CN101970475A

CN101970475A - 人类胰多肽(hpp)类似物及其对摄食行为的作用

Info

Publication number: CN101970475A
Application number: CN2008800238737A
Authority: CN
Inventors: S·R·布卢姆
Original assignee: Imperial College Innovations Ltd
Current assignee: Ip2ipo Innovations Ltd
Priority date: 2007-07-09
Filing date: 2008-07-09
Publication date: 2011-02-09
Also published as: EP2322620A2; AU2008273941A1; JP2010533157A; EP2500432A2; JP2015083598A; CA2693392A1; WO2009007714A2; AU2008273941B2; WO2009007714A3; US20100279930A1; EP2167535A2; EP2500432A3; RU2506273C2; BRPI0814629A2; EP2322620A3; RU2010104111A

Abstract

含有一个或多个残基上的氨基酸取代而与天然人类胰多肽不同的人类胰多肽的类似物；和一种或多种所述化合物的应用，使用一种或多种所述化合物的方法，包含一种或多种所述化合物的的组合物；以及制备所述化合物的方法。

Description

人类胰多肽(HPP)类似物及其对摄食行为的作用

技术领域

此申请涉及药物用于控制食欲、食物摄取、摄食、能量消耗和热量摄取的用途，尤其是涉及肥胖症领域。

背景技术

根据美国国家健康和营养调查(NHANES III，1988 to 1994)，美国有1/3到一半的男人和女人是超重的。在美国，在年龄在20岁或以上的人中，有60％的男人和51％的女人是超重或肥胖的。此外，美国的大量儿童是超重或肥胖的。

肥胖的原因是复杂和多方面的。越来越多的证据表明，肥胖不是简单的自我控制的问题而是一种涉及食欲调节和能量代谢的复杂疾病。此外，肥胖与多种在人群中发病率和死亡率增加的疾病有关。尽管肥胖的病因尚未完全弄清，然而人们相信遗传、代谢、生化、文化和心理因素都起作用。通常，肥胖被描述为一种过多的身体脂肪使人体遭受健康风险的疾病。

有力的证据表明肥胖与增加的发病率和死亡率有关。诸如心血管疾病风险和2型糖尿病疾病风险的疾病风险的增加与较高的体重指数(BMI)有关。实际上有这样一种定量关系，当BMI超过24.9以后，BMI的值每增加1，在女性中心脏病风险就会增加5％，在男性中心脏病风险会增加7％(参见Kenchaiah et al.，N.Engl.J.Med.347：305，2002；Massie，N.Engl.J.Med.347：358，2002)。此外，重要证据表明肥胖者的体重下降可减少重要疾病风险因素。即使是轻微的重量下降，如超重和肥胖者初始体重的10％，也会引起疾病风险因子如高血压、高血脂和高血糖的降低。

尽管节食和锻炼是一种降低体重增加的简单方法，然而超重和肥胖者经常不能充分控制这些因素以有效地减肥。也可进行药物疗法；美国食品和药物管理局已经批准了可用作综合减肥方法的一部分的若干减肥药。然而，许多这类药物具有严重的不良副作用。当较少的非侵入方法失败后，并且所述患者具有与肥胖有关的发病率或死亡率的高风险时，减肥手术对谨慎挑选的临床严重肥胖症患者也是一个选择。然而，这些治疗是高风险的，只适用于有限的患者。不仅是想减肥的肥胖者。体重在推荐范围内例如推荐范围上部的人也可能希望降低他们的体重以接近理想体重。因此，仍然需要可用于使超重和肥胖者减肥的药剂。

胰多肽(PP)是一种由负责食物消化的由胰腺释放的肠道激素。PP被认为主要作用于Y4受体。血浆PP已被证明在与摄食增加有关的疾病中含量降低并在神经性厌食中含量升高。Asakawa等人(Asakawa et al，Gastroenterology，2003，124，1325-1336 and Asakawa et al，Peptides，1999，20，1445-1448)发现对小鼠进行小鼠PP的外周给药可通过减少摄食和刺激能量消耗而诱导负能量平衡。在人类中，发现对患有Prader-Willi综合症(Zipf et al.，1990，51，162-166)的儿童以100pmol/kg/h的速率进行90分钟的人类PP短期给药对食欲无作用。最近，发现人类pp更大量的输注(10pmol/kg/min(即600pmol/kg/h)90分钟)可降低健康志愿者的食欲和摄食(Batterham，et al，J.Clin.Endrocrinol.Metab.，2003，88(8)，3989-3992)。所述输注导致24小时累积能量摄取下降25％。以5pmol/kg/min(即300pmol/kg/h)的更低注射速率输注人类PP 90分钟，在健康志愿者中观察到能量摄取下降11％(Jesudason，et al，Br.J.Nutrition，2007，97，426-429)。然而，很清楚，天然PP的活性太低并且其在血液中的降解速率太快以至于无法用此化合物对人类进行长期治疗。因此，还需要具有改进属性的胰多肽的类似物。

已知某些胰多肽类似物。Cabrele等人合成了多种胰多肽和神经肽Y的嵌合物(Cabrele et ah，Peptides，2001，22，365-378)。所述嵌合物被发现对Y5受体具有强亲和性。类似物，2-36[K⁴，RYYSA^19-23]PP、[K⁴]PP和[RYYSA19-23]PP对所述Y5受体具有强亲和性，并且发现它们在被侧脑室注射时对摄食有强刺激作用。

WO2005/089786中描述了是包括PP的多种肠道激素的衍生物的Y4选择性受体激动剂。WO2005/089789和WO2007/038943中描述了是包括PP的多种肠道激素的衍生物的Y2选择性受体激动剂。所述激动剂包括第4位上的Glu被Lys取代的某些PP衍生物。WO2005/089790中描述了是包括PP的多种肠道激素的衍生物的Y2和Y4选择性受体激动剂。所述激动剂包括第34位上的Pro被Gln取代的某些PP衍生物。WO2006/091506中描述了多种N末端被修饰的PP衍生物。

发明内容

本发明提供一种人类胰多肽(SEQ.ID No 1)的类似物，其在以下一个或多个方面与天然人类胰多肽不同，以用于(i)治疗(包括预防性治疗)受试者的肥胖症或糖尿病，或(ii)降低受试者食欲、减少受试者摄食或降低受试者的热量摄取：

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18
																		Ala	Pro	Leu	Glu	Pro	Val	Tyr	Pro	Gly	Asp	Asn	Ala	Thr	Pro	Glu	Gln	Met	Ala

19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34	35	36
																			Gln	Tyr	Ala	Ala	Asp	Leu	Arg	Arg	Tyr	Ile	Asn	Met	Leu	Thr	Arg	Pro	Arg	Tyr	NH2

a)其第1位的Ala

(i)被选自D-Ala、Asp、Glu、Gly、Hi s、Tyr、Lys、酰基化Ala和酰基化Lys的替代氨基酸取代，其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基，和/或

(ii)在第0位上再加入一个选自Gly、Lys、His、Glu、Asp、Pro、Ile、Phe、Val、Cys、Tyr、TyrTyrTyr、Ala、D-Ala和酰基化Ala的氨基酸，其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基；或

(iii)缺失

b)在第3、4、5、6、7和10位上，其

(i)第3位上的Leu被替代氨基酸Ile或Ser取代；和/或

(ii)第4位上的Glu被替代氨基酸Lys取代；和/或

(iii)第5位上的Pro被替代氨基酸Ala取代；和/或

(iv)第6位上的Val被选自Glu、His、ILe、Leu、Ser、Phe、Cys、Thr、Ala、Arg、Asp、Lys、Tyr和Met的替代氨基酸取代；和/或

(v)第7位上的Tyr被替代氨基酸Ala、Asn或Phe取代；和/或

(vi)第10位上的Asp被替代氨基酸Glu取代；

c)其第11位上的Asn被选自Asp和Tyr的替代氨基酸取代；和/或第13位上的Thr被替代氨基酸Ser取代；

d)在第14-26位上，其天然氨基酸14-26(第一排，粗体)的一个或多个分别被选自其下对应列的氨基酸取代：

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Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

Ile

Glu

Cys

NLeu

Lys

Lys-Acyl^*

Ile

Ser

His

Glu

Val

Ser

NLeu

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

Ile

Glu

Leu

Lys

NLeu

Val

*其中酰基(Acyl)选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基

e)在第29、30和31位上，其

(i)第30位上的Met被选自Leu、Arg、Glu、His、NLeu、Ile、Val、Phe、Thr、Asn、Cys和Lys的替代氨基酸取代；和/或

(ii)第31位上的Leu被选自Ile和Val的替代氨基酸取代；和/或

(iii)第29位上的Asn被Asp取代

f)在第34、35和36位上，其

(i)第34位上的Pro被替代氨基酸Gln、Asn、DPro、Leu、His或NVa(正缬氨酸)取代；和/或

(ii)第35位上的Arg被替代氨基酸Gln或HArg取代；和/或

(iii)第36位上的Tyr被替代氨基酸Phe取代

g)其通过加在两个单元的N末端上或取代两个单元的第31位上的Leu的一对Cys残基之间形成二硫键而二聚化，

h)其通过取代选自以下位置对上的氨基酸残基的一对Cys残基之间形成的二硫键而环化：第8位和第17位、第8位和第20位、第5位和第24位、第2位和第27位，或在取代第28或29位上的氨基酸的一个Cys残基和加在第0位上的一个Cys之间形成的二硫键而环化；

其中当所述类似物缺失Ala1时，其含有至少一个除选自Nle17和Nle30的一个或多个以外的其他改变，

其中当所述类似物含有Nle17、Nle30和His34的一个或多个时，其含有至少一个除选自Nle17、Nle30和His34的一个或多个以外的其他改变，和

其中当所述类似物在第34位上有Gln时，其含有至少一个除选自Ile31、Val31、Leu30和Nleu30的一个或多个以外的其他改变。

本发明还提供式(I)的化合物的进一步应用，应用式(I)的化合物的方法，包含式(I)的化合物的组合物和制备式(I)的化合物的方法。

附图说明

图1示出了关于实例的某些数据。

图2以柱状图的形式示出了用三种本发明的实例类似物进行食欲抑制实验的数据。

图3以线形图的形式示出了用三种本发明的实例类似物进行食欲抑制实验的数据。

序列表

本申请所列氨基酸序列用氨基酸的标准字母缩写表示。

定义

为方便本公开的各个实施方案的阅读，下面给出了专用术语的解释：

动物：一类包括例如哺乳动物和鸟类的活的多细胞脊椎动物生物体。术语哺乳动物包括人类和非人哺乳动物。类似地，术语“受试者”包括人类和家畜受试者。

食欲：一种自然欲望，或者对食物的渴望。在一个实施方案中，通过评估对食物的欲望的调查来测量食欲。食欲增加一般导致摄食行为增加。

食欲抑制剂：降低对食物的欲望的化合物。商业可用的食欲抑制剂包括但不限于，安非泼拉酮(二乙胺苯酮)、芬特明、马吲哚和苯丙醇胺、芬氟拉明、右芬氟拉明以及氟西汀。

体重指数(BMI)：一个测量体重的数学公式，有时也称为Quetelet指数。BMI通过体重(kg)除以高度的平方(m²)来计算。目前接受的男女“正常”标准的BMI值为20-24.9kg/m²。在一个实施方案中，大于25kg/m²的BMI可用于标识肥胖者。I级肥胖对应25-29.9kg/m²的BMI。II级肥胖对应30-40kg/m²的BMI；III级肥胖对应大于40kg/m²的BMI(Jequier，Am.J CHn.Nutr.45：1035-47，1987)。理想体重会基于高度、体格、骨骼结构和性别而在各物种和个体之间有所不同。

