BRPI0721093A2

BRPI0721093A2 - Compostos e seus efeitos no comportamento de alimentação

Info

Publication number: BRPI0721093A2
Application number: BRPI0721093-0A
Authority: BR
Inventors: Stephen Robert Bloom
Original assignee: Imp Innovations Ltd
Priority date: 2006-12-13
Filing date: 2007-12-13
Publication date: 2014-02-11
Also published as: JP5669395B2; WO2008071972A1; NZ578213A; EP1985304A2; ECSP099513A; IL199247A; RU2492183C2; MX2009006348A; AU2007331257B2; SV2009003297A; JP2010513256A; US20130089545A1; EP1985304A3; TWI428346B; CO6210830A2; EP2422808A2; TW200827370A; US20090181885A1; US20150018289A1; KR20090098843A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS E SEUS EFEITOS NO COMPORTAMENTO DE ALIMENTAÇÃO".

1. CAMPO DA INVENÇÃO

Este pedido refere-se ao uso de agentes para controlar o apeti- te, alimentação, admissão de alimentação, gasto de energia e admissão de caloria, tratar excesso de peso, obesidade, e prevenir e tratar a comorbidez de obesidade.

2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), a obe- sidade representa uma epidemia global na qual mais do que um bilhão de adultos estão com sobrepeso, dos quais pelo menos 300 milhões estão clini- camente obesos. Além disso, a OMS estima que 250.000 mortes por ano na Europa, e mais do que 2,5 milhões de mortes ao redor do mundo, estão re- lacionadas ao peso (World Health Organisation, Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health, 2004).

A causa de obesidade é complexa e multifatorial. O aumento de evidência sugere que a obesidade não é um problema simples de autocon- trole, mas é um distúrbio complexo envolvendo regulação de apetite e meta- bolismo de energia. Em adição, a obesidade é associada com uma varieda- de de condições associadas com morbidez e mortalidade aumentadas em uma população. Embora a etiologia de obesidade não seja definitivamente estabelecida, fatores genético, metabólico, bioquímico, cultural e psicossoci- al são acreditados contribuírem. Em geral, a obesidade tem sido descrita como uma condição em que excesso de gordura no corpo põe um indivíduo em um risco de saúde.

Existe uma forte evidência que a obesidade está associada com morbidez e mortalidade aumentadas. O risco de doença, tais como risco de doença cardiovascular e risco de doença de diabetes tipo 2, aumenta inde- pendentemente com o índice de massa corpórea aumentado (BMI). De fato, este risco tem sido quantificado como um aumento de cinco por cento no risco de doença cardíaca para fêmeas, e um aumento de sete por cento no risco de doenças cardíacas para machos, para cada ponto de um BMI maior do que 24,9 (ver Kenchaiah et al., N. Engl. J. Med. 347:305, 2002; Massie, N. Engl. J. Med. 347:358, 2002). Em adição, existe uma evidência substan- cial que perda de peso nas pessoas obesas ou com sobrepeso reduzem fa- tores importantes de risco de doença. Uma perda de peso de 10% do peso corpóreo inicial em adultos ambos com sobrepeso e obeso foi associada com uma diminuição nos fatores de risco, tais como hipertensão, hiperlipi- demia, e hiperglicemia.

Embora dieta e exercício proporcionem um processo simples de diminuir ganho de peso e promover perda de peso, os indivíduos com so- brepeso e obesos freqüentemente não podem controlar suficientemente es- tes fatores para perderem eficazmente peso. A farmacoterapia está disponí- vel; vários fármacos para perda de peso foram aprovados pelo US Food e Drug Administration que podem ser usados como parte de um programa compreensivo de perda de peso. Contudo, muitos destes fármacos têm sé- rios efeitos colaterais adversos. Um exemplo de um supressor de apetite amplamente usado é sibutramina (revisto por McNeeIy, W et al., Drugs, 1998, 56(6), 1093-1124). Os metabólitos primário e secundário de sibutrami- na são farmacologicamente ativos, e eles são verificados induzirem aumento de saciedade e termogênese pela inibição do reentendimento de serotonina e noradrenalina. Quando métodos menos invasivos falham, e o paciente es- tá em risco alto de obesidade relacionada à morbidez ou mortalidade, a ci- rurgia para perda de peso é uma opção em pacientes cuidadosamente sele- cionados com obesidade clinicamente severa. Contudo, estes tratamentos são de alto risco, e adequados para uso em somente um número limitado de pacientes (Wolfe e Morton, JAMA, 2005, 294,1960-1963). Não são apenas indivíduos obesos que desejam perder peso. Pessoas com peso dentro de uma faixa recomendada, por exemplo, na parte superior da faixa recomen- dada, podem desejar reduzir seu peso, para trazê-lo mais próximo do peso ideal.

A oxintomodulina (daqui por diante oxm) é um membro de pep-

tídeo de 37 aminoácidos da superfamília de glucagon (Sherwood et al, En- docrine Reviews, 2000, 21(6): 619-670) compreendendo a seqüência de a- minoácido total 29 de glucagon, com uma extensão de aminoácido carboxi terminal oito, resultante do processamento específico de tecido do precursor de pre-pro-glucagon no cérebro e intestino (Holst, Ann Rev Physiol, 1997, 59:257-271). A administração de oxm em ratos via injeção intracerebroven- tricular e injeção nos núcleos paraventricular e arqueado do hipotálamo inibe a realimentação após uma refeição rápida (Dakin et al, Endocrinology, 2001, 142:4244-4250; Dakin et al, Endocrinology, 2004, 145:2687-2695). A admi- nistração central crônica resulta em ganho de peso reduzido consistente com uma redução na admissão de alimentação (Dakin et al, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2002, 283:E1173-E1177). Injeções periféricas duas vezes ao dia também resultam em ganho de peso corpóreo reduzido e adiposidade (Dakin et al, Endocrinology, 2004, 145:2687-2695).

WO 03/022304 revela o uso de oxm em sua forma nativa, e aná- logos desta, como um medicamento para uso no controle de apetite, alimen- tação, admissão de alimentação, gasto de energia, e admissão de caloria, particularmente no campo de obesidade. Estudos em seres humanos têm mostrado que oxm infundida intravenosamente é um supressor efetivo de apetite (Cohen et al, J. Clin. Endocrinol Metab, 2003, 88(10): 4696-4701). Em um estudo dos efeitos de oxm na perda de peso em seres humanos, foi verificado que injeções subcutâneas de 1,8 mg (aproximadamente 400 nmol) de oxm em voluntários humanos três vezes ao dia (30 minutos antes das refeições) por 28 dias, resultaram em uma redução significante de peso cor- póreo (Wynne et al, Diabetes, 2005, 54: 2390-2395).

Os peptídeos são amplamente usados na prática médica, embo- ra quando peptídeos nativos ou análogos destes são usados na terapia, é geralmente verificado que eles têm uma taxa de folga alta, e/ou são sensí- veis à degradação. Em particular, uma folga alta ou degradação rápida de um agente terapêutico é inconveniente em casos onde é desejado manter um alto nível de sangue sobre um período prolongado de tempo, visto que administrações repetidas serão, em seguida, necessárias, diminuindo a complacência do paciente, e aumentando o custo da terapia.

