硬化、軽度の慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害、および／または収縮機能障害の予防および／または治療、
（ｉｘ）炎症性腸症候群、小腸症候群、クローン病、消化不良、および／または胃潰瘍などの胃腸疾患の予防および／または治療、
（ｘ）重症疾患の予防および／または治療（重症患者、重症疾患の多発性神経障害（ＣＩＰＮＰ）患者、および／もしくは潜在的なＣＩＰＮＰ患者の治療、重症疾患もしくはＣＩＰＮＰの発症の予防、患者における全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防、治療、および／もしくは治癒、ならびに／または患者が入院中に菌血症、敗血症、および／もしくは敗血症性ショックを患うことの予防またはその可能性の低減など）、ならびに／または
（ｘｉ）多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の予防および／または治療。

いくつかの実施形態では、適応症は、（ｉ）～（ｉｉｉ）および（ｖ）～（ｉｉｘ）、例えば、適応症（ｉ）、（ｉｉ）、および／もしくは（ｉｉｉ）；または適応症（ｖ）、適応症（ｖｉ）、適応症（ｖｉｉ）、および／もしくは適応症（ｉｉｘ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、適応症は、（ｉ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、（ｖ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、（ｉｉｘ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、２型糖尿病および／または肥満である。

いくつかの実施形態では、適応症は、２型糖尿病を有する成人における血糖管理を改善するための食事および運動の補助としてのものである。いくつかの実施形態では、適応症は、ＣＶ死のリスクを低減させるか、または駆出率（ＨＦｒＥＦ）の低下もしくは駆出率（ＨＦｐＥＦ）の保持を伴う心不全を有する成人における心不全の悪化を低減させる。

本発明は、治療を必要とする個人の治療方法にさらに関し、この方法は、当該個人に治療活性量の本発明による組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、１回以上の用量単位が、それを必要とする当該個人に投与され得る。

治療方法
本発明は、治療を必要とする対象を治療する方法であって、当該対象に治療有効量の本発明による組成物を投与することを含む、方法にさらに関する。いくつかの実施形態では、治療方法は、糖尿病もしくは肥満および／または本明細書で特定されるさらなる適応症の治療のためのものである。

いくつかの実施形態では、糖尿病を治療するための方法が記載され、この方法は、その治療を必要とする対象に、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＮＡＣの塩、ヒドロトロープ、および任意選択で滑沢剤を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、糖尿病を治療するための方法が記載され、この方法は、その治療を必要とする対象に、
ｉ）０．１～５０ｍｇのセマグルチド、
ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、
ｉｉｉ）２５～６００ｍｇのＮＡＣの塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、および
ｉｖ）２０～６００ｍｇ、例えば、５０～４００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｖ）０～２０ｍｇの滑沢剤を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１作動薬は、Ｎ－エプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブトリルアミノ）エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）の式を有するセマグルチドであり、ＮＡＣの塩は、Ｎ（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である。

ステアリン酸マグネシウムを含む、滑沢剤の様々な例が記載されている。組成物は、経口投与され、かつ錠剤、カプセル、または小袋の形態である。

いくつかの実施形態では、１回以上の用量単位が、それを必要とする当該対象に投与され得る。

併用療法
本発明による組成物を用いた治療はまた、抗糖尿病剤、抗肥満剤、食欲調整剤、抗高血圧剤、糖尿病に起因するかまたは糖尿病に関連する合併症の治療および／または予防のための薬剤、ならびに肥満に起因するかまたは肥満に関連する合併症および障害の治療および／または予防のための薬剤から選択される、１つ以上のさらなる活性医薬成分と組み合わされ得る。これらの薬理活性物質の例は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ－ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤としての抗高脂血症薬（スタチン）などの脂質代謝を修正する化合物、胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ類似体）、食物摂取量を低下させる化合物、ＲＸＲ作動薬、およびβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤；コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ネテグリニド、レパグリニド；β遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、およびメトプロロール、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリル、およびラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびベラパミル、およびα遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシン；ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）作動薬、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＰＹＹ作動薬、Ｙ２受容体作動薬、Ｙ４受容体作動薬、混合Ｙ２／Ｙ４受容体作動薬、ＭＣ４（メラノコルチン４）作動薬、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）作動薬、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）作動薬、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチン作動薬、β３作動薬、オキシントモジュリンおよび類似体、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）作動薬、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）作動薬、ＵＣＰ ２または３（非カップリングタンパク質２または３）調節剤、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）調節剤、ＴＲ β作動薬；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、胃抑制ポリペプチド作動薬またはアンタゴニスト（ＧＩＰ類似体）、ガストリンおよびガストリン類似体である。

