KR20090098843A

KR20090098843A - 신규 화합물 및 식습관에 대한 이의 효과

Info

Publication number: KR20090098843A
Application number: KR1020097013317A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 로버트 블룸
Original assignee: 임페리얼 이노베이션스 리미티드
Priority date: 2006-12-13
Filing date: 2007-12-13
Publication date: 2009-09-17
Also published as: NZ578213A; JP5669395B2; EP2422808A3; RU2009126634A; EP1985304A2; BRPI0721093A2; SG177226A1; CR10923A; MY152840A; US20130089545A1; GT200900163A; AU2007331257B2; US8101576B2; NI200900116A; RU2492183C2; CA2672406A1; US20150018289A1; TWI428346B; US20090181885A1; SV2009003297A

Abstract

본 발명은 하기 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 펩티드의 용도 및 이와 관련한 방법을 함께 제공한다. 상기 펩티드는 특히, 식욕 억제제 및 비만의 치료에 이용될 수 있다.

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly4 Thr5 Phe6 Thr7 Ser8 Asp9 Tyr10 Ser11 Lys12 Tyr13 Leu14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Trp25 Leu26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Lys33 Asn34 Asn35 Ile36 Ala37;

여기서;

Xaa1은 His1 또는 D-His이고;

Xaa2는 Ser2 또는 Ala2이며;

Xaa3은 Gln3 또는 Asp3이고;

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24는

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24 또는

Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24이며;

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32는

Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32,

Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32 또는

Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32이고;

또는, 상기 Asn34 잔기가 Asp34로 치환된 펩티드이며;

또는, 상기 Xaa3이 Glu3인 펩티드이고;

만약

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24가

Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24일 경우,

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32는

Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32가 아니다.

Description

신규 화합물 및 식습관에 대한 이의 효과{NOVEL COMPOUNDS AND THEIR EFFECTS ON FEEDING BEHAVIOUR}

본 발명은 식욕 조절, 섭식, 식이 섭취, 에너지 소비, 칼로리 섭취, 과체중 및 비만 치료 및 비만 합병증(co-morbidity)의 예방 또는 치료에 관한 것이다.

국제보건기구(World Health Organisation, WHO)에 따르면, 비만은 10억 이상의 성인이 과체중이고, 그 중 적어도 300만 이상이 임상적으로 비만인 세계적인 유행병으로 나타난다. 또한, WHO는 유럽에서 매년 250,000명, 전세계에서 2만 오천명 이상이 체중과 관련되어 사망하였다고 평가한다(World Health Organisation, Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health, 2004).

비만의 원인은 복잡하며 다양한 요소에 기인한다. 점차 증가하고 있는 증거에 따르면, 비만은 단순한 자제력의 문제가 아니라 식욕 조절과 에너지 대사가 관련된 복잡한 질환임을 제시한다. 또한, 비만은 일정 집단에서 발병률(morbidity) 및 사망률(mortality)의 증가와 관련된 다양한 신체이상과 연관된다. 비록, 비만의 병인이 명확히 확립된 것은 아니지만, 유전적, 대사적, 생화학적, 문화적 및 정 신 사회학적 요소들이 영향을 끼친다고 여겨지고 있다. 일반적으로, 비만은 과도한 체지방에 의해 한 개체의 건강이 위협받는 신체이상으로 설명되어 왔다.

비만이 발병률 및 사망률의 증가와 연관된다는 강력한 증거가 있다. 심장혈관 질환의 위험도 및 제 2형 당뇨병 질환의 위험도와 같은 질병의 위험도는 체질량지수(body mass index, BMI)의 증가와 무관하게 증가한다. 실제로, BMI 수치가 24.9 이상으로 1점씩 증가할 때마다, 여성은 심혈관 질환 위험도가 5%씩 증가하고, 남성은 7%씩 증가하는 것으로 정량화되었다(Kenchaiah et al., N. Engl. J. Med. 347:305, 2002; Massie, N. Engl. J. Med. 347:358, 2002 참조). 또한, 과체중 또는 비만인 사람이 체중을 감소함으로써 중요 질병의 위험 인자를 감소한다는 증거도 상당히 있다. 과체중 및 비만인 성인에 있어서, 초기 체중의 10% 정도의 체중 감소에 의해서도 고혈압, 고지혈증 및 고혈당과 같은 위험 인자가 감소한다.

비록, 식이 요법과 운동과 같은 간단한 과정에 의하여 체중 증가를 감소시키고, 체중 감소를 촉진시킬 수 있지만, 과체중 및 비만인 개체는 상기 요소들을 충분히 통제할 수 없어 효과적으로 체중을 줄이지 못한다. 이 경우 약물 요법이 유용한데, 미국식약청(FDA, Food and Drug Administration)의 승인을 받은 몇몇 체중 감소 약물을 포괄적인 체중 감소 프로그램의 일부분으로 사용할 수 있다. 그러나 많은 상기 체중 감소 약물들은 심각한 역 부작용을 유발한다. 한 예로, 식욕 감소제로 널리 사용되는 시부트라민(Sibutramine)을 들 수 있다(McNeely, W et al., Drugs, 1998, 56(6), 1093-1124 리뷰). 시부트라민의 1차 및 2차 대사산물은 약학적으로 활성을 갖고, 상기 대사산물들은 세로토닌 및 노르아드레날 린(noradrenaline) 재흡수를 억제하여 포만감을 상승시키고 열을 발생시킨다고 여겨졌다. 위험도가 적은 방법들이 실패하여 환자의 비만과 관련된 발병 또는 사망의 위험이 증대되었을 때, 임상적으로 비만이 심각한 환자들 중에서 신중하게 선별하여 체중감소 수술을 수행할 수 있다. 그러나 상기 처치는 극히 위험하고, 제한된 수의 환자들에게만 적용될 수 있다(Wolfe and Morton, JAMA, 2005, 294,1960-1963). 체중감소를 원하는 것은 단지 비만 환자만이 아니다. 체중이 권장 범위인 사람들, 예를 들면, 권장 범위 내에서 상위에 속하는 사람들은 이상적인 체중에 가까워지기 위해서 체중을 줄이기를 원할 것이다.

옥신토모둘린(Oxyntomodulin, oxm)은 글루카곤 슈퍼 패밀리의 일원으로(Sherwood et al, Endocrine Reviews , 2000, 21(6): 619-670), 옥신토모둘린은 뇌 및 장에서 프리-프로-글루카곤 전구체(pre-pro-glucagon precursor)의 조직 특이적 과정을 거침으로써(Holst, Ann Rev Physiol, 1997, 59:257-271), 글루카곤의 29개 아미노산과 함께 카복시 말단에서 8개의 아미노산이 연장된 총 37개의 아미노산 펩티드이다. 8개 아미노산의 C-말단 연장부 및 글루카곤의 29개 아미노산 서열 전체를 포함하는 37개 아미노산으로 이루어진 글루카곤 슈퍼패밀리의 일원인 펩티드이다. 옥신토모둘린을 래트에 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사 및 시상하부(hypothalamus)의 뇌방실(paraventricular) 및 궁상핵(arcuate nuclei)으로의 주입을 통해 투여함으로써 금식 후 재섭취를 억제한다(Dakin et al, Endocrinology, 2001, 142:4244-4250; Dakin et al, Endocrinology , 2004, 145:2687-2695). 만성적 중추신경 투여를 통해, 식이 섭취의 감소와 일치하게 체 중 증가가 감소되었다(Dakin et al, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2002, 283:E1173-E1177). 또한, 매일 2회 말초 주사한 결과, 체중 증가 및 비만이 감소하였다(Dakin et al, Endocrinology , 2004, 145:2687-2695).

국제특허 제 03/022,304호는 특히, 비만 분야에서 식욕, 섭식, 식이 섭취, 에너지 소비 및 칼로리 섭취의 조절에 사용하기 위한 약제로서의 옥신토모둘린의 천연물 및 이의 유도체의 용도를 개시하고 있다. 인간을 대상으로 한 연구에서 옥신토모둘린을 정맥내 주입함으로써 효과적으로 식욕을 억제하는 것을 보여주었다(Cohen et al, J. Clin . Endocrinol Metab , 2003, 88(10): 4696-4701). 인간을 대상으로 옥신토모둘린의 체중 감소 효과에 관한 연구에서 지원자에게 1.8 mg(대략 400 nmol)의 옥신토모둘린을 28일 동안 하루 3회 피하주사 투여(식사 30분 전)하여, 유의한 체중 감소 효과를 얻었다(Wynne et al, Diabetes, 2005, 54: 2390-2395).

천연의 펩티드 또는 이의 유도체가 치료에 사용될 때 일반적으로 높은 제거율 및/또는 분해에 대한 민감성을 가지는 것이 종종 발견되더라도, 펩티드는 의료 행위에서 널리 사용되고 있다. 특히, 치료제의 높은 제거율 또는 빠른 분해는 오랜 기간 동안 높은 혈중 농도를 유지하는 것이 요구되는 경우에 부적합한데, 이는 반복 투여가 필요하게 되어, 환자의 순응도(compliance)를 낮추고, 치료 비용을 증가시키기 때문이다.

과다 체중 및 비만인 개체에서 체중 감소의 효과를 내기 위해 및/또는 당뇨 및 식이 장애 등의 과체중을 동반하는 질환에 걸린 환자를 치료하기 위한 제제에 대한 요구가 여전히 있다. 특히, 천연 옥신토모둘린보다 좋은 효능 및/또는 지속기간 또는 효과의 치료상 더욱 유용한 측면 및/ 또는 낮은 제거율을 갖는 옥신토모둘린과 구조적으로 유사한 제제에 대한 요구가 있다.

본 발명의 화합물은 옥신토모둘린 서열의 하나 이상의 아미노산 또는 일부가 하나 이상의 특정 치환기 아미노산 또는 서열로 치환된, 옥신토모둘린의 신규 펩티드 유도체(이후 "옥신토모둘린 유도체")이다. 따라서, 본 발명은 하기 아미노산 서열을 포함하는 펩티드를 제공한다:

여기서;

Xaa1은 His1 또는 D-His이고;

Xaa2는 Ser2 또는 Ala2이며;

Xaa3은 Gln3 또는 Asp3이고;

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24는

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24 또는

Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24이며;

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32는

Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32,

Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32 또는

Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32이고;

또는, 상기 Asn34 잔기가 Asp34로 치환된 펩티드이며;

또는, 상기 Xaa3이 Glu3인 펩티드이고;

만약

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24가

Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24일 경우,

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32는

Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32가 아니다

(서열번호 356).

하나의 구체예에서, 본 발명은 하기 아미노산 서열을 포함하는 펩티드를 제공한다:

상기

Xaa1은 His1 또는 D-His1이고;

Xaa2는 Ser2 또는 Ala2이며;

Xaa3은 Gln3 또는 Asp3이고;

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24는

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24 또는

Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24이며;

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32는

Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32,

Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32 및

Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32이고;

만약

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24가

Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24일 경우,

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32는

Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32가 아니다.

상기 본 발명의 펩티드는 강력하고 지속적인 식욕 억제제이다.

본 명세서의 다양한 구체예의 이해를 돕기 위해, 특정 용어에 대한 설명을 제공한다:

동물( animal ): 예를 들어, 포유류 및 조류를 포함한 카테고리인 살아있는 다세포 척추생물체. 용어 "포유류"는 인간 및 인간 이외의 포유류를 모두 포함한다. 유사하게, 용어 "개체(subject)"는 인간 및 가축류를 포함하는 인간 이외의 개체를 모두 포함한다.

식욕( appetite ): 식품에 대한 자연적인 욕구 또는 갈망. 하나의 구체예에서, 식품에 대한 욕구를 평가하는 실험에 의해 식욕을 측정한다. 증가된 식욕은 일반적으로 섭식 행동의 증가로 이어진다.

식욕 억제제( appetite suppressant ): 식품에 대한 욕구를 감소시키는 화합물. 상용화된 식품 억제제는 이에 한정되는 것은 아니지만, 암페프라몬(anfepramone; 디에틸프로피온), 펜터마인(phentermine), 마진돌(mazindol) 및 페닐프로판올아민 펜플루라민(phenylpropanolamine fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 시부트라민(sibutramine), 리모나반트(rimonabant) 및 플루옥세틴(fluoxetine) 등이 포함된다.

체질량 지수( Body Mass Index , BMI ): 신체 용적을 측정하기 위한, 퀘텔레 지수(Quetelet's Index)로도 불리우는 수학식. BMI는 체중(㎏)을 신장의 제곱(m²)으로 나누어 계산한다. 건강 전문가들의 선도 조직에 의해 승인되고, 성인 과체중과 비만에 대한 인지, 평가 및 처방에 관한, 전문인에 의해 채택된 인간의 BMI에 대한 권장 분류는 하기와 같다: 저체중<18.5 ㎏/m²; 정상 체중 18.524.9 ㎏/m²; 과체중 2529.9 ㎏/m²; 비만(Class 1) 3034.9 ㎏/m²; 비만(Class 2) 3539.9 ㎏/m²; 및, 고도 비만(Class 3)≥40 ㎏/m²(Practical Guide to the Identification, Evaluation, and Therapy of Overweight and Obesity in Adults, The North American Association for the Study of Obesity(NAASO) and the National Heart, Lung, and Blood Institute(NHLBI) 2000). 하나의 구체예에서, BMI가 25 ㎏/m²보다 큰 경우 과체중 또는 비만 치료를 받아야 하는 개체를 진단하는데 사용될 수 있다. 신장, 체형, 뼈 구조 및 성별에 따른 종 및 개체간의 차이에 따라 이상적인 체중은 다를 수 있다.

보존적 치환( conservative substitutions ): 폴리펩티드 내 아미노산 잔기를 다른 유사 잔기로 치환. 제한되지 않는, 전형적인 보존적 치환의 예로는, 사익 Ala, Val, Leu 및 Ile로 구성되는 지방족 아미노산 상호간의 교환; 및, 친수성 잔기를 갖는 Ser 및 Thr의 상호 교환, 산성 잔기인 Asp 및 Glu의 상호 교환, 아미드를 갖는 잔기인 Asn 및 Gln의 상호 교환, 염기성 잔기인 Lys 및 Arg의 상호 교환, 방향족 잔기인 Phe 및 Tyr의 상호 교환 및 소형 아미노산 잔기인 Ala, Ser, Thr, Met 및 Gly의 상호 교환이다. 추가의 보존적 치환에는 예를 들면, Asn와 Asp 또는 Gln와 Glu의 상호 교환과 같은, 공간적 또는 입체적 구성이 유사한 다른 아미노산의 교환을 포함한다.