Uma necessidade permanece para agentes que possam ser u- sados para efetuar perda de peso em indivíduos com sobrepeso e obesos, e/ou para tratar pacientes com outras condições envolvendo excesso de pe- so, por exemplo, diabetes e distúrbios de alimentação. Existe especialmente uma necessidade de agentes estruturalmente similares a oxm que mostrem maior potência, e/ou um ou mais perfil terapeuticamente útil de ação, e/ou uma taxa de folga mais baixa do que a oxm nativa. 3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os compostos da invenção são novos análogos de peptídeo de oxm (daqui por diante "análogos de oxm") em que um ou mais aminoácidos ou parles da seqüência de oxm foram substituídos por um ou mais aminoá- cidos substituintes particulares ou seqüências. Consequentemente, a inven- ção proporciona um peptídeo compreendendo a seqüência de aminoácido:

Xaal Xaa2 Xaa3 Gly4 Thr5 Phe6 Thr7 Ser8 Asp9 TyrIO Ser11 Lys 12 Tyrl 3 Leu14

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23

Xaa24 Trp25 Leu26

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Lys33 Asn34 Asn35

Ile36 Ala37;

no qual:

Xaal é Hisl ou D-Hisl,

Xaa2 é Ser2 ou Ala2, Xaa3 é Gln3 ou Asp3;

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23

Xaa24 é:

Glul 5 Glu16 Glu17 Leu18 VaH 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu24, Gln24, Glu24, Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 15

Glu24,

Gln24,

Glu24, Gln24, Glu24, Gln24, Glu24, Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24, Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 VaM 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glul 5 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 VaM9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24, Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24,

ou Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24;

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 é: Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32, Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32,

ou Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32 ou um peptídeo conforme colocado acima em que resíduo Asn34 é substituído com Asp34;

ou um peptídeo conforme colocado acima em que Xaa3 é Glu3; com a condição que se

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23

Xaa24é Aspl 5 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23

Gln24,

então Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 não é Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32 (SEQ ID NO: 356).

Em uma modalidade, a invenção proporciona um peptídeo com- preendendo a seqüência de aminoácido:

Xaal Xaa2 Xaa3 Gly4 Thr5 Phe6 Thr7 Ser8 Asp9 TyrIO Ser11 Lys12 Tyr13 Leu14

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23

Xaa24 Trp25 Leu26

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Lys33 Asn34 Asn35

Ile36 Ala37;

no qual:

Xaal é Hisl ou D-Hisl1

Xaa2 é Ser2 ou Ala2, Xaa3 é Gln3 ou Asp3;

Xaa 15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23

Xaa24 é:

20

Glu24, Gln24, Glu24, Gln24, Glu24,

30

Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 VaH9 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23

Glul 5 Glu16 Glu17 Leu18 VaH9 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23

Glul 5 Glu16 Glu17 Ile18 VaM 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 VaM 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24, Glu24,

Gln24,

Glu24,

10

15

20

25

Gln24, Glu24, Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Me18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23

Glul 5 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 VaM 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24, Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 VaM 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, ou Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22

Val23 Gln24;

Xaa24é

Gln24,

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 é: Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32, Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32, ou Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32 com a condição que se

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23

30

então Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 não é Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32.

Os peptídeos da invenção são supressores de apetite potentes e de longa duração. 10

4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 descreve seqüências de peptídeo específicas 355 que caem dentro do escopo da invenção.

As Figuras 2 a 41 mostram os resultados dos Exemplos 1 a 19. A Figura 2 refere-se ao Exemplo 1. A Figura 3 refere-se ao Exemplo 2. A Figura 4 refere-se ao Exemplo 3 (PEPTÍDEO NO: 94). A Figura 5 refere-se ao Exemplo 3 (PEPTÍDEO NO: 82). A Figura 6 refere-se ao Exemplo 3 (PEPTÍDEO NO: 58). A Figura 7 refere-se ao Exemplo 3 (PEPTÍDEO NO: 52). A Figura 8 refere-se ao Exemplo 4 (PEPTÍDEO NO: 164). A Figura 9 refere-se ao Exemplo 4 (PEPTÍDEO NO: 167).

15

20

25

30

A Figura 10 refere-se ao Exemplo 5 A Figura 11 refere-se ao Exemplo 5 A Figura 12 refere-se ao Exemplo 6 A Figura 13 refere-se ao Exemplo 6 A Figura 14 refere-se ao Exemplo 7 A Figura 15 refere-se ao Exemplo 8 A Figura 16 refere-se ao Exemplo 8 A Figura 17 refere-se ao Exemplo 8 A Figura 18 refere-se ao Exemplo 9 A Figura 19 refere-se ao Exemplo 9 A Figura 20 refere-se ao Exemplo 9 A Figura 21 refere-se ao Exemplo 9

(PEPTÍDEO NO: 100). (PEPTÍDEO NO: 148). (PEPTÍDEO NO: 60). (PEPTÍDEO NO: 178). (PEPTÍDEO NO: 155). (PEPTÍDEO NO: 142). (PEPTÍDEO NO: 172). (PEPTÍDEO NO: 184). (PEPTÍDEO NO: 4). (PEPTÍDEO NO: 108). (PEPTÍDEO NO: 195). (PEPTÍDEO NO: 136).

A Figura 22 refere-se ao Exemplo 10 (PEPTÍDEO NO: 142). A Figura 23 refere-se ao Exemplo 10 (PEPTÍDEO NO: 22). A Figura 24 refere-se ao Exemplo 10 (PEPTÍDEO NO: 153). A Figura 25 refere-se ao Exemplo 10 (PEPTÍDEO NO: 199). A Figura 26 refere-se ao Exemplo 11 (PEPTÍDEO NO: 210). A Figura 27 refere-se ao Exemplo 11 (PEPTÍDEO NO: 211). A Figura 28 refere-se ao Exemplo 11 (PEPTÍDEO NO: 213). A Figura 29 refere-se ao Exemplo 11 (PEPTÍDEO NO: 214). A Figura 30 refere-se ao Exemplo 12 (PEPTÍDEO NO: 201). A Figura 31 refere-se ao Exemplo 12 (PEPTÍDEO NO: 202). A Figura 32 refere-se ao Exemplo 13 (PEPTÍDEO NO: 203). A Figura 33 refere-se ao Exemplo 14 (PEPTÍDEO NO: 204). A Figura 34 refere-se ao Exemplo 14 (PEPTÍDEO NO: 205). A Figura 35 refere-se ao Exemplo 15 (PEPTÍDEO NO: 206). A Figura 36 refere-se ao Exemplo 15 (PEPTÍDEO NO: 207). A Figura 37 refere-se ao Exemplo 15 (PEPTÍDEO NO: 209). A Figura 38 refere-se ao Exemplo 16 (PEPTÍDEO NO: 215). A Figura 39 refere-se ao Exemplo 17 (PEPTÍDEO NO: 216). A Figura 40 refere-se ao Exemplo 18 (PEPTÍDEO NO: 355). A Figura 41 refere-se ao Exemplo 19 (PEPTÍDEO NO: 130). 5. DEFINIÇÕES

De modo a facilitar a revisão das várias modalidades desta reve- lação, as seguintes explanações de termos específicos são providas:

Animal: Organismos vertebrados multicelulares vivos, uma ca- tegoria que inclui, por exemplo, mamíferos e pássaros. O termo mamífero inclui mamíferos ambos humanos e mamíferos não-humanos. Similarmente, o termo "indivíduo" inclui indivíduos ambos humano e não-humano, incluindo indivíduos veterinários.

