CN101203531A - 修饰的pyy（3-36）多肽及它们对进食行为的影响 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)所示的化合物、其变体或衍生物、或其盐或溶剂合物。本发明还涉及使用该化合物在控制食欲、进食、食物摄入、能量消耗和热量摄入、尤其在肥胖症治疗中的用途。

Description

修饰的PYY（3－36）多肽及它们对进食行为的影响
技术领域
本申请涉及使用试剂以控制尤其在肥胖领域中的食欲、进食、食物摄入、能量消耗和热量摄入。
背景技术
根据国家健康和营养试验调查(NHANES III，1988～1994)，美国的男性和女性中有三分之一～二分之一的人超重。在美国，20岁以上的人中，60％的男性和51％的女性超重或肥胖。此外，大多数的美国孩子是超重或肥胖的。
肥胖的原因是复杂的和多因素的。日益增加的证据表明肥胖不是一个自我控制的简单的问题，而是包括食欲调控和能量代谢的复杂的机能障碍。此外，肥胖与各种导致人类日益增加的发病率和死亡率的条件相关。虽然还没有最后确定肥胖的病源学，但人们相信遗传性的、新陈代谢的、生物化学的、文化的和社会心理的因素有助于引起肥胖。通常，将肥胖描述为其中过多的体脂肪使主体处于健康危险的状态。
有强有力的证据表明肥胖与日益增加的发病率和死亡率相关。疾病危险，比如心血管疾病危险和2型糖尿病疾病危险，随体重指数(BMI)的增加而独立地增加。实际上，该危险已被量化：BMI每高于24.9一个点，对女性来说就增加5％的患心脏病的危险，对男性来说就增加7％的患心脏病的危险(参见Kenchaiah等，JV.Engl.J.Med.，347：305，2002；Massie，JV.Engl.J.Med.，347：358，2002)。此外，有实据表明胖人体重的减轻降低重要疾病的风险系数。即使较小的减重，比如在超重的成人和肥胖的成人中减轻10％的初始体重，也与比如高血压、高血脂、以及高血糖的风险系数的降低相关。
虽然饮食和锻炼是降低体重增加的简单方法，但超重的人和胖人通常不能充分地控制这些因素以有效减轻体重。可以使用药物疗法；几种减轻体重的药物经食品与药品管理局批准能用作综合减重计划中的一部分。然而，这些药物中的许多有严重的不良副作用。当较少侵入的方法已经失败，并且病人因与发病率或死亡率相关的肥胖而处于高风险时，精选的具有严重的临床肥胖症的病人可以选用减重的外科手术。然而，这些治疗是高危险的，并且仅适用于有限数量的病人。不是仅有胖人希望减轻体重。体重在推荐范围内，比如在推荐范围的顶部中的人，可能希望降低他们的体重以使其更接近于理想体重。因此，始终需要能用于对超重的人和胖人的减重有效的试剂。
在WO03/026591中，公开了从外部向主体内给药多肽YY(以下称为PYY)或其兴奋剂以导致食物摄入、热量摄入、和食欲的降低、以及能量代谢中的变化。该文献公开了PYY或其兴奋剂优选为N端截断的PYY分子的PYY3-36。
发明内容
本发明提供式(I)所示的化合物：
Figure A20068000761400051
其变体或衍生物；
或其盐或溶剂合物。
本发明还提供式(I)所示的化合物、使用式(I)所示的化合物的方法、包含式(I)所示的化合物的组合物、以及制造式(I)所示的化合物的方法。
附图说明
图1所示为试验结果，其中将本发明的化合物对小鼠的食欲抑制效果与天然的PYY(3-36)、生理盐水、异Ile PYY(3-36)、D-Ile PYY(3-36)的抑制效果进行比较。
图2A和2B所示为试验结果，其中将本发明的30μg/kg和100μg/kg的化合物对小鼠的食欲抑制效果与相同的两个量的天然PYY(3-36)和生理盐水的抑制效果进行比较。
图3A和3B所示为试验结果，其中将本发明的30μg/kg和100μg/kg的化合物对大鼠的食欲抑制效果与相同的两个量的天然PYY(3-36)和生理盐水的抑制效果进行比较。序列表在申请中列举的氨基酸序列使用氨基酸的标准缩写字母显示。
定义
为便于评估本公开中的各种实施方式，对专用名词提供如下说明：
动物：活的多细胞脊椎生物，其种类包括，比如，哺乳动物和鸟。名词哺乳动物包括人类和非人类哺乳动物。类似地，名词“主体”包括人类和兽类。
食欲：对食品自然的欲望、或渴望。在一个实施方式中，通过调查确定食欲以评估对食品的渴望。食欲增加通常导致增加进食行为。
食欲抑制剂：降低对食品的渴望的化合物。可购买的食欲抑制剂包括，但不限于，安非泼拉酮(二乙胺苯丙酮)、苯丁胺、氯苯咪吲哚和苯丙醇胺苯氟拉明、右旋的苯氟拉明、以及费洛克汀。
体重指数(BMI)：用于测定体重的数学公式，有时也称为克托莱指数(Quetelet指数)。通过用重量(kg)除以高度的平方(m2)计算BMI。对男性和女性来说，视为“正常”的现行标准是20～24.9kg/m2的BMI。在一个实施方式中，高于25kg/m2的BMI能用于鉴定胖人。I级肥胖对应于25～29.9kg/m2的BMI。II级肥胖对应于30～40kg/m2的BMI；III级肥胖对应于高于40kg/m2的BMI(Jequier，Am.J Clin.Nutr.，45：1035-47，1987)。理想体重基于身高、体型、骨骼构造、和性别而在物种和主体中不同。
保守性取代：用另一种多肽中的生物类似的残基替代氨基酸残基。术语“保守性变化”还包括使用经取代的氨基酸的应用，即氨基上一个或多个原子被另一原子或基团取代，以代替母体氨基酸，只要因取代多肽而产生的抗体也可与未取代的多肽发生免疫反应即可。
糖尿病：细胞未能成功运送穿越其膜的内生葡萄糖，这是因为内生胰岛素不足和/或胰岛素敏感度的缺陷。糖尿病是因胰岛素分泌不充足或靶组织的抗胰岛素性而破坏碳水化合物、蛋白质、以及脂肪的代谢的慢性综合症。糖尿病存在两种主要形式：胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，I型)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，II型)，它们在病源学、病理学、遗传学、攻击期、以及治疗上是不同的。
这两种主要形式的糖尿病均具有如下特征，即不能用控制葡萄糖体内平衡所需的量和准确的时间间隔来传送胰岛素。I型糖尿病、或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)起因于破坏的β细胞导致内生胰岛素的量不足。II型糖尿病、或非胰岛素依赖型糖尿病起因于本体对胰岛素的敏感度、和胰岛素制造的相对不足这两个缺点。
食物摄入：被主体消耗的食品的量。食物摄入可以用体积或重量测定。例如，食物摄入可以是被主体消耗的食品的总量。或者，食物摄入可以是主体的蛋白质、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素、矿物或任何其它的食品组分的量。“蛋白质摄入”是指被主体消耗的蛋白质的量。类似地，“脂肪摄入”、“碳水化合物摄入”、“胆固醇摄入”、“维生素摄入”、和“矿物摄入”是指被主体消耗的蛋白质、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素、或矿物的量。
超极化：细胞的膜电位的降低。抑制性神经递质通过超极化抑制神经脉冲的传递。该超极化被称作抑制性突触后电位(IPSP)。虽然细胞的阈电压未改变，但超极化细胞需要更强的刺激性激源以达到阈值。