別段の定めのない限り、範囲は、それらの終点を含む。いくつかの実施形態では、「１つ（ａ）」という用語は、「１つ以上」を意味する。いくつかの実施形態では、かつ本明細書に別段示されない限り、単数形で提示される用語はまた、複数の状況も含む。本明細書では、「約」という用語は、言及される値の±１０％を意味し、その値を含む。

本明細書に記載の本発明は、これに限定されないが、本明細書で以下に記載される実施形態および本文書の特許請求の範囲によってさらに定義される。

実施形態
実施形態１．組成物であって、
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）、
ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、
ｉｉｉ）ＮＡＣの塩、および
ｉｖ）ヒドロトロープを含む、組成物。
実施形態２．ヒドロトロープが、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成る群から選択される、実施形態１に記載の組成物。
実施形態３．ヒドロトロープが、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物から成る群から選択される、実施形態１に記載の組成物。
実施形態４．ヒドロトロープが、芳香環構造を含む、実施形態１～３のいずれかに記載の組成物。
実施形態５．ヒドロトロープが、安息香酸ナトリウムではない、実施形態１～４のいずれかに記載の組成物。
実施形態６．ヒドロトロープが、４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する、実施形態１～５のいずれかに記載の組成物。
実施形態７．ヒドロトロープが、少なくとも８０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、実施形態１～６のいずれかに記載の組成物。
実施形態８．ヒドロトロープが、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍高める、実施形態１～７のいずれかに記載の組成物。
実施形態９．ヒドロトロープが、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも５倍高める、実施形態１～８のいずれかに記載の組成物。
実施形態１０．ヒドロトロープが、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも１０倍高める、実施形態１～９のいずれかに記載の組成物。
実施形態１１．溶解度が、ｐＨ６で２００ｍｇ／ｍＬのヒドロトロープの濃度で測定される、実施形態８～１０のいずれかに記載の組成物。
実施形態１２．溶解度が、室温として測定される、実施形態８～１１のいずれかに記載の組成物。
実施形態１３．溶解度が、本明細書のアッセイＩに記載されるように測定される、実施形態８～１１のいずれかに記載の組成物。
実施形態１４．ヒドロトロープが、ニコチンアミドまたはレゾルシノールである、実施形態１に記載の組成物。
実施形態１５．ヒドロトロープが、ニコチンアミドである、実施形態１に記載の組成物。
実施形態１６．ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）が、少なくとも０．５である、実施形態１～１５のいずれかに記載の組成物。
実施形態１７．ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）が、０．５～１０．０、または例えば、０．７５～１０．０、０．５～８．０、もしくは１～２．０である、実施形態１～１６のいずれかに記載の組成物。
実施形態１８．ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）が、少なくとも０．１である、実施形態１～１７のいずれかに記載の組成物。
実施形態１９．ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）が、０．１～５．０、または例えば、０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である、実施形態１～１８のいずれかに記載の組成物。
実施形態２０．組成物が、滑沢剤を含む、実施形態１～１９のいずれかに記載の組成物。
実施形態２１．組成物が、他の賦形剤の総量の０．２５～５ｗ／ｗ％の滑沢剤を含む、実施形態１～２０のいずれかに記載の組成物。
実施形態２２．組成物が、ステアリン酸マグネシウムおよびジベヘン酸グリセリルから選択される滑沢剤を含む、実施形態１～２１のいずれかに記載の組成物。
実施形態２３．組成物が、ＳＮＡＣおよびニコチンアミドの総量の０．２５～５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態１～２２のいずれかに記載の組成物。
実施形態２４．用量単位が、０．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬を含む、実施形態１～２３のいずれかに記載の組成物。
実施形態２５．ＳＬＧＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、およびレモグリフロジンから成る群から選択される、実施形態１～２４のいずれかに記載の組成物。
実施形態２６．ＳＬＧＴ２阻害剤が、ダパグリフロジンおよびエンパグリフロジンから成る群から選択される、実施形態１～２５のいずれかに記載の組成物。
実施形態２７．ＳＬＧＴ２阻害剤が、その薬学的に許容可能な塩、水和物、および／または溶媒和物の形態である、実施形態１～２６のいずれかに記載の組成物。
実施形態２８．単位用量が、３～２０ｍｇのダパグリフロジン、例えば、５ｍｇまたは１０ｍｇのダパグリフロジンを含む、実施形態１～２７のいずれかに記載の組成物。
実施形態２９．単位用量が、３～２０ｍｇのダパグリフロジン、例えば１０ｍｇのダパグリフロジンを含む、実施形態１～２８のいずれかに記載の組成物。
実施形態３０．単位用量が、５～５０ｍｇのエンパグリフロジン、例えば、２５ｍｇのエンパグリフロジンを含む、実施形態１～２９のいずれかに記載の組成物。
実施形態３１．ＮＡＣの塩が、ＮＡＣのナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩から成る群から選択される、実施形態１～３０のいずれかに記載の組成物。
実施形態３２．
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）、
ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、
ｉｉｉ）ＮＡＣの塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｖ）ニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｖ）滑沢剤を含むか、またはそれらからなる、実施形態１～３１のいずれかに記載の組成物。
実施形態３３．
ｖｉ）セマグルチド、