Apetite: Um desejo natural, ou ânsia para alimentação. Em uma modalidade, o apetite é medido por uma visão geral em avaliar o desejo de se alimentar. O apetite aumentado geralmente conduz a comportamento de alimentação aumentado. Supressores de Apetite: Os compostos que diminuem o desejo

de se alimentar. Os supressores de apetite comercialmente disponíveis in- cluem, mas não estão limitados a, anfepramona (dietilpropion), pentermina, mazindol e fenilpropanolamina fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, rimonabant e fluoxetina. índice de Massa Corpórea (BMI): Uma fórmula matemática pa-

ra medição da massa corpórea, também às vezes denominado índice de Quetelet. O BMI é calculado pela divisão do peso (em kg) por altura2 (em metros2). As classificações recomendadas para BMI em seres humanos, a- dotadas por Expert Panei on the Identification, Evaluation e Treatment of Overweight e Obesity in Adults, e endossadas pelas organizações de condu- ção de profissionais de saúde, são conforme segue: Peso inferior ao normal <18,5 kg/m2; Peso normal 18,5-24,9 kg/m2; Peso superior ao normal 25- 29,9 kg/m2; Obesidade (Classe 1) 30-34,9 kg/m2; Obesidade (Classe 2) 35- 39,9 kg/m2; Obesidade extrema (Classe 3) >40 kg/m2 (Practical Guide to the Identification, Evaluation, e Treatment of Overweight e Obesity in Adults, The North American Association for the Study of Obesity (NAASO) e o National Heart, Lung, e Blood Institute (NHLBI) 2000). Em uma modalidade, um BMI de mais do que 25 kg/m2 pode ser usado para identificar um indivíduo em necessidade de um tratamento para excesso de peso ou obesidade. O peso corpóreo ideal variará entre espécies e indivíduos baseado na altura, cons- trução do corpo, estrutura óssea, e sexo. Substituições conservativas: A substituição de um resíduo de

aminoácido por outro resíduo similar em um polipeptídeo. Substituições con- servativas típicas, mas não limitativas, são as substituições, por uma outra, entre os aminoácidos alifáticos Ala, Vai, Leu e lie; troca de Ser e Thr conten- do resíduos hidróxi, troca dos resíduos acídicos Asp e Glu, troca entre os resíduos contendo amida Asn e Gln, troca dos resíduos básicos Lys e Arg, troca dos resíduos aromáticos Phe e Tyr, e troca dos aminoácidos de tama- nho pequeno Ala, Ser, Thr, Met e Gly. Substituições conservativas adicionais incluem a substituição de um aminoácido por outro de configuração espacial ou estérica similares, por exemplo, a troca de Asn por Asp, ou Gln por Glu.

Tabela 1: Exemplos não-limitativos de substituições conservati-

vas de aminoácido

Resíduo Original Substituições Conservativas

Ala Gly, Vai, Leu, lie, Ser, Thr, Met

Arg Lys

Asn Asp, Gln, His

Asp Glu, Asn

Cys Ser

Gln Asn, His, Lys, Glu Glu Asp1 Gln

Gly Ala, Ser, Thr, Met

His Asn, Gln

Ile Ala, Leu, Vai, Met

Leu Ala, lie, Vai, Met

Lys Arg

Met Leu, lie, Ala, Ser,

Thr, Gly

Phe Leu, Tyr, Trp

Ser Thr, Cys, Ala, Met, Gly

Thr Ser, Ala, Ser, Met, Gly

Trp Tyr, Phe

Tyr Trp; Phe

Val Ala, lie, Leu

Substituições não-conservativas: A substituição, em um poli- peptídeo, de um resíduo de aminoácido por outro resíduo que não é biologi- camente similar. Por exemplo, a substituição de um resíduo de aminoácido por outro que tem uma carga substancialmente diferente, uma hidrofobicida- de substancialmente diferente, ou uma configuração espacial ou estérica substancialmente diferente.

A frase "aminoácido alternativo" envolve aminoácidos alternati- vos que são o resultado de ambas substituições conservativas e não- conservativas. Em adição aos vinte aminoácidos que ocorrem naturalmente que são tipicamente encontrados nos polipeptídeos que ocorrem natural- mente, aminoácidos raros, por exemplo, canavanina, ornitina e 5- hidroxitriptofano, e aminoácidos artificiais, isto é, aminoácidos não normal- mente encontrados in vivo, por exemplo, t-butilglicina, podem ser usados como "aminoácidos alternativos" de acordo com a invenção. Qualquer forma quiral de um aminoácido pode ser usada.

Diabetes: Uma falha das células em transportar glicose endó- gena através de suas membranas, ou devido a uma deficiência endógena de insulina, e/ou a um defeito na sensibilidade à insulina. A diabetes é uma sín- drome crônica de metabolismo diminuído de carboidrato, proteína e gordura t

devido à secreção insuficiente de insulina ou a resistência de insulina do te- cido-alvo. Ela ocorre em duas formas maiores: diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM, tipo I) e diabetes mellitus não-dependente de insulina (NIDDM, tipo II) que difere em etiologia, patologia, genéticas, idade de co- meço, e tratamento.

As duas formas maiores de diabetes são ambas caracterizadas por uma inabilidade em distribuir insulina em uma quantidade e com a regu- lação precisa que é necessária para controle de homeostase da glicose. A diabetes tipo I, ou diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM), é cau- sada pela destruição das células β do pâncreas, que resulta em níveis insu- ficientes de insulina endógena. A diabetes tipo II, ou diabetes não dependen- te de insulina, resulta de um defeito em ambas sensibilidade do corpo à insu- lina, e a uma deficiência relativa na produção de insulina.

Admissão de alimentação: A quantidade de alimento consumi- do por um indivíduo. A admissão de alimentação pode ser medida pelo vo- lume ou pelo peso. Por exemplo, a admissão de alimentação pode ser a quantidade total de alimento consumida por um indivíduo. Ou, admissão de alimentação pode ser a quantidade de proteínas, gordura, carboidratos, co- lesterol, vitaminas, minerais, ou qualquer outro componente de alimentação do indivíduo. "Admissão de proteína" refere-se à quantidade de proteína consumida por um indivíduo. Similarmente, "admissão de gordura," "admis- são de carboidrato," "admissão de colesterol," "admissão de vitamina," e "admissão de mineral", refere-sem à quantidade de gordura, carboidratos, colesterol, vitaminas, ou minerais consumidos por um indivíduo respectiva- mente.

Dieta Diária Normal: A admissão de alimentação média para um indivíduo de uma dada espécie. Uma dieta diária normal pode ser ex- pressa em termos de admissão calórica, admissão de proteína, admissão de carboidrato, e/ou admissão de gordura. Uma dieta diária normal em seres humanos geralmente compreende o seguinte: cerca de 2.000, cerca de 2.400, ou cerca de 2.800 a significantemente mais calorias. Em adição, uma dieta diária normal em seres humanos geralmente inclui cerca de 12 g a cer- ca de 45 g de proteína, cerca de 120 g a cerca de 610 g de carboidrato, e cerca de 11 g a cerca de 90 g de gordura. Uma dieta de caloria baixa seria não mais do que cerca de 85%, e preferivelmente não mais do que cerca de 70%, da admissão calórica normal de um indivíduo humano.