保守性取代：多肽中的一个氨基酸残基被另一个生物学相似的残基取代。术语“保守性变换”还包括使用取代的氨基酸(即氨基酸中的一个或者多个原子被其他的原子或基团所替代)置换亲代氨基酸，条件是用取代多肽所产生的抗体也与非取代多肽发生免疫反应。

糖尿病：由于胰岛素的内源性缺乏和/或胰岛素敏感性缺陷，细胞不能转运内源葡萄糖通过它们的膜。糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或靶组织胰岛素抗性而使碳水化合物、蛋白和脂肪代谢受损的慢性综合症。其以两种主要形式发生：胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，I型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，II型)，它们在病因、病理、遗传、发病年龄和治疗上都存在差异。

所述两种主要形式的糖尿病的特征都是不能以控制葡萄糖动态平衡所需的量和精确时间来转运胰岛素。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)是由β细胞的破坏引起的，β细胞的破坏导致内源胰岛素水平不足。II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病是由机体对胰岛素敏感性的缺陷和胰岛素产生的相对不足引起的。

摄食：个体消耗的食物量。摄食可通过体积或重量测量。例如，摄食可为个体消耗的食物总量。或者，摄食可为所述个体摄取的蛋白、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素、矿物质或任何其他食物成分的量。“蛋白摄取”是指个体消耗的蛋白的量。类似地，“脂肪摄取”、“碳水化合物摄取”、“胆固醇摄取”、“维生素摄取”、“矿物质摄取”是指个体消耗的蛋白、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素或矿物质的量。

超极化：细胞膜电位的下降。抑制性神经递质通过超极化抑制神经冲动的传递。这种超极化被称为抑制性突触后电位(IPSP)。尽管所述细胞的阈电压是不变的，然而超极化细胞需要更强的兴奋性刺激以达到阈值。

正常日饮食：给定物种的个体的平均摄食。正常日饮食可以热量摄取、蛋白摄取、碳水化合物摄取，和/或脂肪摄取的形式表示。人类的正常日饮食通常包括：约2000、约2400、或约2800至明显更多卡路里的热量。此外，人类的正常日饮食通常包括约12g至约45g的蛋白，约120g至约610g的碳水化合物，以及约11g至90g的脂肪。低热量日饮食为不超过人类个体正常热量摄取的85％，优选为不超过70％。

在动物中，热量和营养需求随所述动物的物种和大小而变化。例如，在猫中，每磅体重的总热量摄取，以及蛋白、碳水化合物和脂肪的百分比分布随所述猫的年龄和其生殖状态而变化。然而，猫的一般标准为40cal/lb/天(18.2cal/kg/天)。约30％至约40％应为蛋白，约7％至约10％应来自碳水化合物，以及约50％至62.5％应来自脂肪摄取。本领域技术人员可容易地识别任何物种个体的正常日饮食。

肥胖症：一种疾病，其中过多身体脂肪可使人处于健康风险(参见Barlow and Dietz，Pediatrics 102：E29，1998；National Institutesof Health，National Heart，Lung，and Blood Institute(NHLBI)，Obes.Res.6(suppl.2)：51S-209S，1998)。过多身体脂肪是能量摄取和能量消耗不平衡的结果。例如，体重指数(BMI)可用于评估肥胖症。在一种常用惯例中，25.0kg/m²到29.9kg/m²的BMI是超重的，而30kg/m²的BMI是肥胖症。

在另一种惯例中，用腰围来评估肥胖症。在这一惯例中，102cm或更大腰围的男人被认为肥胖，而89cm或更大腰围的女人被认为肥胖。有力证据表明肥胖对个体的发病率和致死率都有影响。例如，一个肥胖个体患，例如，心脏疾病、非胰岛素依赖(2型)型糖尿病、高血压、中风、癌症(如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌)、血脂异常、胆囊疾病、睡眠呼吸暂停、低生殖力和骨关节炎的风险都会增加(参见Lyznickiet al.，Am.Fam.Phys.63：2185，2001)。

超重：体重超过其理想体重的个体。超重个体可以是肥胖症，但并不绝对是肥胖症。例如，超重个体是任何想减轻其体重的个体。在一种惯例中，超重个体是BMI为25.0kg/m²到29.9kg/m²的个体。

胰多肽：本文所用的术语胰多肽是指由低位小肠和结肠的衬细胞分泌的一种激素，胰多肽。如果对所述术语不做进一步限制，则其包括任何物种的所述肽。

聚乙二醇化的和聚乙二醇化：聚(烷烃二醇)，优选活化的聚(烷烃二醇)反应形成共价键的过程。可使用催化剂，例如，氨基酸，如赖氨酸。尽管经常使用聚(乙二醇)或其衍生物如甲氧基聚(乙二醇)进行“聚乙二醇化”，然而“聚乙二醇化”在本文中不仅包括使用甲氧基聚(乙二醇)的情况，也包括使用任何可用的聚(烷烃二醇)如聚(丙二醇)的情况。

外周给药：中枢神经系统之外的给药。外周给药不包括对大脑的直接给药。外周给药包括但不限于血管、肌肉、皮下、吸入、口服、直肠、经皮或鼻内给药。

多肽：单体为通过酰胺键连接在一起的氨基酸残基的一种聚合物。当所述氨基酸为α-氨基酸时，可使用L-光学异构体或D-光学异构体，优选L-异构体。本文所用的术语“多肽”或“蛋白”包括任何氨基酸序列和包括修饰序列如糖蛋白。术语“多肽”具体地包括天然蛋白，以及通过重组或合成生产的蛋白。术语“多肽片段”是指一个多肽的一部分，例如具有至少一段可用于与一种受体结合的序列的片段。术语“多肽功能片段”是指多肽的可保持所述多肽活性的所有片段。生物功能肽也可包括融合蛋白，其中目标肽已经与另一种不会降低其所需活性的肽融合。

治疗有效量：一种足以预防恶化或导致疾病减轻，或能够减缓疾病的征兆或症状，或能够达到所需结果的剂量。在几个实施方案中，本发明化合物的治疗有效量是一种足以抑制或停止体重增加的量，或者一种足以降低食欲的量，或者一种足以减少热量摄取或摄食或增大能量消耗的量。

具体实施方式

如上所述，本发明提供一种人类胰多肽的类似物(I)或其变体或衍生物；或其盐或溶剂化物以用于(i)治疗(包括预防性治疗)受试者的肥胖症或糖尿病或(ii)降低受试者食欲、减少受试者摄食或降低受试者的热量摄取。

已发现本发明的类似物具有比天然人类胰多肽更好的特性。所述类似物在血液中具有比天然人类胰多肽更长的半衰期和/或它们具有比天然人类胰多肽更强的与人类Y4受体结合的能力。

类似物在血液中的半衰期很重要，因为长期食欲抑制对避免称为“逃避”的作用特别重要。

短期的食欲抑制剂可降低一餐所覆盖时间中的食欲，从而在那一餐中，受试者通常只吃较少的食物。然而，如果之后所述食欲抑制剂被代谢或以其他方式从所述受试者的血液循环中除去，那么到下一餐时间时，所述受试者可重新恢复其“正常”食欲。由于所述受试者在前一餐的进餐时间吃较少的食物，所述受试者实际上会在第二餐时有较大的食欲。如果所述受试者满足了所述食欲，那么可能所述两餐的总摄食不低于不使用所述食欲抑制剂时的摄食。就是说，所述受试者可“逃避”所述食欲抑制剂的作用。“逃避”可通过使用额外剂量的食欲抑制剂，或使用具有长期作用的食欲抑制剂来降低。如果所述受试者食欲降低的时间更长，那么由于在某一餐中对食物总量具有实际的限制，下一餐补偿上一餐少吃食物的程度会降低。

此外，已发现即使通过连续给药而维持血液中短效食欲抑制剂的水平与长效食欲抑制剂差不多长的时间，长期连续注射所述短效食欲抑制剂也比单次给予所述长效食欲抑制剂的效果差。本文中，如果一种化合物a)在从将所述化合物对一种试验动物(如小鼠)给药后的第4小时末到第8小时末的4小时内比具有比天然人类PP更强的食欲抑制作用，或在对一种试验动物(如小鼠)给药后的首个24小时内具有比天然人类PP更强的作用，或者b)通过比较对一种试验动物(如小鼠)给药后0-4小时和0-1小时之间(“4∶1比例”)或0-24小时和0-1小时之间(24∶1比例)的摄食降低而评估的所述化合物随时间的失效速度比天然人类PP慢，则其就被认为在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期。

所述Y4受体是胰多肽的主要受体(参见Berglund et al.Experimental Biology and Medicine 2003，228，217-244)。与所述Y4受体的结合可通过标准技术来检测。例如，ELISA或基于荧光的试验可用于检测化合物在所述受体上的结合。一种基于细胞的功能试验可用于检测一种化合物是所述受体的激动剂还是拮抗剂。本文中，如果一种化合物结合的IC50值比天然人类PP低，则认为该化合物是所述人类Y4受体的强结合体。

如上所述，本发明的化合物在一个或多个以下方面与天然人类胰多肽不同，以用于(i)治疗(包括预防性治疗)受试者的肥胖症或糖尿病，或(ii)降低受试者食欲、减少受试者摄食或降低受试者的热量摄取：

a)其第1位上的Ala

(i)被选自D-Ala、Asp、Glu、Gly、His、Tyr、Lys、酰基化Ala和酰基化Lys的替代氨基酸取代，其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基，和/或

(iii)缺失

b)在第3、4、5、6、7和10位上，其

(i)第3位上的Leu被替代氨基酸Ile或Ser取代；和/或

(ii)第4位上的Glu被替代氨基酸Lys取代；和/或

(iii)第5位上的Pro被替代氨基酸Ala取代；和/或

(v)第7位上的Tyr被替代氨基酸Ala、Asn或Phe取代；和/或

(vi)第10位上的Asp被替代氨基酸Glu取代；

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Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

Ile

Glu

Cys

NLeu

Lys

Lys-Acyl^*

Ile

Ser

His

Glu

Val

Ser

NLeu

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

Ile

Glu

Leu

Lys

NLeu

Val

*其中酰基(Acyl)选自：CO-C1.20_-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基

e)在第29、30和31位上，其

(ii)第31位上的Leu被选自Ile和Val的替代氨基酸取代；和/或

(iii)第29位上的Asn被Asp取代

f)在第34、35和36位上，其

(ii)第35位上的Arg被替代氨基酸Gln或HArg取代；和/或

(iii)第36位上的Tyr被替代氨基酸Phe取代

其中当所述类似物缺失Alal时，则包含有至少一个除选自Nle17和Nle30的一个或多个以外的其他改变，

其中当所述类似物含有Nle17、Nle30和His34的一个或多个时，那么其含有至少一个除选自Nle17、Nle30和His34的一个或多个以外的其他改变，和

在一个实施方案中，所述类似物：a)其第1位上的Ala

(i)被选自D-Ala、Lys、Asp、Glu、Gly、His、Tyr、Lys、酰基化Ala和酰基化Lys的替代氨基酸取代，其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基，和/或