日常饮食：给定物种主体的一般的食物摄入。日常饮食可以用热量摄入、蛋白质摄入、碳水化合物摄入、和/或脂肪摄入表示。人类的日常饮食包括如下：约2,000、约2,400、或约2,800到明显更多的卡路里。此外，人类的日常饮食一般包括12g～约45g的蛋白质、约120g～约610g的碳水化合物、以及约11g～约90g的脂肪。低热量饮食是指个人通常的热量摄入不超过约85％，优选不超过约70％。
在动物中，需要的热量和营养物依赖于动物的种类和大小而改变。例如，在猫中，所需的每磅摄入的总热量、以及蛋白质、碳水化合物和脂肪的百分比分布随猫的年龄和生殖状态而改变。然而，对猫的通常指标是40卡/磅/天(18.2卡/公斤/天)。约30％～约40％应是蛋白质，约7％～约10％应是碳水化合物、以及约50％～约62.5％应来源于脂肪摄入。一个本领域的技术人员能较容易地识别任何物种主体的日常饮食。
肥胖：过多的体脂肪可使人处入健康危险的状态(见Barlow和Dietz，Pediatrics，102：E29，1998；国家卫生研究所，国家心、肺和血液协会(NHLBI)，Obes.Res.6(suppl.2)：51S-209S，1998)。过多的体脂肪是能量摄取和能量消耗不平衡的结果。例如，体重指数(BMI)可用于评估肥胖。在一个通常使用的惯例中，25.0kg/m2～29.9kg/m2的BMI是超重的，30kg/m2的BMI是肥胖的。
在另一惯例中，腰围被用于评估肥胖。在该惯例中，腰围为102cm或以上的男性被认为是肥胖的，腰围在89cm或以上的女性被认为是肥胖的。强有力的证据表明肥胖影响主体的发病率和死亡率。例如，肥胖的主体有更高的风险患上心脏病、非胰岛素依赖型(2型)糖尿病、高血压、中风、癌症(比如子宫内膜癌、乳房癌、前列腺癌、和结肠癌)、异脂血症、胆囊病、睡眠窒息、生育力降低、以及骨关节炎、其他的疾病(见Lyznicki等，Am.Fam.Phys.，63：2185，2001)。
超重：体重超过他们的理想体重的主体。超重主体可以是肥胖的，但不一定是肥胖的。比如，超重主体是任何希望减轻他们的重量的主体。在一个惯例中，超重主体是具有25.0kg/m2～29.9kg/m2的主体。
聚乙二醇的和聚乙二醇化：使聚(烷撑二醇)，优选为活性聚(烷撑二醇)发生反应以形成共价键的工艺。可以使用促进剂，比如氨基酸，例如赖氨酸。虽然“聚乙二醇化”经常使用聚(乙二醇)或其衍生物，比如甲氧基聚(乙二醇)进行，但此处的该项不限于使用甲氧基聚(乙二醇)而且包括使用任何其它有用的聚(烷撑二醇)，比如聚(丙二醇)。
多肽YY(PYY)：在此使用的名词PYY是指多肽YY的多肽，该激素通过衬砌下部小肠(小肠)和结肠的细胞进入血液。
外周给药：从中枢神经系统的外部给药。外周给药不包括直接给药到脑中。外周给药包括，但不限于经血管内、肌肉、皮下、吸入、口、直肠、皮肤或鼻内的给药。
多肽：一种聚合物，其中单体是通过酰胺键连接在一起的氨基酸残基。当氨基酸是α-氨基酸时，可以使用L-旋光异构体或D-旋光异构体，优选L-异构体。在此使用的术语“多肽”或“蛋白质”包括任何氨基酸序列并包括修饰序列比如糖蛋白。具体地说，术语“多肽”包括自然产生的蛋白质，以及重组或合成产生的那些蛋白质。术语“多肽片段”是指多肽的一部分，比如在结合受体中显示出至少一个有用序列的片段。术语“多肽的功能片段”是指保持多肽活性的多肽中的所有片段。生物功能多肽还可以包括融合蛋白，其中目标多肽已被熔化成另一不降低其预期活性的多肽。
有效治疗量：足以抑制病情发展、或导致机能障碍减弱、或能减轻机能障碍的征兆或症状、或能获得预期结果的剂量。在几个实施方式中，本发明的化合物的有效治疗量是足以抑制或中止体重增加的量、或足以降低食欲的量、或足以降低热量摄入或食物摄入或增加能量消耗的量。
具体实施方式
如上所述，本发明提供式(I)所示的化合物：
Figure A20068000761400081
其变体或衍生物；或其盐或溶剂合物。
如化学式(I)所示的本发明的化合物与PYY3-36相关并在PYY衍生物分子的位置3处具有D-异-异亮氨酸。于是，化合物能取名为D-异-Ile3 PYY3-36。在天然的人PYY中，异亮氨酸位于位置3。已经发现，向大鼠给药特定量的D-异-Ile3 PYY3-36，相比于给药等量正常的人PYY3-36(也就是在位置3处具有异亮氨酸的PYY3-36)会导致食物摄入降低的更大。此外，结果还发现向大鼠或小鼠给药30μg/kg的D-异-Ile3 PYY3-36与给药100μg/kg的天然PYY3-36导致食物摄入有相同的降低。
还发现D-异-Ile3 PYY3-36对降低食物摄入具有更强的持续影响。在迄今为止进行的小鼠和大鼠实验中，发现D-异-Ile3 PYY3-36在0～4个小时的总周期中将食物摄入降低到比天然PYY3-36更大的程度。增加抑制食欲的持续时间对避免被称为“逃脱”的效应是尤其重要的。短时期的食欲抑制剂可以在一餐的时间内降低食欲，在那一餐上，主体典型地摄入更少的食物。然而，如果食欲抑制剂接着发生代谢或相反地从主体循环中被排除，那么到下次进餐时间时，主体能恢复其“正常”食欲。考虑到主体在上次进餐时吃了较少的食物，那么主体在第二次进餐时实际上可能具有增加的食欲。如果主体满足了食欲，那么其在两餐中总共摄入的食物可能不低于没有使用食欲抑制剂时摄入的食物。也就是说，主体可能从食欲抑制剂的影响中逃出。通过使用额外剂量的食欲抑制剂、或通过使用具有更长持续作用时间的食欲抑制剂能降低“逃脱”。如果主体长时间具有降低的食欲，那么在下次进餐中能从一餐中制造无食欲的食品的程度被降低，这是因为在特定的一餐中食物的总量存在实际极限。
PYY4-36优选是人PYY4-36。
人源全长PYY多肽如序列号1所示；人PYY4-36如序列号2所示。下标是指讨论的物种中的全长PYY分子在N端处开始的位置。因此，PYY4-36是在N端处缺少氨基酸1～3的多肽PYY分子。类似的数目被用于此处描述的PYY的其他片段和变体。
本发明的分子中的PYY4-36可以是，或可以与除人类之外的物种中的PYY相关。各种物种的PYY的序列被归入表1中(序列号：3～10)，包括比如大鼠和猪的PYY。本发明的分子中的PYY4-36也可以采用那些序列中的任何一个。
表1：各种物种的PYY序列
多肽YY AA序列
人源 YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY(序列号1)
人源4-36 KPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY(序列号2)
大鼠 YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLRHYLNLVTRQRY(序列号3)
猪 YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLRHYLNLVTRQRY(序列号4)
豚鼠 YPSKPEAPGSDASPEELARYYASLRHYLNLVTRQRY(序列号5)
青蛙 YPPKPENPGEDASPEEMTKYLTALRHYINLVTRQRY(序列号6)
鳐 YPPKPENPGDDAAPEELAKYYSALRHYINLITRQRY(序列号7)
巨头鲸 YPPKPENPGEDAPPEELAKYYSALRHYINLITRQRY(序列号8)
七鳃鳗 FPPKPDNPGDNASPEQMARYKAAVRHYINLITRQRY(序列号9)
八目鳗 MPPKPDNPSPDASPEELSKYMLAVRNYINLITRQRY(序列号10)