Em animais, os requerimentos calóricos e de nutriente variam

dependendo da espécie e tamanho do animal. Por exemplo, em gatos, a admissão calórica total por kg (libra), bem como a percentagem de distribui- ção de proteína, carboidrato e gordura, varia com a idade do gato e o estado reprodutivo. Um procedimento normal geral para gatos, contudo, é 18,2 cal/kg/dia (40 cal/lb/dia). Cerca de 30% a cerca de 40% deve ser proteína, cerca de 7% a cerca de 10% deve ser de carboidrato, e cerca de 50% a cer- ca de 62,5% deve ser derivado de admissão de gordura. Um técnico no as- sunto pode prontamente identificar a dieta diária normal de um indivíduo de qualquer espécie.

Obesidade: uma condição na qual excesso de gordura no corpo

pode pôr uma pessoa em risco de saúde (ver Barlow e Dietz, Pediatrics 102:E29, 1998; National Institutes of Health, National Heart, Lung, e Blood Institute (NHLBI), Obes. Res. 6 (suppl. 2):51S-209S, 1998). O excesso de gordura no corpo é um resultado de um desequilíbrio de admissão de ener- gia e gasto de energia. Por exemplo, o índice de Massa Corpórea (BMI) po- de ser usado para avaliar a obesidade. Em uma convenção normalmente usada, um BMI de 25,0 kg/m2 a 29,9 kg/m2 é sobrepeso, enquanto um BMI de 30 kg/m2 ou mais é obeso.

Em outra convenção, a circunferência da cintura é usada para avaliar a obesidade. O excesso de gordura abdominal é uma avaliação inde- pendente importante dos riscos associados com obesidade, ou estando aci- ma do peso. A medição da circunferência da cintura é particularmente útil em pacientes que estão categorizados como normais ou acima do peso. Não é usualmente necessário medir a circunferência da cintura em indivíduos com BMIs > 35 kg/m2, visto que isto acrescenta pouco à energia prognosti- cada da classificação do risco de doença de BMI. Os homens que têm cir- cunferências de cintura maiores do que 102 cm (40 polegadas), e mulheres que têm circunferências de cintura maiores do que 90 cm (35 polegadas), estão em risco mais alto de diabetes, dislipidemia, hipertensão, e doença cardiovascular devido ao excesso de gordura abdominal. Os indivíduos com circunferências de cintura maiores do que estes valores devem ser conside- rados uma categoria de risco acima daquela definida por seu BMI.

Fortes evidências mostram que a obesidade afeta ambos a morbidez e mortalidade de indivíduos. Por exemplo, um indivíduo acima do peso ou obeso está em risco aumentado de doença do coração, diabetes não-dependente de insulina (tipo 2), hipertensão, acidente vascular cerebral, câncer (por exemplo, câncer endometrial, de seio, de próstata, e de cólon), dislipidemia, doença de bexiga de bile, apnéia do sono, fertilidade reduzida, e osteoartrite, entre outras (ver, Lyznicki et al., Am. Fam. Phys. 63:2185, 2001).

Sobrepeso: Um indivíduo que pesa mais do que seu peso cor- póreo ideal. Um indivíduo com sobrepeso pode ser obeso, mas não é ne- cessariamente obeso. Por exemplo, um indivíduo com sobrepeso é qualquer indivíduo que deseja diminuir seu peso. Em uma convenção, um indivíduo com sobrepeso é um indivíduo com um BMI de 25,0 kg/m2 a 29,9 kg/m2.

Pegilação: o processo de reagir um poli(alquileno glicol), prefe- rivelmente um poli(alquileno glicol) ativado para formar uma ligação covalen- te. Um facilitador pode ser usado, por exemplo, um aminoácido, por exem- plo, lisina. Embora "pegilação" seja freqüentemente efetuada isolando-se poli(etileno glicol), ou derivados deste, tal como metóxi poli(etileno glicol), o termo não é limitado aqui ao uso de metóxi poli(etileno glicol), mas também inclui o uso de qualquer outro poli(alquileno glicol) útil, por exemplo, po- li(propileno glicol). O pegilatado deve ser definido consequentemente.

Administração periférica: A administração fora do sistema nervoso central. A administração periférica não inclui administração direta ao cérebro. A administração periférica inclui, mas não é limitada a, administra- ção intravascular, intramuscular, subcutânea, inalação, oral, retal, transder- mal, bucal, sublingualou intranasal.

Polipeptídeo: Um polímero no qual os monômeros são resíduos de aminoácido que são unidos juntos através de ligações amida. Quando os aminoácidos são alfa-aminoácidos, ou o isômero L-ótico ou o isômero D- ótico podem ser usados, os L-isômeros sendo preferidos. Através de todo este relatório descritivo, um alfa-aminoácido será assumido para ser o L- isômero se não é explicitamente citado para ser o D-isômero. Os termos "po- lipeptídeo" ou "proteína", conforme aqui usados, envolvem qualquer seqüên- cia de aminoácido, e incluem seqüências modificadas, tais como glicoproteí- nas. O termo "polipeptídeo" cobre proteínas que ocorrem naturalmente, bem como aquelas que são recombinantemente sinteticamente produzidas. O termo "fragmento de polipeptídeo" refere-se a uma porção de um polipeptí- deo, por exemplo, tal como um fragmento que exibe pelo menos uma se- qüência útil na ligação de um receptor. O termo "fragmentos funcionais de um polipeptídeo" refere-se a todos os fragmentos de um polipeptídeo que retêm uma atividade do polipeptídeo. Peptídeos biologicamente funcionais podem também incluir proteínas de fusão, em que o peptídeo de interesse é fundido em outro(s) peptídeo(s).

Quantidade terapeuticamente eficaz: Uma dose suficiente pa- ra prevenir avanço, ou causar regressão de um distúrbio, ou que seja capaz de aliviar um sinal ou sintoma de um distúrbio, ou que seja capaz de alcan- çar um resultado desejado. Em várias modalidades, uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto da invenção é uma quantidade sufici- ente para inibir ou parar ganho de peso, ou uma quantidade suficiente para diminuir apetite, ou uma quantidade suficiente para reduzir admissão calóri- ca, ou admissão de alimentação, ou aumentar o gasto de energia, ou uma quantidade suficiente para reduzir peso, ou para reduzir o risco de mortali- dade ou morbidez de condições associadas com o distúrbio.