보존적 아미노산 치환에 대한 제한되지 않는 예시

최초 잔기	보존적 치환
Ala	Gly, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Met
Arg	Lys
Asn	Asp, Gln, His
Asp	Glu, Asn
Cys	Ser
Gln	Asn, His, Lys, Glu
Glu	Asp, Gln
Gly	Ala, Ser, Thr, Met
His	Asn, Gln
Ile	Ala, Leu, Val, Met
Leu	Ala, Ile, Val, Met,
Lys	Arg
Met	Leu, Ile, Ala, Ser, Thr, Gly
Phe	Leu, Tyr, Trp
Ser	Thr, Cys, Ala, Met, Gly
Thr	Ser, Ala, Ser, Met, Gly
Trp	Tyr, Phe
Tyr	Trp; Phe
Val	Ala, Ile, Leu

비보존적 치환( Non - conservative substitutions ): 폴리펩티드 내 아미노산 잔기를 생물학적으로 유사하지 않은 다른 잔기로 치환. 예를 들면, 아미노산 잔기를 전하, 소수성, 또는 공간적 또는 입체적 구성이 상당히 다른 잔기로 교환하는 것이다.

"대안적 아미노산"이란 문구는 보존적 및 비보존적 치환의 결과인 대안적 아미노산을 모두 포함한다. 또한, 자연적으로 생성되는 폴리펩티드에서 일반적으로 발견되는 20개의 일반적으로 생성되는 아미노산에 추가로, 카나바닌(canavanine), 오르니틴(ornithine) 및 5-하이드록시트립토판(5-hydroxytryptophane) 등의 희귀 아미노산 및 t-부틸글리신(t-butylglycine)과 같은 생체 내에서 일반적으로 발견되지 않는 인공 아미노산이 본 발명에 따른 "대안적 아미노산"으로 사용될 수 있다. 키랄 형태(chiral form)의 모든 아미노산도 사용될 수 있다.

당뇨병( Diabetes ): 내인성 인슐린 결핍 및/또는 인슐린 감수성의 결함 때문에 내부 포도당을 막을 가로질러 운반하는 세포 운송능력의 결함. 당뇨병은 불충분한 인슐린 분비 또는 표적 조직의 인슐린에 대한 저항에 기인한 탄수화물, 단백질, 및 지방 대사가 손상된 만성 증후군이다. 당뇨병은 두 가지 주된 형태로 나타난다: 인슐린 의존성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM, 제 Ⅰ형) 및 인슐린 비의존성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM, 제 Ⅱ형)으로, 이들은 병인(etiology), 병변(pathology), 유전적 특징(genetics), 발병시기(age of onset) 및 치료방법(treatment)이 다르다.

당뇨병의 두 가지 주요한 형태는 포도당 항상성(glucose homeostasis) 조절을 위해 필요한 인슐린의 양을 정확한 시간에 전달할 수 없는 것에 의해 특징된다. 제 Ⅰ형 당뇨병, 또는 인슐린 의존성 당뇨병(insuline dependent diabetes mellitus; IDDM)은 췌관 β 세포의 파괴에 의해 유발되며, 내인성 인슐린의 양이 부족하게 한다. 제 Ⅱ형 당뇨병, 또는 인슐린 비의존성 당뇨병은 인슐린에 대한 신체 민감성의 결손 및 인슐린 생성에 대한 상대적인 부족에 의해 발생한다.

식이 섭취량( Food intake ): 한 개체에 의해 소비되는 식품 양. 식이 섭취량은 부피 또는 무게로 측정될 수 있다. 한 예시에서, 식이 섭취량은 한 개체에 의해 소비되는 식품의 총량일 수 있다. 또는, 식이 섭취량은 상기 개체의 단백질, 지방, 탄수화물, 콜레스테롤, 비타민, 미네랄 등의 식품 성분의 양일 수 있다. "단백질 섭취량(protein intake)"은 한 개체에 의해 소비되는 단백질의 양을 나타낸다. 유사하게, "지방 섭취량(fat intake)", "탄수화물 섭취량(carbohydrate intake)", "콜레스테롤 섭취량(cholestrol intake)", "비타민 섭취량(vitamin intake)" 및 "미네랄 섭취량(mineral intake)"는 한 개체에 의해 소비되는 지방, 탄수화물, 콜레스테롤, 비타민 또는 미네랄의 양을 나타낸다.

평균 1일 식사량( Normal daily diet ): 정해진 종의 개체에 대한 평균 식이 섭취량. 평균 1일 식사량은 열량 섭취량, 단백질 섭취량, 탄수화물 섭취량 및/또는 지방 섭취량의 용어로 나타낼 수 있다. 인간의 평균 1일 식사량은 일반적으로 하기를 포함한다: 대략 2,000, 대략 2,400 또는 대략 2,800 내지 상당히 더 많은 열량. 또한, 인간의 평균 1일 식사량은 일반적으로 대략 12 g 내지 대략 45 g의 단백질, 대략 120 g 내지 610 g의 탄수화물 및 대략 11 g 내지 대략 90 g의 지방을 포함한다. 낮은 열량의 식사는 인간 개체의 평균 열량 섭취량의 대략 85% 이하이고, 바람직하게는 대략 약 70% 이하이다.

동물의 열량 및 영양 요구량는 상기 동물의 종 및 크기에 따라 상이하다.예를 들어, 고양이의 경우, 단백질, 탄수화물 및 지방의 백분율 분포뿐만 아니라 파운드당 총 열량 섭취는 고양이의 나이와 생식능력 여부(reproductive state)에 따라 다르다. 그러나 고양이의 일반적 권장량은 40 ㎈/lb/일(18.2 ㎈/㎏/일)이다. 대략 30% 내지 대략 40%는 단백질로부터, 대략 7% 내지 대략 10%는 탄수화물로부터 및 대략 50% 내지 대략 62.5%의 지방으로부터 섭취하여 제공될 것이다. 당업자라면 어떤 종의 한 개체에 대한 평균 1일 식사량을 용이하게 확인할 수 있다.

비만( Obesity ): 과도한 체지방 때문에 환자의 건강이 위험한 상태(Barlow and Dietz, Pediatrics 102:E29, 1998; National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute(NHLBI), Obes . Res . 6(suppl. 2):51S-209S, 1998 참조). 과도한 체지방은 에너지 섭취 및 에너지 소비의 불균형의 결과이다. 예를 들어, 비만을 평가하는데 BMI를 사용할 수 있다. 일반적으로 사용되는 규정에서 25.0 ㎏/m² 내지 29.9 ㎏/m²의 BMI는 과체중, 30 ㎏/m²또는 그 이상의 BMI는 비만이다.

다른 규정에서, 비만을 평가하기 위해 허리둘레가 사용된다. 비만 또는 과체중이 되는 것과 관련한 위험을 독립적으로 평가하는데에 과량의 복부 지방이 주요하다. 환자를 정상 또는 과체중으로 분류하는데 허리 둘레 측정이 특히 유용하다. BMI≥35 ㎏/m²인 개체에서 허리둘레를 측정하는 것은 BMI의 질병의 위험도 등급의 예측 능력에 보조적인 것이어서 보통은 불필요하다. 허리 둘레가 40 인치(102 cm) 이상인 남성 및 허리둘레가 35 인치(90 cm) 이상인 여성은 과도한 복부 지방 때문에 당뇨, 이상지혈증, 고혈압 및 심장혈관질환의 위험이 높다. 상기 수치보다 허리둘레가 더 높은 개체는 그들의 BMI 측정에 의해 위험 범주에 있는 것으로 고려될 것이다.

강력한 증거에 따르면, 비만은 한 개체의 발병률 및 사망률 모두에 영향을 미친다. 예를 들면, 과체중 또는 비만인 개체는 기타 다른 질환 중에서도 심장병, 인슐린 비의존적 당뇨(제 2형), 고혈압, 뇌졸중, 암(예를 들면, 자궁경부암, 유방암, 전립선암 및 대장암), 이상지혈증, 쓸개 질환(gall bladder disease), 수면 무호흡증(sleep apnea), 생식력 감소 및 관절염의 위험이 증가되었다(Lyznicki et al., Am . Fam . Phys . 63:2185, 2001 참조).

과체중( Overweight ): 이상적 체중보다 무거운 개체. 과체중인 개체는 비만일 수 있으나, 반드시 비만인 것은 아니다. 예를 들면, 과체중 개체는 체중을 줄이길 원하는 모든 개체일 수 있다. 하나의 규정에서, 과체중인 개체는 BMI가 25.0 ㎏/m² 내지 29.9 ㎏/m²인 개체이다.

페그화(Pegylation): 폴리(poly)[알킬렌 글리콜(alkylene glycol)], 바람직하게는 활성화된 폴리(알킬렌 글리콜)로 반응하여 공유 결합을 형성하기 위한 과정이다. 예를 들면, 리신과 같은 아미노산이 촉매제로 사용될 수 있다. 페그화는 종종 폴리(알킬렌 글리콜) 또는 메톡시 폴리(methoxy poly)[에틸렌 글리콜(ethylene glycol)]과 같은 폴리 유도체를 사용하여 수행되기도 하지만, 상기 용어는 본 명세서에서 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)의 사용에 제한되지 않을 뿐 아니라 예를 들면, 폴리[프로필렌 글리콜(propylene glycol)]과 같은 다른 어떤 유용한 폴리(알킬렌 글리콜)의 사용도 포함한다. 페그된(Pegylated)도 이에 따라서 정의되어야 한다.

말초정맥투여( Peripheral administration ): 중추 신경계의 외부에 투여. 말초정맥투여는 뇌에 직접 투여하는 것을 포함하지 않는다. 말초정맥투여는 혈관내(intravascular), 근육내(intramuscular), 피하(subcutaneous), 흡입(inhalation), 경구(oral), 직장(rectal), 경피(transdermal), 구강(buccal), 설하선(sub-lingual) 및 비강(intra-nasal) 투여를 포함하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

폴리펩티드( polypeptide ): 단량체(monomer)인 아미노산 잔기가 아마이드 결합(amide bond)을 통하여 연결된 중합체(polymer). 상기 아미노산이 알파-아미노산일 경우, L-광학 이성질체 및 D-광학 이성질체 모두 사용가능하고, L-이성질체가 바람직하다. 본 명세서에서 D-이성질체라고 명시하지 않는 한, 알파-아미노산은 L-이성질체를 나타낼 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 모든 아미노산 서열을 포함하고 당단백질과 같은 변형된 서열도 포함한다. 용어 "폴리펩티드"는 재조합되거나 합성에 의하여 생산된 것뿐만 아니라 자연적으로 존재하는 단백질을 포함한다. 용어 "폴리펩티드 단편"은 예를 들면, 수용체에 결합하는 적어도 하나 이상의 유용한 서열을 가지는 단편과 같은 폴리펩티드의 일부를 나타낸다. "폴리펩티드의 기능성 단편"이란 용어는 상기 폴리펩티드의 활성을 유지하는 폴리펩티드의 모든 단편을 나타낸다. 또한, 생물학적인 활성을 나타내는 펩타이드는, 목적 펩타이드가 다른 펩타이드와 융합된 융합단백질(fusion protein)을 포함할 수 있다.

치료적 유효량( therapeutically effective amount ): 병의 진전을 막거나, 장애의 억제를 유발하거나, 장애의 증상을 경감시킬 수 있거나, 원하는 결과에 도달하기에 충분한 양. 몇몇의 구체예에서, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 체중 증가의 정지 또는 억제에 충분한 양, 식욕을 감소시키는데 충분한 양, 칼로리 섭취 또는 식이 섭취를 감소, 에너지 소비의 증가에 충분한 양, 체중 감소 또는 장애와 연관된 상태로부터 질병율 또는 사망률의 위험의 감소에 충분한 양이다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 옥신토모둘린 유사체가 효과적인 식욕 억제제이고 및/또는 식이 섭취에 대한 천연 옥신토모둘린보다 더 지속적인 효과를 가지며 및/또는 식이 섭취에 대한 천연 옥신토모둘린 보다 더욱 강력한 효과를 가지는 것을 발견하였다.

인간 옥신토모둘린 서열(래트 및 햄스터의 서열과 동일하다)은 하기와 같다:

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(서열번호 357)

또한, 본 발명의 상기 펩티드는 옥신토모둘린과 비교하여 더욱 긴 반감기 또는 제거시간, 또는 개선된 분해 저항성을 가지고 있다. 식욕 억제의 증가된 지속 기간은 "이탈(escape)"로 알려진 효과를 차단하는데 특히 중요하다. 지속기간이 짧은 식욕 억제제는 한 끼 식사 동안 식욕을 억제하고, 상기 식사에 해해서 개체는 일반적으로 적게 섭취할 것이다. 그러나 만약, 상기 식욕 억제제가 짧은 반감기 또는 빠른 제거 시간을 가지거나, 다음 식사 시간까지 대사 또는 다른 방법으로 개체의 순환 과정 중에 제거된다면, 상기 개체는 그의 "정상의" 식욕을 되찾을 수 있다. 이전 식사에서 소량을 식사한 개체의 관점에서, 상기 개체는 사실상 다음의 식사까지 식욕이 증가되어 있을 것이다. 만약 상기 개체가 증가된 식욕을 만족시킨다면, 식욕 억제제를 먹지 않았을 때의 식이 섭취보다 더 많은 식이 섭취를 총 두 끼에 걸쳐 할 가능성이 있다. 즉, 식욕 억제제의 효과로부터 "이탈된" 개체일 수 있다. "이탈"은 추가의 식욕 억제제를 이용함으로써, 또는 효과가 더 길게 지속되는 식욕 억제제를 사용함으로써 감소시킬 수 있다. 만약 상기 개체의 식욕이 더 오랫동안 감소된다면, 특정 식사에서 식품에 대한 전체 용량에 실질적인 제한이 생겨서, 한 끼 식사에서 빠뜨린 식사를 다음 식사에서 회복하는 정도는 감소된다. 예를 들면, 하루 또는 일주일 동안의 정해진 기간동안 화합물의 반복 또는 계속적인 투여에 의해 식욕 억제를 증진시키고 식욕 억제의 효과로부터의 회피 가능성을 감소시킬 것이다.

옥신토모둘린에 비해 옥신토모둘린 유사체의 개선된 활성 및/또는 효과의 지속기간은 다양한 이점을 제공한다. 예를 들면, 적은 투여량으로 식욕을 효과적으로 억제[더 적은 투여량 및/또는 더 낮은 피크 수준, 부작용(메스꺼움 포함) 감소의 가능성 제공 및 치료 비용의 감소와 함께]할 것이고, 또는, 상대적으로 높은 투여량의 이용은 환자에게 더 신속한 및/또는 더 많은 체중감소를 가능하게 하여 더욱 좋은 내성이 있을 것이다. 본 발명의 실시예에서 사용된 본 발명의 화합물은 ‘평면 혈액 곡선(flatter blood curve)’에 따른 식욕 억제의 양태를 나타내고, 즉, 상기 화합물은 (i) 옥신토모둘린 보다 초기 급경사 피크(메스꺼움과 연관되어 있을 수 있는)를 막을 수 있는 식욕 억제제 활성의 더욱 점진적인 징후; 및, (ii) 가능한 긴 지속시간의 효과 중 하나 또는 둘 다를 나타내는 것에 의하여 개선된 약물 역학성(pharmacokinetids)을 가진다.

추가로 본 발명의 많은 화합물의 추가의 이점은 예를 들면, 본 발명의 어떤 화합물은 아스파티마이드(aspartimide) 종의 형성에 연관된 서열 모티프를 포함하지 않고 및/또는 안정성 감소 경향이 적어 개선된 저장성을 가지고 대량 합성이 가능하다.