用对PYY3-36相似的方法，为Y2受体典型地选择本发明的化合物。也就是说，相对于其它受体，比如Y1、Y3、Y4、Y5和Y6，本发明的化合物对Y2具有更高的结合亲合性。基于结合亲合性、药理学、和序列(如果已知)识别这些受体。这些受体中的大多数但不一定全部是蛋白耦联受体。Y1受体通常被认为是突触后的，从而调节外周中的神经肽Y的许多已知的作用。起初，将该受体描述为对神经肽Y中的C端片段，比如13-36片断具有较弱的亲合性，但其与全长神经肽Y和多肽YY发生相互作用的亲合性相等(比如，见PCT公布WO93/09227)。
从药理学上说，Y2受体通过对神经肽Y中的C端片段显示亲合性而不同于Y1。虽然神经肽Y和多肽YY中的3-36片段提供了增加的亲合性和选择性，但最常用神经肽Y(13-36)的亲合性来区分Y2受体(见Dumont等，Society for Neuroscience Abstracts，19：726，1993)。经由Y1和Y2受体的传送信号被耦联以抑制腺苷酸环化酶。还发现与Y2受体的结合通过选择性抑制N型钙通道来降低突触中的细胞内的钙量。此外，Y2受体，如Y1受体一样，对第二信息显示差别耦联(见美国专利号6,355,478)。在各个包括海马区、黑质外侧部、丘脑、下丘脑、和脑干的脑区中发现Y2受体。人类、小鼠、猴子和大鼠的Y2受体已被克隆(比如，见美国专利号6,420,352和美国专利号6,355,478)。
变体：
PYY4-36可以是天然PYY4-36的变体，比如天然的人PYY4-36的变体。变体包括经缺失、插入、反转、重复和取代的PYY4-36分子，(比如，保守性取代和非保守性取代；比如见下表2)其至少保留一些与相应的本发明中的分子中的非变异PYY4-36分子的活性。一个以上的氨基酸(比如2、3或4个)可被删除或被插入或用另一氨基酸取代。因此，存在于化学式(1)的化合物中的PYY4-36优选包括至少29个天然PYY4-36序列中的氨基酸。优选天然PYY4-36中的C端的六个氨基酸都存在于本发明的分子中。
典型的保守性取代是脂肪族氨基酸Ala、Val、亮氨酸和异亮氨酸间的彼此替代；包含羟基残基的丝氨酸和苏氨酸间的互换、酸性残基天冬氨酸和谷氨酸间的互换、酰胺残基天冬酰胺和杜松子酒之间的互换、碱性残基赖氨酸和精氨酸间的互换、芳香族残基苯丙氨酸和酪氨酸间的互换、以及小分子的氨基酸Ala、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和甘氨酸间的互换。在Bowie等，科学247：1306-1310，1990中提供了关于如何进行非表达表型氨基酸取代，即不改变表达表型的取代的指导方法。
表2：氨基酸保守性取代的非限定的例子
初始残基 保守性取代
Ala 丝氨酸
精氨酸 赖氨酸
天冬酰胺 杜松子酒，组氨酸
天冬氨酸 谷氨酸
半胱氨酸 丝氨酸
杜松子酒 天冬酰胺
谷氨酸 天冬氨酸
组氨酸 天冬酰胺；杜松子酒
异亮氨酸 亮氨酸，Val
亮氨酸 异亮氨酸；Val
赖氨酸 精氨酸；杜松子酒；谷氨酸
蛋氨酸 亮氨酸；异亮氨酸
苯丙氨酸 蛋氨酸；亮氨酸；酪氨酸
丝氨酸 苏氨酸
苏氨酸 丝氨酸
色氨酸 酪氨酸
酪氨酸 色氨酸；苯丙氨酸
Val 异亮氨酸；亮氨酸
PYY4-36的变体还包括该变体，其中一个物种中的一个或多个氨基酸(比如2、3或4个)用以等效位置存在于来自不同物种的PYY中的氨基酸取代。各种物种的PYY的序列被归入上述表1中。特别地，人PYY4-36的变体包括该变体，其中人PYY4-36中的一个或多个氨基酸(比如2、3或4个)被以等效位置存在于来自不同物种的PYY中的氨基酸取代。
衍生物
本发明的化合物可以包括用众所周知的工艺修饰的化学式(I)的结构，这些工艺包括酰胺化、糖基化、氨甲酰化、酰化比如乙酰化、硫化、磷化、环化、脂化和聚乙二醇化。化学式(I)的结构可以在分子内的任意位置处、或在分子内的预定位置处被修饰并且可以包括一个、两个、三个或以上的附着的化学部分。
本发明的化合物可以是融合蛋白，使用本技术领域中已知的重组方法，通过融合蛋白将化学式(I)的结构熔化成另一种蛋白或多肽(融合配偶体)。可选地，该融合蛋白可以用任何已知的方法合成。该融合蛋白包括化学式(I)的结构。任何合适的多肽或蛋白可用作融合配偶体(比如，血清白蛋白、碳酸酐酶、谷胱甘肽-S-转移酶或硫氧还蛋白等)。优选融合配偶体在体内没有相反的生物活性。可以通过将融合配偶体的羧基端附着到化学式(I)的结构中的氨基端上或反过来连接来制造该融合蛋白。可选地，可分裂的连接体可用于将化学式(I)的结构附着到融合配偶体上。制得的可分裂的融合蛋白可以在体内分裂，从而释放出本发明的活性形式的化合物。该可分裂的连接体的例子包括，但不限于，连接体D-D-D-D-Y、G-P-R、A-G-G和H-P-F-H-L，它们分别能被肠激酶、凝血酶、遍在蛋白分解酶和肾素分解(见美国专利号6,410,707)。
本发明的化合物可以是化学式(I)的结构的生理学功能衍生物。在此使用的术语“生理学功能衍生物”是指式(I)所示的化合物的化学衍生物，其具有与相应的未改性的式(I)所示的化合物相同的生理学功能。比如，生理学功能衍生物可以在体内转变为式(I)所示的化合物。根据本发明，生理学功能衍生物的例子包括酯、酰胺、和氨基甲酸酯；优选酯和酰胺。
药学可接受的本发明的化合物中的酯和酰胺可以包括C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基-C1-6烷基、或氨基酸-酯或附着在合适的位置处比如在酸基处的酰胺。
酰基侧链可以是有益的，比如，通过它们的亲油性使分子的某部分与白蛋白连接，从而导致主体的清除率极大地降低，从而增加作用的半衰期和持续时间。因为酰基侧链可以降低酰基，比如，C1-C9酰基，尤其是C1-6酰基，故它们优选是C4-40，特别是C8-25酰基，尤其是C16或C18酰基。尤其优选棕榈酰作为如月桂酰一样的酰基侧链。可以在多肽主链上的任何位置处添加酰基侧链。酰基取代基可以通过用酰基取代基中的羧基与氨基酸残基中的氨基形成酰胺键的方法来附着在氨基酸残基上。可选地，酰基取代基可以通过用酰基取代基中的氨基与氨基酸残基中的羧基形成酰胺键的方法来附着在氨基酸残基上。在进一步优选的实施方式中，本发明涉及一种PYY衍生物，其中酰基取代基通过间隔物附着到母体多肽上。比如，酰基取代基可以通过间隔物中的羧基与PYY部分中的氨基形成酰胺键的方法通过间隔物附着到PYY部分上。尤其优选在多肽主链中的发现赖氨酸残基的位置处添加酰基侧链(可选择经由间隔物)。这是因为具有四个在ε氨基处终止的碳原子侧链的赖氨酸特别适于容易地添加酰基侧链。为形成用于添加酰基侧链的便利位置，需要在序列内单独地引入赖氨酸残基。可选地，可以在进行多肽合成之前将酰基侧链添加到赖氨酸残基上，于是其在相关合成步骤中的结合将直接导致酰化。如果多肽序列包含一种以上的赖氨酸残基，那么该方法是有益的，这是因为其不需要使用仅酰化特定的目标赖氨酸的选择性条件。优选多肽衍生物具有3个酰基侧链取代基，更优选为2个，最优选为1个。酰基(及其它亲油性取代基)的例子、将其附着到多肽上的方法和特定的合成方法(使用和不使用间隔物)如美国专利号6,268,343、和美国专利号6,458,924中所述。
药学可接受的式(I)所示的化合物中的酰胺和碳酸酯可以包括C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10芳基-C1-6烷基、或氨基酸-酯或酰胺、附着在合适的位置处比如在氨基处的氨基甲酸酯。