ｖｉｉ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、
ｖｉｉｉ）ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｘ）ニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｘ）滑沢剤を含むか、またはそれらからなる、実施形態１～３２のいずれかに記載の組成物。
実施形態３４．用量単位が、最大１０００ｍｇの当該ＮＡＣの塩を含む、実施形態１～３３のいずれかに記載の組成物。
実施形態３５．単位投与量が、
ｉ）０．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）、
ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、
ｉｉｉ）５０～６００ｍｇのＮＡＣの塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｖ）５０～４００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｖ）０～２０ｍｇの滑沢剤、を含む、実施形態１～３４のいずれかに記載の組成物。
実施形態３６．単位投与量が、
ｉ）０．１～５０ｍｇ、例えば、０．１～２５ｍｇのＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）、
ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、
ｉｉｉ）５０～６００ｍｇのＮＡＣの塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｖ）５０～４００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｖ）０～２０ｍｇの滑沢剤、を含む、実施形態１～３５のいずれかに記載の組成物。
実施形態３７．組成物が、固形組成物、例えば、固形経口剤形である、実施形態１～３６のいずれかに記載の組成物。
実施形態３８．組成物が、当該ＮＡＣの塩を含む顆粒を含む、実施形態１～３７のいずれかに記載の組成物。
実施形態３９．組成物が、当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）および当該滑沢剤を含む顆粒を含む、実施形態１～３８のいずれかに記載の組成物。
実施形態４０．組成物が、当該ＮＡＣの塩および当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）を含む顆粒を含む、実施形態１～３９のいずれかに記載の組成物。
実施形態４１．当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）および当該送達剤が、任意選択で、造粒前に共処理される、実施形態１～４０のいずれかに記載の組成物。
実施形態４２．顆粒が、ホットメルト押出、および任意選択でミル粉砕、噴霧造粒、湿式造粒、または乾式造粒によって得られる、実施形態１～４１のいずれかに記載の組成物。
実施形態４３．当該ＮＡＣの塩および当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）が、プロセス流に別個に供給される、実施形態１～４２のいずれかに記載の組成物。
実施形態４４．当該ＮＡＣの塩、当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）、および任意選択で当該ＳＧＬＴ２阻害剤が、造粒前にブレンドされる、実施形態１～４３のいずれかに記載の組成物。
実施形態４５．当該ＮＡＣの塩および当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）、当該滑沢剤、ならびに任意選択で当該ＳＧＬＴ２阻害剤が、造粒前にブレンドされる、実施形態１～４４のいずれかに記載の組成物。
実施形態４６．当該ＮＡＣの塩および当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）ならびに当該滑沢剤が、プロセスに別個に供給される、実施形態１～４５のいずれかに記載の組成物。
実施形態４７．当該ＮＡＣの塩および当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）の溶液が、造粒前に調製される、実施形態１～４６のいずれかに記載の組成物。
実施形態４８．当該ＮＡＣの塩、当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）、および任意選択で当該ＳＧＬＴ２阻害剤の溶液が、別個の溶液として調製され、かつプロセスに供給される、実施形態１～４７のいずれかに記載の組成物。
実施形態４９．顆粒が、噴霧造粒または湿式造粒によって得られる、実施形態１～４８のいずれかに記載の組成物。
実施形態５０．溶液が、乾式造粒の前に噴霧乾燥される、実施形態１～４９のいずれかに記載の組成物。
実施形態５１．顆粒が、ホットメルト押出、および任意選択でその後のミル粉砕によって得られる、実施形態１～５０のいずれかに記載の組成物。
実施形態５２．当該ＮＡＣの塩、当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）、および任意選択で当該ＳＧＬＴ２阻害剤のブレンドが、ホットメルト押出される、実施形態１～５１のいずれかに記載の組成物。
実施形態５３．当該ＮＡＣの塩および当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）が、ホットメルト押出の前に押出機に別個に供給される、実施形態１～５２のいずれかに記載の組成物。
実施形態５４．当該ＮＡＣの塩および当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）、ならびに当該滑沢剤のブレンドが、ホットメルト押出される、実施形態１～５３のいずれかに記載の組成物。
実施形態５５．当該ＮＡＣの塩および当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）、ならびに当該滑沢剤が、ホットメルト押出の前に押出機に別個に供給される、実施形態１～５４のいずれかに記載の組成物。
実施形態５６．押出物が、ミル粉砕される、実施形態１～５５のいずれかに記載の組成物。
実施形態５７．顆粒が、ローラ圧縮によって得られる、実施形態１～５６のいずれかに記載の組成物。
実施形態５８．共処理されたＮＡＣの塩およびヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）の顆粒が、ふるい分けられる、実施形態１～５７のいずれかに記載の組成物。
実施形態５９．ミル粉砕されたホットメルト押出物が、５０～５００μｍのスクリーンを通してふるい分けされる、実施形態１～５８のいずれかに記載の組成物。
実施形態６０．噴霧乾燥されたか、またはローラ圧縮された生成物が、５０～５００μｍのスクリーンを通してふるい分けされる、実施形態１～５９のいずれかに記載の組成物。
実施形態６１．顆粒が、噴霧造粒によって得られる、実施形態１～６０のいずれかに記載の組成物。