특정 구체예에서, 본 발명은 상기에서

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24는

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24 및

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 펩티드를 제공한다.

(서열번호 359).

추가의 구체예에서, 본 발명의 펩티드는 상기에서

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24는

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24 및

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.

추가의 구체예에서, 본 발명의 펩티드는 상기에서

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24는

Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24이다.

추가의 구체예에서, 본 발명의 펩티드는

His1 Ser2 Gln3,

D-His1 Ser2 Gln,

D-His1 Ala2 Gln3 및

D-His1 Ala2 Asp3으로 이루어진 군으로부터 선택된 Xaa1 Xaa2 Xaa3를 포함한다(서열번호 360).

추가의 구체예에서, 본 발명의 펩티드는 상기에서

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32는

Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32,

Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32 및

Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.

추가의 구체예에서, 본 발명의 펩티드는 상기에서

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32는

Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32 또는

Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32이다.

(서열번호 361).

하나의 구체예에서, 본 발명의 펩티드는 상기에서

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32는

Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32이다.

특히, 본 발명의 펩티드는 하기의 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 1)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 2)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 3)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 4)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 5)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 6)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 7)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 8)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 9)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 10)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 11)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 12)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 13)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 14)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 15)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 16)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 17)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 18)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 19)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 20)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 21)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 22)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 23)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 24)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 25)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 26)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 27)

HisSer Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 28)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 29)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 30)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 31)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 32)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 33)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 34)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 35)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 36)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 37)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 38)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 39)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 40)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 41)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 42)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 43)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 44)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 45)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 46)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 47)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 48)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 49)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 50)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 51)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 52)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 53)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 54)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 55)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 56)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 57)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 58)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 59)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 60)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 61)

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D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 63)

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D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 177)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 178)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 179)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 180)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 181)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 182)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 183)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 184)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 185)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 186)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 187)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 188)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 189)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 190)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 191) 및

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 192).

예를 들면, 본 발명의 펩티드는 아미노산 서열

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 193)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 194)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 195)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 196)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 197)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 198)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 199) 및

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 200)을 가질 수 있다.

선택적으로, 상기 본 발명의 펩티드는 C-말단에 -A-B-C의 확장된 모이어티를 가진다.

따라서, 본 발명의 상기 펩티드는 -A-B-C의 확장된 모이어티를 추가로 포함할 수 있고,

상기에서

A는 없거나 1, 2, 3 또는 4개의 Ala 잔기, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 Gla 잔기이고,

B는 없거나 1, 2, 3 또는 4개의 Ala 잔기, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 Gla 잔기이며,

단, A 및 B는 Ala를 동시에 포함하지 않고 A 및 B는 Glu를 동시에 포함하지 않게 제공되고; 및,

C는 Lys, 또는 카프리산, 라우리산, 마이리스트산, 팔미트산, 스테아르산 및 아라키드산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나가 상기 산의 COOH 기를 통해 Lys 측쇄의 -NH₂ 그룹에 펩티드 결합으로 부착된 Lys이다.

하나의 구체예에서, 상기 A 또는 B, 또는 A 및 B는 없다. 하나의 구체예에서 A 및 B가 모두 존재할 때, A는 Glu 및 B는 Ala 이다. 예를 들면, 하나의 구체예에서 A는 하나의 Glu 잔기이고, B는 하나의 Ala 잔기 이다.

하나의 구체예에서, C는 치환되지 않은 Lys이다.

하나의 구체예에서, C는 지방산이 이의 COOH기를 통해 Lys 측쇄의 -NH₂ 그룹에 펩티드 결합으로 부착된 Lys이다. 예를 들면, 상기 지방산은 하기 군으로부터 선택될 수 있다:

-C는 카프르산(capric acid);

-C는 라우르산(lauric acid);

-C는 마이리스트(myristic acid);

-C는 팔미트산(palmitic acid);

-C는 스테아르산(stearic acid); 및,

-C는 아라키드산(arachidic acid)(이코사노산, icosanoic acid).

추가의 구체예에서, C-말단의 -A-B-C의 확장된 모이어티는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

Lys38,

Lys38-카프로일(caproyl),

Lys38-라우로일(lauroyl),

Lys38-마이리스트로일(myristoyl),

Lys38-팔미토일(palmitoyl),

Lys38-스테아로일(stearoyl),

Lys38-아라키도일(arachidoyl),

Glu38 Ala39 Lys40,

Glu38 Ala39 Lys40-카프로일,

Glu38 Ala39 Lys40-라우로일,

Glu38 Ala39 Lys40-마이리스트로일,

Glu38 Ala39 Lys40-팔미토일,

Glu38 Ala39 Lys40-스테아로일 및

Glu38 Ala39 Lys40-아라키도일.

상기 아라키도일기는 이코사노일(icosanoyl)기로도 알려져있다.

-A-B-C의 확장된 모이어티를 포함하는 C-말단의 예시적인 화합물은 하기를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다:

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys(서열번호 201)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys(서열번호 202)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Lys(서열번호 203)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys(서열번호 204)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys(서열번호 205)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-마이리스트로일(서열번호 206)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일(서열번호 207)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-스테아로일(서열번호 208)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-아라키도일(서열번호 209)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys(서열번호 210)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-마이리스트로일(서열번호 211)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-마이리스트로일(서열번호 212)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-팔미토일(서열번호 213) 및

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-아라키도일(서열번호 214).

전술한 바와 같이, 상기 천연의 인간 옥신토모둘린 서열(래트 및 햄스터의 서열과 동일하다)은 하기와 같다:

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(서열번호 357).

상기 천연의 솟과(科)의 옥신토모둘린 서열(돼지의 서열과 동일하다)은 하기와 같다:

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala(서열번호 358)

말하자면 인간 펩티드에서 Arg33이 솟과의 펩티드에서 Lys33으로 교체된 것을 제외하고는 인간 서열과 동일하다. 본 발명은 상기에 따른 옥신토모둘린 유사체를 제공한다. 추가로 본 발명은 상기에서 기술된 펩티드의 Lys33 잔기가 Arg33으로 교체된 유사체인 펩티드를 제공한다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 잔기 Asn34가 Asp34로 교체된 본 발명의 펩티드를 제공한다. Asn34가 Asp34로 교체된 일련의 펩티드는 도 1에서 서열번호 215 내지 292로 나타내었다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 잔기 Gln3 또는 Asp3이 Glu3으로 교체된 펩티드를 제공한다. Glu3으로 교체된 일련의 펩티드는 도 1에서 서열번호 293 내지 355로 나타내었다.

추가로 본 발명은 실시예 및/또는 도면에 첨부된 서열로 통합된 구체예를 포함한다.

유도체

본 발명의 화합물은 예를 들면 아세틸화(acetylation), 황화(sulfation), 인산화(phosphorylation), 고리화(cyclitation), 지질화(lipidization), 단백질(예를 들면 알부민) 접합(conjugation) 및 페그화(pegylation), 아미드화(amidation), 글리코실화(glycosylation), 카바밀화(carbamylation), 알킬화(alkylation), 아실화(acylation)를 포함하는 잘 알려진 과정에 의해 변형된 상기 명시된 구조를 포함할 수 있다. 본 발명의 유사체는 분자내 임의의 위치에서 또는 분자내 예측된 위치에서 변형될 수 있으며, 한 개, 두 개 또는 세 개 이상의 부착된 화학적 모이어티를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 당업계에 알려진 재조합 방법을 이용하여 다른 단백질 또는 폴리펩티드(융합 파트너)에 옥신토모둘린의 유사체가 융합된 융합 단백질 일 수 있다. 대안적으로, 상기 융합 단백질은 공지의 방법에 의하여 합성적으로 합성될 수 있다. 상기 융합 단백질은 옥신토모둘린의 유사체를 포함한다. 모든 적합한 펩티드 또는 단백질이 융합 파트너로서 이용될 수 있다[예를 들면, 혈청 알부민, 탄산 탈수 효소(carbonic anhydrase), 글루타티온-S-트랜스퍼라제(glutathione-S-transferase), 단사슬 항체, 항체, 항체 단편 또는 티오레독신(thioredoxin) 등]. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 국제 특허 제 05/118,642호에 기술한 바대로, 혈청 알부민에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 경쇄의 가변 부위에 융합될 수 있다. 바람직한 융합 파트너는 생체내에서 불리한 생물학적 활성을 가지지 않을 것이다.

혼성화 폴리펩티드를 포함하는, 상기 융합 단백질은 융합 파트너의 C-말단에서 옥신토모둘린 유사체의 아미노 말단으로 연결됨으로써 또는 그 반대에 의해, 직접적으로 또는 구성 성분의 활성 소실을 포함하지 않는 바람직한 링커를 통해 만들어진다. 여기서, 상기 링커는 화학적으로 안정적이거나 불안정하고, 또는 예를 들면, 절단용 링커는 옥신토모둘린 유사체를 하나 이상의 융합 파트너에 연결시키기 위하여 사용할 수 있다. 최종의 절단가능한 융합 단백질은 본 발명의 화합물의 활성형이 방출되는 생체내에서 절단될 수 있다. 상기 절단 가능한 링커의 예로는 각각 엔테로키나아제(enterokinase), 트롬빈(thrombin), 유비퀴틴 절단 효소(ubiquitin cleaving enzyme) 및 레닌(renin)에 의해 절단될 수 있는 D-D-D-D-Y, G-P-R, A-G-G 및 H-P-F-H-L 링커를 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 미국 특허 제 6,410,707호를 참조하라.

대안적으로 본 발명의 화합물의 적어도 하나의 Cys 잔기 및 융합 파트너의 적어도 하나의 Cys 잔기 사이의 공유 결합의 결과인 이황화 결합에 의해, 융합 파트너와 본 발명의 화합물이 결합된 본 발명의 화합물인 융합 단백질 일 수 있다.

융합 파트너로서 단백질이 사용될 때, 원하지 않는 항원성을 가지지 않는 것을 선택하는 것이 바람직하다. 원하지 않는 항원성은 동물에게 상기 화합물이 투여되어, 알러지를 일으키는 단백질을 선별하는 것으로써 피할 수 있다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 생리적으로 기능적 유도체일 수 있다. 상기 용어 "생리적으로 기능적 유도체"는 본 명세서에서 변형되지 않은 본 발명의 화합물에 상응하는 동일한 생리적 기능을 가지는 본 발명의 화합물의 화학적 유도체를 나타내기 위하여 사용되었다. 예를 들면, 생리적으로 기능적 유도체는 신체 내에서 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 본 발명에 따라, 생리적으로 기능적 유도체의 예로는 에스테르(esters), 아마이드(amides) 및 카바메이트(carbamates)를 포함하고; 바람직하게는 에스테르 및 아마이드를 포함한다.

본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 아마이드는 예를 들면, 산성기와 같은 적절한 부위에 부착된 C₁ _-6 알킬-, C₅ _-10 알릴-, C₅ _-10 ar-C₁ _-6 알킬- 또는 아미노산-에스테르 또는 -아마이드를 포함한다.

아실(Acyl) 곁쇄는 예를 들면, 상기 모이어티를 알부민과 결합시키는 그들의 친유성 특성에 의하여 이점을 가질 수 있고, 이에, 개체로부터의 제거율을 급격히 감소시키고, 효과의 지속기간 및 반감기를 증가시킨다. 상기 아실 곁쇄는 예를 들면, C₁-C₉ 아실, 특히 C₁ _-6 아실의 저급아실일 수 있으며, 상기 아실은 C₄ _-40, 바람직하게는 C₈ _-25, 더욱 바람직하게는 C₁₆ 또는 C₁₈ 아실이다. 팔미토일은 라우로일 보다 아실 곁쇄가 특히 선호된다. 아실 곁쇄는 펩티드 뼈대의 모든 위치에 첨가될 수 있다. 아실 곁쇄는 아실 곁쇄의 카복시기가 아미노산 잔기의 아미노기와 아마이드 결합을 형성하는 방식으로 아미노산 잔기에 부착될 수 있다. 대안적으로, 아실 곁쇄의 아미노기가 아미노산 잔기의 카복시기와 아마이드 결합을 형성하는 방법으로 아실 곁쇄는 아미노산 잔기에 부착될 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명은 아실 곁쇄가 스페이서 수단으로써 모펩티드(parent peptide)에 부착되어 있는 옥신토모둘린 유도체에 관한 것이다. 예를 들면, 상기 아실 곁쇄가 스페이서의 카복시기가 옥신토모둘린 부분의 아미노기와 아마이드 결합을 형성하는 방법으로 아실 치환기가 스페이서 수단으로써 옥신토모둘린 모이어티에 부착될 수 있다. 특히, 아실 곁쇄(선택적으로, 스페이서를 통해)를 펩티드 뼈대의 리신 잔기가 발견되는 위치에 첨가하는 것이 바람직하고, 앱실론-아미노기에서 네 개의 탄소 원자 곁쇄 말단을 가지는 리신이 용이한 아실 곁쇄의 첨가에 특히 적절하기 때문이다. 아실 곁쇄를 첨가하기 편한 위치를 제공하기 위한 목적으로 상기 서열에 리신 잔기를 단독으로 도입할 필요가 있을 수 있다. 대안적으로, 상기 아실 곁쇄는 상기 펩티드의 합성에 앞서 리신 잔기로 첨가될 수 있고, 그 결과 적절한 합성 단계에서 이들의 결합은 아세틸화를 직접 초래할 것이다. 이러한 방법론은 만약 상기 펩티드 서열이 하나 이상의 리신 잔기를 포함한다면, 오직 관심있는 특정 리신에 대해서만 아실화 할 수 있는 선택적 조건을 사용하는 필요성을 회피할 수 있는 장점이 있다. 바람직하게는, 상기 펩티드 유도체는 세 개, 더욱 바람직하게는 두 개, 가장 바람직하게는 하나의 아실 곁쇄를 가진다. 아실(및 다른 지용성 치환기), 펩티드 등에 상기와 같은 것을 부착하는 접근법 및 특이적 합성 방법은 미국 특허 제 6,268,343호 및 미국 특허 제 6,458,924호에 기술되었다. 본 발명의 화합물의 아실 유도체화에 적절한 포화 지방산의 추가의 예로는 부탄산(butyric; butanoic acid): CH₃(CH₂)₂COOH; 핵사노산(caproic; hexanoic acid): CH₃(CH₂)₄COOH; 옥타노산(caprylic; octanoic acid): CH₃(CH₂)₆COOH; 카프릭(capric; decanoic acid): CH₃(CH₂)₈COOH; 도데카노산(lauric; dodecanoic acid): CH₃(CH₂)₁₀COOH; 테트라데카노산(myristic; tetradecanoic acid): CH₃(CH₂)₁₂COOH; 헥사데카노산(palmitic; hexadecanoic acid): CH₃(CH₂)₁₄COOH; 옥타데카노산(stearic; octadecanoic acid): CH₃(CH₂)₁₆COOH; 에이코사노산(arachidic; eicosanoic acid): CH₃(CH₂)₁₈COOH; 및 도코사노산(behenic; docosanoic acid): CH₃(CH₂)₂₀COOH이 있다.