美国专利号5,936,092、美国专利号6,093,692、和美国专利号6,225,445中公开了用于脂化具有脂肪酸衍生物的含硫氢基的化合物的方法。经由二硫键连接到脂肪酸上的包含本发明的化合物的本发明的化合物的脂肪酸衍生物可以用于将本发明的化合物传送到神经元细胞和组织中。相对于相应的未脂化化合物的吸收率，脂化明显增加了化合物的吸收，以及延长了化合物在血液和组织中的保持。此外，在脂化衍生物中的二硫键在细胞中是相对不稳定的，从而便于脂肪酸部分中的分子在细胞内释放。适合的包含脂类的分子部分是具有4～26个碳原子，优选为5～19个碳原子的疏水性取代基。合适的脂类基团包括，但不限于如下：棕榈基(C15H31)、油烯基(C15H29)、硬脂酰(C17H35)、胆酸盐、和去氧胆酸盐。
环化方法包括使用环化树脂形成二硫桥键和头尾环化的环化。经环化的多肽可以增强稳定性，包括由于它们的结构约束性而增加抗酶催化降解性。特别适宜于在包括N端半胱氨酸基的未环化多肽处进行环化。合适的环化多肽包括单体的和二聚物的头尾环化结构。环化多肽可以包括一种或多种额外的残基，尤其是为形成二硫键而结合的额外的半胱氨酸或为树脂基环化而结合的侧链。
本发明的化合物可以是化学式(I)的聚乙二醇化结构。本发明的聚乙二醇化化合物可以提供额外的优点，比如增加多肽的溶解度、稳定性和循环时间、或降低免疫原性(见美国专利号4,179,337)。
本发明的化合物的衍生物中的化学部分可以选自于水溶性聚合物比如聚乙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇等。用于本发明的化合物的衍生物的聚合物部分可以是任何分子量、并且可以是分支的或不分枝的。为便于操作和制造，用于本发明的化合物的衍生物的聚乙二醇的分子量优选为约1kDa～约100kDa，术语“约”表示在制备的聚乙二醇中，有些分子比说明的分子量更大，有些比说明的分子量更小。根据预期的治疗方案，比如预期的持续释放的持续时间、效果，如果有生物活性的话、容易操作、抗原性的程度或缺少以及聚乙二醇对治疗性蛋白或类似物的其他已知的效果，可以使用其他分子量的聚合物。比如，聚乙二醇可以具有如下平均分子量：约200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000、或100,000kDa。
适用于药剂的本发明的化合物中的盐和溶剂合物是其中反荷离子或联合溶剂是药学可接受的那些。然而，具有非药学可接受的反荷离子或联合溶剂的盐和溶剂合物在本发明的保护范围之内，比如，在式(I)所示的化合物和药学可接受的它们的盐或溶剂合物的制备中用作中间体。
根据本发明的合适的盐包括用有机酸或无机酸或碱基形成的那些盐。药学可接受的添加酸的盐包括用盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸、乳酸、焦葡萄酸、乙酸、三氟醋酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙二醇、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、蚁酸、苯甲酸、丙二酸、萘二磺酸、苯亚磺酸、和羟乙磺酸形成的那些盐。其他的酸比如草酸，虽然它们本身是非药学可接受的，但可以在获得本发明的化合物和它们的药学可接受的盐中用作中间体。药学可接受的具有碱基的盐包括铵盐、碱金属盐，比如钾盐和钠盐、碱土金属盐，比如钙盐和镁盐、以及具有有机碱的盐，比如二环己胺和N-甲基D-立克糖。
有机化学领域中的技术人员将评估许多有机化合物能与它们在其中发生反应或从其中沉淀或结晶出来的溶剂形成复合物。该复合物被称为“溶剂合物”。比如，具有水的复合物被称为“水合物”。本发明提供本发明的化合物的溶剂合物。
条件
本发明提供一种包含式(I)所示的化合物的药物组合物。本发明还提供用作药剂的由式(I)所示的化合物。
本发明还提供一种用于肥胖症或糖尿病治疗的由式(I)所示的化合物。本发明还提供一种用于降低主体食欲、降低主体的食物摄入、或降低主体热量摄入的由式(I)所示的化合物。
本发明还提供一种由式(I)所示的化合物在制造肥胖症或糖尿病治疗用药剂中的应用。本发明还提供一种由式(I)所示降低化合物在制造用以降低主体食欲、降低主体降低食物摄入、或降低主体热量摄入的药剂中的应用。
本发明还提供一种治疗主体中的肥胖症或糖尿病的方法，该方法包括施予主体有效量的由式(I)所示的化合物。本发明还提供一种用以降低主体食欲、降低主体食物摄入、或降低主体热量摄入的方法，该方法包括施予主体有效量的由式(I)所示的化合物。
被施予本化合物的主体可能过重，例如肥胖。或者，除此之外，主体可能患糖尿病，例如具有胰岛素抵抗力或葡萄糖不耐性，或者两者皆有。主体可能患有糖尿病，例如主体患有II型糖尿病。主体可能过重，例如，肥胖并患有糖尿病，例如II型糖尿病。
此外，另一种情况是，主体可能患有紊乱、或具有患上紊乱的风险，其中肥胖或过重是风险系数。这样的紊乱包括但不限于心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭和血脂异常；中风；胆囊疾病；骨关节炎；睡眠呼吸暂停；生殖紊乱如多室卵巢综合症；癌如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌和食道癌；静脉曲张；黑棘皮病；湿疹；运动不耐性；胰岛素抗性；高血压高胆固醇血症；胆总管结石；骨关节炎；整形外科损伤；胰岛素抗性如2型糖尿病和并发症X；以及血栓栓塞性疾病(参见Kopelman，Nature 404：635-43；Rissanen et al.，British Med.J.301，835，1990)。
其它与肥胖症有关的紊乱包括抑郁、焦虑、恐慌发作、偏头痛、PMS、慢性疼痛态、纤维肌痛、失眠、冲动、强迫性神经症和肌阵挛。此外，肥胖症是公认的全身麻醉并发症发生率升高的危险因素。(参见例如，4 Kopelman，Nature 04：635-43，2000)。通常，肥胖症降低寿命并给例如上述的共发病带来极大风险。
其它与肥胖症相关的疾病或紊乱有先天缺陷，与升高的神经管缺陷发生率相关的母体性肥胖症，腕管综合征(CTS)；慢性静脉机能不全(CVI)；日间嗜睡；深静脉血栓形成(DVT)；末期肾病(ESRD)；痛风；热紊乱；免疫反应损伤；呼吸机能损伤；不育症；肝病；腰部疼痛；产科和妇科并发症；胰腺炎；以及腹疝；黑棘皮病；内分泌失调；慢性低氧血和高碳酸血症；皮肤病学效应；象皮病；胃食管倒流；踵骨刺；下肢浮肿；mammegaly，其会导致大量问题如胸罩勒痛、表皮损伤、颈部疼痛、胸部下侧皮肤褶襞中的慢性异味和感染等；例如带有频繁脂膜炎的腹脂膜炎、阻碍行走、导致频繁感染、异味、着衣困难、下腰痛；肌骨胳疾病；假性脑瘤(或良性颅内高压)，以及滑动裂孔疝。
本发明还提供一种用以升高主体内能量消耗的方法。该方法包括，例如，对主体从外部施以有效量的本发明的化合物，从而改变能量消耗。能量在所有的生理学过程中燃烧掉。通过调整这些过程的效力或改变进行中的过程的数目和性质，身体能够直接改变能量消耗率。例如，在消化期间，身体消耗能量使食品在肠道内移动，同时消化食物，在细胞内，细胞代谢效率能够被改变以制造更多或更少的热量。
一方面，本发明的方法涉及操纵弓形回路，其能够协调地改变食物的摄入并相应改变能量消耗。能量消耗是细胞代谢、蛋白质合成、代谢速度和热量利用的结果。因此，就本发明的这一方面而言，施以式(I)所示的化合物能够增加能量消耗、降低热量利用率。
本发明还提供一种用以改善主体内脂类分布的方法。本发明还提供一种通过降低养分吸收率来减轻状况或紊乱的方法。