(i i)在第0位上再加入一个选自Gly、Lys、His、Glu、Asp、Pro、Ile、Phe、Val、Cys、Tyr、TyrTyrTyr、Ala、D-Ala和酰基化Ala的氨基酸，其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C5_-10芳基和CO-C5_-10芳基-C1_-20烷基；或

(iii)缺失

是以下类似物：其第1位上的Ala(i)被选自D-Ala、Lys、Asp、Glu、Gly、His、Tyr、Lys、酰基化Ala和酰基化Lys的替代氨基酸取代，其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C5_-10芳基和CO-C5_-10芳基-C1_-20烷基。所述类似物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期和/或它们与所述Y4受体的结合比天然人类胰多肽更强。例如，第1位上的Ala被十二烷酰基赖氨酸取代的SEQ ID NO：11(代码6435)的化合物是一种比天然人类PP更强的Y4受体的结合物；类似地，SEQ ID NO：72(代码6674)和SEQ ID NO：73(代码6675)的化合物是比SEQ ID NO：70(代码6672)的化合物更强的结合物。例如，第1位上的Ala被D-Ala取代的SEQ ID NO：228(代码4055400)的化合物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期。

第1位上的优选的取代氨基酸选自Lys、D-Ala和酰基-Lys，其中所述酰基为CO-C_1-20烷基或CO-C_2-20烯基，例如CO-C_1-20烷基。最优选的为Lys、D-Ala和十二烷酰基-Lys。

在一个实施方案中，a)第1位上的Ala如上面a)中那样被修饰的类似物在第0位上再被加入一个选自Gly、Lys、His、Glu、Asp、Pro、Ile、Phe、Val、Cys、Tyr、TyrTyrTyr、Ala、D-Ala和酰基化Ala的氨基酸，其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C5_-10芳基和CO-C5_-10芳基-C1_-20烷基。例如，SEQ ID NO：9(代码6433)、SEQ ID NO：32(代码6464)、SEQ ID NO：51(代码6646)、SEQ ID NO：54(代码6651)、SEQ ID NO：55(代码6652)和SEQ ID NO：56(代码6653)的化合物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期。SEQ ID NO：52(代码6647)、SEQ ID NO：53(代码6650)、SEQ ID NO：56(代码6653)和SEQ ID NO：57(代码6654)的化合物是比天然人类PP更强的所述Y4受体的结合物。优选地酰基为CO-C_1-20烷基或CO-C_2-20烯基，例如CO-C_1-20烷基，特别是十二烷酰基或十八烷酰基，尤其是十二烷酰基。

第0位上优选的其他氨基酸为Ala和Pro。在另一个实施方案中，第1位上的Ala在第0位上再加上一个选自Pro、Gly、His、Ala和Tyr，尤其是Pro和Gly的氨基酸。

在一个优选的实施方案中，类似物的第1位上的Ala在第0位上再加上一个如上所述的氨基酸。这种类似物具有总共37个氨基酸的长度(除非有其他的延伸或删除)。发现它们在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期。有证据表明，在第0位上延伸的类似物比没有所述延伸的肽对DPPIV的切割更不敏感。此外，推测37个氨基酸长度的类似物在其N末端被DPP IV切割导致产生保留对所述受体的活性的35个氨基酸的类似物(这一类似物是本发明a)第1位的Ala(iii)缺失的化合物)。已发现，34个氨基酸长的PP类似物(从36个氨基酸的PP切除两个N末端氨基酸的产物)保留的活性比35个氨基酸的化合物低。

在一个实施方案中，a)第1位上的Ala如上面a)中那样被修饰的类似物的第1位上的Ala缺失。实施例11(代码6435)的化合物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期。

在另一个实施方案中，所述类似物第3位上的Leu被替代氨基酸Ile或Ser取代。所述类似物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期和/或它们与所述Y4受体的结合比天然人类胰多肽更强。例如，SEQ ID NO：42(代码6618)和SEQ ID NO：43(代码6619)的化合物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期。例如，SEQ ID NO：586(代码4057640)和SEQ IDNO：587(代码4057641)的化合物与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。

在另一个实施方案中，所述类似物第4位上的Glu被替代氨基酸Lys取代。所述类似物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期和/或它们与所述Y4受体的结合比天然人类胰多肽更强。例如，SEQ ID NO：19(代码6446)的化合物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期。例如，SEQ IDNO：586(代码4057640)和SEQ ID NO：587(代码4057641)的化合物与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。

在另一个实施方案中，所述类似物第5位上的Pro被替代氨基酸Ala取代。所述类似物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期和/或它们与所述Y4受体的结合比天然人类胰多肽更强。例如，SEQ ID NO：702(代码4058286)的化合物与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。

在另一个实施方案中，所述类似物第6位上的Va l被选自Glu、His、Ile、Leu、Ser、Cys、Phe、Lys、Thr、Ala、Arg、Asp、Lys、Tyr和Met的替代氨基酸取代。所述类似物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期和/或它们与所述Y4受体的结合比天然人类胰多肽更强。例如，SEQ IDNO：275(代码4055745)和SEQ ID NO：276(代码4055746)的化合物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期且它们与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。例如，SEQ ID NO：256(代码4055710)、SEQ ID NO：257(代码4055711)和SEQ ID NO：258(代码4055712)的化合物与所述Y4受体的结合比SEQ ID NO：18(代码6445)的化合物更强。

取代第6位上的Val的优选的氨基酸为Phe和Glu，尤其是Phe。

在另一个实施方案中，所述类似物第7位上的Tyr被替代氨基酸Ala、Asn或Phe取代。所述类似物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期和/或它们与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。例如，SEQ ID NO：1092(代码4059668)的化合物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期且它们与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。例如，SEQ ID NO：929(代码4059104)、SEQ ID NO：1090(代码4059937)和SEQ ID NO：1092(代码4059939)的化合物与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。

在另一个实施方案中，所述类似物第11位上的Asn被选自Asp和Tyr的替代氨基酸取代。例如，SEQ ID NO：104(代码6841)的化合物在血液中具有比SEQ ID NO：102(代码6839)的化合物更长的半衰期。

在另一个实施方案中，所述类似物上天然氨基酸14-26(第一排，粗体)的一个或多个分别被选自其下对应列的氨基酸取代：

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

Ile

Glu

Cys

NLeu

Lys

Lys-Acyl^*

Ile

Ser

His

Glu

Val

Ser

NLeu

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

Ile

Glu

Leu

Lys

NLeu

Val

*其中酰基(Acyl)选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C5_-10芳基和CO-C5_-10芳基-C_1-20烷基

所述类似物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期和/或它们与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。特别优选地，所述类似物上天然氨基酸16-23(第一排，粗体)的一个或多个分别被选自其下对应列的氨基酸取代：

16

17

18

19

20

21

22

23

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Asp

Arg

Val

Lys

Glu

His

Ser

那些类似物与所述Y4受体的结合特别强。

16-23区域中特别优选的基序包括：

Asp Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Asp

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu

Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp

特别是：

Asp Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ser Ala

Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser

Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu

Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Ala

Gln Met Ala His Tyr Ala Ala Glu

Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp

在另一组特别优选的类似物中，天然氨基酸15-25(第一排，粗体)的一个或多个分别被选自其下对应列的氨基酸取代：

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

Val

Lys

Glu

His

Ser

所述类似物在血液中具有特别长的半衰期。

15-25区域中特别优选的基序包括：

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Ala Leu Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Glu Leu Asn His Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Met Arg

特别是：

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Glu Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala Ala Asp Leu Lys

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg

Glu Glu Leu Asn His Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Met Arg

在另一组特别优选的类似物中，天然氨基酸15-26(第一排，粗体)的一个或多个分别被选自其下对应列的氨基酸取代：

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Gln

Glu

Leu

Val

Arg

Tyr

Ser

Ala

Lys

Ile

Lys

Glu

Ser

所述类似物在血液中具有特别长的半衰期。

15-26区域中特别优选的基序包括：

Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Ala Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Glu Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Lys

Glu Glu Ile Val Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Lys

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

Gln Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

特别是：

Glu Gln Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Glu Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Asp Leu Lys Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg

Glu Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Lys

Glu Glu Ile Val Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg Arg

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Arg

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Lys

Gln Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

Gln Gln Leu Ala Gln Tyr Ala Ala Glu Leu Arg Arg

在一个实施方案中，所述类似物在第16-23位上的序列为：

Gln Met Ala Lys Tyr Ala Ala Ala

优选的类似物进一步包括具有以下情形的类似物：

-第23位上的Ala

-第19到23位上的Arg Tyr Tyr Ser Glu

-第19到23位上的Lys Tyr Ala Ala Ala

-第17位上的Leu

-第17位上的NLeu

-第23位上的Glu

-第19位上的Arg

-第19位上的Lys

第19位上的Lys和第23位上的Ala

第19位上的Arg和第23位上的Ala

第19位上的Arg和第23位上的Glu

第19位上的His和第23位上的Glu

在另一个实施方案中，所述类似物在第29、30和31位上：

(ii)第31位上的Leu被选自Ile和Val的替代氨基酸取代；和/或

(iii)第29位上的Asn被Asp取代。

所述类似物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期和/或它们与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。例如，SEQ ID NO：259(代码4055713)、SEQ ID NO：262(代码4055716)和SEQ ID NO：283(代码4055857)的化合物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期。例如，SEQ ID NO：259(代码4055713)、SEQ ID NO：260(代码4055714)和SEQ ID NO：261(代码4055715)的化合物与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。

优选的类似物上第30位的Met被Lys、N-Leu、Val、Ile或Leu，例如Lys、N-Leu、Ile或Leu，尤其是Lys取代。进一步优选的类似物上第30位的Met被Lys、N-Leu、Ile或Leu，尤其是Lys取代，并在第31位上含有Leu。

进一步优选的类似物上第29位上的Asn被Asp取代。

在另一个实施方案中，所述类似物在第34、35和36位上：

(ii)第35位上的Arg被替代氨基酸Gln或HArg取代；和/或

(iii)第36位上的Tyr被替代氨基酸Phe取代

所述类似物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期和/或它们与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。例如，SEQ ID NO：24(代码6453)、SEQ ID NO：62(代码6659)、SEQ ID NO.255(代码4055708)and SEQ IDNO：283(代码4055857)的化合物与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强，且SEQ ID NO：255(代码4055708)和SEQ ID NO：283(代码4055857)的化合物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期。

优选的类似物在第34位上含有Gln或NVa和/或在第36位上含有Phe。

在另一个实施方案中，所述类似物通过加在两个单元的N末端上或取代两个单元的第31位上的Leu的一对Cys残基之间形成二硫键而二聚化。

例如，SEQ ID NO：100(代码6835)和SEQ ID NO：285(代码4055860)的化合物在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期。

在一个优选的实施方案中，本发明的类似物包含上面的a)-g)中所列改变的组合。特别优选的类似物具有：

第14-26位的区域中的改变(上面的d)和第30和31位的区域中的改变(上面的e)

第6位上的改变(上面的b)、第11位上的改变(上面的c)、第14-26位的区域中的改变(上面的d)和第30和31位的区域中的改变(上面的e)

第1位上的改变(上面的a)和第30和31位的区域中的改变(上面的e)

第1位上的改变(上面的a)、第14-26位的区域中的改变(上面的d)和第30和31位的区域中的改变(上面的e)