6. DESCRIÇÃO DETALHADA

Os inventores verificaram que, surpreendentemente, os análo- gos de oxm da invenção são supressores de apetite efetivos, e/ou têm um efeito mais sustentado do que oxm nativa na admissão de alimentação, e/ou têm um efeito mais potente do que a oxm nativa na admissão de alimenta- ção. A seqüência humana de oxm (que é a mesma como a do rato e do hamster) é conforme segue:

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 357)

Os peptídeos da invenção também têm uma meia-vida ou tempo de folga mais longo, ou resistência aperfeiçoada à degradação, conforme comparados com oxm. A duração aumentada de supressão de apetite pode ser particularmente importante para evitar o efeito conhecido como "escape". Uma supressão de apetite de curta duração pode reduzir o apetite pelo tem- po coberto por uma refeição, e, nesta refeição, o indivíduo tipicamente come menos alimento. Se, contudo, o supressor de apetite tem uma meia-vida cur- ta ou tempo de folga rápido, ou é então metabolizado ou, de outro modo, removido a partir da circulação do indivíduo, então pelo tempo da próxima hora da refeição, o indivíduo pode recuperar seu "apetite normal". Em vista do indivíduo tendo comido uma pequena refeição na hora da refeição prévia, o indivíduo pode, de fato, ter um apetite aumentado pelo tempo da refeição subsequente. Se o indivíduo satisfaz este apetite, é possível que a admissão de alimentação sobre as duas refeições, no total, seja menor do que a ad- missão de alimentação teria sido sem o supressor de apetite. Isto é, que o indivíduo pode ter "escapado" dos efeitos do supressor de apetite. O "esca- pe" pode ser reduzido pelo uso de doses de supressor de apetite, ou pelo uso de um supressor de apetite com uma duração mais longa de ação. Se o indivíduo tem um apetite reduzido mais longo, então o grau ao qual ele pode produzir o alimento faltante de uma refeição na próxima refeição é reduzido à medida que existe um limite prático para a capacidade total do alimento em uma refeição particular. A administração repetida e contínua de um com- posto sobre um período de tempo, por exemplo, sobre um período de dias ou semanas, conduzirá à supressão de apetite prolongada e potencial redu- zido para escape dos efeitos da supressão de apetite.

A atividade aperfeiçoada e/ou duração de ação dos análogos de oxm, conforme comparadas com oxm, oferece várias vantagens. Por exem- pio, a supressão eficaz de apetite em dosagens inferiores será permitida (com a dosagem inferior e/ou níveis de pico inferiores, oferecendo a pers- pectiva de efeitos colaterais reduzidos (incluindo náusea) e redução no custo de tratamento), ou uso em dosagens relativamente altas será melhor tolera- do pelo paciente, capacitando perda de peso mais rápida e/ou maior. Certos dos compostos da invenção usados nos Exemplos aqui exibem um modelo de supressão de apetite indicativo de uma 'curva de sangue mais plana', isto é, eles têm farmacocinéticas aperfeiçoadas, em virtude da revelação de qualquer ou ambos de (i) um começo mais gradual da atividade supressora de apetite do que oxm e, desse modo, evitando potencialmente um pico a- gudo inicial (que pode estar associado com náusea); e (ii) uma duração de ação potencialmente mais longa.

Outras vantagens de muitos compostos da invenção incluem que os compostos tenham características de armazenamento aperfeiçoadas, e sejam acessíveis à síntese em escala maior, por exemplo, alguns compos- tos da invenção não contêm motivos de seqüência associados com a forma- ção de espécie de aspartimida, e/ou sejam menos propensos à estabilidade reduzida.

qual

Xaa24 é:

Glu24,

25

Gln24, Glu24, Gln24, Glu24,

Em uma modalidade, a invenção proporciona um peptídeo no Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 VaH 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 VaH 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glul 5 Glu16 Glu17 Leu18 VaM 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 VaM9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24,

10

15

Glu24, Gln24, Glu24, Gln24, Glu24, Gln24,

Gln24.

20

qual

Xaa24 é:

25

30

Gln24, Gln24, Gln24,

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 VaM 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 VaM 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24, Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 VaH 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Glnl 6 Glu17 Leu18 VaH 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 VaH 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24, ou Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23

(SEQ ID NO: 359).

Em modalidades particulares, um peptídeo da invenção é um no

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 VaH 9 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23

Glul 5 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23

Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 ou Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24.

Em uma modalidade adicional, um peptídeo da invenção é um

no qual

Xaa24 é:

Gln24.

Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23

Aspl 5 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23

Em uma modalidade adicional, um peptídeo da invenção com- preende Xaal Xaa2 Xaa3 selecionado a partir do grupo consistindo em: Hisl Ser2 Gln3, D-Hisl Ser2 Gln3, D-Hisl Ala2 Gln3, e D-Hisl Ala2 Asp3. (SEQ ID NO: 360).

Em uma modalidade adicional, um peptídeo da invenção é um

no qual

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 é: Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32, Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32,

ou Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32.

Em uma modalidade adicional, um peptídeo da invenção é um

no qual

Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 é: Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32,

ou Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32 (SEQ ID NO: 361).

Em uma modalidade, um peptídeo da invenção é um no qual Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 é: Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32.

Em particular, o peptídeo da invenção pode ter uma seqüência de aminoácido selecionada a partir do grupo compreendendo: His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 1)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 2)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 3) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 4)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 5)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 6)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 7)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 8) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 9)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 10)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 11)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 12) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 13)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 14)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 15)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 16)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 17) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 18)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 19)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 20)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 21)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu 10

Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 22)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 23)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn IIeAIa (SEQ ID NO: 24)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 25)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 26) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 27)

HisSer Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 28)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 29)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 30)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 31) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 32) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 33)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 34)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 35)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 36)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 37)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 38)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 39)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 40)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 41)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 42)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 43)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 44) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 45)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 46)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 47)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn IIeAIa (SEQ ID NO: 48)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 49) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 50)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 51)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 52)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 53)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 54)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 55)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 56)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Va! Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 57)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 58) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 59)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 60)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 61)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 62)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 63) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 64) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 65)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 66)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 67) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 68)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 69)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 70)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 71)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 72) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 73)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 74)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 75)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 76) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 77)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 78)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 79)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 80)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 81) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 82)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 83)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 84)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 85)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 86)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys AsnAsn Ile Ala (SEQ ID NO: 87)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 88)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 89)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 90) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 91)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 92)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 93)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn IIeAIa (SEQ ID NO: 94)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn IIeAIa (SEQ ID NO: 95) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 96) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 97)

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D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 99) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 100)

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D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 104) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 105)

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Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 109)

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Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 114)

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D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 122) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 123)

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D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 126)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 127) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 128) 10

15

20

25

30

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 129)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 130)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 131)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 132)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 133)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 134)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 135)

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D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 137)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 138)

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D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 140) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 141)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 142)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn IIeAIa (SEQ ID NO: 143)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 144)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 145) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 146)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 147)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 148)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 149)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 150)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 151)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 152)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 153)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 154) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 155)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 156)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 157)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 158)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 159) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 160) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 161)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 162)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 163) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 164)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 165)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 166)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 167)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 168) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 169)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 170)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 171)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 172) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 173)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 174)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 175)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 176)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 177) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 178)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 179)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 180)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 181)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 182)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 183)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 184)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 185)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 186) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 187)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 188)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 189)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn IIeAIa (SEQ ID NO: 190)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 191) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 192) Por exemplo, o peptídeo da invenção pode ter a seqüência de

aminoácido

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 193)

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 194)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 195)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 196) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp

Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 197)

D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 198)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 199)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 200)

Opcionalmente, o peptídeo da invenção tem uma porção de ex- tensão -A-B-C no terminal C. Consequentemente, o peptídeo da invenção pode ter uma porção de extensão adicional de seqüência -A-B-C, no qual:

A é ausente ou 1, 2, 3 ou 4 resíduos Ala ou 1, 2, 3 ou 4 resíduos

Glu B é ausente ou 1, 2, 3 ou 4 resíduos Ala ou 1, 2, 3 ou 4 resíduos

Glu

contanto que AeB ambos não compreendam resíduos Ala, e que AeB ambos não compreendam resíduos Glu; e C é Lys, ou Lys com um ácido selecionado de ácido cáprico, á-

cido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, e ácido araquí- dico, fixado via seu grupo -COOH ao grupo -NH2 da cadeia lateral Lys por meio de uma ligação de peptídeo.