食欲能够通过任何业内已知的方法来测定。例如，可以通过心理学评估来评定降低的食欲。例如，施以本发明的化合物能导致感知饥饿、饱感、和/或饱的变化。饥饿能够通过任何业内已知的方法来测定。例如，使用心理学试验评定饥饿，比如通过使用调查表，例如(但不限于)视觉模拟评分(VAS)调查表，来评估饥饿感和感官知觉。在一个具体但非限制性的例子中，通过回答有关对食物、饮料、预期的食物消耗、恶心和有关气味或味道的感知的问题来评定饥饿。
本发明的化合物可用于体重控制和治疗，例如肥胖症的治疗和防止，尤其是下列中的任何一个或多个：防止和减少体重增加；诱导和促进体重减轻；以及降低用体重指数测定的肥胖症。本发明的化合物可用于对控制食欲、饱感和饥饿中的任何一种或多种，尤其是下列的一种或多种：降低、抑制和压制食欲；诱导、增加、提高和促进饱感和对饱感的感知；以及降低、抑制和压制饥饿和对饥饿的感知。本发明的化合物可以用于维持期望体重、期望体重指数、期望体形和良好健康状态中的任何一种或多种。
一个主体可以是希望减轻体重的主体，例如希望其体形改观的男性和女性。主体可以是希望减少饥饿感的主体，例如主体可以是一个担任要求长时间高集中度任务的人，例如现役军人、空中交通管制员或长途线路上的货车驾驶员等。
本发明还可用于治疗、防治、改善或减轻由较高养分吸收率引起的、并发的或加重的症状或紊乱。这里使用的术语“能通过降低热量(或养分)吸收率来减轻症状或紊乱”是指主体的如下任何状况或紊乱，其是因较高的养分吸收率导致的、并发的或是加重的状况或紊乱，或者是能够通过降低养分吸收率例如减少食物摄入减轻的状况或紊乱。具有胰岛素抗性的、葡萄糖不耐性的主体，或是具有任何糖尿病形式如I型、II型或妊娠期糖尿病的主体，均能收益于本发明的方法。
与高热量摄入相关的症状或紊乱包括但不限于胰岛素抗性、葡萄糖不耐性、肥胖症、糖尿病(包括2型糖尿病)，饮食紊乱、抗胰岛素并发症、和阿尔茨海默氏病。
根据本发明，式(I)所示的化合物优选用于治疗人类。然而，除了本发明的化合物典型地用于治疗人类主体外，其还可以用于治疗其他脊椎动物的类似的或相同的症状，如灵长类；家畜如猪、牛和家禽；运动型动物如马类；伴侣型动物如狗和猫。
组合物
当能够对活性成分单独给药时，优选该活性成分以药物制剂或药物组合物的形式存在。因此，本发明提供一种药物制剂，含有如上所定义的公式(1)的化合物或其变体或衍生物，或其盐或溶剂化物，和药学上可接受的赋形剂。本发明的药物组合物可以采用如下所述的药物剂型。
尽管大部分适宜的给药途径依赖于服药者的身体状况和症状，本发明的药物制剂包括适合于口服、非肠道(包括皮下、皮内、肌肉、静脉内和关节内)、吸入(包括利用各种形式计量并加压的喷雾器、喷雾器或吹药器产生的细粒粉或薄雾剂)、直肠和局部(包括皮肤、透皮、转化粘液质、口腔、舌下和眼内)给药的制剂。
这些制剂可以方便地存在于单位剂型中，也可以通过任何药学领域的熟知方法制备。所有的方法都包括将活性成分与构成一或多种辅助剂的载体相结合的步骤。通常，这些制剂通过将活性成分同液体载体或细碎的固体载体或两者均一紧密地结合(如有必要、将产品成形为所希望的剂型)而制成的。适合于口服给药的本发明的制剂可以是离散单元，例如包含一定预设量活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；也可以是粉末或颗粒剂；还可以是在水溶液中或非水溶液中的溶液或混悬液；或者水包油型的乳剂或油包水型的乳剂。活性成分也可以以丸剂、药糖剂或糊剂的形式存在。各种药学上可接受的载体及其剂型在标准剂型论文中有记载，例如《雷明顿药物学》(E.W.Martin)，《非肠道科学与技术》(Wang，Y.J.和HansonM.A.技术报告No.10，增刊42：2S，1988)。
片剂可以通过可选择地与一或多种辅助剂一起压片或模压而制得。压制片可以是将活性成分以诸如粉末或颗粒剂等可自由流动的形式、通过可选择地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂相混合、在适当的机器中压片而制得。模压片可以是通过将被惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物在适当的机器中模压而制得。片剂可以选择性地被包衣或刻痕以及制成活性成分的缓释或控释制剂。化合物可以以例如适合于立即释放或连续释放的形式给药。立即释放或连续释放可以通过利用适当的含有本化合物的药物组合物实现，或者，尤其是对于连续释放的情形，通过利用例如皮下植入管或渗透泵的装置来实现。本化合物还可以以脂质体的形式给药。
口服给药的典型组合物包括混悬液和速释片，其中，混悬液可以包含例如，赋予体积的微晶纤维素、作为助悬剂的藻酸或藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素、和本领域熟知的甜味剂或调味剂；速释片可以包含本领域熟知的，例如，微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁及/或乳糖及/或其他的赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。公式(I)的化合物可以通过舌下及/或口腔进行口服给药。模压片、压制片或冻干片是可以使用的典型形式。典型的组合物包括那些将化合物(s)和诸如甘露醇、乳糖、蔗糖及/或环糊精等的速溶稀释剂相配方的组合物。也包括含有例如纤维素(微晶纤维素)或聚乙二醇(PEG)等高分子量赋形剂的剂型。这样的剂型还可以包括用来提高粘膜附着力的赋形剂和控释剂，其中，赋形剂包括例如羟丙纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧基甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如Gantrez)；控释剂包括例如聚丙烯酸共聚物(Carbopol 934)。为了便于制造和使用，还可以同时加入润滑剂、助流剂、增味剂、着色剂和稳定剂。
非肠道给药的剂型包括水和非水无菌注射液，以及水和非水无菌混悬液，其中，所述水和非水无菌注射液中可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使该制剂与服药者的血液等渗的溶质；水和非水无菌混悬液可以包括助悬剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量的容器中，例如封口的安瓿瓶和小瓶，也可以存储在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在即将使用前添加例如生理盐水或水等无菌液体载体，以用来注射。即用的注射液和混悬液可以用前述的无菌粉末、颗粒剂和片剂来制备。非肠道给药的典型组合物包括注射液或混悬液，可以包含例如，适当的无毒、非肠道可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏(Ringer)溶液、等渗的氯化钠溶液、或其他适当的分散剂、湿润剂和助悬剂，包括合成的单甘油酯或二甘油酯，和脂肪酸，包括油酸或紫杉醇。水的载体可以是例如pH约为3.0到8.0的等渗缓冲液，优选pH约为3.5到7.4，例如pH3.5到6.0、例如3.5到5.0。可用的缓冲液包括柠檬酸钠-柠檬酸、磷酸钠-磷酸和醋酸钠-醋酸缓冲液。组合物最好不含有氧化剂和其他对PYY和PYY激动剂有害的化合物。赋形剂可以包括，例如，其他的蛋白质，例如人血清白蛋白或血浆制剂。根据需要，药物组合物可以同时含有少量的无毒辅助剂，例如湿润剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如醋酸钠或山梨聚糖单月桂酸酯(sorbitanmonolaurate)。