例如，本发明的一个类似物可在第0位上再含有一个Ala，并在第30位上含有一个Lys。SEQ ID NO：171(代码7218)的化合物与所述Y4受体的结合比SEQ ID NO：9(Ala 0，代码6433)或SEQ ID NO：281(Lys 30，代码4055855)的化合物更好。例如，本发明的一个类似物可在第0位上再含有一个Ala，在第19位含有一个Lys并在第30位上含有一个Lys。SEQID NO：348(Ala 0，Lys19，Lys 30，代码4056385)的化合物与所述Y4受体的结合比SEQ ID NO：171(Ala 0，Lys 19，代码7218)、SEQ ID NO：9(Ala 0，代码6433)、SEQ ID NO：224(Lys 19，代码4055291)或SEQ IDNO：281(Lys 30，代码4055855)的化合物中的任一个更好，且其在血液中的半衰期也比上述化合物的任一个更长。

例如，本发明的一个类似物可在第23位上含有一个Ala，并在第30位上含有一个Lys。SEQ ID NO：167(代码7214)的化合物与所述Y4受体的结合比SEQ ID NO：277(Ala 23，代码4055747)或SEQ ID NO：281(Lys30，代码4055855)的化合物更好，且其在血液中的半衰期也比上述化合物更长。例如，本发明的一个类似物可进一步在第0位上再含有一个Ala。SEQ ID NO：168(Ala 0、Ala 23和Lys 30，代码7215)的化合物与所述Y4受体的结合进一步更好。

例如，本发明的类似物可在第0位上再含有一个Ala，并在第30位上含有一个Leu。SEQ ID NO：59(代码6656)的化合物在血液中具有比SEQID NO：9(Ala 0，代码6433)的化合物或在第30位上含有Leu且相对天然PP无其他改变的化合物更长的半衰期(数据未显示)。

在另一个优选的实施方案中，本发明的类似物包含上面a)-g)中所列的改变的组合，其中第19位上的天然Gln特别地被Lys、His或Arg取代(上面的d)；第30位上的天然Met特别地被Lys、His或Arg取代(上面的e)；以及第23位上的天然Asp特别地被Glu或Ala取代(上面的d)。

已特别地发现，第30位上的Met被替代氨基酸Lys、His或Arg取代的类似物特别有利于在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期和/或与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。

已进一步特别地发现，第19位上的Gln被替代氨基酸Lys、His或Arg取代的类似物特别有利于在血液中具有比天然人类PP更长的半衰期和/或与所述Y4受体的结合比天然人类PP更强。

因此，在一组优选的类似物中，第19位上的Gln和第30位上的Met被Lys、His或Arg取代。因此将一组优选的化合物定义为如下氨基酸序列：

Xaa0-Xaa1-Pro-Leu-Glu-Pro-Xaa6-Xaa7-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Ala-Xaa13-Pro-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Tyr-xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Xaa29-Xaa30-Leu-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36-NH₂，

其中：

Xaa0-Xaa1为Pro-Ala、Gly-Ala、His-Ala、Ala-Ala、Tyr-Ala、Ala或缺失；

Xaa6为Glu、Ser、Thr、Val、His、Lys、His、Ile或Asp；

Xaa7为Tyr或Ala；

Xaa10为Asp或Glu；

Xaa11为Asn或Asp；

Xaa13为Thr或Ser；

Xaa15为Glu或Gln；

Xaa16为Glu、Gln或Asp；

Xaa17为Met、Leu，Lys或Ile；

Xaa18为Ala或Asn；

Xaa19为Arg、Lys或His；

Xaa21为Ala或Tyr；

Xaa22为Ala或Ser；

Xaa23为Glu、Ala或Asp；

Xaa29为Asp或Asn；

Xaa30为Lys、His或Arg；

Xaa34为N-Val或Pro；和

Xaa36为Tyr或Phe。

在一个实施方案中，Xaa0-Xaa1是Pro-Ala、Gly-Ala或缺失。

在一个实施方案中，Xaa7是Tyr。

在一个实施方案中，Xaa10是Asp。

在一个实施方案中，Xaa11是Asn。在一个替代实施方案中，Xaa11是Asp。

在一个实施方案中，Xaa13是Thr。

在一个实施方案中，Xaa15是Glu。在一个替代实施方案中，Xaa15是Gln。

在一个实施方案中，Xaa16是Glu或Gln。例如，Xaa16可为Glu或Xaa16可为Gln。

在一个实施方案中，Xaa17是Met、Leu或Lys。例如，Xaa17可为Met，Xaa17可为Leu或Xaa17可为Lys。

在一个实施方案中，Xaa18是Ala。

在一个实施方案中，Xaa19是Arg。在一个替代实施方案中，Xaa19是Lys。在一个替代实施方案中，Xaa19是His。

在一个实施方案中，Xaa21是Ala。在一个替代实施方案中，Xaa21是Tyr。

在一个实施方案中，Xaa22是Ala。在一个替代实施方案中，Xaa22是Ser。

在一个实施方案中，Xaa23是Glu或Ala。例如，Xaa23可为Glu，或Xaa23可为Asp。在一组特别优选的类似物中，第19位上的天然Gln、第30位上的天然Met被His或Arg取代，且第23位上的天然Asp被Glu或Ala取代。

在一个实施方案中，Xaa29是Asp。在一个替代实施方案中，Xaa29是Asn。

在一个实施方案中，Xaa30是Lys或His。例如Xaa30可为Lys或Xaa30可为Arg。

在一个实施方案中，Xaa34是Pro。

在一个实施方案中，Xaa36是Tyr。在一个替代实施方案中，Xaa36是Phe。

满足这些标准的本发明特别优选的化合物为具有以下代码的化合物：4056796、4056797、4056801、4057018、4057111、4057113、4057118、4057134、4057136、4057137、4057138、4057151、4057231、4057258、4057269、4057440、4057598、4057603、4057604、4057611、4057612、4057630、4057634、4057637、4057643、4057753、4057766、4058072、4058079、4058149、4058166、4058167、4058281、4058369、4058370、4058371、4058376、4058377、4058379、4058492、4058503、4058505、4058506、4058582、4058667、4058668、4058671、4058676、4058691、4058705、4058911、4058912、4059008、4059013、4059025、4059350、4059351、4059361、4059362、4059363、4059370、4059376、4059384、4059385、4059387、4059468、4059469、4059653、4059665、4059666、4060204、4060272、4060274、4060282、4060284、4060316、4060358、4060680、4060684、4060685、4060686、4060689、4060893、4061090和4061236。

本发明进一步提供一种为人类胰多肽(SEQ.ID No：1)的类似物(II)的化合物或其变体或衍生物；或其盐或溶剂化物，所述类似物在一个或多个以下方面与天然人类胰多肽不同：

a)其第1位上的Ala

(i)被选自D-Ala、Asp、Glu、Gly、His、Tyr、Lys、酰基化Ala和酰基化Lys的氨基酸取代，其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基，和/或

(ii)在第0位上再加入一个选自Gly、Lys、His、Glu、Asp、Pro、Ile、Phe、Val、Cys、Tyr、TyrTyrTyr、Ala、D-Ala和酰基化Ala的氨基酸取代，其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C5_-10芳基-C_1-20烷基；或

(iii)缺失

b)在第3、4、6、7和10位上，其

(i)第3位上的Leu被替代氨基酸Ile或Ser取代；和/或

(ii)第4位上的Glu被替代氨基酸Lys取代；和/或

(iii)第6位上的Val被选自Glu、His、Ile、Leu、Ser、Phe、Cys、Thr和Met的替代氨基酸取代；和/或

(iv)第7位上的Tyr被替代氨基酸Ala或Phe取代；和/或

(v)第10位上的Asp被替代氨基酸Glu取代；

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Ly

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

Ile

Glu

Cys

NLeu

Lys

Lys-Acyl^*

Ile

His

Glu

Val

Ser

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

Ile

Glu

Leu

Lys

NLeu

Val

e)在第30和31位上，其

(ii)第31位上的Leu被选自Ile和Val的替代氨基酸取代

f)在第34、35和36位上，其

(ii)第35位上的Arg被替代氨基酸Gln或HArg取代；和/或

(iii)第36位上的Tyr被替代氨基酸Phe取代

g)其通过加在两个单元的C末端上或取代两个单元的第31位上的Leu的一对Cys残基之间形成二硫键而二聚化，

其中当所述类似物缺失Ala1时，则包含有至少一个除选自Nle17和Nle30的一个或多个以外的其他改变，

其中当所述类似物在第34位上含有Gln时，其含有至少一个除选自Ile31、Val31、Leu30和Nleu30的一个或多个以外的其他改变，

以及其中如果所述类似物含有以下的一个或多个：

-第19位上的Arg(任选地在第6位上含有Phe)

-第21位上的Try或Glu(任选地在第6位上含有Phe)

-第22位上的Ser(任选地在第6位上含有Phe)

-第23位上的Ala或Gln(任选地在第6位上含有Phe)

或者如果所述类似物含有以下氨基酸之一：

-第23位上的Glu和第6位上的Glu

-第11位上的Asp和第15位上的Gln和第23位上的Glu和第24位上的Met

-第6位上的Met和第11位上的Tyr和第21位上的Glu和第22位上的Thr以及

-第23位上的Gln和第30位上的Thr

则所述类似物具有至少一个与天然人类胰多肽的另一处不同。

本发明提供用作药物的式(II)的化合物。

本发明优选的化合物是上面所述的化合物。

进一步具体的实施方案

根据本发明特别优选的实施方案，人类胰多肽(SEQ.ID No：1)的类似物(II)的化合物在一个或多个以下方面与天然人类胰多肽不同：

a)其第1位上的Ala

(i)被选自D-Ala、Asp、Glu、Gly、His、Tyr、Lys、酰基化Ala和酰基化Lys的氨基酸取代，所述酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基；和/或

(ii)在第0位上再加入一个选自Gly、Lys、His、Glu、Asp、Pro、Ile、Phe、Val、Cys、Tyr、TyrTyrTyr、Ala、D-Ala和酰基化Ala的氨基酸取代，其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C5₁₀芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基；或

(iii)缺失

b)在第3、4、6、7和10位上，其

(i)第3位上的Leu被替代氨基酸Ile或Ser取代；和/或

(ii)第4位上的Glu被替代氨基酸Lys取代；和/或

(iv)第7位上的Tyr被替代氨基酸Ala或Phe取代；和/或

(v)第10位上的Asp被替代氨基酸Glu取代；

d)在第14-26位上，其天然氨基酸14-26(第一排，粗体)的一个或

多个分别被选自其下对应列的氨基酸取代：

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15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

Ile

Glu

Cys

NLeu

Lys

酰基

Ile

His

Glu

Val

Ser

化的Lys^*

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

Ile

Glu

Leu

Lys

NLeu

Val

*其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基

e)在第29、30和31位上，其

(ii)第31位上的Leu被选自Ile和Val的替代氨基酸取代；和/或

(iii)第29位上的Asn被Asp取代

f)在第34、35和36位上，其

(ii)第35位上的Arg被替代氨基酸Gln或HArg取代；和/或

(iii)第36位上的Tyr被替代氨基酸Phe取代

其中当所述类似物在第34位上含有Gln时，其含有至少一个除选自Ile31、Val31、Leu30和Nleu30的一个或多个以外的其他改变。

任选地，如果所述类似物含有以下氨基酸的一个或多个：

-第19位上的Arg(任选地在第6位上含有Phe)

-第21位上的Tyr或Glu(任选地在第6位上含有Phe)