특정 바람직한 구체예에 따라, 아실 곁쇄는 상기 펩티드 뼈대의 30번째 위치, 33번 째 위치 및/또는 38 내지 46 번째 위치에 첨가될 수 있다.

상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 아마이드 및 탄산염은 선호하는 부위에, 예를 들면, 아미노기의 적절한 위치에 부착된 C₁ _-6 알킬-, C₅ _-10 아릴-, C₅ _-10 ar-C_1-6 알킬- 또는 아미노산-에스테르 또는 -아마이드 또는 카바메이트를 포함할 수 있다.

지방산 유도체를 이용한 황화수소-함유(sulfhydryl-containing) 화합물의 지질화(Lipidisation) 방법은 미국 특허 제 5,936,092호; 미국 특허 제 6,093,692호; 및, 미국 특허 제 6,225,445호에 기재되었다. 본 발명의 화합물의 지방산 유도체는 본 발명의 화합물을 신경세포 및 조직으로 전달하기 위해 사용될 수 있는, 이황화 결합으로 지방산과 연결된 본 발명의 화합물을 포함한다. 지질화는 상응하는 비지질화 화합물의 흡수율과 비교하여 상기 화합물의 흡수를 현저하게 증가시킬 뿐만 아니라, 상기 화합물의 혈액 및 조직 체류를 연장시킨다. 게다가, 상기 지질화된 유도체의 이황화 결합은 세포 내에서 상대적으로 불안정해서, 지방산 모이어티에서 유래한 상기 분자의 세포 밖 분비를 촉진한다. 적절한 지질-함유 모이어티는 4 내지 26개 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 19 탄소 원자를 가진 소수성 치환기이다. 적절한 지질 그룹은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 팔미토일(C₁₅H₃₁,), 올레오일(oleoyl)(C₁₅H₂₉), 스테아로일(C₁₇H₃₅), 콜레이트(cholate); 및, 데옥시콜레이트(deoxycholate).

당업자라면 본 명세서에서 기술한 하나 이상의 변형을 촉진하기 위해서 특정 아미노산 잔기를 옥신토모둘린 서열에 용이하게 도입시킬 수 있을 것이다.

고리화 방법은 이황화 연결의 형성을 통한 고리화 및 고리화 레진을 이용한 꼬리잇기(head-to-tail) 고리화를 포함한다. 고리화된 펩티드는 그들의 구조적 제약에 인하여, 효소 분해에 대한 저항성 증가를 포함한 개선된 안정성을 가질 수 있다. 고리화는 특히 N-말단 시스테인 기를 포함하는 비고리화된 펩티드에서 적절할 수 있다. 적절한 고리화된 펩티드는 단량체 및 이량체의 꼬리잇기 고리화 구조를 포함한다. 고리화된 펩티드는 하나 이상의 추가적인 잔기, 특히, 이황화 결합의 형성의 목적에 따라 혼합된 추가적인 시스테인 또는 레진-기반 고리화를 위해 혼합된 치환기를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은은 페그화될(pegylated) 수 있다. 본 발명의 페그화된 화합물은 용해성, 안정성 및 폴리펩티드의 순환 시간의 증가 또는 면역원성의 감소와 같은 추가적 이점을 제공할 수 있다(미국특허 제 4,179,337호 참조). 국제특허 제 2006/082,517호 및 미국특허 제 2006/171,920호는 참조로서 본 명세서에 통합되고 펩티드 및 유사체 및 이들의 유도체의 페그화의 예시 및 관련 방법을 제공한다.

또한, 본 발명의 화합물의 유도체화를 위한 화학적 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜 코폴리머(ethylene glycol/propylene glycol copols), 카복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 덱스트란(dextran), 폴리비닐 알콜(polyvinyl alcohol) 등과 같은 수용성 중합체에서 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물의 유도체화를 위한 중합체 모이어티는 어떤 분자량도 가능할 수 있고, 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 취급 및 제조의 용이함을 위해서, 본 발명의 화합물의 유도체화를 위한 폴리에틸렌 글리콜의 바람직한 분자량은 대략 1 kDa 내지 100 kDa이고, "대략"이라는 용어는 폴리에틸렌 글리콜의 제조에 있어서, 어떤 분자는 기재한 분자량에 비해 다소 무게가 더 나가거나 덜 나갈 수 있음을 나타낸다. 예를 들면, 원하는 서방형 방출 기간, 생물학적 활성에 따른 효과, 취급의 용이성, 항원성의 정도 또는 결여 등의 치료 단백질 또는 유사체에 대한 폴리에틸렌 글리콜의 알려져 있는 효과와 같은 원하는 치료적 측면에 따라 다른 분자량의 중합체가 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 평균 분자량의 대략 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 10,500, 11,000, 11,500, 12,000, 12,500, 13,000, 13,500, 14,000, 14,500, 15,000, 15,500, 16,000, 16,500, 17,000, 17,500, 18,000, 18,500, 19,000, 19,500, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 40,000, 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000 또는 100,000 kDa일 수 있다.

약제 용도에 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매 화합물은 상대(相對)이온(counterion) 또는 관련 용매 중 약학적으로 허용 가능한 것이다. 그러나 약학적으로 허용되지 않는 상대이온 또는 관련 용매를 가지는 염 및 용매 화합물도 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 이 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매 화합물의 제조시 중간체 용도로서 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명에 따른 적절한 염은 유기 또는 무기의 산 또는 염기로 형성된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산-부가염은 염화수소(hydrochloric), 브롬화수소(hydrobromic), 황화(sulphuric), 질화(nitric), 사이트릭(citric), 타타릭(tartaric), 아세틱(acetic), 인산화(phosphoric), 락틱(lactic), 피루빅(pyruvic), 트리프루오로아세틱(trifluoroacetic), 숙시닉(succinic), 퍼클로릭(perchloric), 푸마릭(fumaric), 말레익(금속), 글리코릭(glycollic), 락틱(lactic), 살리실릭(salicylic), 옥살로아세틱(oxalo아세틱), 메타네설포닉(methanesulfonic), 에타네설포닉(ethanesulfonic), p-톨루엔설포닉(p-toluenesulfonic), 포르믹(formic), 벤조익(benzoic), 말로닉(malonic), 나프탈렌-2-설포닉(naphthalene-2-sulfonic), 벤제네설포닉(benzenesulfonic) 및 이세티오닉(isethionic) 산으로 형성된 것들을 포함한다. 옥살릭산(oxalic acid)과 같은 다른 산들은 그 자체가 약학적으로 허용되지 않아서, 본 발명의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻는 중간체로서 유용할 것이다. 염기를 가진 약학적으로 허용 가능한 염은 암모늄 염, 칼륨 및 나트륨 염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 및 다이클로헥실아민(dicyclohexylamine) 및 N-메틸-D-글루코민(N-methyl-D-glucomine) 등의 유기 염기를 가진 염을 포함한다.

유기화학 분야의 당업자들은 많은 유기화합물이 용매에서 반응하거나 용매로부터 침전 또는 결정화되어 복합체를 형성하는 것을 알고 있을 것이다. 상기 복합체는 "용매 화합물"로 알려져 있다. 예를 들면, 물의 복합체는 "수화물"로 알려져 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 용매 화합물을 제공한다.

본 발명의 펩티드는 모든 펩티드를 제조하기위한 적당한 기술에 의해 제조될 수 있고, 예를 들면, 개별 아미노산으로부터 합성, 특히, 자동 펩티드 합성기를 사용한 단계적 합성; 천연 펩티드의 변형; 또는, 재조합 제조 기술을 포함하는 통상적인 방법으로 제조될 수 있지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

조건

본 발명은 본 발명에 따른 펩티드를 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 제공한다. 또한, 본 발명은 식욕, 섭식, 식이 섭취, 에너지 소비 및 칼로리 섭취의 조절에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 포함한다. 더욱 특이적으로, 본 발명은 비만의 치료에 대한 용도, 식이 장애의 치료에 대한 용도, 및 당뇨 또는 당뇨 증상의 치료에 대한 용도, 비만 또는 과체중과 관련된 합병증의 치료 또는 예방에 대한 용도의 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 체중을 감소시키길 원하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 미용의 과체중을 포함하는 과체중을 감소시키는 방법을 제공한다.

추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체의 당뇨, 비만 및 비만의 합병증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 펩티드 또는 약학적 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체의 식욕 감소, 개체의 식이 섭취의 감소, 또는 개체의 칼로리 섭취의 감소, 개체의 체중 감소, 개체의 체증 증가 감소 또는 개체의 에너지 소비 증가 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 펩티드 또는 약학적 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 미용을 위해 체중을 감소시키거나 체중 증가를 예방하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 약제로서 이용하기 위한 본 발명의 펩티드를 제공한다. 상기 펩티드는 당뇨 또는 비만 또는 비만의 합병증의 치료를 위한 약제로서의 용도일 수 있다. 상기 펩티드는 개체의 식욕 감소, 개체의 식이 섭취의 감소, 또는 개체의 칼로리 섭취의 감소, 개체의 체중 감소, 개체의 체증 증가 감소 또는 개체의 에너지 소비 증가를 위한 약제로서의 용도일 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 비만, 식이 장애, 당뇨, 심장 질환, 고혈압, 지질 장애 및 장 및 유동성, 및 물흡수 및 체액조절과 같은 그 외의 소화관 및 장의 기능, 또는 내분비췌장을 포함하는 췌장 기능의 장애에서 선택되는 질환의 치료 및 암의 예방에 사용되는 약제의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 비만, 또는 당뇨 또는 비만의 합병증의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 펩티드의 용도를 제공한다. 추가로, 본 발명은 식욕, 섭식, 식이 섭취, 에너지 소비 및 칼로리 섭취로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 조절을 위해 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 개체의 식욕 감소, 개체의 식이 섭취의 감소, 또는 개체의 칼로리 섭취의 감소, 개체의 체중 감소, 개체의 체증 증가 감소 또는 개체의 에너지 소비 증가를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 펩티드의 용도를 제공한다.

상기 화합물이 투여될 개체는 과체중, 예를 들면, 비만일 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 상기 개체는 인슐린 내성 또는 포도당 과민증(과민성) 또는 둘 다인 당뇨일 수 있다. 상기 개체는 당뇨병, 예를 들면, 제 2형 당뇨일 수 있다. 상기 개체는 예를 들면, 비만인 과체중이고 예를 들면, 제 2형 당뇨인 당뇨병일 수 있다.

추가로, 또는 대안적으로, 상기 개체는 비만 또는 과체중의 위험 요인이 되는 질환에 걸렸거나 걸릴 위험에 처할 수 있다. 상기 장애는 예를 들면, 고혈압, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 울혈성심부전(congestive heart failure) 및 이상지질혈증(dyslipidemia)의 심장혈관질환; 뇌졸중; 담낭 질환(gallbladder disease); 골(骨)관절염(osteoarthritis); 수면 무호흡증; 다낭성난소증후군(polycystic ovarian syndrome)의 생식 장애; 예를 들면, 유방암, 전립선암, 대장암, 자궁내막암, 신장암 및 식도암 등의 암; 하지 정맥류(varicose veins); 흑색가시세포증(acanthosis nigricans); 습진(eczema), 운동 불내성(exercise intolerance); 고혈압; 고콜레스테롤증; 결석(cholithiasis); 골관절염; 정형외과 상해(orthopedic injury); 예를 들면, 제 2형 당뇨 및 X 증후군의 인슐린 내성; 대사 증후군; 및, 혈전색전질환(thromboembolic disease)을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다(Kopelman, Nature 2000, 404:635-43; Rissanen et al., British Med . J. 1990, 301, 835, 참조).

비만과 관련된 다른 질환은 우울증, 불안, 공황, 편두통, 두통, PMS, 만성 통증 상태, 섬유조직염(fibromyalgia), 불면증, 충동성(impulsivity), 강박 장애(obsessive-compulsive disorder), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome, IBS) 및 근육간대경련(myoclonus)을 포함한다. 추가로, 비만은 일반 마취 합병증의 발병률을 증가시키는 위험인자로 알려져 있다(예를 들면, Kopelman, Nature 404:635-43, 2000 참조). 일반적으로, 비만은 수명을 감소시키고 상기에 나열된 것과 같은 합병증의 위험을 수반한다.

비만과 연관된 다른 질환 또는 장애는 선천적 결손증(birth defects), 신경관결손(neural tube defects)의 증가된 발병률과 연관되는 모계의 비만, 수근관 증후군(carpal tunnel syndrome, CTS); 만성정맥부전(chronic venous insufficiency, CVI); 주간졸림증(daytime sleepiness); 심부정맥혈전증(deep vein thrombosis, DVT); 말기 신질환(end stage renal disease, ESRD); 통풍(gout); 열중증(heat disorder); 면역 반응 부전; 호흡 기능 부전; 불임; 간 질환; 요통(lower back pain); 산부인과 합병증; 췌장염(pancreatititis); 복부 탈장; 흑색가시세포증; 내분비 종양; 만성 저산소증 및 고탄소증; 피부학적 효과(dermatological effects); 코끼리병(elephantitis); 위식도 역류(gastroesophageal reflux); 족저근막염(heel spurs); 하지부종(lower extremity edema); 브래지어 끈 통증, 피부 손상, 신경 통증, 가슴 하부 피부주름의 만성적 악취 및 감염 등과 같은 심각한 문제를 일으키는 마메갈리(mammegaly); 및, 예를 들면, 빈번히 발생하는 지방층염(panniculitis)을 가진 복부의 지방층염, 저해성 도보(impeding walking), 빈번한 감염 유발, 냄새, 의복 곤란(clothing difficulties), 요통 등의 큰 앞 복부 벽 매스(large anterior abdominal wall masses); 근골격 질환(musculoskeletal disease); 가성 암 대뇌(pseudo tumor cerebri)[또는 양성 두개내 고혈압(intracranial hypertension)]; 및, 활주 열공 탈장(sliding hiatil hernia)가 있다.

Wynne 등은 4일 간, 하루 세 번, 식전에 400 nmole의 옥신토모둘린을 투여함으로써(Intenational Journal of Obesity 12: 1729-1736, 2006), 143+/-109 kcal/일 또는 26.2+/-9.9%(P=0.0221)만큼 에너지 소비-관련 활성이 증가; 및, 9.4+/-4.8%(P=0.0454)의 전체 에너지를 소비 및 9.5+/-4.6%(P=0.0495)만큼 생리 활성 수준이 증가한 효과를 내는 것을 기술하였다. 따라서, 본 발명은 개체의 에너지 소비를 증가시키기 위한 방법을 추가로 제공한다. 상기 방법은 예를 들면, 상기 개체에 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 말초정맥투여하여 에너지 소비를 변화시키는 것을 포함한다. 에너지는 모든 생리학적 과정에서 소모된다. 신체는 과정의 숫자 및 특징에서 변화를 겪는다. 상기 과정의 효율을 조절하거나 발생하는 과정의 갯수 및 특성을 변화시킴으로써, 신체는 직접적으로 에너지 소비율을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 소화되는 동안, 인체는 장(bowel)을 통하여 음식물을 운반하고, 음식물을 소화함으로써 에너지를 소비하고, 세포내에서 세포 대사 효율을 변화시킴으로써 더 많거나 또는 적은 열을 생산하도록 변화시킬 수 있다.