Em uma modalidade, os grupos A ou B ou ambos AeB estão ausentes. Em uma modalidade quando AeB são ambos presentes, A é Glu e B é Ala. Por exemplo, em uma modalidade, A é um resíduo Glu, e B é um resíduo Ala.

Em uma modalidade, C é um resíduo Lys sem substituição.

Em uma modalidade, C é um resíduo Lys com um ácido graxo fixado via seu grupo -COOH ao grupo -NH2 da cadeia lateral Lys por meio de uma ligação de peptídeo. Por exemplo, o ácido graxo pode ser selecio- nado de

- ácido cáprico

- ácido láurico - ácido mirístico,

- ácido palmítico,

- ácido esteárico, e

- ácido araquídico (ácido icosanoico).

Em modalidades adicionais, a porção de extensão de terminal C

-A-B-C é:

Lys38,

Lys38-caproila,

Lys38-lauroila,

Lys38-miristoilaa,

Lys38-palmitoila,

Lys38-stearoila,

Lys38-araquidoila, Glu38 Ala39 Lys40,

Glu38 Ala39 Lys40-caproila,

Glu38 Ala39 Lys40-lauroila,

Glu38 Ala39 Lys40-miristoilaa,

Glu38 Ala39 Lys40-palmitoila,

Glu38 Ala39 Lys40-estearoila, ou Glu38 Ala39 Lys40-araquidoila.

O grupo araquidoila é também conhecido como o grupo icosa-

noila.

Compostos exemplares compreendendo a porção de extensão

de terminal C -A-B-C podem ser selecionados a partir do grupo compreen- dendo:

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu He Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Lys (SEQ ID NO: 201)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ne Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Lys (SEQ ID NO: 202)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu He Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ne Ala Lys (SEQ ID NO: 203)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Lys (SEQ ID NO: 204)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Lys (SEQ ID NO: 205)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ne Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 206)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Lys-palmitoila (SEQ ID NO: 207)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Lys-estearoil (SEQ ID NO: 208)

D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ne Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Lys-araquidoila (SEQ ID NO: 209)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Glu Ala Lys (SEQ ID NO: 210)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Glu Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 211)

L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Glu Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 212)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Glu Ala Lys-palmitoila (SEQ ID NO: 213)

D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Glu Ala Lys-araquidoila (SEQ ID NO: 214)

Conforme mencionado acima, a seqüência de oxm humana na- tiva (que é a mesma como a do rato e do hamster) é conforme segue:

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp

Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn He Ala (SEQ ID NO: 357)

A seqüência de oxm humana nativa (que é a mesma como a do suíno) é conforme segue:

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp

Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn He AJa (SEQ ID NO: 358) Isto é, ele é o mesmo conforme a seqüência humana, exceto que Arg33 no peptídeo humano é substituído por Lys33 no peptídeo bovino. A presente invenção proporciona análogos de oxintomodulina, conforme co- locado acima. A invenção adicionalmente proporciona peptídeos que são 5 análogos, em que o resíduo Lys33 do peptídeo acima citado é substituído com Arg33.

Em uma modalidade, a invenção proporciona análogos de um peptídeo da invenção em que resíduo Asn34 é substituído com Asp34. Cer- tos peptídeos com Asn34 substituído por Asp34 são mostrados como PEP- 10 TÍDEOS No 215 a 292 na Figura 1. Em uma modalidade adicional, a inven- ção proporciona um peptídeo em que resíduo Gln3 ou Asp3 é substituído com Glu3. Certos peptídeos com Glu3 são mostrados como PEPTÍDEOS No 293 a 355 na Figura 1.

A invenção compreende adicionalmente modalidades incorpo- rando as seqüências reveladas nos Exemplos e/ou figuras em anexo.

Derivados

Um composto da invenção pode compreender uma estrutura co- locada acima, modificada por processos bem-conhecidos incluindo amida- ção, glicosilação, carbamilação, alquilação, acilação, por exemplo, acetila- 20 ção, sulfação, fosforilação, ciclização, lipidização, conjugação e pegilação de proteína (por exemplo, albumina). Os análogos da invenção podem ser mo- dificados em posições aleatórias dentro da molécula, ou em posições prede- terminadas dentro da molécula, e podem incluir uma, duas, três ou mais por- ções químicas fixadas.

Um composto da invenção pode ser uma proteína de fusão, pelo

que o análogo de oxintomodulina é fundido a outra proteína ou polipeptídeo (o coparticipante de fusão) usando métodos recombinantes conhecidos na técnica. Alternativamente, tal proteína de fusão pode ser sinteticamente sin- tetizada por qualquer método conhecido. Tal proteína de fusão compreende 30 o análogo de oxintomodulina. Qualquer peptídeo ou proteína adequado pode ser usado como o coparticipante de fusão (por exemplo, albumina de soro, anidrase carbônica, glutationa-S-transferase, anticorpos de cadeia simples, anticorpos, fragmentos de anticorpo, ou tioredoxin, etc.). Por exemplo, um composto da invenção pode ser fundido a um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina que tem especificidade de ligação para albumina de soro, conforme descrito em WO 05/118642. Coparticipantes de fusão prefe- ridos não terão uma atividade biológica adversa in vivo.

Tais proteínas de fusão, incluindo polipeptídeos híbridos, podem ser produzidas pela ligação do carbóxi-terminal do coparticipante de fusão ao amino-terminal do análogo de oxintomodulina, ou vice versa, diretamente, ou via um Iigador que preferivelmente não envolve a perda de atividade dos 10 componentes. Onde presente, o Iigador pode ser quimicamente estável, ou instável, por exemplo, um Iigador clivável pode ser usado para ligar o análo- go de oxintomodulina a um ou mais coparticipantes de fusão. Uma proteína de fusão clivável resultante pode ser clivada in vivo, tal que uma forma ativa de um composto da invenção é liberada. Exemplos de tais Iigadores clivá- 15 veis incluem, mas não estão limitados a, os Iigadores D-D-D-D-Y, G-P-R, A- G-G e H-P-F-H-L, que podem ser clivados por enterocinase, trombina, enzi- ma de clivagem de ubiquitina e renina, respectivamente. Ver, por exemplo, patente U.S. n° 6.410.707.

Alternativamente um composto da invenção pode ser uma prote- ína de fusão, pelo que a estrutura do composto da invenção é fixada a um coparticipante de fusão, via ligação(ões) de dissulfito, resultando em uma ligação covalente entre pelo menos um resíduo Cys do composto da inven- ção, e pelo menos um resíduo Cys do coparticipante de fusão.

Quando uma proteína é usada como um coparticipante de fu- são, ela é preferivelmente escolhida de modo a não exibir antigenicidade indesejável. A antigenicidade indesejada pode ser evitada pela escolha de uma proteína que seja alogênica ao animal ao qual o composto é para ser administrado.

Um composto da invenção pode ser um derivado fisiologicamen- te funcional de um composto da invenção. O termo "derivado fisiologicamen- te funcional" é usado aqui para denotar um derivado químico de um compos- to da invenção tendo a mesma função fisiológica como o composto não mo- dificado correspondente da invenção. Por exemplo, um derivado fisiologica- mente funcional pode ser convertível no corpo a um composto da invenção. De acordo com a presente invenção, exemplos de derivados fisiologicamen- te funcionais incluem ésteres, amidas, e carbamatos; preferivelmente éste- res e amidas.

Ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem compreender uma C-|.6 alquila-, C5.10 arila-, C5.10 ar-C-|.6 alquila-, ou amino acido-éster, ou -amida, fixados em um local apropriado, por exemplo em um grupo ácido.

Cadeias laterais acila podem ser vantajosas, por exemplo, por

sua natureza lipofílica, fazendo com que a porção se ligue com albumina, causando, desse modo, uma taxa grandemente reduzida de folga de um in- divíduo e, desse modo, aumentando a meia-vida e duração do efeito. En- quanto as cadeias laterais acila podem ser acila inferiores, por exemplo, C-r 15 Cg acila, especialmente C1-6 acila, elas são preferidas para serem C4.40, em particular Ce-25 acila, especialmente C16 ou C18 acila. Palmitoila é especial- mente preferida como uma cadeia lateral acila como lauroila. As cadeias la- terais acila podem ser adicionadas em qualquer posição no suporte do pep- tídeo. Um substituinte acila pode ser fixado a um resíduo de aminoácido de 20 tal modo que um grupo carboxila do substituinte acila forma uma ligação de amida com um grupo amino do resíduo de aminoácido. Alternativamente, um substituinte acila pode estar fixado a um resíduo de aminoácido de tal modo que um grupo amino do substituinte acila forma uma ligação de amida com um grupo carboxila do resíduo de aminoácido. Em uma modalidade preferida 25 particular, a presente invenção refere-se a um derivado de oxm no qual um substituinte acila é fixado ao peptídeo de origem por meio de um espaçador. Por exemplo, o substituinte acila pode estar fixado à porção de oxm por meio de um espaçador de tal modo que um grupo carboxila do espaçador forma uma ligação de amida com um grupo amino da porção de oxm. É especial- 30 mente preferido adicionar uma cadeia lateral acila (opcionalmente via um espaçador) em uma posição no suporte do peptídeo onde um resíduo de Iisina é encontrado. Isto é porque lisina, tendo uma cadeia lateral de quatro átomos de carbono terminando em um grupo epsilon-amino, é particular- mente adequada para adicionar facilmente uma cadeia lateral acila. Pode ser necessário introduzir resíduo de Iisina na seqüência somente para a pro- posta de proporcionar um local conveniente em que se adiciona uma cadeia 5 lateral acila. Alternativamente a cadeia lateral acila pode ser adicionada ao resíduo de Iisina em avanço da síntese do peptídeo, onde após sua incorpo- ração na etapa sintética relevante, resultará diretamente em acilação. Esta metodologia é vantajosa se a seqüência de peptídeo contém mais do que um resíduo de Iisina, visto que ela evita a necessidade de usar condições 10 seletivas que acilam somente a Iisina particular de interesse. Preferivelmen- te, os derivados de peptídeo têm três, mais preferivelmente dois, e, mais preferivelmente, um substituinte de cadeia lateral acila. Exemplos de acila (e outros substituintes lipofílicos), aproximações e métodos sintéticos específi- cos de fixação a peptídeos (com e sem o uso de espaçadores) são descritos 15 na patente U.S. n° 6.268.343; e Patente U.S. N0 6.458.924. Exemplos adi- cionais de ácidos graxos saturados adequados para derivatização de acila de compostos da invenção são butírico (ácido butanoico): CH3(CH2)2COOH; capróico (ácido hexanoico): CH3(CH2)4COOH; caprílico (ácido octanoico): CH3(CH2)6COOH; cáprico (ácido decanoico): CH3(CH2)8COOH; láurico (áci- 20 do dodecanoico): CH3(CH2)ioCOOH; mirístico (ácido tetradecanoico): CH3(CH2)i2COOH; palmítico (ácido hexadecanoico): CH3(CH2)I4COOH; es- teárico (ácido octadecanoico): CH3(CH2)i6COOH; araquídico (ácido eicosa- noico): CH3(CH2)18COOH; behênico (ácido docosanoico): CH3(CH2)2oCOOH.

De acordo com certas modalidades preferidas, cadeias laterais acila podem ser adicionadas na posição 30 e/ou posição 33 e/ou posições 38 a 46 do suporte de peptídeo.

Amidas e carbonatos farmaceuticamente aceitáveis dos com- postos de Fórmula (I) podem compreender uma C1^ alquila-, C5-I0 arila-, C5. io ar-C-i-6 alquila-, ou aminoácido-éster ou -amida, ou -carbamato fixados em um local apropriado, por exemplo, em um grupo amino.

Métodos para lipidização de compostos contendo sulfidrila com derivados de ácido graxo são descritos na patente U.S. n° 5.936.092; paten- te U.S. n° 6.093.692; e patente U.S. n° 6.225.445. Derivados de ácido graxo de um composto da invenção compreendendo um composto da invenção ligados a ácido graxo, via uma ligação de dissulfeto, podem ser usados para distribuição de um composto da invenção à células e tecidos neuronais. A 5 lipidização aumenta marcadamente a absorção dos compostos em relação a taxa de absorção dos compostos não Iipidizados correspondentes, bem co- mo prolongando a retenção de sangue e tecido dos compostos. Além disso, a ligação de dissulfeto no derivado Iipidizado é relativamente instável nas células e, desse modo, facilita a liberação intracelular da molécula a partir 10 das porções de ácido graxo. As porções contendo Iipidio adequadas são substituintes hidrofóbicos com 4 a 26 átomos de carbono, preferivelmente 5 a 19 átomos de carbono. Grupos de Iipidio adequados incluem, mas não estão limitados a, os seguintes: palmitoila (Ci5H31,), oleoila (C15H2E)), estea- roila (C17H35), colato; e deoxicolato.

Será apreciado pelo técnico no assunto que resíduos de amino-

ácidos particulares podem ser introduzidos à seqüência de oxm de modo a facilitar uma ou mais das modificações descritas acima.

Os métodos de ciclização incluem ciclização através da forma- ção de uma ponte de dissulfeto e ciclização do começo ao fim usando uma 20 resina de ciclização. Os peptídeos ciclizados podem ter estabilidade aumen- tada, incluindo resistência aumentada à degradação enzimática, como um resultado de suas restrições conformacionais. A ciclização pode, em particu- lar, ser expediente onde 0 peptídeo não ciclizado inclui um grupo cisteína N- terminal. Os peptídeos ciclizados adequados incluem estruturas ciclizadas 25 do começo ao fim monoméricas e diméricas. Os peptídeos ciclizados podem incluir um ou mais resíduos adicionais, especialmente uma cisteína adicional incorporada para a proposta de formação de uma ligação de dissulfeto, ou uma cadeia lateral incorporada para a proposta de ciclização baseada em resina.

Um composto da invenção pode ser pegilatado. Os compostos

pegilatados da invenção podem proporcionar vantagens adicionais, tais co- mo solubilidade, estabilidade e tempo de circulação aumentados do polipep- tídeo, ou imunogenicidade diminuída (ver patente U.S. n° 4.179.337). WO

2006/082517 e US 2006/171920, que são incorporados aqui por referência,

proporcionam exemplos e métodos associados de pegilação de peptídeos e

análogos, e derivados destes.