第22位上的Ser(任选地在第6位上含有Phe)

-第23位上的Ala或Gln(任选地在第6位上含有Phe)

或者如果所述类似物含有以下氨基酸之一：

-第23位上的Glu和第6位上的Glu

-第11位上的Asp和第15位上的Gln和第23位上的Glu和第24位上的Met

-第23位上的Gln和第30位上的Thr

所述类似物可任选地用于(i)治疗(包括预防性治疗)受试者的肥胖症或糖尿病或(ii)降低受试者食欲、减少受试者摄食或降低受试者的热量摄取。

本发明进一步优选的实施方案涉及一种人类胰多肽(SEQ.ID No：1)的类似物，其在一个或多个以下方面与天然人类胰多肽不同：

a)其第1位上的Ala

(i)被选自D-Ala、Lys、酰基化Ala和酰基化Lys的氨基酸取代，所述酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基，和/或

(ii)在第0位上再加入一个选自Gly、Lys、His、Glu、Asp、Pro、Tyr、TyrTyrTyr、Ala、D-Ala和酰基化Ala的氨基酸取代，其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基；或

(iii)缺失

b)第6位上的Val被选自Glu、Phe、Lys、Thr和Met的替代氨基酸取代；

c)第11位上的Asn被选自Asp和Tyr的替代氨基酸取代。

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18

19

20

21

22

23

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25

26

Pro

Glu

Gln

Met

Ala

Gln

Tyr

Ala

Asp

Leu

Arg

Glu

Gln

Glu

Leu

Asn

Arg

Tyr

Ser

Ala

Met

Lys

His

Asp

NLeu

Val

Lys

Phe

Ile

Glu

NLeu

Lys

酰基化的Lys^*

Ile

His

Glu

Val

Ser

Arg

Glu

Thr

Gly

Thr

Gln

e)在第30和31位上，其

(i)第30位上的Met被选自Leu、NLeu、Ile、Val、Phe、Thr、Asn、Cys和Lys的替代氨基酸取代；和/或

(ii)第31位上的Leu被选自Ile和Val的替代氨基酸取代

f)在第34、35和36位上，其

(i)第34位上的Pro被替代氨基酸Gln、His或NVa(正缬氨酸)取代；和/或

(ii)第35位上的Arg被替代氨基酸Gln或HArg取代；和/或

(iii)第36位上的Tyr被替代氨基酸Phe取代

任选地，如果所述类似物含有以下的一个或多个：

-第19位上的Arg(任选地在第6位上含有Phe)

-第21位上的Tyr或Glu(任选地在第6位上含有Phe)

-第22位上的Ser(任选地在第6位上含有Phe)

-第23位上的Ala或Gln(任选地在第6位上含有Phe)

或者如果所述类似物具有以下之一：

-第23位上的Glu和第6位上的Glu

-第11位上的Asp和第15位上的Gln和第23位上的Glu和第24位上的Met

-第23位上的Gln和第30位上的Thr

变体：

所述PP分子的其余部分可为天然部分的变体，例如它们可为等价的天然人类部分的变体。变体包括带有删除、插入、倒转、重复和取代(如保守性取代和非保守性取代，参见如下表1)的PP部分，当位于本发明的分子中时，其保留对应的非变体分子的至少部分活性。不止一个(如2、3或4个)氨基酸可被删除或插入或被其他氨基酸取代。因此，存在于式(I)的化合物中的PP部分优选地包括人类PP天然序列的至少25个氨基酸，更优选地包括人类PP天然序列的至少28个氨基酸，例如人类PP天然序列的至少30个氨基酸，例如人类PP天然序列的至少32个或至少34个氨基酸。

例如，式(I)的化合物优选地包括人类PP 然序列的至少25个氨基酸，更优选地包括人类PP天然序列的至少28个氨基酸，例如人类PP天然序列的至少30个氨基酸，例如人类PP天然序列的至少32个或至少34个氨基酸。

通常，保守性取代为脂肪族氨基酸Ala、Val、Leu和Ile之间的相互取代；包含羟基的残基Ser和Thr的互换，酸性残基Asp和Glu的互换，酰胺残基Asn和Gln的互换，碱性残基Lys和Arg的互换，芳香族残基Phe和Tyr的互换以及小分子量氨基酸Ala、Ser、Thr、Met和Gly之间的互换。Bowie et al.，Science 247：1306-1310，1990提供了关于如何制备表型沉默氨基酸取代，即不影响所表达表型的取代的指导。

表1：保守性氨基酸取代的非限制性实例

原始残基保守性取代

Ala Ser

Arg Lys

Asn Gln，His

Asp Glu

Cys Ser

Gln Asn

Glu Asp

His Asn；Gln

Ile Leu，Val

Leu Ile；Val

Lys Arg；Gln

Met Leu；Ile

Phe Met；Leu；Tyr

Ser Thr

Thr Ser

Trp Tyr

Tyr Trp；Phe

Val Ile；Leu

变体的另一个实例是第4位的Glu被Lys取代的化合物。在一个实施方案中，变体不包括第4位的Glu被Lys取代的化合物。变体的另一个实例是第28位的Ile被Leu取代的化合物。变体的另一个实例是第33位的Arg被Lys取代的化合物。

PP的变体还包括如下变体：其中一个物种的PP的一个或多个氨基酸(如2、3或4个)被不同物种的PP的等价位置上的氨基酸取代。已知多种物种的PP序列。

在一个实施方案中，所述类似物不是变体。

衍生物

本发明的化合物可包含被熟知的方法修饰的式(I)的结构，所述方法包括酰胺化、糖基化、氨甲酰化、酰基化如乙酰化、硫酸化、磷酸化、环化、脂化和聚乙二醇化。式(I)的结构可在所述分子内的任意位置上或在所述分子内的预定位置上被修饰，并可包括1、2、3或更多个附加的化学基团。衍生物包括N末端的NH₂基团被另一基团如甲氧基置换的化合物。

本发明的一种化合物可为一种融合蛋白，其中用本领域已知的重组方法将式(I)的结构与另一个蛋白或多肽(融合伴侣)融合。或者，这一融合蛋白可通过任何已知的合成方法合成。这类融合蛋白包含式(I)的结构。任何合适的肽或蛋白可用作所述融合伴侣(如血清白蛋白、碳酸酐酶、谷胱甘肽-S-转移酶或硫氧还蛋白等)。优选的融合伴侣在体内不会具有有害的生物活性。这些融合蛋白的制备可通过连接融合伴侣的羧基末端与式(I)结构的氨基末端或者反之。任选地，一种可切割的接头可用于连接式(I)的结构与所述融合伴侣。产生的可切割的融合蛋白可在体内被切割从而释放出一种本发明化合物的活性形式。这种可切割接头的实例包括但不限于可分别被肠激酶、凝血酶、遍在蛋白切割酶和肾素切割的接头D-D-D-Y、G-P-R、A-G-G和H-P-F-H-L。参见如美国专利6,410,707。

本发明化合物可为式(I)结构的生理功能性衍生物。本文所用的术语“生理功能性衍生物”是指具有与未修饰的式(I)化合物相同的生理功能的式(I)化合物的化学衍生物。例如，生理功能性衍生物可在体内转化为式(I)的化合物。根据本发明，生理功能性衍生物的实例包括酯、酰胺和氨基甲酸酯，优选酯和酰胺。

药学可接受的本发明化合物的酯和酰胺可包括连接在合适位点如一个酸性基团上的C_1-20烷基-、C_2-20烯基-、C_5-10芳基-、C_5-10芳基-C_1-20烷基-或者氨基酸的酯或酰胺。合适基团的实例为含有4-26个碳原子优选5-19个碳原子的疏水取代基。合适的脂基团包括但不限于：月桂酰基(C₁₂H₂₃)、棕榈酰基(C₁₅H₃₁)、油酰基(C₁₅H₂₉)、硬脂酰基(C₁₇H₃₅)、胆酸基和脱氧胆酸基。

美国专利No.5,936,092、No.6,093,692和No.6,225,445中公开了用脂肪酸衍生物脂化含巯基化合物的方法。本发明化合物的脂肪酸衍生物包括经二硫键与脂肪酸相连的本发明化合物，这些衍生物可用于将本发明化合物转运到神经细胞和组织。相对于对应的未脂化化合物的吸收速度，脂化显著地增加所述化合物的吸收，以及延长所述化合物在血液和组织中的留存。此外，脂化衍生物中的二硫键在所述细胞中相对不稳定，从而便于所述分子与所述脂肪酸基团分离并在细胞内释放。合适的含脂基团为含有4-26个碳原子优选5-19个碳原子的疏水取代基。合适的脂基包括但不限于：棕榈酰基(C₁₅H₃₁)、油酰基(C₁₅H₂₉)、硬脂酰基(C₁₇H₃₅)、胆酸基和脱氧胆酸基。

环化方法包括通过形成二硫桥的环化和用环化树脂进行头尾环化。由于构象的制约，环化的肽具有较高的稳定性，包括对酶降解的高耐受性。当未环化肽包括一个N末端半胱氨酸基团时，可特别方便地环化。合适的环化肽包括单体的和二聚体的头尾环化结构。环化肽可包括一个或多个额外的残基，尤其是为形成二硫键而引入的额外的半胱氨酸或为基于树脂的环化而引入的侧链。

本发明的蛋白可为聚乙二醇化的式(I)的结构。本发明的聚乙二醇化合物可提供额外优势如多肽的提高的溶解性、稳定性和循环时间，或降低的免疫原性(参见美国专利No.4,179,337)。

用于本发明化合物衍生化的化学基团也可选自水溶性聚合物如聚乙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羟甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇等。用于本发明化合物衍生化的聚合物基团可为任何分子量，并可为支链或直链的。为易于操作和制备，用于本发明化合物衍生化的聚乙二醇的优选分子量为约1KDa到约100kDa；术语“约”指在制备聚乙二醇中，某些分子会比所述分子量更大，某些会更小。根据所需治疗特性如所需持续释放时间、作用、生物活性(如果有的话)、易操作性、抗原性程度或无抗原性以及所述聚乙二醇对治疗性蛋白或类似物的其他已知作用，可使用其他分子量的聚合物。例如，所述聚乙二醇可具有约200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000、或100,000kDa的平均分子量。

适用于药物的本发明化合物的盐和溶剂化物是其中的平衡离子或相关溶剂为药学可接受的盐和溶剂化物。然而，具有非药学可接受的平衡离子或相关溶剂的盐和溶剂化物也在本发明的范围之内，例如它们可用作制备式(I)化合物及其药学可接受的盐或溶剂化物的中间体。

本发明的合适的盐包括用有机或无机酸或碱形成的盐。药学可接受的酸加成盐包括用盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、安息香酸、丙二酸、2-萘磺酸、苯磺酸和羟乙基磺酸形成的盐。其他酸如乙二酸，尽管其自身不是药学可接受的，但可用作获得本发明化合物及其药学可接受的盐的中间体。用碱形成的药学可接受的盐包括铵盐、碱金属盐如钾盐和钠盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐，以及用有机碱如二环己胺和N-甲基-D-萄糖胺形成的盐。

有机化学领域的技术人员应当理解，许多有机化合物可与溶剂形成复合物，所述复合物在所述溶剂中发生反应或从中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂化物”。例如，与水形成的复合物称为“水合物”。本发明提供本发明化合物的溶剂化物。