일 실시형태에서 상기 본 발명의 방법은 궁상 회로(arcuate circuitry)의 조작을 제공하며, 이를 통해 식이 섭취량을 대등하게 변화시키고 에너지 소비량을 이와 상응하게 변화시킨다. 에너지 소비는 세포 대사, 단백질 합성, 대사율 및 칼로리 활용의 결과이다. 따라서, 본 발명의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 투여에 의하여 에너지 소비가 증가하고 열량 이용의 효율이 감소한다.

또한, 본 발명은 개체의 지질 수준을 개선하기 위한 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 영양소 이용성의 감소를 통해서 완화될 수 있는 조건 또는 장해를 완화하기 위한 방법을 제공한다.

식욕은 당업자에게 알려진 모든 방법을 통해 측정될 수 있다. 예를 들면, 감소된 식욕은 심리적 평가에 의하여 평가될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 투여는 허기, 포만감 및/또는 만복감에 변화를 가져올 수 있다. 허기는 당업자에게 알려진 모든 방법을 통해 평가될 수 있다. 예를 들면, 허기는 비주얼 아날로그 점수(Visual Analog Score, VAS)와 같은 설문지를 이용한 허기진 기분 및 감각적 지각의 평가에 의한 심리적 분석을 사용하여 평가되지만, 이에 제한되지는 않는다. 하나의 구체예에서, 제한되지 않는 예시로, 허기는 식품, 음료, 예상되는 식품 소비량, 메스꺼움 및 냄새 또는 맛에 대한 인지에 관련한 질문에 대답하는 것으로 평가된다.

본 발명의 화합물은 체중 조절 및 치료, 예를 들면, 비만, 특히, 하기에 기재된 것 중 어느 하나 이상의 감소 또는 예방을 위해 사용될 수 있다: 체중 증가의 예방 및 감소; 체중 감소의 유도 및 촉진; 및, BMI로 측정된 비만의 감소. 본 발명의 화합물은 식욕, 포만감과 허기, 특히 하기에 기재된 것 중 어느 하나 이상의 조절에 사용될 수 있다: 식욕의 감소, 억압 및 억제; 포만감 및 포만감 기분의 유도, 증가, 증진 및 촉진; 및, 허기 및 허기진 기분의 감소, 억제 및 억압. 본 발명의 화합물은 원하는 체중, 원하는 BMI, 원하는 외모 및 좋은 건강 중 어느 하나 이상을 유지하는데 사용될 수 있다.

개체는 체중 감소를 원하는 개체, 예를 들면, 그들의 외모를 바꾸길 원하는 여성 및 남성일 수 있다. 개체는 공복감의 감소를 원할 수 있는데, 예를 들면, 높은 수준의 집중을 요구하는 장기간의 업무를 수행하는 사람, 예를 들면, 현역 군인, 항공 운행 조절자, 또는 장거리 노선의 트럭 운전사 등일 수 있다.

또한, 본 발명은 높은 영양소 이용 유효성에 의하여 야기되거나, 심화되거나, 가중되는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 개선 또는 완화하는데 사용될 수 있다. 상기 용어 "칼로리(또는 영양소) 이용성을 감소하여 완화될 수 있는 질환 또는 장애"는 본 명세서에서 상대적으로 높은 영양소 이용성에 의해 야기되거나, 심화되거나, 또는 가중되는 모든 질환 또는 장애를 나타내거나 또는 영양소 이용성을 감소하여 예를 들면, 식이 섭취를 줄임으로써 완화될 수 있는 모든 조건을 나타내는데 사용되었다. 또한, 인슐린 내성, 포도당 과민, 또는, 모든 형태의 당뇨, 예를 들면, 제 1형, 제 2형 또는 임신성 당뇨인 개체가 본 발명에 따른 방법으로부터 이로울 수 있다.

증가된 칼로리 섭취와 연관된 질환 또는 장애는 인슐린 내성, 포도당 과민성, 비만, 제 2형 당뇨를 포함하는 당뇨, 식이 장애, 인슐린-내성 증후군 및 알츠하이머 질환을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따라, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 인간의 치료에 사용된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 인간 환자를 치료하는데 사용될 수 있지만, 다른 영장류, 돼지, 소 및 가금류와 같은 가축, 및 말, 개 및 고양이와 같은 유희동물 및 애완동물과 같은 기타 척추동물에서 동일하거나 유사한 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.

요약하면, 또한 본 발명은 비만의 예방 또는 치료를 위한 약제로서의 본 발명의 펩티드의 용도를 제공한다. 또한, 당뇨 또는 비만의 합병증의 예방 또는 치료를 위한 약제로서의 본 발명의 펩티드의 용도를 제공한다. 추가로, 개체의 식욕 감소, 개체의 식이 섭취 감소 또는 개체의 칼로리 섭취 감소, 개체의 체중 감소, 개체의 체중 증가 감소 또는 개체의 에너지 소비 증가를 위한 약제로서의 본 발명의 펩티드의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 펩티드를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체의 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 펩티드를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체의 당뇨, 비만 또는 비만의 합병증(co-morbidity)의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명에 따른 펩티드 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체의 식욕 감소, 개체의 식이 섭취의 감소, 또는 개체의 칼로리 섭취의 감소, 개체의 체중 감소, 개체의 체증 증가 감소 또는 개체의 에너지 소비 증가 방법을 제공한다.

조성물

상기 활성 성분은 단독으로 투여될 수 있으며, 약학적 제형 또는 조성물의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명은 상기 정의에 따른, 본 발명의 화합물 또는, 이의 변이체 또는 유도체, 또는 이의 염 또는 용매 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 약학적 제형을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 하기에서 설명한 약학적 제형의 형태로 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 약학적 제형의 가장 적절한 경로는 환자의 병 및 장애에 따라 변할 수 있지만, 경구, 말초(피하, 경피, 근육내, 정맥 내 및 관절 내를 포함), 흡입(정량 흡입기, 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기의 ㄷ다g한 형태의 수단에 의해 생성된 미세입자 먼지 또는 미스트를 포함하고, 비장 또는 폐로 투여되는 것을 포함), 직장 및 국소(피부, 경피, 경점막, 구강, 설하선 및 안구를 포함) 투여를 포함한다.

상기 제형은 알맞게 단위 투여량 형태일 수 있고, 약학계에서 잘 알려진 모든 방법을 통해 제조될 수 있다. 모든 방법은 하나 이상의 부가적 성분으로 구성되는 약학적 담체와 활성 성분이 함께 첨가되는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 나뉘어진 고체 담체 또는 상기 모두와 균일하게 직접적으로 혼합하여, 필요에 따라 산기 산물을 바람직한 제형으로 형상화시킴으로써 제조된다.

경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 제형은 상기 활성 성분의 정해진 양을 각각 포함하는 캡슐, 교갑 및 정제와 같은 개별 단위; 분말 또는 미립자; 수성 액체 또는 비수성 액체의 수용액 또는 부유액; 및, 친수성 기제(oil-in water) 액상 에멀젼 또는 친유성 기제(water-in-oil) 액상 에멀젼으로 제조될 수 있다. 또한, 상기 활성 성분은 환약, 연약 및 연고로서 제조될 수 있다. 다양한 약학적으로 허용 가능한 담체 및 그들의 제형은 예를 들면, E. W. Martin의 Remington's pharmaceutical Sciences 등의 표준 제형 전문 서적에 기재되었다. 또한, Wang, Y. J. and Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology , 1988, Technical Report No. 10, Supp. 42:2S를 참조.

정제는 선택적으로 하나 이상의 부가적 성분과 함께 압축 또는 주형함으로써 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 분말 또는 미립자와 같은 자유 유동성 형태의 상기 활성 성분을 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활유, 표면 활성 또는 분산제와 선택적으로 혼합하여 적절한 기계에서 압축함으로써 준비될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제에 적셔진 상기 분말 화합물을 적절한 기계에서 제형화하여 만들어질 수 있다. 상기 정제는 선택적으로 코팅 또는 성형될 수 있고, 내부의 활성 성분이 천천히 또는 조절되어 방출 되도록 제공하기 위하여 제형화될 수 있다. 상기 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 즉시 방출 또는 장기간에 걸친 방출에 적절한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 장기간에 걸친 방출은 상기 본 발명의 화합물을 포함하는 적절한 약학적 조성물의 사용에 의해서, 특히 장기간에 걸친 방출의 경우, 피하 임플란트 또는 삼투 펌프와 같은 장치의 사용에 의해서 달성될 수 있다. 상기 화합물은 특히, 소장의 세포 막을 통과하여 치료용 거대 분자 및 많이 하전된 화합물의 운반을 촉진하는 운반제제 또는 담체와 함께 경구 투여용으로 제형화 될 수 있다. 상기 운반 제제 또는 담체는 위장관을 지나는 동안 펩티드의 효소 분해를 추가로 억제할 수 있고 및/또는 상기 제형은 그러한 분해에 대항하는 제제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 리소좀으로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 대표적인 조성물은 예를 들면, 섬유질 첨가를 위한 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 부유 제제로서 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점성 증진제로서 메틸셀룰로오스 및 당업계에 알려진 감미제 또는 향신료를 포함할 수 있는 현탁액; 및, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스와 제2인산칼슘, 녹말, 마그네슘 스테아르산 및/또는 락토오스 및/또는 당업계에 알려져 있는 그 외의 부형제, 결합제, 즈 증량제, 및 윤활제를 포함할 수 있다. 또한, 상기 본 발명의 화합물은 설하선 및/또는 구강 투여를 통해서 전달될 수 있다. 성형된 정제, 압축된 정제 또는 냉동 건조된 정제는 사용될 수 있는 대표적인 형태이다. 대표적인 조성물은 만니톨, 락토오스, 수크로오스 및/또는 사이클로덱스트린과 같은 빨리 용해되는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 제형화하는 것을 포함한다. 또한, 셀룰로오스(아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 고분자량 첨가제일 수 있는 제형을 포함한다. 또한, 상기 제형은 친수성 프로필 셀룰로오스(hydroxy propyl cellulose; HPC), 친수성 프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose; HPMC), 나트륨 카복시 메틸 셀룰로오스(sodium carboxy methyl cellulose; SCMC), 금속 무수물 코폴리머(간트레즈, Gantrez), 및 폴리아크릴릭 코폴리머(카보폴 934, Carbopol 934)와 같은 방출을 조절하기 위한 제제와 같은 점액 부착을 돕기 위한 부형제를 포함한다.

말초 투여를 위한 제형은 항산화제, 완충액, 세균발육 저지제 및 의도된 수령자의 혈액에 등장액이 되게 하는 용질을 포함할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 주사액; 및 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형은 예를 들면, 밀봉된 앰풀 및 유리병으로 단위 투여량 또는 수회의 투여 용기에 담겨서 제공될 수 있고; 및, 사용하기 바로 전에, 예를 들면, 생리 식염수 또는 주사용수인 멸균 액체 담체의 첨가만 요구되는 냉동 건조 조건에서 보관될 수 있다. 즉석 주사 수용액 및 현탁액은 상기에서 기술한 멸균 분말, 미립자 및 정제로 제공될 수 있다. 말초 투여를 위한 대표적인 조성물은 예를 들면, 적절한 무독성이고 말초에 허용되는 희석제, 만니톨, 1,3-부탄에디올, 물, 링거액과 같은 용매, 염화 나트륨 등장액 또는, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 그 외의 적절한 분산 또는 습윤 및 현탁 제제, 및 올레산을 포함하는 지방산 및 크레머포어를 포함한다. 수성 담체는 예를 들면, 대략 pH 3.0에서 대략 pH 8.0, 바람직하게는, 대략 pH 3.5에서 대략 pH 7.4, 예를 들면, pH 3.5에서 pH 6.0, 예를 들면, pH 3.5에서 대략 pH 5.0의 등장 완충 수용액일 수 있다. 유용한 완충액은 구연산나트륨-시트르산 및 인산나트륨-인산, 및 아세트산나트륨/아세트산 완충액을 포함한다. 상기 조성물은 바람직하게는, 옥신토모둘린 및 옥신토모둘린 작용제(agonists)에 해롭다고 알려져 있는 산화제 등의 화합물은 포함하지 않는다.

포함될 수 있는 부형제는 예를 들면, 인간 혈청 알부민 또는 혈장 제제와 같은 그 외의 단백질이 포함될 수 있다. 만약, 원한다면 상기 약학적 조성물은 습윤 또는 에멀젼화제, 방부제 및 예를 들면, 아세트산나트륨 또는 소르비탄 모노라우르산과 같은 pH 완충제 등과 같은 소량의 무독성 보조 재료를 포함할 수 있다.

비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 대표적인 조성물은 예를 들면, 벤질 알콜 등의 적절한 방부제, 생물학적 이용가능성을 증가시키는 흡수 촉진제 및/또는 당업계에서 잘 알려진 용해보조제 또는 분산제를 포함할 수 있는 생리 식염수를 포함한다. 본 발명의 화합물의 비강 에어로졸 또는 흡입 투여에 적당한 조성물은 적절한 압축 불활성(不活性) 가스(propellant), 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄(Dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오르메탄(trichlorofluoromethane) 디클로로테트라플루오르에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 사용하여 압축된 팩 또는 분무기로 제공된 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에 있어서, 투여량 단위는 측정된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 상기 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 혼합 분말을 포함하도록 제형화될 수 있다. 제한되지 않지만, 하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 작동기(actuator)라고도 알려진 에어로졸 어댑터를 통해서, 정량 투여량 밸브로부터 에어로졸로서 투여된다. 선택적으로, 또한 안정화제도 포함되고, 및/또는 심폐운반을 위한 기공 입자도 포함된다(예를 들면, 미국 특허 제 6,447,743호 참조). 비강 제형은 비강 밀착 접합(tight junction)을 가역적으로 열어서 약물 투과성이 증가될 수 있는 운반 제제를 포함할 수 있다(예를 들면, 미국 특허 출원 제 10/322,266호 참조).

직장 투여를 위한 제형은 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상의 담체와 함께 체류 관장제 또는 좌제로써 제공될 수 있다. 상기 담체는 상온에서는 일반적으로 고체이지만, 직장 공간에서 약물의 방출을 위해 액화 및/또는 용해된다.

예를 들면, 구강 또는 설하선으로 입에 국소 투여를 위한 제형은 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향신기제에 상기 활성 성분을 포함하는 정제 및 젤라틴, 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 기제에 상기 활성 성분을 포함하는 향정을 포함한다. 국소 투여를 위한 대표적인 조성물은 플라스티베이스(plastibase)와 같은 국소 담체를 포함한다(폴리에틸렌으로 젤화된 미네랄 오일).

바람직한 단위 투여량 제형은 상기에서 기술한 상기 활성 성분의 유효량을 포함하는 것 또는 이의 적당한 분획을 포함하는 것이다.