用于鼻气雾剂或吸入剂给药的典型组合物包括生理盐水溶液，所述生理盐水溶液包含例如苯甲醇或其他适当的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂及/或其他的本领域熟知的增溶剂或分散剂。在用于鼻气雾剂或吸入剂给药的组合物中，本发明的化合物在适当的推进剂的作用下从密封的包装或喷雾器中以气雾剂喷雾的形式提供，所述推进剂有例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、四氟二氯乙烷、二氧化碳或其他适当的气体。就密封的气雾剂而言，单位剂量可以通过能够传递一特定计量的阀来确定。胶囊和例如用在吸入器或吹药器的凝胶的药筒可以配方为含有化合物和适当的粉末基质的混合物，其中，所述适当的粉末基础例如有乳糖或淀粉。一个非限制性的具体实例，本发明的化合物从一个特定剂量的阀通过气雾剂接合器(也称为调节器)作为气雾剂被给药。也可以选择性地包括稳定剂，及/或用于向肺部深处传递的多孔微粒(例如，参见U.S.专利No.6,447,743)。
用于直肠给药的剂型可以与常见的载体例如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇等一起，以保留灌肠剂或栓剂的形式提供。这样的载体在常温下一般为固体，但在直肠腔道中液化及/或溶解释放出药物。
局部给药(例如口腔或舌下)的剂型包括：在调味的基质中(例如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)含有活性成分的菱形锭剂，和在例如凝胶或甘油或蔗糖和阿拉伯胶等基质中含有活性成分的软锭剂。局部给药的典型组合物包括局部的载体，例如Plastibase(矿物油和聚乙烯一起胶化)。
优选的单位剂量剂型是含有活性成分的如前所述的有效剂量或适当的份数。
可以理解为除以上特别提到的成分外，本发明的剂型可以包括该剂型在本领域所常用的传统的其他一些添加剂，例如适合于口服的制剂可以包括调味剂。
本发明的化合物也适宜于作为缓释系统给药。本发明的缓释系统的适宜的例子包括适当的聚合物材料，例如加工成型制品的半渗透性聚合物材料，例如膜，微囊；适当的疏水性材料，例如在可接受的油中作为乳化剂；或离子交换树脂；和本发明化合物的简单的可溶性衍生物，例如，简单的可溶性盐。缓释系统可以口服给药、直肠给药、非肠道给药、脑池内给药、阴道内给药、腹膜内给药、局部给药，例如可以作为粉末、油膏、凝胶、滴剂或透皮贴剂、颊侧或者作为口腔或鼻喷雾剂。
给药的制剂可以适当地配方为以控释的形式释放本发明的化合物。例如，药物组合物可能是含有一或多种生物降解聚合物、多糖胶体及/或生物附着性聚合物、两性分子聚合物、能够修饰公式(I)化合物粒子表面性质的药剂的粒子的形式。这些组合物表现出允许活性物质控释的特定生物相容性。参见U.S.专利No.5,700,486。
本发明的化合物可以通过泵(见Langer、supra；sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201，1987；Buchwald等，外科学88：507，1980；Saudek等N.Engl.J.Med.321：574，1989)或通过连续皮下输液，例如使用微型泵，来供给。选择合适剂量的关键因素是通过测量总体重的降低或脂肪减重比例所得到的结果，或通过其他的从业人员所认可的用来测量控制或预防肥胖或预防与肥胖相关症状的标准。选择合适剂量的关键因素是通过测量总体重的降低或脂肪减重比例所得到的结果，或通过其他的从业人员所认可的用来测量控制或预防肥胖或预防与肥胖相关症状的标准。其他的控释系统在Langer(Science 249：1527-1533，1990)的综述中讨论过。在公开的另一个方面，本发明的化合物通过例如在U.S.专利No.6,436,091、U.S.专利No.5,939,380、U.S.专利No.5,993,414中描述的植入泵来传递。
可植入的药物输液装置用来向患者提供一种药物或任何其他治疗性药剂的持续、长期的剂量或输液。基本上这样的装置可以被分类为主动的或者被动的。本发明的化合物可以作为长效制剂处方。这样的长效制剂可以通过例如皮下或肌肉内植入的方式给药，或者通过肌肉注射的方式给药。例如，化合物可以和适当的聚合材料或疏水材料配方，例如，作为在可接受的油中的乳化剂，或离子交换树脂，或者作为简单的可溶性衍生物，例如作为简单的可溶性盐。
本发明化合物的治疗有效量可以作为单脉冲剂量、作为丸剂剂量、或作为一段时间给药的脉冲剂量进行给药。在脉冲剂量中，首先提供本发明的化合物的丸剂给药，然后是一个时间段，这期间不向对象给与本发明的化合物，接下来是第二次丸剂给药。在一个具体的、但是非限制性的实施例中，本发明的化合物的脉冲剂量是在一天内、一周内、或一个月内给药。
在一个实施例中，治疗有效量的本发明的化合物是和治疗有效量的另一个药剂，例如，所添加的食欲抑制剂、食物吸收减低剂、降血糖剂或血脂调节剂一起给药的。一个添加食欲抑制剂的具体的、但是非限制性的实施例包括安非泼拉酮(二乙胺苯丙酮)、苯丁胺、氯苯咪吲哚和苯丙醇胺、氟苯丙胺、右芬氟拉明、和氟西汀。本发明的化合物可以与另外的食欲抑制剂同时给药，或者也可以按顺序给药。这样，在一个实施例中，本发明的化合物与一种食欲抑制剂作为一个单一剂量一起配方给药。可以在任何希望产生诸如抑制食欲、降低食物吸收或降低热量吸收的效果时给与本发明的化合物，或者在这种意愿之前给与本发明的化合物，例如但是不局限于，希望产生这种效果之前的大约10分钟、15分钟、30分钟、60分钟、90分钟或者120分钟。
剂量
本发明的化合物的有效治疗量依赖于使用的分子、治疗主体、疼痛的严重度和类型，以及用药的方式和路径。例如，本发明的化合物的有效治疗量可以从约0.01μg/每公斤(kg)体重变化到约1g/每公斤(kg)体重，例如从约1μg/每公斤体重变化到约5mg/每公斤体重，或者从约5kg/每公斤体重变化到约1mg/每公斤体重。可以向主体给药0.5～135皮摩尔(pmol)/每公斤体重、或约72pmol/每公斤体重的本发明的化合物。
在一个特定的、非限制性的例子中，给药约1nmol以上、2nmol以上、或5nmol以上剂量的本发明的化合物。在该例子中，本发明的化合物的剂量通常不超过100nmol，例如，剂量为90nmol以下、80nmol以下、70nmol以下、60nmol以下、50nmol以下、40nmol以下、30nmol以下、20nmol以下、或10nmol以下。例如，剂量的范围可以包含任何特定的剂量下限与任何特定的剂量上限的任何组合。因此，本发明的化合物的非限制性剂量范围的例子是1～100nmol、1～90nmol、1～80nmol。
在一个特定的非限制性的例子中，给药了约5～约50nmol的本发明的化合物，例如，约2～约20nmol，例如给药约10nmol进行皮下注射。基于使用的特定化合物的效力、主体的年龄、体重、性别和生理状况，本领域的一个技术人员较易确定精确的剂量。
本发明的化合物的合适剂量还包括与因饭后PYY3-36的正常量引起的热量摄入、食物摄入、食欲降低、或能量消耗增加等效的导致热量摄入、食物摄入、食欲降低、或能量消耗增加的那些剂量。剂量的例子包括，但不限于产生与血清中PYY的量为约40pM～约60pM、或约40pM～约45pM、或约43pM时所产生的效果的剂量。
通过如下非限制性实施例对本内容进行说明。