疾病：

本发明提供一种包含式(I)的化合物的药物组合物。本发明进一步提供式(I)的化合物用作药物。

本发明还提供式(I)的化合物用于治疗(包括预防性治疗)肥胖症或糖尿病。本发明进一步提供式(I)的化合物用于降低受试者食欲、用于减少受试者摄食或用于降低受试者的热量摄取。

本发明进一步提供式(I)的化合物用于制备治疗(包括预防性治疗)肥胖症或糖尿病的药物的应用。本发明还提供式(I)的化合物用于制备降低受试者食欲、减少受试者摄食或降低受试者的热量摄取的药物的应用。

本发明进一步提供一种治疗(包括预防性治疗)需要治疗的受试者的肥胖症或糖尿病的方法，包括给予所述受试者有效量的式(I)的化合物。本发明还提供降低受试者食欲、减少受试者摄食或降低受试者的热量摄取的方法，包括给予所述受试者有效量的式(I)的化合物。

接受所述化合物的给药的受试者可为超重的，如，肥胖的。或者，或并且，所述受试者可具有糖尿病症状，例如具有胰岛素抵抗或葡萄糖不耐受，或两者皆有。所述受试者可患有糖尿病，例如所述受试者可患有2型糖尿病。所述受试者可为超重的，例如肥胖的，并且患有糖尿病，例如2型糖尿病。

并且或或者，所述受试者可患有或有危险患有肥胖症或超重是其危险因子的疾病。这种疾病包括但不限于心血管疾病如高血压、动脉硬化、充血性心力衰竭和血脂异常；中风；胆囊疾病；骨关节炎；睡眠呼吸暂停；生殖障碍如多囊卵巢综合症；癌症如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌肾癌和食道癌；静脉曲张；黑棘皮症；湿疹；运动不耐受；胰岛素抵抗；高血压；高胆固醇血症；胆结石；骨关节炎；骨损伤；胰岛素抵抗如2型糖尿病和X综合症和血栓栓塞性疾病(参见Kopelman，Nature404：635-43；Rissanen et al.，British Med.J.301，835，1990)。

其他与肥胖症的疾病包括抑郁、焦虑、恐慌、偏头痛、经前综合症、慢性疼痛状态、纤维肌痛、失眠、冲动，强迫症和肌阵挛。此外，肥胖症是一种公认的增加全身麻醉并发症发病率的危险因子。(参见如Kopelman，Nature 404：635-43，2000)。通常，肥胖症减少寿命并具有与例如上列疾病并发的严重风险。

与肥胖症相关的其他疾病或病情为出生缺陷(孕妇肥胖与神经管缺陷的高发有关)；腕管综合症(CTS)；慢性静脉功能不全(CVI)；日间嗜睡；深静脉血栓(DVT)；末期肾病(ESRD)；痛风；热失调；免疫应答受损；呼吸功能受损；不孕不育；肝病；腰痛；产科和妇科并发症；胰腺炎；以及腹腔疝气；黑棘皮病；内分泌失调；慢性缺氧和血碳酸过多症；对皮肤的影响；象皮病；胃食管反流；脚跟骨刺；下肢水肿；导致如文胸肩带疼痛、皮肤损伤、颈椎疼痛、乳房下皮肤褶慢性发臭和感染等多种问题的mammegaly感染；大型前腹壁包块，例如伴随频繁脂膜炎、行走障碍导致频繁感染、发臭、穿衣困难、腰痛的腹部脂膜炎；肌肉骨骼疾病；假脑瘤(或良性颅内高压)，以及滑动性食管裂孔疝。

本发明进一步提供一种增加受试者能量消耗的方法。所述方法包括，例如，通过外周给药将治疗有效量的本发明化合物给与所述受试者从而改变能量消耗。所有生理过程都需要消耗能量。身体可通过调节那些过程的效率或改变所发生过程的数量和性质而直接改变能量消耗的速率。例如，在消化过程中，身体消耗能量移动食物通过肠道并消化食物，并且在细胞内，可改变细胞代谢的效率以产生更多或更少的热量。

在一个方面，本发明的方法包括操控所述弓状回路，其同步地改变摄食并交互改变能量消耗。能量消耗是细胞代谢、蛋白合成、代谢速率和热量利用的结果。因此，在本发明的这个方面，式(I)的化合物的给药导致提高的能量消耗和降低的热量利用效率。

本发明还提供提高受试者脂肪谱的方法。本发明还提供一种减轻病情或疾病的方法，所述病情或疾病可通过降低营养利用度而减轻。

食欲可通过本领域技术人员已知的任何方法测量。例如，低食欲可通过心理评估来评估。例如，本发明化合物的给药导致饥饿、饱足和/或过饱的感觉变化。饥饿可通过本领域技术人员已知的任何方法评估。例如，饥饿是使用心理学试验评估的，例如通过使用调查问卷评估饥饿感和感官知觉，例如但不限于视觉模拟评分(VAS)调查问卷。在一个具体的非限制性的实例中，饥饿通过回答涉及食欲、饮料、预期摄食量、恶心以及与嗅觉或味觉有关的感知问题来评估。

本发明的化合物可用于体重控制和治疗，例如减轻或预防肥胖症，具体为以下作用的任何一种或多种：预防和减少体重增加；导致和促进减肥；以及减轻通过体重指数测量的肥胖症。本发明的化合物可用于控制食欲、饱足和饥饿中的任何一项或多项，具体为以下作用的任何一种或多种：降低、抑制和阻止食欲；诱导、增加、加强和促进饱足和饱足感；以及降低、阻止和抑制饥饿和饥饿感。本发明的化合物可用于维持理想体重、理想体重指数、理想体型和良好健康的任何一项或多项。

受试者可为想要减肥的受试者，例如想要改变他们体型的男女受试者。受试者可能需要降低饥饿感，例如受试者可为参与需要高度集中精力的长时间任务的人，例如现役士兵、空中交通管制员或长途卡车司机等。

本发明还可用于治疗、预防、缓解或减轻由较高的营养利用度导致的、并发的或恶化的病情或疾病。本文所用的术语“可通过降低热量(或者营养)利用度减轻的病情或疾病”是指受试者中由较高的营养利用度导致的、并发的或恶化的任何病情或疾病，或可通过降低营养利用度例如通过减少摄食而减轻的任何病情或疾病。胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受，或患有任意形式糖尿病例如1型、2型或妊娠糖尿病的受试者也可从本发明的方法中受益。

与高热量摄取有关的病情或疾病包括但不限于：胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、肥胖症、糖尿病包括2型糖尿病、摄食障碍、胰岛素抵抗综合症和阿尔茨海默症。

根据本发明式(I)的化合物优选地用于治疗人类。然而，尽管本发明化合物通常用于治疗人类受试者，它们也可用于治疗其他脊椎动物如其他灵长类；农场动物如猪、牛和家禽；竞技动物如马；伴侣动物如狗和猫中的相似或相同的疾病。

组合物

尽管所述活性成分可单独给药，然而其优选地存在于药物制剂或组合物中。因此，本发明提供了包含上面定义的式(I)化合物或其变体或衍生物，或其盐或溶剂化合物以及药学可接受的赋形剂的药物制剂。本发明的药物组合物可采用下述药物制剂形式。

本发明的药物制剂包括适于口服、非经肠(包括皮下、皮内、肌肉、静脉和关节内)、吸入(包括可借助各种类型的定量压力气雾剂、喷雾器或吹药器产生的微粒粉尘或气雾)、直肠和局部(包括皮肤、经皮、经黏膜、颊、舌下和眼内)给药的药物制剂，但是大多数合适的途径需取决于例如接受者的病情和疾病。

所述制剂可方便地以单位剂型的形式存在并可通过任何制药领域熟知的方法制备。所有方法都包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体发生联系的步骤。通常通过使所述活性制剂与液体载体或微小的固体颗粒或两者发生均匀和亲密的联系来制备所述制剂，并且，如果必要，将所述产品加工成所需的剂型。

适于口服给药的本发明的剂型可以以离散单位如每个都含有预定量活性成分的胶囊、扁囊或片剂的的形式存在；以粉末或颗粒的形式存在；以水性液体或非水性液体中溶液或悬浮液的形式存在；或以水包油乳液或油包水乳液的形式存在。所述活性成分也可以丸剂、药糖剂或贴剂的形式存在。多种药学可接受的载体及其制剂在权威制剂著作如E.W.Martin的Remington′s Pharmaceutical Sciences中被描述。也可参见Wang，Y.J.and Hanson，M.A.，Journal of Parenteral Science and Technology，Technical Report No.10，Supp.42：2S，1988.

片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分进行压缩或模塑制备。压片剂可通过将所述活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或离散剂混合，在合适的机器中压制自由流动的形式如粉末或颗粒来制备。模制片剂可通过将所述粉末状化合物与惰性液体稀释剂的混合物在合适的机器中模塑来制备。所述片剂可任选地被包被或标记并可被配制从而使所述活性成分在其中缓慢或受控制的释放。本发明的化合物可以例如以适于立即释放或延时释放的形式给药。立即释放或延时释放可通过使用合适的含有本发明化合物的药物组合物来实现，或者特别是对于延时释放，通过使用诸如皮下植入或渗透泵的设备来实现。本发明化合物也可以脂质体的形式给药。

口服给药的代表性组合物包括悬浮剂和立即释放片剂，悬浮剂可含有例如用于增加体积的维晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸和海藻酸钠，作为粘度增强剂的甲基纤维素以及例如本领域已知的甜味剂或调味剂；立即释放片剂可含有例如微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或例如本领域已知的其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。式(I)的化合物也可由舌下和/或颊给药通过口腔递送。模塑片剂、压缩片剂或冻干片剂均为可用的代表性形式。代表性组合物包括那些将本发明化合物配以速溶稀释剂如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精制备而成的组合物。这些制剂还可包括高分子量的赋形剂如纤维素(Avicel)或聚乙二醇(PEG)。这些剂型还可包括辅助黏膜粘附的赋形剂如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(如Gantrez)和控制释放的试剂如聚丙烯共聚物(如Carbopol 934)。还可加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂以便于制备和使用。

非经肠给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液和水性和非水性无菌悬浮液，溶液中可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使所述制剂与计划接受者的血液等渗的溶质；悬浮液中可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量容器如密封的安瓿和小瓶中，并可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需加入无菌液体载体如盐溶液或注射用水就可立即使用。临时注射溶液和悬浮液可从前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。非经肠给药的代表性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有，例如，合适的无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，或者其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酸酯和脂肪酸包括油酸，或者Cremaphor。水性载体可为例如等渗缓冲溶液，其pH从约3.0到约8.0，优选为从约3.5到约7.4，例如从3.5到6.0，例如从3.5到约5.0。可用的缓冲溶液包括柠檬酸钠-柠檬酸和磷酸钠-磷酸，以及乙酸钠/乙酸缓冲液。所述组合物优选地不包括氧化剂和其他已知对PP有害的化合物。可包括的赋形剂为，例如，其他蛋白(如人类血清白蛋白)或血浆制剂。如需要，所述药物组合物也可含有少量无毒辅助物质如湿润剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或失水山梨醇月桂酸酯。