상기 언급된 성분들에 추가로, 본 발명의 제형은 예를 들면, 경구 투여에 적절한 제형이 감미제를 포함할 수 있는 것처럼, 당해 분야에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 서방형 시스템으로서 적절하게 투여된다. 본 발명의 서방형 시스템의 적절한 예로는 예를 들면, 모양이 갖춰진 반투과성 폴리머 기질인 적절한 중합 물질, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐; 예를 들면, 허용되는 오일 내 에멀젼으로서 적절한 지용성 물질; 또는 이온 교환 레진; 및 예를 들면, 불용성 염인 본 발명의 화합물의 불용성 유도체를 포함한다. 서방형 시스템은 경구; 직장; 비경구; 말초; 낭내(intracistemally); 질내(intravaginally); 복강내(intraperitoneally); 예를 들면 분말, 연고, 젤, 점적약 또는 경피 패치로서 국소에; 구강; 또는, 경구 또는 비강 스프레이로 투여될 수 있다.

투여용 제제는 본 발명의 화합물의 조절된 분비를 제공하기 위하여 적절하게 제형화될 수 있다. 예를 들면 상기 약학적 조성물은 생분해 폴리머, 다당류 젤화제 및/또는 생부착 폴리머, 양전하 폴리머, 본 발명의 화합물의 입자 표면 특성을 조작할 수 있는 제제 중 하나 이상을 포함하는 입자의 형태일 수 있다. 상기 조성물은 활성 성분의 분비를 조절하는 것을 가능하게 하는 일련의 생체 접합성을 가진다. 미국특허 제 5,700,486호 참조.

본 발명의 화합물은 펌프 방식을 이용한 방법(Langer, Science 249:1527-1533, 1990; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574, 1989 참조) 또는 예를 들면, 소형 펌프를 사용하여 지속적으로 피하주입되는 방법을 통하여 투여될 수 있다. 또한, 정맥내 수액백(bag solution)이 사용될 수 있다. 적당한 투여량을 선별하기 위한 핵심적인 인자는 전체 체중 또는 근육량(lean mass)에 대한 지방의 비율이 감소되는 것을 측정하거나, 또는 대조군 또는 비만의 예방 또는 당업자가 적당하다고 판단하는 비만과 연관된 신체이상의 예방을 측정하기 위한 척도를 측정함으로써 얻을 수 있다. 그의 조절된 분비 시스템은 랑거(Langer)에 의해 전반적 내용이 검토되었다(Langer, Science 249: 1527-1533, 1990). 본 명세서의 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 미국특허 제 6,436,091; 미국특허 제 5,939,380호; 미국특허 제 5,993,414호에서 기술된 이식된 펌프의 방법에 의하여 전달되었다.

삽입가능한 약물 주입 장치는 환자에게 약물 또는 그 외의 치료제의 지속적이고 장기간의 투약 또는 주입을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 필수적으로 상기 장치는 능동적인 것 또는 수동적인 것 중 어느 하나로 구분될 수 있다. 본 발명의 화합물은 저장소(depot) 제조로 제형화 될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 저장소 제형은 예를 들면, 피하 또는 근육내로 삽입; 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물은 적당한 중합체 또는 예를 들면, 허용 가능한 오일내 에멀젼으로서 소수성 물질; 또는 이온 교환 레진; 또는 예를 들면, 난용성 염으로서 난용성 유도체로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 단일 펄스 투여량, 환약 투여량 또는 시간 경과에 따라 펄스 투여량으로써 투여될 수 있다. 따라서, 펄스 투여량에서, 본 발명의 화합물의 환약 투여가 제공되고, 이어서, 본 발명의 화합물이 개체에 투여되는 기간이 지난 후, 두 번째 환약 투여가 이뤄진다. 특이적으로, 제한되지 않는 실시예에서, 본 발명의 화합물의 펄스 투여량은 하루치, 일주일치 또는 한달 치로 투여된다.

하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들면, 추가의 식욕 억제제, 식품-흡수-감소제, 디펩티딜 펩티다아제-IV(DPP-IV) 억제, 혈장 포도당-저하 또는 혈장 지질-변환 제제와 같은 다른 제제의 치료적 유효량과 함께 투여된다. 특이적으로, 추가의 식욕 억제제의 제한되지 않는 예로는 암페프라몬(디에틸프로피온), 펜터마인, 마진돌 및 페닐프로판올아민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 리모나반트, 및 플루옥세틴을 포함한다. 특이적으로, DPP-IV 억제제의 제한되지 않는 예로는 야누비아(시타글립틴 포스페이트) 및 가부스(빌다글립틴)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 추가적 제제와 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 단일 투여량으로 추가적 제제와 함께 제형화 되거나 투여될 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 비만 외의 질환, 예를 들면, 당뇨의 치료를 위한 그 외의 약제의 치료적 유효량과 조합하여 투여되고 상기의 치료제의 제한되지 않는 특이적 예로는 GLP-1 또는 이의 유도체, 익스에나타드 및 프람린타이드가 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 식욕 억제, 음식 흡수 감소 또는 칼로리 흡수 감소의 효과가 요구될 때, 또는, 상기 효과가 필요하기 바로 전, 예로 들면 이에 제한되지는 않지만, 대략 10 분 전, 대략 15 분 전, 대략 30 분 전, 대략 60 분 전, 대략 90 분 전, 대략 120 분 전, 대략 4 시간 전, 대략 8 시간 전, 또는 대략 12 시간 전과 같이 상기 효과가 요구되기 전에 언제든지 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 식욕 억제, 음식 흡수 감소 또는 칼로리 흡수 감소의 효과가 요구될 때, 또는, 상기 효과가 필요하기 바로 전, 예로 들면 이에 제한되지는 않지만, 대략 10 분 전, 대략 15 분 전, 대략 30 분 전, 대략 60 분 전, 대략 90 분 전, 대략 120 분 전, 대략 4 시간 전, 대략 8 시간 전, 또는 대략 12 시간 전과 같이 상기 효과가 요구되기 전에 언제든지 조합으로 투여될 수 있다.

투여량

본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 치료할 개체의 경과 및 고통의 형태, 및 투여 방법 및 경로에 따라 다르다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 하루에 체중 kg 당 대략 0.01 ㎍ 내지 대략 1 g, 예를 들면, 대략 0.1 ㎍ 내지 대략 5 mg 또는 대략 1 ㎍ 내지 대략 1 mg으로 변경할 수 있다. 본 발명의 화합물은 체중 kg 당 대략 0.5 내지 200 picomole(p㏖) 또는 체중 kg 당 대략 20 p㏖로 개체에 투여될 수 있다. 특히 활성이 높은 화합물 또는 특히 효과가 높은 경로로 투여되는 화합물을 위한 제한되지 않는 예시로서, 하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 대략 1 n㏖ 이상, 2 n㏖ 이상, 5 n㏖ 이상, 또는 10 n㏖ 이상의 투여량으로 투여되고, 본 발명의 화합물의 투여량은 일반적으로 100 n㏖을 초과하지 않으며, 예를 들면, 상기 투여량이 90 n㏖ 미만, 80 n㏖ 미만, 70 n㏖ 미만, 60 n㏖ 미만, 50 n㏖ 미만, 40 n㏖ 미만, 30 n㏖ 미만, 20 n㏖ 미만, 또는 10 n㏖ 미만이다. 적은 활성의 화합물 또는 효과가 낮은 경로로 투여되는 화합물을 위한 제한되지 않는 예시로서, 본 발명의 화합물은 대략 100 n㏖ 이상, 200 n㏖ 이상, 300 n㏖ 이상, 400 n㏖ 이상, 500 n㏖ 이상, 600 n㏖ 이상, 700 n㏖ 이상, 800 n㏖ 이상, 900 n㏖ 이상, 또는 1 μ㏖ 이상의 투여량으로 투여되고, 본 발명의 화합물의 투여량은 일반적으로 10 μ㏖을 초과하지 않고, 예를 들면, 상기 투여량이 9 μ㏖ 미만, 8 μ㏖ 미만, 7 μ㏖ 미만, 6 μ㏖ 미만, 5 μ㏖ 미만, 4 μ㏖ 미만, 3 μ㏖ 미만, 2 μ㏖ 미만, 1 μ㏖ 미만이다. 예를 들면, 투여량 범위는 모든 명시된 최저 투여량 제한 및 모든 명시된 최고 투여량 제한의 모든 조합을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 투여량 범위의 제한되지 않는 예시는 1 nmol 내지 1 μ㏖, 1 내지 900 nmols, 또는 1 내지 800 nmols의 범위 안에 들어간다. 특히 활성이 높은 화합물 또는 특히 효과가 높은 경로로 투여되는 화합물을 위한 투여량은 1 nmol 내지 100 nmol, 2 내지 80 nmols, 또는 5 내지 60 nmols일 수 있다. 적은 활성의 화합물 또는 효과가 낮은 경로로 투여되는 화합물을 위한 투여량은 100 nmol 내지 10 μmol, 200 nmol 내지 5 μmols, 또는 500 nmols 내지 2 μmols일 수 있다.

하나의 구체예에서, 제한되지 않는 예시로서, 본 발명의 화합물의 대략 0.5 내지 대략 50 nmol이 투여되는데, 예를 들면, 대략 1 내지 대략 20 nmol, 예를 들면, 대략 2 nmol이 피하 주사로서 투여된다. 정확한 투여량은 사용된 특정 화합물의 효능, 및 개체의 나이, 체중, 성별 및 생리적 상태에 기초하여 당업자라면 용이하게 결정할 수 있다.

또 다른 특이적인 제한되지 않는 예시에서, 본 발명의 화합물은 투여 용량 당 대략 1 ㎍ 내지 대략 2 mg의 투여량으로 하루에 대략 한번, 대략 두 번, 대략 세 번 또는 대략 네 번 개체로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 하루에 체중 kg 당 대략 0.01 ㎍ 내지 대략 1 g, 예를 들면 체중 kg 당 대략 0.1 ㎍ 내지 대략 5 mg, 또는 체중 kg 당 대략 5 ㎍ 내지 대략 1 mg으로 다양할 수 있다. 본 발명의 전형적인 옥신토모둘린 유도체는 4,500 근처의 분자량을 가지므로 본 발명의 화합물은 체중 kg 당 2.25 내지 900 ng, 또는 체중 kg 당 대략 90 ng으로 개체에 투여될 수 있다. 특히 활성이 높은 화합물 또는 특히 효과가 높은 경로로 투여되는 화합물을 위한 제한되지 않는 예시로서, 하나의 구체예에서 본 발명의 화합물은 대략 4.5 ㎍ 이상, 9㎍ 이상, 22.5 ㎍ 이상, 또는 45 ㎍ 이상의 투여량으로 투여되고, 본 발명의 화합물의 투여량은 예를 들면, 상기 투여량이 405 ㎍ 미만, 360 ㎍ 미만, 315 ㎍ 미만, 270 ㎍ 미만, 225 ㎍ 미만, 180 ㎍ 미만, 135 ㎍ 미만, 90 ㎍ 미만, 또는 45 ㎍ 미만으로 일반적으로 450 ㎍을 초과하지 않는다. 적은 활성의 화합물 또는 효과가 낮은 경로로 투여되는 화합물을 위한, 다른 특이적이지만, 제한되지 않는 예시로서, 본 발명의 화합물은 대략 450 ㎍ 이상, 900 ㎍ 이상, 1350㎍ 이상, 1800 ㎍ 이상, 2250 ㎍ 이상, 2700 ㎍ 이상, 3150 ㎍ 이상, 3600 ㎍ 이상, 4050 ㎍ 이상, 또는 4500 ㎍ 이상의 투여량으로 투여되고, 본 발명의 화합물의 투여량은 예를 들면, 상기 투여량은 40500 ㎍ 미만, 36000 ㎍ 미만, 31500 ㎍ 미만, 27000 ㎍ 미만, 22500 ㎍ 미만, 18000 ㎍ 미만, 13500 ㎍ 미만, 9000 ㎍ 미만, 45000 ㎍로 45000 ㎍을 초과하지 않는다. 예를 들면, 투여량 범위는 모든 명시된 최저 투여량 제한 및 모든 명시된 최고 투여량 제한의 모든 조합을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 투여량 범위의 제한되지 않는 예시는 4.5 ㎍ 내지 4500 ㎍, 4.5 내지 4050 ㎍, 또는 4.5 내지 3600 ㎍의 범위 안에 들어간다. 특히 활성이 높은 화합물 또는 특히 효과가 높은 경로로 투여되는 화합물을 위한 투여량은 4.5 ㎍ 내지 450 ㎍, 9 내지 360 ㎍, 또는 22.5 내지 270 ㎍일 수 있다. 적은 활성의 화합물 또는 효과가 낮은 경로로 투여되는 화합물을 위한 투여량은 450 ㎍ 내지 45000 ㎍, 900 ㎍ 내지 22500 ㎍, 또는 2250 내지 9000 ㎍일 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물의 적절한 투여량은 인간에서 발견된 옥신토모둘린에 의한 칼로리 섭취, 식이 섭취, 또는 식욕의 감소 또는 에너지 소비의 증가의 수준과 동일한 수준의 칼로리 섭취, 식이 섭취, 또는 식욕의 감소 또는 에너지 소비의 증가시키는 것을 포함한다. 투여량의 예시는 옥신토모둘린의 혈청 수준이 대략 800 pM 내지 대략 1300 pM, 또는 대략 900 pM 내지 대략 1000 pM, 또는 대략 950 pM일 때 증명된 효과를 나타내는 투여량을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 화합물의 적절한 투여량은 예를 들면, 창자 우회술과 같이 식욕의 감소와 연관된 개체의 경험 조건에서 보였던 옥신토모둘린의 수준과 동일한 수준을 포함한다(Sarson et al., Int J Obes, 1981, 5:471480; Holst et al., Scand J Gastroenterol , 1979, 14:205207).

인간에서 옥신토모둘린의 식욕 억제 및 식이 섭취 감소 효과에 대한 연구에서(Cohen et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88(10), 4696-4701) 인간 지원자에게 90 분 동안 3.0 pmol/㎏.분으로 옥신토모둘린을 주입시켰을 때, 임의의 에너지 섭취가 상당히 감소하는 것이 밝혀졌다(19.3 +/- 5.6%; P<0.01). 상기 전체 옥신토모둘린 주입량은 270 pmol/㎏ 체중이었다. 개체의 혈액에서 관찰된 옥신토모둘린-유사 면역반응성은 주입하는 동안 800 pmol/L 근처까지 증가하였다.