实施例
材料和方法：
所有的小鼠实验都采用雄性的C57BL/6小鼠(20-30g)。所有的大鼠实验都采用雄性的Wistar大鼠。小鼠和大鼠都分别单个饲养在IVC鼠笼里。根据体重随机选取动物并在禁食过夜16h后于上午9点进行腹腔注射。在注射后的1、2、4、6和24小时处测定食物摄入。所有的多肽溶液都在研究当天的清晨新鲜配置并注射100μl。所有的统计都采用学生配对t检验进行计算。
多肽的合成
在tryclic酰氨接头树脂上进行异-ILeu3 PYY(3-36)和D-异-ILeu3 PYY(3-36)的多肽合成。序列为人PYY序列。采用Fmoc策略附着氨基酸。各个氨基酸依次从C端添加到N端。通过试剂TBTU调节多肽耦联。用三氟乙酸与净化剂实现树脂中的多肽分裂。天然PYY(3-36)采用先前描述的方法获得(WO03/026591)；使用tryclic酰氨树脂和Fmoc化学反应的从头合成法也是可行的。
通过反相HPLC纯化多肽。对所有纯化的多肽进行全面质量控制，并且在两种缓冲体系下经过HPLC后多肽的纯度超过95％。酸解后的氨基酸分析证实了氨基酸的组成。MALDI-MS显示了预期的分子离子。
结果
实施例1：对小鼠施用三种不同的PYY类似物
对小鼠注射100μg/kg的PYY(3-36)、100μg/kg的异ILeu3 PYY(3-36)、100μg/kg的D_异ILeu3 PYY(3-36)或生理盐水(n＝10/组)，接着每隔24小时测定食物摄入。结果如图1所示。在图中，相对生理生理盐水的有效性用*＝p＜0.05、**＝p＜0.01、***＝p＜0.001配对t检验表示。与生理盐水相比，注射PYY(3-36)类似物的D_异ILeu3 PYY(3-36)的动物显示出明显下降的食物摄入，与PYY(3-36)注射组相比，在0-1hr(p＝0.0138)，0-2hr(p＝0.0063)，0-4hr(p＝0.0003)和0-6hr(p＝0.0024)，其也具有明显降低的累积食物摄入。与100μg/kg(p＝0.0554)的PYY(3-36)组相比，24小时周期后，注射D_异ILeu3 PYY(3-36)的动物几乎都表现出明显下降的食物摄入。相反，异ILeu3 PYY(3-36)和D_ILeu3 PYY(3-36)显示出与PYY(3-36)实质相同的效果。
实施例2：小鼠对D_异ILeu3 PYY(3-36)的剂量效应实验
由于用D_异ILeu3 PYY(3-36)类似物具有明显增强的反应，在对小鼠进行外部注射后，进行剂量效应实验以确定D_异ILeu3 PYY(3-36)在降低食物摄入上比PYY(3-36)更为有效的程度。隔夜禁食后分别进行30μg/kg或100μg/kg的PYY(3-36)或D_异ILeu3PYY(3-36)注射，每隔24小时对食物摄入进行测定。0-4小时期间的结果显示在图2A中，0-24小时期间的结果显示在图2B中。在图中，相对生理生理盐水的有效性用*＝p＜0.05、**＝p＜0.01、***＝p＜0.001配对t检验表示。结果表明，在减少食物摄入方面，30μg/kg的D_异ILeu3 PYY(3-36)至少与100μg/kg剂量的PYY(3-36)的效力相同，显示出3倍的效力。
实施例3：大鼠的D_异ILeu3 PYY(3-36)剂量效应实验
在对大鼠外部注射后，进行剂量效应实验以确定D_异ILeu3 PYY(3-36)在降低食物摄入上比PYY(3-36)更有效的程度。除了用Wistar大鼠代替C57BL/6小鼠之外，本实验与实施例2相同。隔夜禁食后分别进行30μg/kg或100μg/kg的PYY(3-36)或D_异ILeu3PYY(3-36)注射，每隔24小时对食物摄入进行测定。0-4小时期间的结果显示在图2A中，0-24小时期间的结果显示在图2B中。在图中，相对生理生理盐水的有效性用*＝p＜0.05、**＝p＜0.01、***＝p＜0.001配对t检验表示。结果表明，在减少食物摄入方面，30μg/kg的D_异ILeu3 PYY(3-36)至少与100μg/kg剂量的PYY(3-36)的效力相同，显示出3倍的效力。
序列表
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<170>PatentIn version    3.1
<210>1
<211>36
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>1
Tyr Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu
1               5                   10                  15
Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr
            20                  25                  30
Arg Gln Arg Tyr
        35
<210>2
<211>33
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>2
Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg
Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg
Tyr
<210>3
<211>36
<212>PRT
<213>Rattus sp.
<400>3
Tyr Pro Ala Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu
1               5                   10                  15
Leu Ser Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr
            20                  25                  30
Arg Gln Arg Tyr
        35
<210>4
<211>36
<212>PRT
<213>Sus sp.
<400>4
Tyr Pro Ala Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu
1               5                   10                  15
Leu Ser Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr
            20                  25                  30
Arg Gln Arg Tyr
        35
<210>5
<211>36
<212>PRT
<213>Cavia porcellus
<400>5
Tyr Pro Ser Lys Pro Glu Ala Pro Gly Ser Asp Ala Ser Pro Glu Glu
1               5                   10                  15
Leu Ala Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr
            20                  25                  30
Arg Gln Arg Tyr
        35
<210>6
<211>36
<212>PRT
<213>Rana sp.
<400>6
Tyr Pro Pro Lys Pro Glu Asn Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu
1               5                   10                  15
Met Thr Lys Tyr Leu Thr Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Val Thr
            20                  25                  30
Arg Gln Arg Tyr
        35
<210>7
<211>36
<212>PRT
<213>Raja sp.
<400>7
Tyr Pro Pro Lys Pro Glu Asn Pro Gly Asp Asp Ala Ala Pro Glu Glu
1               5                   10                  15
Leu Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
            20                  25                  30
Arg Gln Arg Tyr
        35
<210>8
<211>36
<212>PRT
<213>Dogfish sp.
<400>8
Tyr Pro Pro Lys Pro Glu Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Pro Glu Glu
1               5                   10                  15
Leu Ala Lys Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
            20                  25                  30
Arg Gln Arg Tyr
        35
<210>9
<211>36
<212>PRT
<213>Lampetra sp.
<400>9
Phe Pro Pro Lys Pro Asp Asn Pro Gly Asp Asn Ala Ser Pro Glu Gln
1               5                   10                  15
Met Ala Arg Tyr Lys Ala Ala Val Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
            20                  25                  30
Arg Gln Arg Tyr
        35
<210>10
<211>36
<212>PRT
<213>Petromyzontidae gen.sp.
<400>10
Met Pro Pro Lys Pro Asp Asn Pro Ser Pro Asp Ala Ser Pro Glu Glu
1               5                   10                  15
Leu Ser Lys Tyr Met Leu Ala Val Arg Asn TyrIle Asn Leu Ile Thr
            20                  25                 30
Arg Gln Arg Tyr
        35

Claims (21)

1.一种由式(I)所示的化合物：
Figure A2006800076140002C1
其变体或衍生物；或其盐或溶剂合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，PYY4-36是人PYY4-36。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述PYY4-36是天然PYY4-36的变体，其具有1、2、3、或4种选自于缺失、插入、反转、重复和取代的修饰形式。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其特征在于，所述PYY4-36包括至少30个天然PYY4-36序列中的氨基酸。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是用选自于酰胺化、糖基化、氨甲酰化、酰化、硫化、磷化、环化、脂化和聚乙二醇化中的一种或多种方式修饰的衍生物。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物是衍生物，所述衍生物是融合蛋白。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物用重组方法制造。
8.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物用合成方法制造。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物用作药剂。
10.一种药物组合物，包含如权利要求1～9中任一项所述的化合物。
11.如权利要求1～9中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于治疗肥胖症或糖尿病。
12.如权利要求1～9中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于降低主体的食欲、用于降低主体的食物摄入、或用于降低主体的热量摄入。
13.一种治疗主体肥胖或糖尿病的方法，其需要包括使用如权利要求1～9中任一项所述的化合物对主体给药。
14.一种降低主体食欲、降低主体的食物摄入、或降低主体的热量摄入的方法，包括用如权利要求1～9中任一项所述的化合物对主体给药。
15.如权利要求13或权利要求14所述的方法，其特征在于，所述主体是超重的。
16.如权利要求13或权利要求14所述的方法，其特征在于，所述主体是肥胖的。
17.如权利要求13或权利要求14所述的方法，其特征在于，所述主体是糖尿病患者。
18.如权利要求13～17中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物经外周给药。
19.如权利要求13～17中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物经皮下、静脉内、肌肉内、鼻内、皮肤、舌下给药。
20.如权利要求1～9中任一项所述化合物的用途，其特征在于，所述化合物用于制造治疗肥胖症或糖尿病用的药剂。
21.如权利要求1～9中任一项所述化合物的用途，其特征在于，所述化合物用于制造用于降低主体的食欲、用于降低主体的食物摄入、或用于降低主体的热量摄入的药剂。
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