実施形態６２．当該ＮＡＣの塩および当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）の溶液が、噴流床または流体床噴霧造粒によって処理される、実施形態１～６１のいずれかに記載の組成物。
実施形態６３．当該ＮＡＣの塩および当該ヒドロトロープ（例えば、ニコチンアミドまたはレゾルシノール）の溶液が、別個の溶液として調製され、プロセスに供給され、かつ噴流床または流体床噴霧造粒によって処理されている、実施形態１～６２のいずれかに記載の組成物。
実施形態６４．造粒生成物が、１００～５００μｍのスクリーンを通してふるい分けされる、実施形態１～６３のいずれかに記載の組成物。
実施形態６５．組成物が、顆粒外部分を含む、実施形態１～６４のいずれかに記載の組成物。
実施形態６６．顆粒が、圧縮前に任意のさらなる賦形剤および／または医薬活性成分とブレンドされる、実施形態１～６５のいずれかに記載の組成物。
実施形態６７．ヒドロトロープが、顆粒内部分に含まれる、実施形態１～６６のいずれかに記載の組成物。
実施形態６８．ＧＬＰ－１作動薬が、顆粒外部分に含まれる、実施形態１～６７のいずれかに記載の組成物。
実施形態６９．ＧＬＰ－１作動薬およびＳＬＧＴ２阻害剤が、顆粒外部分に含まれる、実施形態１～６８のいずれかに記載の組成物。
実施形態７０．ＳＬＧＴ２阻害剤が、顆粒内部分に含まれる、実施形態１～６９のいずれかに記載の組成物。
ＳＬＧＴ２阻害剤が、顆粒内および／または顆粒外部分に含まれる、実施形態１～６９のいずれかに記載の組成物。
実施形態７１．組成物が、
ａ）送達剤およびヒドロトロープ、ならびに任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤、ならびに任意選択で滑沢剤を含む混合物を造粒するステップと、
ｂ）ａ）の顆粒を、ＧＬＰ－１作動薬、および任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤、ならびに任意選択で滑沢剤と混合するステップと、
ｃ）ｂ）のブレンドを圧縮するステップと、を含む方法によって製造される、実施形態１～７０のいずれかに記載の組成物。
実施形態７２．組成物が、
ａ）送達剤およびヒドロトロープ、ならびに任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤、ならびに任意選択で滑沢剤を造粒するステップと、
ｂ）ａ）の顆粒を、ＧＬＰ－１作動薬、および任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤、ならびに任意選択で滑沢剤と混合するステップと、
ｃ）ｂ）のブレンドを圧縮するステップと、を含む方法によって製造される、実施形態１～７１のいずれかに記載の組成物。
実施形態７３．
ｉ）ＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）、
ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＧＬＴ２阻害剤、
ｉｉｉ）ＮＡＣの塩、
ｉｖ）ニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｖ）任意選択で滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムからなる、組成物。
実施形態７４．当該ＳＬＧＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、およびレモグリフロジン（例えば、ダパグリフロジンおよびエンパグリフロジン）から成る群から選択される、実施形態１～７３のいずれかに記載の組成物。
実施形態７５．ＮＡＣの塩が、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）である、実施形態１～７４のいずれかに記載の組成物。
実施形態７６．ヒドロトロープが、ニコチンアミドである、実施形態１～７５に記載の組成物。
実施形態７７．組成物が、医薬組成物である、実施形態１～７６のいずれかに記載の組成物。
実施形態７８．組成物が、経口投与用である、実施形態１～７７のいずれかに記載の組成物。
実施形態７９．組成物が、固形組成物、例えば、経口投与用の錠剤、カプセル、または小袋である、実施形態１～７８のいずれかに記載の組成物。
実施形態８０．当該ＧＬＰ－１作動薬が、１つ以上の置換、欠失、付加、および／または修飾を任意選択で含む、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）を含む、実施形態１～７９のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態８１．当該ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大１２個のアミノ酸を含む、実施形態１～８０のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態８２．当該ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大１０個のアミノ酸を含む、実施形態１～８１のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態８３．当該ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大８個のアミノ酸を含む、実施形態１～８２のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態８４．当該ＧＬＰ－１作動薬が、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号１）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって改変されている、最大６個のアミノ酸を含む、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態８５．当該ＧＬＰ－１作動薬が、１つ以上の置換基を含む、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態８６．当該置換基が、リンカー、例えば、１つ以上のＯＥＧを含む、実施形態１～８５のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態８７．当該リンカーが、当該置換基において、当該置換基と当該ＧＬＰ－１作動薬中のペプチドとの間の付着点の近位に位置する、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態８８．当該ＧＬＰ－１作動薬が、最大５００ｐＭのＥＣ５０（ＨＳＡなし）を有する、実施形態１～８７のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態８９．当該ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチド、化合物Ａ、および化合物Ｂから成る群から選択される、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態９０．当該ＧＬＰ－１作動薬が、セマグルチドである、実施形態１～８９のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態９１．当該ＧＬＰ－１作動薬が、化合物Ａである、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態９２．当該ＧＬＰ－１作動薬が、化合物Ｂである、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態９３．組成物が、糖尿病および／または肥満を治療する方法に使用するための医薬組成物である、実施形態１～９２のいずれかに記載の組成物。