用于鼻内喷雾或吸入给药的代表性组合物包括盐溶液，其可含有，例如，苯甲醇或其他合适的防腐剂、增加生物利用率的吸收促进剂、和/或例如本领域已知的其他增溶剂或分散剂。为方便，在用于鼻内喷雾或吸入给药的组合物中，本发明化合物配以合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，以从加压包装或喷雾器中喷出的气雾剂的形式递送。对于加压喷雾剂，其剂量单位可通过提供一个递送计量药物的阀门来确定。可制成用于吸入器或吹药器的例如明胶的小囊和药筒以含有所述化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的混合物。在一个具体的非限制性的实例中，本发明的化合物以气雾剂的形式给药，所述气雾剂从一个计量阀门经过气雾剂调节器(又称为致动器)喷出。任选地，还包括稳定剂，和/或用于深肺递送的多孔颗粒(例如参见美国专利No.6,447,743)。

用于直肠给药的制剂可以配以常见载体如椰子油、合成甘油酯或聚乙二醇的保留灌肠剂或栓剂的形式存在。这些载体通常在常温下为固体，但在直肠腔中会液化和/或溶解以释放所述药物。

用于口腔内如颊或舌下局部给药的制剂包括含片和锭剂，所述含片其在调味基质如蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶内含有所述活性成分；所述锭剂在基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶内含有所述活性成分。用于局部给药的代表性组合物包括局部载体如软膏基质(聚乙烯胶化的矿物油)。

优选的单位剂量的制剂为含有本文前述的有效剂量或其合适分数的所述活性成分的制剂。

应理解，除了上面具体提到的成分之外，本发明的制剂还可包括与目标制剂类型有关的本领域惯用的其他试剂，例如适于口服给药的制剂还可包括调味剂。

本发明化合物也适于以持续释放系统的形式给药。本发明的持续释放系统的合适实例包括合适的聚合材料，如成型制品形式的半渗透多聚材料，如膜或微胶囊；合适的疏水材料，例如制剂为一种可接受的油中的乳剂；或粒子交换树脂；以及本发明化合物的微溶性衍生物，例如微溶性盐。持续释放系统可通过口服；直肠；非经肠；脑池内；阴道内；腹腔内；局部，例如以粉末、油膏、凝胶、滴剂或经皮贴剂的形式；向颊；或以口内或鼻内喷雾的形式给药。

用于给药的药剂可被合适地制剂以受控地释放本发明化合物。例如，所述药物组合物可为颗粒形式，其中包含生物可降解多聚物、多糖凝胶和/或生物粘附多聚物、双亲多聚物、能够改良式(I)化合物的颗粒的界面性质的试剂中的一种或多种。这些组合物具有允许所述活性物质的受控释放的某些生物相容性。参见美国专利5,700,486。

本发明的化合物可通过泵递送(参见Langer，supra；Sefton，CRCCHt.Ref.Biomed.Eng.14：201，1987；Buchwald et al，Surgery 88：507，1980；Saudek et al，N.Engl.J.Med.321：574，1989)，或例如使用微型泵通过持续的皮下滴注来递送。也可使用静脉注射溶液包。选择合适剂量的关键因素是通过测量总体重或脂肪与瘦体重比例的下降而获得的结果，或借助专业人员认为合适的量度肥胖症的控制或预防或肥胖症相关病情的预防的其他标准。Langer(Science 249：1527-1533，1990)的综述中讨论了其他受控释放系统。在本公开的另一个方面，本发明化合物通过植入泵来递送，所述植入泵在例如美国专利No.6,436,091、美国专利No.5,939,380和美国专利No.5,993,414中有述。

可植入药物输注设备用于向患者提供持续和长期的给药或者药物或任何其他治疗剂的输注。基本上这种设备可分为主动式和被动式。本发明化合物可被制剂为贮存制剂。这种长效贮存制剂可通过例如皮下或肌肉内植入或通过肌肉注射给药。因此，例如，所述化合物可用合适的聚合或疏水材料配制为例如一种可按受的油中的乳剂；或离子交换树脂；或一种微溶性衍生物例如一种微溶性盐。

治疗有效量的本发明化合物可以单次脉冲剂量、单次浓注剂量或随时间给药的脉冲剂量给药。因此，在脉冲剂量中，进行本发明化合物的单次浓注给药，然后在一段时间内不再对受试者给予本发明化合物，然后进行第二次单次浓注给药。在具体的非限制性的实施例中，本发明化合物的脉冲剂量在一天、一周或一个月的时间间隔内进行给药。

在一个实施方案中，治疗有效量的本发明化合物配以治疗有效量的另一种试剂进行给药，所述另一种试剂例如另一种食欲抑制剂、一种减少摄食、降低血糖或改变血脂的试剂。另一种食欲抑制剂的具体的非限制性的实例包括安非泼拉酮(二乙胺苯酮)、芬特明、马吲哚和苯丙醇胺、芬氟拉明、右芬氟拉明以及氟西汀。本发明化合物可与其他抑制剂同时给药，或可先后给药。因此，在一个实施方案中，将本发明化合物与一种食欲抑制剂配制为单一剂量并给药。

本发明化合物可在需要所述效果如食欲抑制、低摄食或低热量摄取时给药，或稍早于需要所述效果的时间给药，例如但不限于，稍早于需要所述效果的时间约10分钟，约15分钟，约30分钟，约60分钟，约90分钟或约120分钟。

本发明化合物的治疗有效量依赖所用的分子、被治疗的受试者、病痛的炎重程度和类型以及给药的方式和途径。例如，本发明化合物的治疗有效量可在从每公斤(kg)体重约0.01μg到每kg体重约1g的范围内变化，例如每kg体重约0.1μg到约20mg，例如每kg体重约1μg到约5mg，或每kg体重约5μg到约1mg。

在本发明的一个实施方案中，本发明化合物可以每kg体重5-1000nmol、例如以每kg体重10-750nmol、例如每kg体重20-500nmol、特别是每kg体重30-240nmol的量给予受试者。对于一个75kg的受试者，这些剂量相当于375nmol-75μmol、例如750nmol-56.25μmol、例如1.5-37.5μmol、特别是2.25-18μmol。

在一个替代实施方案中，本发明化合物可以每kg体重0.5-135皮摩尔(pmol)、例如每kg体重5-100皮摩尔(pmol)、例如每kg体重10-90皮摩尔(pmol)的量、例如每kg体重约72pmol的量给予受试者。在一个具体的非限制性的实例中，本发明的化合物以约1nmol或更多、2nmol或更多或5nmol或更多的剂量给药。在这个实例中，本发明化合物的剂量通常不超过100nmol，例如，所述剂量为90nmol或更少、80nmol或更少、70nmol或更少、60nmol或更少、50nmol或更少、40nmol或更少、30nmol或更少、20nmol或更少、10nmol或更少。例如，剂量范围可包括任何指定剂量下限与任何指定剂量上限的组合。因此，本发明化合物的非限制性剂量范围的实例为在1-100nmol、2-99nmo l和5-80nmol的范围内。

在一个具体的非限制性的实例中，给予约1到约50nmol的本发明的化合物，例如以皮下注射的方式给予约2到约20nmol，例如约10nmol。精确剂量可由本领域技术人员根据所用的具体化合物的效力、所述化合物的递送途径以及所述受试者年龄、体重、性别和生理情况容易地确定。

本发明化合物的合适剂量还包括产生如下效果的剂量：热量摄取、摄食或食欲降低，或等价于由正常饭后PP水平导致的热量摄取、摄食或食欲降低或能量消耗增加。剂量的实例包括但不限于：当血清PP水平为35-120pmol/1，例如40-100pmol/1，例如50-80pmol/1时所产生效果的剂量。

所述化合物的剂量可每天给药一次或更多次。例如，它们可每天给药2次、每天给药3次或每天给药4次。对于食欲抑制，每天给药三次是特别有利的，因为其对应饮食模式中的正常三餐。

通过以下非限制性实施例来说明本发明。

8.实施例

肽合成：

本发明的肽的合成用Fmoc法在附有氨基酸的环状酰胺连接树脂上进行。每个氨基酸从C端到N端顺序添加。肽的连接用TBTU试剂介导。在清除剂的存在下用三氟乙酸将肽从树脂上切割下来。也可用环状酰胺树脂和Fmoc化学法合成。

用反相HPLC对肽进行纯化。HPLC表明肽的纯度大于90％。

实例1-1206的肽的序列公开于序列表中，分别表示为SEQ ID NO：1到SEQ ID NO：1206。使用上述序列进行的实验的结果示于图1的表中。实例1(所使用的肽的序列为序列表中的SEQ ID NO：1)是一个说明天然人类PP活性的对比例。

人类Y4受体取代试验：

所述取代试验的原理为固定量的放射标记配体与可变剂量的“冷”(未标记)配体竞争有限数量的受体结合位点，从而可定量测量所述冷配体与所述受体的亲和性。

人类Y4受体购自UMR cDNA Resource Centre(目录号NPYR400000)。将cDNA克隆转化到感受态E.coli中，从而可制备大量DNA，将所述DNA转染到HEK-293T细胞中。使用抗生素筛选表达转染cDNA的细胞，扩大培养那些含有所述受体质粒的细胞以制备细胞膜。通过刮擦从培养瓶中收集细胞，然后匀浆并用差速离心将细胞膜与其他细胞材料分离。将所述细胞膜重悬浮于含有蛋白酶抑制剂的弱HEPES缓冲液中，然后将所述制品分成等份并贮存于-70℃备用。

对于取代试验，所有试剂均在含有蛋白酶抑制剂(2mM苯甲基磺酰氟、0.5mM抑二肽素A和0.5mM磷酸阿米酮)取代试验缓冲液(25mM HEPESpH 7.4，2mM MgCl₂，4mM CaCl₂，1％BSA，4mM)中制备。1000次/秒/管的I¹²⁵PP(通过直接碘化法制备的碘化肽)用作所述放射标记肽，所测试的竞争肽为10μM和0.02pM之间的不同浓度，每个浓度测试最少两次。在每只试管中加入使总计数足以达到10000-15000次/240秒的体积的制得的膜(在不存在竞争肽的情况下)。按以下顺序加入试剂：缓冲液，标记竞争肽和细胞膜，总体积为500μl。

所述试验在室温下培育90分钟，然后通过以15600g离心3分钟将所述受体-I¹²⁵PP复合物与游离标记分离。取出上清并丢弃，重悬浮沉淀，用500μl的新鲜试验缓冲液洗涤并再次离心。离心和除去上清液后，用γ-计数器测量沉淀的放射活性240秒。特异性结合的计算方法为在没有(总的)和存在(非特异的)未标记肽时结合的¹²⁵I-PP的量之间的差。从所述结合数据计算出所述竞争肽的IC₅₀值。每种肽都最少分别使用不同的浓度检测两次。

体内摄食实验

雄性C57BL/6小鼠(20-30g)用于所有小鼠实验。小鼠被单独饲养在IVC笼中。根据体重将动物随机分配，禁食过夜16小时，然后在上午9点进行腹腔内注射。所有肽溶液都是进行所述研究的当天早晨新鲜制备的，注射剂量为100μl。在注射后1、2、3、4、6、8和24小时测量摄食。根据活性，所述肽以30nmol/kg，50nmol/kg，100nmol/kg，120nmol/kg，150nmol/kg，300nmol/kg，600nmol/kg或1000nmol/kg的剂量给药。对每种情况都使用盐溶液和未修饰的人类胰多肽作为对照。所有统计数据都用单向ANOVA与Dunnett后检验或单向ANOVA与Bonferroni后检验进行计算。