인간에서 옥신토모둘린의 체중감소 효과에 대한 연구에서(Wynne et al., Diabetis., 2005, 54(Aug), 2390-2395) 인간 지원자에게 옥신토모둘린을 주입시켰을 때, 체중의 상당한 감소가 일어나는 것이 밝혀졌다. 28일 간의 연구 기간동안, 대조군에서 0.5±0.5 ㎏이 감소한 것과 비교하여, 치료군에서는 2.3±0.4 ㎏이 감소하였다(P = 0.0106). 옥신토모둘린 1.8 mg(대략 400 nmol)을 하루 3 번, 식사 30분 전에 투여하였다. 평균적으로, 상기 치료군은 체중이 주당 0.45 ㎏ 씩 추가적으로 체중감소하였다. 치료군에서 에너지 섭취는 연구 기간 28일 전의 초기 연구 식사에서 170±37 kcal(25±5%)(P = 0.0007)까지, 연구 기간 28일 동안의 최종 연구 식사에서 250±63 kcal(35±9%)(P = 0.0023)까지 상당히 감소되었고, 개인적인 식품 기호성에서는 변화가 없었다. 옥신토모둘린 치료는 지방 조직의 감소와 일치하게 체중 감소 및 지방 호르몬의 수준의 변화를 가져왔다. 식욕 감퇴 효과는 4주 동안 유지되었다.

본 발명의 화합물은 현재까지 인간에 대한 연구에서 사용된 천연 옥신토모둘린보다 더욱 좋은 활성 및/또는 오랜 지속기간을 가지는 것으로 밝혀졌다(Cohen et al.(2003) and Wynne et al.(2005) Diabetis 54(Aug), 2390-2395). 본 발명의 화합물에 요구되는 투여량은 천연 옥신토모둘린에 요구되는 것보다 적은 양일 것이다. 본 발명의 펩티드의 인간에서 효과를 인정하는데 필요한 투여량은 천연 옥신토모둘린의 투여량보다 예를 들면, 2.5 배, 200 배, 400 배 및 1-4000 배 미만으로 더 낮을 것으로 기대할 수 있다. 또한, 본 발명의 펩티드의 효능의 정도는 천연 옥신토모둘린 펩티드와 비교해 볼 때, 본 발명의 화합물의 투여 빈도는 천연 옥신토모둘린에서 요구되는 것보다 적을 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 355개의 특이적 펩티드 서열을 나타내는 도이다.

도 2 내지 41은 실시예 1 내지 19의 결과를 나타내는 도이다.

도 2는 실시예 1에 관한 도이다.

도 3은 실시예 2에 관한 도이다.

도 4는 실시예 3에 관한 도이다(서열번호 94).

도 5는 실시예 3에 관한 도이다(서열번호 82).

도 6은 실시예 3에 관한 도이다(서열번호 58).

도 7은 실시예 3에 관한 도이다(서열번호 52).

도 8은 실시예 4에 관한 도이다(서열번호 164).

도 9는 실시예 4에 관한 도이다(서열번호 167).

도 10은 실시예 5에 관한 도이다(서열번호 100).

도 11은 실시예 5에 관한 도이다(서열번호 148).

도 12는 실시예 6에 관한 도이다(서열번호 60).

도 13은 실시예 6에 관한 도이다(서열번호 178).

도 14는 실시예 7에 관한 도이다(서열번호 155).

도 15는 실시예 8에 관한 도이다(서열번호 142).

도 16은 실시예 8에 관한 도이다(서열번호 172).

도 17은 실시예 8에 관한 도이다(서열번호 184).

도 18은 실시예 9에 관한 도이다(서열번호 4).

도 19는 실시예 9에 관한 도이다(서열번호 108).

도 20은 실시예 9에 관한 도이다(서열번호 195).

도 21은 실시예 9에 관한 도이다(서열번호 136).

도 22는 실시예 10에 관한 도이다(서열번호 142).

도 23은 실시예 10에 관한 도이다(서열번호 22).

도 24는 실시예 10에 관한 도이다(서열번호 153).

도 25는 실시예 10에 관한 도이다(서열번호 199).

도 26은 실시예 11에 관한 도이다(서열번호 210).

도 27은 실시예 11에 관한 도이다(서열번호 211).

도 28은 실시예 11에 관한 도이다(서열번호 213).

도 29는 실시예 11에 관한 도이다(서열번호 214).

도 30은 실시예 12에 관한 도이다(서열번호 201).

도 31은 실시예 12에 관한 도이다(서열번호 202).

도 32는 실시예 13에 관한 도이다(서열번호 203).

도 33은 실시예 14에 관한 도이다(서열번호 204).

도 34는 실시예 14에 관한 도이다(서열번호 205).

도 35는 실시예 15에 관한 도이다(서열번호 206).

도 36은 실시예 15에 관한 도이다(서열번호 207).

도 37은 실시예 15에 관한 도이다(서열번호 209).

도 38은 실시예 16에 관한 도이다(서열번호 215).

도 39는 실시예 17에 관한 도이다(서열번호 216).

도 40은 실시예 18에 관한 도이다(서열번호 355).

도 41은 실시예 19에 관한 도이다(서열번호 130).

본 명세서는 하기의 제한되지 않는 실시예를 통해 설명된다.

재료 및 방법

동물: 모든 동물 실험은 BHOA[British Home Office Animals(Scientific Procedures) Act, 1986]에서 승인된 절차에 따랐다(Project Liscence number 70/5516). 수컷 C57BL/6 마우스 및 수컷 위스타 랫트(Wistar rat)를 표준 식이(RM1 diet, SDS Ltd, Witham, Es성, UK)와 물의 섭취를 자유롭게 허용하면서, 조절된 온도(21-23℃) 하에서 개별 유리에서 키웠다. 광주기는 7:00에 여명, 7:30에 점등, 19:00에 땅거미, 19:30에 소등으로 12시간 광조건 및 12시간 암조건이었다. 상기 시간은 동물 시설에 고정되었다. 모든 동물은 첫 실험에서 평균 9일 전부터 매일 핸들링 해 주었다. 환경 순응 기간 동안, 마우스는 연구의 실험 절차에 더 순응시키기 위하여, 적어도 2일에 두 번씩 생리 식염수 주사를 맞았다. 주사횟수를 최소화하여 랫트에서 최적의 반응을 가져왔고, 그래서 환경 순응 주사는 사용하지 않았다.

복막내 주사(Intra-peritoneal, IP): IP 주사는 29-규격 주사침의 0.5 ml 주사기(최대 주사 부피 0.1 ml)로 마우스에 투여되었다. IP로 투여된 최대 부피는 0.1 ml이었다.

피하 주사(Subcutaneous injection, SC): SC 주사는 29-규격 주사침의 0.5 ml 주사기(최대 주사 부피 0.1 ml)로 넓적다리 피부에 투여될 경우 0.1 ml, 목덜미 에 투여된 경우 0.2 ml의 부피로 투여되었다.

연구 실험 계획안: C57BL/6 마우스(20-35 g)를 20 시간 단식 후에 연구 중 펩티드를 주사하였다. 위스타 랫트는 24 시간 경과 후에 주사하였다. 일반적으로 실험군당 6 내지 10 개체가 사용되었다. 주사는 일반적으로 9:00에 주사되었다. 미리 무게를 잰 식이를 주사 이후 즉시 제공하였다. 남은 식이는 통상의 시간 간격에 따라 측정되었고(예를 들면, 주사 이후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 32 및 48 시간), 식이 섭취를 측정하였다.

펩티드 합성

Fmoc N - 말단 보호 기술을 이용하여 고체 상 단계적 합성(SPSS)으로 펩티드를 제조하였다. 사슬 조립은 Applied Biosystem 431, 433 또는 Pioneer automated synthesisers에서 수행되었다. 고체 상 레진이 공장에서 미리 로딩된 C-말단 아미노산 또는 아마이드 링커와 적절하게 사용되었다. 하기 측쇄 보호기가 사용되었다: Asn(Trt), Gln(Trt), Cys(Trt), His(Trt), Asp(tBu), Glu(tBu), Ser(tBu), Thr(tBu), Tyr(tBu), Arg(Pbf), Lys(Boc) 및 Trp(Boc). 몇몇의 합성의 어려움이 예상되는 경우, 미리 형성된 옥사졸리딘 디펩티드를 각각의 단량체에서 사용하였다. 모든 화합물(Applied Biosystem, Merk Bioscience 및 AGCT를 포함하는 다양한 공급자로부터)은 합성 등급이었다. 합성을 최적화 하기 위한 길항 모니터링이 모든 기계에서 사용되었다.

펩티드의 회수

합성 후, 펩티드는 고체 상 레진지지체로부터 절단되었고, 모든 치환기가 비보호되었다. 이러한 과정은 측쇄 보호기를 제거하기 위해 4% TFA(trifluoroacetate) 함유 물 및 2.5% 트리-이소프로필실레인(tri-isopropylsilane)으로 2 시간 동안 처리하여 수행되었다. 펩티드-TFA 수용액은 레진으로부터 여과되었고, 상기 펩티드는 메틸 3차 부틸 에스테르(MTBE)에서 침전시켰다. 상기 펩티드를 원심분리를 통해 분리한 뒤, MTBE로 세척하고 진공기에서 건조하였다.

펩티드의 분석 및 정제

펩티드를 필요한 경우 아세트산을 첨가한 탈이온화된 물에 녹였다. 펩티드 수용액은 분석 및 정제 전에 원심분리 또는 여과를 통해 정화 하였다.

모든 펩티드 산물은 분석용 Brownlee Aquapore RP300 C8 또는 Phenomenex Synergi Hydro C18 컬럼을 이용하여 Applied Biosystem BioCad 기기상에서 역상 HPLC를 통해 분석되었다. 정제는 상기 타입의 분취용 컬럼을 사용하여 역상 HPLC를 통해 수행되었다. 아세토니트릴-물 기울기(상대 이온으로서 TFA 이용)를 이용하여 상기 산물을 용출하였다. Hewlett Packard 3DCE instrument를 사용하여 정제되지 않은 펩티드 및 정제된 펩티드에서 Capillary Zone Electrophoresis(CZE)을 수행하였다. 분자량 측정은 마이크로매스 MALDI-R 질량 분석기에서 수행되었다.

정제된 펩티드는 약학 등급 유리병(Adelphi Vials)에서 냉동 건조되어 진공 기 내에서 밀봉되었다.

파생된 측쇄

아실 또는 알킬기에서 파생된 측쇄를 가지는 펩티드는 통상적 방법에 의해 제조되었다.

파생된 펩티드의 용해도

파생된 폴리펩티드는 투여 전에 완전히 녹여야 한다. 용해도를 만족시키기 위해 소량의 희석된 알칼리(예를 들면, 50 0.01 NaOH)에 상기 폴리펩티드를 녹인 후, 녹인 펩티드를 생리 식염수에 희석시킬 필요가 있다.

식이 섭취 억제 실험.

실시예 1(비교 예).

굶긴 마우스 그룹에 1400 nmole/㎏의 복막내 주사로 천연 옥신토모둘린(인간)의 섭식 효과를 조사하였다. 추가의 그룹에 생리 식염수(대조군)를 투여하였다. 도 2에 24 시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 천연 옥신토모둘린의 상대적으로 낮은 활성 때문에, 높은 투여량이 주어졌다. 낮은 투여량에서는 유의한 결과가 거의 나타나지 않았다.

실시예 2(비교 예).

천연 옥신토모둘린(인간)의 섭식 효과를 굶긴 마우스 그룹에서 1400 nmole/㎏의 피하 주사로 조사하였다. 추가의 그룹에 생리 식염수(대조군)를 투여하였다. 도 3에 6시간 경과하는 동안 평균적으로 누적된 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 1400 nmol/㎏의 높은 투여량에서도, 천연 옥신토모둘린은 이러한 조건 하에서 굶긴 랫트의 식이 섭취를 감소시키기엔 부족할 수 있음을 보여주었다. 낮은 투여량에서도, 마찬가지로 별다른 효과가 나타나지 않았다.

실시예 3.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 178[서열번호 178]; 펩티드 번호 82[서열번호 82]; 펩티드 번호 58[서열번호 58]; 및, 펩티드 번호 52[서열번호 52]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 10(펩티드 번호 178[서열번호 178]) 및 10(펩티드 번호 82[서열번호 82]; 펩티드 번호 58[서열번호 58]; 및 펩티드 번호 52[서열번호 52]) nmole/㎏의 투여량을 투여하였다. 추가의 그룹에 생리 식염수(대조군)를 투여하였다. 도 4 내지 7에 24시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 24 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 4.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 164[서열번호 164]; 및, 펩티드 번호 167[서열번호 167]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 4 및 5 nmole/㎏ 씩 투여하였다. 도 8 및 9에 48 시간(펩티드 번호 164[서열번호 164]) 및 32 시간(펩티드 번호167[서열번호 167]) 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 48(펩티드 번호 164[서열번호 164]) 및 32(펩티드 번호 167[서열번호 167]) 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간이 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었고, 이후 24 시간(펩티드 번호 164[서열번호 164]) 또는 8 시간(펩티드 번호167[서열번호 167]) 동안에도 낮게 유지되었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군 보다도 적었다.

실시예 5.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 100[서열번호 100]; 및, 펩티드 번호 148[서열번호 148]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 20 및 10 nmole/㎏ 씩 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 10 및 11에 24시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 도 10 및 11에 24시간 경 과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 24 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 6.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 60[서열번호 60]; 및, 펩티드 번호 94[서열번호 94]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 100 및 5 nmole/㎏ 씩 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 12 및 13에 24시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 24 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 7.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 155[서열번호 155]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 4 nmole/㎏의 투여량을 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 14에 32시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 32 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었고, 이후 8시간 동안 낮게 유지되었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 8.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 142[서열번호 142]; 펩티드 번호 184[서열번호 184]; 및, 펩티드 번호 172[서열번호 172]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 3 nmole/㎏ 씩 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 15 내지 17에 24시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 24 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 9.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 4[서열번호 4]; 펩티드 번호 195[서열번호 195]; 펩티드 번호 136[서열번호 136]; 및,펩티드 번호 108[서열번호 108]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 복막내 주사로 5, 800, 5 및 100 nmole/㎏ 씩 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 18 내지 21에 24시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 24 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 10.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 142[서열번호 142]; 펩티드 번호 22[서열번호 22]; 펩티드 번호 153[서열번호 153]; 및, 펩티드 번호 199[서열번호 199]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 3 nmole/㎏, 200 nmole/㎏(펩티드 번호 153[서열번호 153]) 및 500 nmole/㎏(펩티드 번호 199[서열번호 199]) 씩 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 22 내지 25에 24시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하 여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 24 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 11.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 210[서열번호 210]; 펩티드 번호 211[서열번호 211]; 펩티드 번호 213[서열번호 213]; 및, 펩티드 번호 214[서열번호 214]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 20, 200, 400 및 400 nmole/㎏ 씩 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 26 내지 29에 48시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 48 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었고, 이후 24시간 동안 낮게 유지되었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 12.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 201[서열번호 201]; 및, 펩티드 번호 202[서열번호 202]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 5 nmole/㎏ 씩 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 30 및 31에 48시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 48 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었고, 이후 24시간 동안 낮게 유지되었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 13.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 203[서열번호 203]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 100 nmole/㎏의 투여량을 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 32에 24시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 24 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 14.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 204[서열번호 204]; 및 펩티드 번호 205[서열번호 205]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 5 nmole/㎏ 씩 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 33 및 34에 32시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 32 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었고, 이후 8시간 동안 낮게 유지되었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 15.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 206[서열번호 206]; 펩티드 번호 207[서열번호 207]; 및, 펩티드 번호 209[서열번호 209]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 80 nmole/㎏ 씩 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 35 내지 37에 48시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 48 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었고, 이후 24시간 동안 낮게 유지되었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 16.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 215[서열번호 215]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 5 nmole/㎏의 투여량을 투여하였다.추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 38에 24시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 24 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 17.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 216[서열번호 216]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 10 nmole/㎏의 투여량을 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 39에 24시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 24 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 18.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 355[서열번호 355]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 5 nmole/㎏의 투여량을 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 40에 4시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속하고 지속적으로 억제하고 있음을 증명하였다. 상기 식이 섭취의 억제는 4 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 4 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

실시예 19.