実施形態９４．固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープ（ならびに任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤および／または滑沢剤）を共処理するステップと、
ｉｉ）ｉ）の生成物を使用して、当該固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、
当該固形医薬組成物が、ＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）およびＳＧＬＴ２阻害剤、ならびに任意選択で滑沢剤を含む、方法。
実施形態９５．固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープ（ならびに任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤および／または滑沢剤）を含むブレンドを得るか、または成分を別個に供給するステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドまたは成分を共処理するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、当該固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、
当該固形医薬組成物がまた、ＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）およびＳＧＬＴ２阻害剤、ならびに任意選択で滑沢剤を含む、方法。
実施形態９６．固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープ（ならびに／または任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤および／または滑沢剤）をプロセスに供給するステップと、
ｉｉ）ｉ）の成分を共処理するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、当該固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、
当該固形医薬組成物がまた、ＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）およびＳＧＬＴ２阻害剤、ならびに任意選択で滑沢剤を含む、方法。
実施形態９７．実施形態１～９６のいずれかに記載の固形医薬組成物を製造するための方法であって、当該共処理ステップが、
ａ）ホットメルト押出、
ｂ）噴霧造粒、
ｃ）乾式造粒、または
ｄ）噴霧乾燥によって実施される、方法。
実施形態９８．固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープ（ならびに任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤および／または滑沢剤）を含むブレンドを得るか、または成分を別個に供給するステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドまたは成分をホットメルト押出するステップと、
ｉｉｉ）任意選択で、ｉｉ）の押出物をミル粉砕するステップと、
ｉｖ）ｉｉｉ）の生成物を使用して、当該固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、
当該固形医薬組成物が、ＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）およびＳＧＬＴ２阻害剤、ならびに／または滑沢剤を含む、方法。
実施形態９９．固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを含むブレンドを得るか、または成分を別個に供給するステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドまたは成分を共処理するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を、活性医薬成分、および任意選択で任意のさらなる賦形剤と混合するステップと、
ｉｖ）ｉｉｉ）の混合物を使用して、当該固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、
当該固形医薬組成物が、ＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）およびＳＧＬＴ２阻害剤を含む、方法。
実施形態１００．固形医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープを含むブレンドを得るか、または成分を別個に供給するステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドまたは成分をホットメルト押出するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の押出物をミル粉砕するステップと、
ｉｖ）ｉｉｉ）の生成物を、活性医薬成分、および任意選択で任意のさらなる賦形剤と混合するステップと、
ｖ）ｉｖ）の混合物を使用して、当該固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、
当該固形医薬組成物が、ＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）およびＳＧＬＴ２阻害剤を含む、方法。
実施形態１０１．医薬組成物が、実施形態１～９２のいずれかのように定義される、実施形態９３～９９のいずれかに記載の組成物を製造するための方法。
実施形態１０２．糖尿病または肥満の治療のための方法であって、その治療を必要としている対象に、治療有効量の、実施形態１～９２のいずれか１つに定義されるとおりの組成物、または実施形態９３～１００のいずれか１つに定義されるような方法によって製造される組成物を投与することを含む、方法。
実施形態１０３．当該組成物が、１日１回またはそれ以下の頻度で投与される、実施形態１００に記載の方法。