结果：

A：人类Y4受体结合

发现天然人类胰多肽与所述Y4受体结合的IC₅₀为0.23nM。在图1的表中，在“Y4”一栏下给出了所述类似物以nm为单位的IC₅₀。小于0.23nM的数值表示其结合比天然人类PP更强。

如图1的表中数据所示，许多种本发明化合物与所述受体的结合亲和力比天然人类PP强。

B：小鼠的摄食减少

在单次注射后比较所述PP类似物与天然人类PP的效果。使用盐溶液作为对照。

实例5、8和49的详细结果示于表2的时距柱状图和表3的对比图中。对于其他化合物，其摄食数据示于图1的表中。表头为“4-8小时”的列是与盐溶液相比第4小时和第8小时之间所消耗食物的减少，表示为与天然人类PP相比摄食减少的相对增加。表头为“0-24小时”的列是与盐溶液对照相比第0小时和第24小时之间所消耗食物的类似减少，表达为与天然人类PP相比摄食减少的相对增加。例如，如果相同剂量的类似物与天然PP对照导致相同的摄食减少，则所述列中的值应为1.0。如果相同剂量的类似物比天然PP对照导致更多的摄食减少，则所述列中的值应大于1。大于1的结果表示所述时间内使用所述类似物后的总摄食量比使用天然人类PP时少。推测这可能是由对所述受体更强的活性和更长时间的活性造成的结果。

表头为“4∶1”的列是(在首个4小时内观察到的摄食减少，表达为在相同时间内与天然人类PP相比摄食减少的相对增加)和(在首个1小时内观察到的摄食减少，表达为在相同时间内与天然人类PP相比摄食减少的相对增加)之间的比例。类似地，表头为“24∶1”的列是(在首个24小时内观察到的摄食减少，表达为在相同时间内与天然人类PP相比摄食减少的相对增加)和(在首个1小时内观察到的摄食减少，表达为在相同时间内与天然人类PP相比摄食减少的相对增加)之间的比例。“4∶1”或“24∶1”的比例大于1表示所述肽在小鼠体内随时间的活性衰减比天然肽在小鼠体内的活性衰减慢，从而说明所述肽比天然人类PP持续的时间更长，而这并不依赖于对所述受体的活性水平。尽管小鼠中PP的受体与人类受体不同，然而小鼠是对于人类中降解速度的良好模型。

Claims

1.一种人类胰多肽(SEQ.ID No 1)的类似物，其在一个或多个以下方面与天然人类胰多肽不同，以用于(i)治疗(包括预防性治疗)受试者的肥胖症或糖尿病，或(ii)降低受试者食欲、减少受试者进食或降低受试者的热量摄取：

a)其第1位上的Ala

(i)被选自D-Ala、Asp、Glu、Gly、His、Tyr、Lys、酰基化Al a和酰基化Lys的替代氨基酸取代，所述酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基，和/或

(ii)在第0位上添加一个选自Gly、Lys、His、Glu、Asp、Pro、Ile、Phe、Val、Cys、Tyr、TyrTyrTyr、Ala、D-Ala和酰基化Ala的氨基酸，所述酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基-C_1-20烷基；或

(iii)缺失

b)在第3、4、5、6、7和10位上，其

(i)第3位上的Leu被替代氨基酸Ile或Ser取代；和/或

(ii)第4位上的Glu被替代氨基酸Lys取代；和/或

(iii)第5位上的Pro被替代氨基酸Ala取代；和/或

(v)第7位上的Tyr被替代氨基酸Ala、Asn或Phe取代；和/或

(vi)第10位上的Asp被替代氨基酸Glu取代；

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Pro Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg Glu Gln Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala Met Lys His Asp NLeu Val Lys Phe Ile Glu Cys NLeu Lys Lys-Acyl^* Ile Ser His Glu Val Ser NLeu

Arg Glu Thr Gly Thr Gln Gln Ile Glu Leu Lys NLeu Val Val

e)在第29、30和31位上，其

(ii)第31位上的Leu被选自Ile和Val的替代氨基酸取代；和/或

(iii)第29位上的Asn被Asp取代

f)在第34、35和36位上，其

(ii)第35位上的Arg被替代氨基酸Gln或HArg取代；和/或

(iii)第36位上的Tyr被替代氨基酸Phe取代

g)其通过在加在两个单元的N末端上或取代两个单元的第31位上的Leu的一对Cys残基之间形成二硫键而二聚化，

h)其通过取代选自以下位置对上的氨基酸残基的一对Cys残基之间形成的二硫键而环化：第8位和第17位、第8位和第20位、第5位和第24位、第2位和第27位，或在取代第28或29位上的氨基酸的一个Cys残基和加在第0位上的一个Cys残基之间形成的二硫键而环化；

其中当所述类似物缺失Ala1时，则包含有至少一个除选自Nle17和Nle30中的一个或多个以外的其他改变，

2.一种为人类胰多肽(SEQ.ID No：1)的类似物(II)的化合物，或其变体或衍生物；或其盐或溶剂化物，所述类似物在一个或多个以下方面与天然人类胰多肽不同：

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Ala Pro Leu Glu Pro Val ryr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln Met Ala

a)其第1位上的Ala

(i)被选自D-Ala、Asp、Glu、Gly、His、Tyr、Lys、酰基化Ala和酰基化Lys的替代氨基酸取代，所述酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基--C_1-20烷基，和/或

(ii)在第0位上再加入一个选自Gly、Lys、His、Glu、Asp、Pro、Ile、Phe、Val、Cys、Tyr、TyrTyrTyr、Ala、D-Ala和酰基化Ala的氨基酸，其中酰基选自：CO-C_1-20烷基、CO-C_2-20烯基、CO-C_5-10芳基和CO-C_5-10芳基--C_1-20烷基；或

(iii)缺失

b)在第3、4、5、6、7和10位上，其

(i)第3位上的Leu被替代氨基酸Ile或Ser取代；和/或

(ii)第4位上的Glu被替代氨基酸Lys取代；和/或

(iii)第5位上的Pro被替代氨基酸Ala取代；和/或

(v)第7位上的Tyr被替代氨基酸Ala、Asn或Phe取代；和/或

(vi)第10位上的Asp被替代氨基酸Glu取代；

14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Pro Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg Glu Gln Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala Met Lys His Asp NLeu Val Lys Phe Ile Glu Cys NLeu Lys Lys-Acyl^* Ile Ser His Glu Val Ser NLeu Arg Glu Thr Gly Thr Gln Gln Ile

Glu Leu Lys NLeu Val Val

e)在第29、30和31位上，其

(ii)第31位上的Leu被选自Ile和Val的替代氨基酸取代；和/或

(iii)第29位上的Asn被Asp取代

f)在第34、35和36位上，其

(ii)第35位上的Arg被替代氨基酸Gln或HArg取代；和/或

(iii)第36位上的Tyr被替代氨基酸Phe取代

其中当所述类似物在第34位上有Gln时，其含有至少一个除选自Ile31、Val 31、Leu30和Nleu30的一个或多个以外的其他改变；

以及其中如果所述类似物含有以下的一个或多个：

-第19位上的Arg(任选地在第6位上含有Phe)

-第21位上的Tyr或Glu(任选地在第6位上含有Phe)

-第22位上的Ser(任选地在第6位上含有Phe)

-第23位上的Ala或Gln(任选地在第6位上含有Phe)

或者如果所述类似物具有之一：

-第23位上的Glu和第6位上的Glu

-第11位上的Asp和第15位上的Gln和第23位上的Glu和第24位上的Met

-第23位上的Gln和第30位上的Thr

则所述类似物具有至少一个与天然人类胰多肽的进一步不同。

3.权利要求1或2的化合物，其含有如下氨基酸序列：

Xaa0-Xaa1-Pro-Leu-Glu-Pro-Xaa6-Xaa7-Pro-Gly-Xaa10-Xaa11-Ala-Xaa13-Pro-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Tyr-xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Xaa29-Xaa30-Leu-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36-NH2，

其中：

Xaa0-Xaa1为Pro-Ala、Gly-Ala、His-Ala、Ala-Ala、Tyr-Ala、Ala或缺失；

Xaa6为Glu、Ser、Thr、Val、Hi s、Lys、His、Ile或Asp；

Xaa7为Tyr或Ala；

Xaa10为Asp或Glu；

Xaa11为Asn或Asp；

Xaa13为Thr或Ser；

Xaa15为Glu或Gln；

Xaa16为Glu、Gln或Asp；

Xaa17为Met、Leu，Lys或Ile；

Xaa18为Ala或Asn；

Xaa19为Arg、Lys或Hi s；

Xaa21为Ala或Tyr；

Xaa22为Ala或Ser；

Xaa23为Glu、Ala或Asp；

Xaa29为Asp或Asn；

Xaa30为Lys、His或Arg；

Xaa 34为N-Val或Pro；和

Xaa36为Tyr或Phe。

4.权利要求1-3任一项的化合物，其中所述变体进一步含有选自删除、插入、倒转、重复和取代的1、2、3或4个修饰。

5.权利要求1-4任一项的化合物，其包括所述天然人类PP序列的至少30个氨基酸。

6.权利要求1或2的化合物，其是实例2-1206任一项的化合物。

7.权利要求1或2的化合物，其含有如下氨基酸序列：

Gly Ala Pro Leu Glu Pro Thr Tyr Pro Gly Asp

Asn Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Lys Tyr Tyr

Ser Glu Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Lys Leu Thr

Arg Pro Arg Tyr NH2；或

Gly Ala Pro Leu Glu Pro Glu Tyr Pro Gly Asp

Asn Ala Thr Pro Glu Gln Met Ala Arg Tyr Ala

Ala Ala Leu Arg Arg Tyr Ile Ash Lys Leu Thr

Arg Pro Arg Tyr NH2，

或其衍生物。

8.权利要求1-7任一项的化合物，其是一种被选自酰胺化、糖基化、氨甲酰化、硫酸化、磷酸化、环化、脂化和聚乙二醇化的一种或多种方法修饰的衍生物。

9.权利要求1-8任一项的化合物，其是一种为融合蛋白的衍生物。

10.一种药物组合物，包含权利要求1-9任一项的化合物。

11.一种治疗需要所述治疗的受试者的肥胖症或糖尿病的方法，包括给予所述受试者权利要求1-9任一项的化合物或权利要求10的组合物。

12.一种降低受试者食欲、减少受试者摄食或降低受试者热量摄取的方法，包括给予所述受试者权利要求1-9任一项的化合物或权利要求10的组合物。

13.权利要求11或12的方法，其中所述受试者超重。

14.权利要求11或12的方法，其中所述受试者肥胖。

15.权利要求11或12的方法，其中所述受试者患有糖尿病。

16.权利要求11-15任一项的方法，其中使用所述化合物进行外周给药。

17.权利要求11-16任一项的方法，其中使用所述化合物进行皮下、静脉内、肌内、鼻内、经皮或舌下给药。

18.权利要求1-9任一项的化合物用于制备治疗(包括预防性治疗)肥胖症或糖尿病的药物的应用。

19.权利要求1-9任一项的化合物用于制备降低受试者食欲、减少受试者摄食或降低受试者热量摄取的药物的应用。

20.一种美容减肥的方法，包括给予所述受试者权利要求1-9任一项的化合物或权利要求10的组合物。

21.权利要求20的方法，其中使用所述化合物进行外周给药。

22.权利要求20的方法，其中使用所述化合物进行皮下、静脉内、肌内、鼻内、经皮或舌下给药。