하기의 옥신토모둘린 유도체에 대한 섭식 효과를 조사하였다: 펩티드 번호 130[서열번호 130]. 상기 유도체는 굶긴 랫트 그룹에 피하 주사로 20 nmole/㎏의 투여량을 투여하였다. 추가로 생리 식염수(대조군)를 투여한 그룹을 설정하였다. 도 41에 24시간 경과하는 동안 평균 누적 식이 섭취량을 생리 식염수와 비교하여 나타내었다. 생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속생리 식염수 대조군과 비교하여 볼 때, 상기 유도체는 식이 섭취를 강력하고 지속 24 시간 동안 내내 지속되었다; 즉, 처음 24 시간 경과하는 동안 상기 식이 섭취는 생리 식염수 대조군보다 적었다. 또한, 천연 옥신토모둘린을 처리한 대조군보다 낮았다.

<110> Imperial Innovations Limited <120> NOVEL COMPOUNDS AND THEIR EFFECTS ON FEEDING BEHAVIOUR <130> 9fpi-05-03 <150> 0624868.6 <151> 2006-12-13 <150> 0625667.1 <151> 2006-12-21 <150> 0700897.2 <151> 2007-01-17 <160> 361 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 1 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 2 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 2 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 3 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 3 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys 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Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 180 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 180 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 181 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 181 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 182 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 182 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 183 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 183 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 184 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 184 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 185 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 185 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 186 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 186 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 187 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 187 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 188 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 188 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 189 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 189 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 190 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 190 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 191 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 191 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 192 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 192 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 193 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 193 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 194 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 194 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 195 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 195 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 196 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 196 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 197 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 197 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 198 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 198 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 199 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 199 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 200 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 200 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 201 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 201 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 202 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 202 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 203 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 203 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 204 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 204 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 205 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 205 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn 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<223> Xaa is D-His <220> <221> VARIANT <222> (40) <223> Xaa at position 40 is Lys-stearoyl <400> 208 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Xaa 35 40 <210> 209 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <220> <221> VARIANT <222> (40) <223> Xaa at possition 40 is Lys-arachidoyl <220> <221> VARIANT <222> (40) <223> Xaa at position 40 is Lys-arachidoyl <400> 209 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Xaa 35 40 <210> 210 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 210 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu 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position 40 is Lys-palmitoyl <400> 213 Xaa Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro 20 25 30 Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala 35 40 <210> 214 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <220> <221> VARIANT <222> (40) <223> Xaa at position 40 is Lys-arachidoyl <400> 214 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Xaa 35 40 <210> 215 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 215 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asp Asn Ile Ala 35 <210> 216 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 216 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asp Asn Ile Ala 35 <210> 217 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 217 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asp Asn Ile Ala 35 <210> 218 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 218 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asp Asn Ile Ala 35 <210> 219 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 219 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 334 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 335 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 335 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 336 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 336 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 337 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 337 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 338 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 338 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 339 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 339 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 340 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 340 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 341 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 341 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 342 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 342 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 343 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 343 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 344 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 344 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 345 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 345 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 346 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 346 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 347 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (40) <223> Xaa at position 40 is Lys-myristoyl <400> 347 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Xaa 35 40 <210> 348 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (40) <223> Xaa at position 40 is Lys-palmitoyl <400> 348 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Xaa 35 40 <210> 349 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (40) <223> Xaa at position 40 is Lys-stearoyl <400> 349 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Xaa 35 40 <210> 350 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (40) <223> Xaa at position 40 is Lys-arachidoyl <400> 350 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Xaa 35 40 <210> 351 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <400> 351 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys 35 40 <210> 352 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (40) <223> Xaa at position 40 is Lys-myristoyl <400> 352 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Xaa 35 40 <210> 353 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (40) <223> Xaa at position 40 is Lys-palmitoyl <400> 353 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Xaa 35 40 <210> 354 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (40) <223> Xaa at position 40 is Lys-arachidoyl <400> 354 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Xaa 35 40 <210> 355 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa is D-His <400> 355 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35 <210> 356 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1)..(37) <223> Xaa as defined in claim 1 <400> 356 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 357 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 357 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 358 <211> 37 <212> PRT <213> Bos sp. <400> 358 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 359 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1)..(37) <223> Xaa as defined in claim 2 <400> 359 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 360 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1)..(37) <223> Xaa as defined in claim 3 <400> 360 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35 <210> 361 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> OXM analogue <220> <221> VARIANT <222> (1)..(37) <223> Xaa as defined in claim 4 <400> 361 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35

Claims

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly4 Thr5 Phe6 Thr7 Ser8 Asp9 Tyr10 Ser11 Lys12 Tyr13 Leu14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Trp25 Leu26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Lys33 Asn34 Asn35 Ile36 Ala37의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드에 있어서,

상기

Xaa1은 His1 또는 D-His1이고;

Xaa2는 Ser2 또는 Ala2이며;

Xaa3은 Gln3 또는 Asp3이고;

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24는

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24 및

Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이며; 및,

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32는

Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32,

Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32 및

Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;

상기 Asn34 잔기가 Asp34로 치환된 펩티드이며;

상기 Xaa3이 Glu3인 펩티드이고; 및,

만약

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24가

Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24일 경우,

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32는

Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32가 아닌 것을 특징으로 하는 펩티드

(서열번호 356).
제 1항에 있어서, 상기 펩티드의

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24는

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24, 및

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 펩티드

(서열번호 359).
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 펩티드의

Xaa1 Xaa2 Xaa3은

His1 Ser2 Gln3,

D-His1 Ser2 Gln,

D-His1 Ala2 Gln3 및

D-His1 Ala2 Asp3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 펩티드

(서열번호 360).
제 1항 내지 제 3항에 있어서, 상기 펩티드의

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32는

Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32 또는

Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32인 것을 특징으로 하는 펩티드

(서열번호 361).
제 1항에 있어서, 하기의 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드:

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 1),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 2),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 3),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 4),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 5),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 6),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 7),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 8),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 9),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 10),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 11),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 12),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 13),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 14),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 15),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 16),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 17),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 18),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 19),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 20),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 21),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 22),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 23),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 24),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 25),

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 26),

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D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 190),

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 191) 및

D-HisAla Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 192)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 펩티드.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 서열은 -A-B-C 서열의 확장된 모이어티(moiety)를 추가로 포함하는 펩티드로서,

A는 없거나 1, 2, 3 또는 4개의 Ala 잔기, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 Gla 잔기이고,

B는 없거나 1, 2, 3 또는 4개의 Ala 잔기, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 Gla 잔기이고,

단, A 및 B는 Ala를 동시에 포함하지 않고, A 및 B는 Glu를 동시에 포함하지 않고 제공되는 것을 특징으로 하고,

C는 Lys 잔기, 또는 카프리산, 라우리산, 마이리스트산, 팔미트산, 스테아르산 및 아라키드산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나가, 상기 산의 -COOH기를 통하여, Lys 곁쇄의 -NH₂기에 펩티드 결합에 의해 부착된 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 6항에 있어서, 상기 A 또는 B, 또는 A 및 B가 없는 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 6항에 있어서, 상기 A는 한 개의 Glu 잔기이고, B는 한 개의 Ala 잔기인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C는 Lys 잔기인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기

-C는 라우르산(lauric acid)이 -COOH기를 통해 Lys 측쇄의 -NH₂기에 펩티드 결합에 의해 부착된 Lys 잔기이고,

-C는 마이리스트(myristic acid)이 -COOH기를 통해 Lys 측쇄의 -NH₂기에 펩티드 결합에 의해 부착된 Lys 잔기이고,

-C는 팔미트산(palmitic acid)이 -COOH기를 통해 Lys 측쇄의 -NH₂기에 펩티드 결합에 의해 부착된 Lys 잔기이고,

-C는 스테아르산(stearic acid)이 -COOH기를 통해 Lys 측쇄의 -NH₂기에 펩티드 결합에 의해 부착된 Lys 잔기이고,

-C는 아라키드산(arachidic acid)이 -COOH기를 통해 Lys 측쇄의 -NH₂기에 펩티드 결합에 의해 부착된 Lys 잔기이고, 및

-C는 카프르산(capric acid)이 -COOH기를 통해 Lys 측쇄의 -NH₂기에 펩티드 결합에 의해 부착된 Lys 잔기인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 6항에 있어서,

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 201)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 202)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 203)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 204)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 205)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-미리스토일(myristoyl)(서열번호 206)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일(palmitoyl)(서열번호 207)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-스테아로일(stearoyl)(서열번호 208)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-아라키도일(arachidoyl)(서열번호 209)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys (서열번호 210)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-미리스토일(서열번호 211)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-미리스토일(서열번호 212)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-팔미토일(서열번호 213) 및

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-아라키도일(서열번호 214)로 이루어진 군으로부터 선택된 구조서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 1항에 있어서,

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 215)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 216)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 217)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 218)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 219)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 220)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 221)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 222)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 223)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 224)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 225)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 226)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 227)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 228)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 229)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 230)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 231)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 232)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 233)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 234)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 235)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 236)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 237)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 238)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 239)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 240)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys (서열번호 241)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys (서열번호 242)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala Lys (서열번호 243)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys (서열번호 244)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys (서열번호 245)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-미리스토일(서열번호 246)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일(서열번호 247)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-스테아로일(서열번호 248)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-아라키도일(서열번호 249)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys (서열번호 250)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-미리스토일(서열번호 251)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-팔미토일(서열번호 252)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-아라키도일(서열번호 253)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 254)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 255)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 256)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 257)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 258)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 259)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 260)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 261)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 262)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 263)

L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 264)

L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 265)

L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 266)

L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 267)

L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 268)

L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 269)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 270)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 271)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 272)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 273)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 274)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 275)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 276)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 277)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 278)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (서열번호 279)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys (서열번호 280)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys (서열번호 281)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala Lys (서열번호 282)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys (서열번호 283)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys (서열번호 284)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-미리스토일(서열번호 285)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일(서열번호 286)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-스테아로일(서열번호 287)

L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-아라키도일(서열번호 288)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys (서열번호 289)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-미리스토일(서열번호 290)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-팔미토일(서열번호 291) 및

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-아라키도일(서열번호 292)로 이루어진 군으로부터 선택된 구조서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드..
제 1항에 있어서,

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 293)

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 294)

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 295)

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 296)

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 297)

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 298)

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 299)

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 300)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 301)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 302)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 303)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 304)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 305)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 306)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 307)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 308)

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 309)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 310)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 311)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 312)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 313)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 314)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 315)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala

Lys-미리스토일(서열번호 316)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일(서열번호 317)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-스테아로일 (서열번호 318)

D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-아라키도일(서열번호 319)

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys (서열번호 320)

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-미리스토일(서열번호 321)

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-팔미토일(서열번호 322)

D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-아라키도일(서열번호 323)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 324)

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 325)

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 326)

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 327)

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 328)

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 329)

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 330)

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 331)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 332)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 333)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 334)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 335)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 336)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 337)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 338)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 339)

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 340)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (서열번호 341)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 342)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 343)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 344)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 345)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (서열번호 346)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-미리스토일(서열번호 347)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-팔미토일(서열번호 348)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-스테아로일 (서열번호 349)

L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-아라키도일(서열번호 350)

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys (서열번호 351)

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-미리스토일(서열번호 352)

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-팔미토일(서열번호 353) 및

L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-아라키도일(서열번호 354)로 이루어진 군으로부터 선택된 구조서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항의 펩티드 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제 14항에 있어서, 말초에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 14항 또는 제 15항에 있어서, 피하(subcutaneously), 정맥내(intravenously), 근육내(intramuscularly), 비강내(intranasally), 경피(transdermally), 경점막(transmucosally), 경구(orally), 구강(bucally), 설하(sublingually) 및 폐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 부위에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항의 펩티드를 비만의 예방 또는 치료를 위 한 약제의 제조에 이용하는 용도.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항의 펩티드를 당뇨 또는 비만의 합병증(共存罹患, co-morbidity)의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 이용하는 용도.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항의 펩티드를 개체의 식욕 감소, 개체의 식이 섭취의 감소, 개체의 칼로리 섭취의 감소, 개체의 체중 감소, 개체의 체증 증가 감소 또는 개체의 에너지 소비 증가를 위한 약제의 제조에 이용하는 용도.
제 17항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 말초에 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 17 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 피하(subcutaneously), 정맥내(intravenously), 근육내(intramuscularly), 비강내(intranasally), 경피(transdermally), 경점막(transmucosally), 경구(orally), 구강(bucally), 설하(sublingually) 및 폐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 부위에 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 이용되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 비만의 예방 치료를 위한 약제의 제조에 이용하는 용도인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨 또는 비만의 합병증(co-morbidity) 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 이용되는 용도인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 식욕 감소, 개체의 식이 섭취의 감소 또는 개체의 칼로리 섭취의 감소, 개체의 체중 감소, 개체의 체증 증가 감소 또는 개체의 에너지 소비 증가를 위한 약제의 제조에 이용되는 용도인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 22항 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 조성물은 말초에 투여되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 22항 내지 26항에 있어서, 상기 펩티드는 피하(subcutaneously), 정맥내(intravenously), 근육내(intramuscularly), 비강내(intranasally), 경피(transdermally), 경점막(transmucosally), 경구(orally), 구강(bucally), 설하(sublingually) 및 폐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 부위에 투여되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 또는 제 14항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체의 비만의 예방 또는 치료 방법.
제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 또는 제 14항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요 로 하는 개체의 당뇨 또는 비만의 합병증(co-morbidity)의 예방 또는 치료 방법.
제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 또는 제 14항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체의 식욕 감소, 개체의 식이 섭취의 감소 또는 개체의 칼로리 섭취의 감소, 개체의 체중 감소, 개체의 체증 증가 감소 또는 개체의 에너지 소비 증가 방법.
제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 또는 제 14항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 미용을 위해 체중을 감소시키거나 체중 증가를 예방하는 방법.
제 28항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 과체중인 것을 특징으로 하는 방법.
제 28항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 비만인 것을 특 징으로 하는 방법.
제 28항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 당뇨인 것을 특징으로 하는 방법.
제 28항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 또는 약학적 조성물은 말초에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 또는 약학적 조성물은 피하(subcutaneously), 정맥내(intravenously), 근육내(intramuscularly), 비강내(intranasally), 경피(transdermally), 경점막(transmucosally), 경구(orally), 구강(bucally), 설하(sublingually) 및 폐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 부위에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.