材料および方法
アッセイＩ：選択したヒドロトロープと組み合わせたＳＮＡＣ溶解度
ヒドロトロープを計量し、５ｍＬの超純水（２００ｍｇ／ｍＬ）有に溶解し、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ６に滴定した。続いて、ＳＮＡＣ（２００ｍｇ）を試料に添加し、磁気撹拌器（４００ｒｐｍ）に置く。ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によって実験全体を通してｐＨ６に維持する。

室温で４時間インキュベーションした後、試料を、０．４５μｍのシリンジフィルタを通して濾過し、溶液中のＳＮＡＣの濃度を、ＳＮＡＣの検出のためのＲＰ－ＨＰＬＣ法を使用して決定する。試料含有量を、ＳＮＡＣ参照のピーク面積に対するクロマトグラムにおけるＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。

アッセイＩＩ：様々な濃度のニコチンアミドおよびレゾルシノール中のＳＮＡＣ溶解度
ニコチンアミドまたはレゾルシノールを計量し、５ｍＬの超純水中に溶解して、図１Ａおよび１Ｂに示される最終濃度にし、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ６に滴定した。続いて、ＳＮＡＣ（２００ｍｇ）を、磁気撹拌器（４００ｒｐｍ）上に置いた試料に添加し、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によって実験全体を通してｐＨ６に維持する。

４時間インキュベーションした後、試料を、０．４５μｍのシリンジフィルタを通して濾過し、溶液中のＳＮＡＣの濃度を、ＳＮＡＣの検出のためのＲＰ－ＨＰＬＣ法を使用して決定する。試料含有量を、ＳＮＡＣ参照のピーク面積に対するクロマトグラムにおけるＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。結果を、図１に示し、両方のヒドロトロープのＳＮＡＣ溶解度に対する濃度依存的効果を実証する。

アッセイＩＩＩ：溶解試験
溶解試験を、適切な溶解装置、例えば、ＵＳＰ溶解装置２で実施し、欧州薬局方（Ｐｈ Ｅｕｒ ２．９．３）に従う標準溶解試験を実施して、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣのインビトロでの放出を測定し得る。

本明細書に記載のデータは、５０ｒｐｍのパドル回転速度を使用して、米国薬局方３５に従い、装置２を使用して取得する（参照Ｄおよび組成物Ｄ１～Ｄ３）か、または７５ｒｐｍのバスケット回転を使用して、米国薬局方３５に従い、装置１を使用して取得する（組成物Ｄ４およびＤ５）。ｐＨ６．８で試験するために、０．０５Ｍのリン酸緩衝液の５００ｍＬの溶解媒体を、３７±０．５℃の温度で使用する。溶解媒体は、０．１％のＢｒｉｊ３５の含有量を有する。試料採取を、適切な間隔で行った。試料含有量を、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの三重検出のためのＲＰ－ＵＨＰＬＣ方法を使用して決定する。試料含有量を、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣ参照のピーク面積のそれぞれに対するクロマトグラムにおけるＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの放出量を、錠剤中の実際の含有量、すなわち、１００／３００ｍｇ／錠剤のＳＮＡＣおよび３／１４ｍｇ／錠剤のＧＬＰ－１作動薬（例えば、セマグルチド）および１０ｍｇ／錠剤のＳＧＬＴ２阻害剤のパーセンテージとして計算する。錠剤中の実際の含有量を、アッセイＩＶを使用して決定する。ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の累積放出量を、３錠の平均として報告し得、本明細書に提示したデータは、最高値に正規化されている。

アッセイＩＶ：ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの量の分析
ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣを、錠剤から抽出する。錠剤を、２０％のアセトニトリルを用いて、適切な量の０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に溶解する。２時間の抽出時間を使用し、試料を、分析前に遠心分離する。適切なＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣの標準を、試料と同じ希釈剤を使用することによって調製する。ＵＶ検出器または蛍光検出器を有するＵＨＰＬＣを、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣ含有量を決定するために使用する。試料含有量を、ＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣ参照のピーク面積のそれぞれに対するクロマトグラムにおけるＧＬＰ－１作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。

錠剤調製のための一般的方法
方法１：ホットメルト押出
ホットメルト押出を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ １１二軸押出機上で行う。ＳＮＡＣおよびニコチンアミドまたはレゾルシノールを、Ｔｕｒｂｕｌａミキサ上でブレンドした後、押出機に供給する（７分２５ｒｐｍ）。装置を、メルト押出を容易にするために、バレルに沿って２００～１０５℃で変動する処理温度で操作する。スクリュー速度は、５０～１０００ｒｐｍで変動し、材料を、様々な供給速度で重量測定供給機を使用して押出機に供給し、２ｍｍ径の円形ダイを通して押出する。得られた押出物を、３５５～１５０μｍの最終メッシュスクリーンを使用して手動で顆粒にふるい分ける。

方法２：錠剤圧縮のためのブレンド
ブレンドを、中間顆粒とＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤との手動での幾何混合によって、続いてＴｕｒｂｕｌａミキサ上でのブレンド（７分、２５ｒｐｍ）によって行う。ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリルを含む組成物において、これを、１２５μｍまたは３５５μｍのメッシュを通してふるい分け、手動での幾何混合によって、続いてＴｕｒｂｕｌａミキサ上でブレンドすること（２分、２５ｒｐｍ）によって、二次ブレンドステップに加えた。

方法３：錠剤調製
錠剤を、Ｋｉｌｉａｎ Ｓｔｙｌｅ Ｏｎｅ（Ｋｉｌｉａｎ Ｓｔｙｌ’Ｏｎｅと呼ばれ得る）または１組のパンチを取り付けられたＦｅｔｔｅ １０２Ｉ上で製造し、スコアを有しない５．７５ｍｍ×１０ｍｍ、７．５ｍｍ×１３ｍｍ、または８．５ｍｍ×１６ｍｍの楕円形の化合物カップ錠剤を得る。パンチサイズを、錠剤総重量に従って選択する。Ｋｉｌｉａｎ Ｓｔｙｌｅ Ｏｎｅについては、プレス速度を１０％または２０ｒｐｍに設定し、Ｆｅｔｔｅ １０２ｉについては、プレス速度を２０ｒｐｍに設定する。充填体積を調整して、組成に基づいて目標重量を有する錠剤を得る。約３～２５ｋＮの圧縮力を印加して、錠剤サイズに対してそれぞれ約２０～１２０Ｎの破砕強度を有する錠剤を得る。

実施例１－選択したヒドロトロープと組み合わせたＳＮＡＣ溶解度
一連の１８個の異なるヒドロトロープを、アッセイＩに従う試験のために選択した。得られた結果を、表１に提示し、ヒドロトロープの大部分が、ＳＮＡＣの溶解度を有意に高めることを実証する。

実施例２－セマグルチドおよびＳＧＬＴ２阻害剤を含む固形組成物
異なる量のＧＬＰ－１作動薬セマグルチド、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＳＮＡＣ、およびさらなる賦形剤を有する錠剤を調製した。調製した組成物の含有量を、表２に提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤Ａは、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である。組成物Ｄ１～Ｄ３およびＤ４～Ｄ５を、概して、上記の方法１および方法２および方法３に記載されるように調製した。参照組成物Ｄを、概して、国際公開第２０１３／１３９６９４号に記載されるように調製した。ＳＧＬＴ２阻害剤を、顆粒外に添加した。

実施例３－溶解試験
本研究の目的は、実施例２に記載の組成物の溶解を評価することであった。

溶解をアッセイＩＩＩに従って測定し、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤およびＳＮＡＣの量を、アッセイＩＶに従って測定した。ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤およびＳＮＡＣの放出量を、試験組成物中の実際の含有量の割合として計算した（すなわち、１００／３００ｍｇ／錠剤のＳＮＡＣおよび１０ｍｇ／錠剤のＳＧＬＴ２阻害剤および３／１４ｍｇ／錠剤のＧＬＰ－１作動薬）。放出されたＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の量を、３錠の平均として報告する。

表３および表４は、上記の実施例１に従って調製した試験化合物の結果を示し、ここで、放出を、実験開始時の錠剤中のＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の総量に対する１５、３０、および６０分後の溶液中のＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の量を記載する「溶液中のＧＬＰ－１作動薬（％）」および「溶液中のＳＧＬＴ２阻害剤（％）」として提示する。提示したデータは、最高値に正規化されている。錠剤中のＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤およびＳＮＡＣの総含有量を、アッセイＩＶに従って決定した。

参照ＤについてのアッセイＩＩＩに従う溶解試験の７０分以内の最高値に対して正規化した表３および表４に得られたデータを、表５に示し、一方、組成物Ｄ１～Ｄ５については、すべての時点についてのすべての結果は、表３および表４から変化しないまま、すなわち「完全放出」であった。

得られた結果は、試験組成物Ｄ１～Ｄ３およびＤ４～Ｄ５が、参照Ｄについて観察されたものと比較して、ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤のより迅速な放出を示すことを示す。ＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の有意により迅速な放出を、早期の時点、すなわち、１５および３０分で観察した。放出の差は、６０分後には有意ではなかった。試験組成物中のＳＮＡＣの量は、１５分後のＧＬＰ－１作動薬およびＳＧＬＴ２阻害剤の放出に影響を与えなかった。すなわち、１００ｍｇのＳＮＡＣを含む試験組成物は、３００ｍｇのＳＮＡＣを含む試験組成物と同じ速さで溶解する。試験組成物Ｄ１～Ｄ３について５、１０、１５、２０、３０、４５、および６０分後に得られたさらなるデータを、図２に示し、試験組成物Ｄ１～Ｄ３が、５０分の時点まで参照Ｄよりも優れていることを実証する。

本発明のある特定の特徴が本明細書に例示および記載されているが、ここで、多くの修正、置換、変更、および等価物が当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるそのようなすべての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。

Claims (15)

1. 組成物であって、
   ｉ）セマグルチド、
   ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＬＧＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジン）、
   ｉｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、および
   ｉｖ）ヒドロトロープを含み、
   前記ヒドロトロープが、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも５倍、または例えば、少なくとも１０倍高めることができる、組成物。
2. 前記ヒドロトロープが、ニコチンアミドまたはレゾルシノールである、請求項１に記載の組成物。
3. ｉ）セマグルチド、
   ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＬＧＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジン）、
   ｉｉｉ）ＮＡＣの塩、
   ｉｖ）ニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
   ｖ）滑沢剤からなる、請求項１または２に記載の組成物。
4. 単位投与量が、
   ｉ）０．１～５０ｍｇのセマグルチド、
   ｉｉ）１～５０ｍｇのＳＬＧＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジン）、
   ｉｉｉ）５０～６００ｍｇのＮＡＣの塩、
   ｉｖ）２０～４００ｍｇのニコチンアミド、および
   ｖ）０～２０ｍｇの滑沢剤、を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記組成物または単位投与量が、０．１～５０ｍｇまたは０．１～２５ｍｇのセマグルチドを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記単位投与量が、５ｍｇのダパグリフロジン、１０ｍｇのダパグリフロジン、または２５ｍｇのエンパグリフロジンを含む、請求項４または５に記載の組成物。
7. ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）が、０．５～１０、例えば、０．５～８、または例えば、０．５～５である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記組成物が、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはジベヘン酸グリセリルから選択される滑沢剤をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記ＮＡＣの塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩（ＳＮＡＣ）である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記組成物が、固形組成物である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記組成物が、経口投与用の医薬組成物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. 糖尿病および／または肥満を治療する方法に使用するための組成物であって、前記組成物が、請求項１～１１のいずれか一項に定義されたものである、組成物。
13. 固形医薬組成物を製造するための方法であって、
    ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープ（ならびに任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤および／または滑沢剤）を共処理するステップと、
    ｉｉ）ｉ）の生成物を使用して、前記固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、
    前記固形医薬組成物が、ＧＬＰ－１作動薬セマグルチド、およびＳＧＬＴ２阻害剤、および／または滑沢剤を含む、方法。
14. 固形医薬組成物を製造するための方法であって、
    ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープ（ならびに任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤および／または滑沢剤）をホットメルト押出するステップと、
    ｉｉ）任意選択で、ｉ）の押出物をミル粉砕するステップと、
    ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して、前記固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、
    前記固形医薬組成物が、ＧＬＰ－１作動薬セマグルチド、およびＳＧＬＴ２阻害剤、および／または滑沢剤を含む、方法。
15. 固形医薬組成物を製造するための方法であって、
    ｉ）ＮＡＣの塩およびヒドロトロープ（ならびに任意選択でＳＧＬＴ２阻害剤および／または滑沢剤）をホットメルト押出するステップと、
    ｉｉ）ｉ）の押出物を、１つ以上の活性医薬成分、および任意選択で任意のさらなる賦形剤と混合するステップと、
    ｉｉｉ）ｉｉ）の混合物を使用して、前記固形医薬組成物を調製するステップと、を含み、
    前記固形医薬組成物が、ＧＬＰ－１作動薬セマグルチド、およびＳＧＬＴ２阻害剤、および／または滑沢剤を含む、方法。

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