Porções químicas para derivatização de um composto da invenção podem

também ser selecionadas de polímeros solúveis em água, tais como polieti- Ieno glicol, copolímeros de etileno glicol/propileno glicol, carboximetilcelulo- se, dextrano, álcool polivinílico, e similares. Uma porção de polímero para derivatização de um composto da invenção pode ser de qualquer peso mo- 10 lecular, e pode ser ramificado ou não-ramificado. Para uso no manuseio e manufaturamento, o peso molecular preferido de um polietileno glicol para derivatização de um composto da invenção é de cerca de I kDa a cerca de 100 kDa, o termo "cerca de" indicando que nas preparações de polietileno glicol, algumas moléculas pesarão mais, algumas menos do que o peso mo- 15 lecular citado. Polímeros de outros pesos moleculares podem ser usados, dependendo do perfil terapêutico desejado, por exemplo, da duração de libe- ração sustentada desejada, dos efeitos, se houverem, na atividade biológica, da facilidade de manuseio, do grau ou falta de antigenicidade, e outros efei- tos conhecidos do polietileno glicol a uma proteína terapêutica, ou análoga. 20 Por exemplo, o polietileno glicol pode ter um peso molecular médio de cerca de 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 10,500, 11,000, 11,500, 12,000, 12,500, 13,000, 13,500, 14,000, 14,500, 15,000, 15,500,

16.000, 16,500, 17,000, 17,500, 18,000, 18,500, 19,000, 19,500, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 40,000, 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 70,000,

75.000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, ou 100,000 kDa.

Os sais e solvatos dos compostos da invenção que são adequa- dos para uso em um medicamento são aqueles no qual um contra íon ou solvente associado é farmaceuticamente aceitável. Contudo, sais e solvatos 30 tendo contra íons e solventes associados não farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação dos compostos da invenção, e seus sais far- maceuticamente aceitáveis ou solvatos. Sais adequados de acordo com a invenção incluem aqueles formados com ácidos ou bases orgânicas e inorgânicas. Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, acético, fosfórico, 5 láctico, pirúvico, trifluoracético, succínico, perclórico, fumárico, maleico, gli- cólico, salicilico, oxaloacético, metanossulfônico, etanossulfônico, p- toluenossulfônico, fórmico, benzóico, malônico, naftaleno-2-sulfônico, ben- zenossulfônico, e isetiónico. Outros ácidos, tais como oxálico, enquanto não farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis como intermediários na ob- 10 tenção dos compostos da invenção, e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis com bases incluem sais de amô- nia, sais de metal alcalino, por exemplo, sais de potássio e de sódio, sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio e magnésio, e sais com bases orgânicas, por exemplo, diciclo-hexilamina e N-metil-D-glucomina.

Aqueles técnicos no assunto de química orgânica apreciarão

que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes em que eles são reagidos ou do qual eles são precipitados ou cristalizados. Tais complexos são conhecidos como "solvatos". Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um "hidrato". A presente invenção proporciona solvatos de compostos da invenção.

Os peptídeos da invenção podem ser produzidos por qualquer técnica adequada para produção de peptídeos, incluindo, mas não limitada a, metodologia convencional, por exemplo, síntese de aminoácidos individu- ais, especialmente síntese gradual usando um sintetizador de peptídeo au- 25 tomático; modificação de peptídeos nativos; ou técnicas de manufaturamen- to de recombinante.

Condições

A invenção proporciona uma composição farmacêutica compre- endendo um peptídeo de acordo com a invenção, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também proporciona uma compo- sição farmacêutica para uso no controle de apetite, alimentação, admissão de alimentação, gasto de energia e admissão de caloria, a composição com- preendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a inven- ção. Mais particularmente, a invenção proporciona uma composição farma- cêutica para uso no tratamento de obesidade, para uso no tratamento de distúrbios de comida, ou para uso no tratamento de diabetes ou um sintoma de diabetes, ou para uso no tratamento ou prevenção de comorbidez asso- ciada com obesidade ou excesso de peso.

Além disso, a invenção proporciona um método de reduzir ex- cesso de peso, por exemplo, excesso de peso de cosmético, compreenden- do administrar a um paciente que deseja reduzir peso uma quantidade eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica de acordo com a in- venção.

Além disso, a invenção proporciona um método de tratamento ou prevenção de obesidade ou diabetes, ou outra comorbidez de obesidade, em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar ao indi- víduo uma quantidade eficaz de um composto ou de uma composição far- macêutica de acordo com a invenção.

A invenção também proporciona um método de reduzir apetite em um indivíduo, redução da admissão de alimentação em um indivíduo, ou redução da admissão de caloria em um indivíduo, redução do peso corpóreo em um indivíduo, redução de ganho de peso corpóreo em um indivíduo, ou aumento do gasto de energia em um indivíduo em necessidade deste, com- preendendo administrar ao indivíduo um peptídeo ou uma composição far- macêutica de acordo com a invenção.

A invenção também proporciona um método de causar perda de peso ou prevenir ganho de peso para proposta cosmética compreendendo administrar ao indivíduo um peptídeo ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção.

A invenção também proporciona um peptídeo da invenção para uso como um medicamento. Ela pode ser para uso como um medicamento para o tratamento de obesidade ou diabetes ou de uma comorbidez de obe- sidade. Ela pode ser para uso como um medicamento para redução do ape- tite em um indivíduo, redução da admissão de alimentação em um indivíduo, ou redução da admissão de caloria em um indivíduo, redução do peso cor- póreo em um indivíduo, redução do ganho de peso corpóreo em um indiví- duo, ou aumento do gasto de energia em um indivíduo.

A invenção também proporciona uso de um composto de acordo com a invenção na manufatura de um medicamento para uso no tratamento de uma condição selecionada de obesidade, distúrbios de comida, diabetes, doença do coração, hipertensão, doença de lipídio, e distúrbios de atividade motora intestinal e gástrica e outros aspectos de função do intestino e intes- tinal, por exemplo, absorção de água e manuseio de fluido, ou função pan- creática incluindo o pâncreas endócrino, ou distúrbios de função hepato- biliar, ou prevenção de câncer. Em particular, a invenção proporciona o uso de um peptídeo da invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento de obesidade ou diabetes, ou de uma comorbidez de obesidade. Adicionalmente, a invenção proporciona uso de um composto de acordo com a invenção na manufatura de um medicamento para uso no controle de qualquer um ou mais de apetite, alimentação, admissão de alimentação, gasto de energia e admissão de caloria. Em particular, a invenção propor- ciona o uso de um peptídeo da invenção para a manufatura de um medica- mento para redução de apetite em um indivíduo, redução da admissão de alimentação em um indivíduo, ou redução da admissão de caloria em um indivíduo, redução do peso corpóreo em um indivíduo, redução do ganho de peso corpóreo em um indivíduo, ou aumento do gasto de energia em um indivíduo.

O indivíduo a quem o composto é administrado pode estar com 25 sobrepeso, por exemplo, obeso. Alternativamente, ou, em adição, o indiví- duo pode ser diabético, por exemplo, tendo resistência à insulina, ou intole- rância à glicose, ou ambos. O indivíduo pode ter diabetes mellitus, por e- xemplo, o indivíduo pode ter diabetes Tipo II. O indivíduo pode estar com sobrepeso, por exemplo, obeso, e ter diabetes mellitus, por exemplo, diabe- 30 tes tipo ll.

Em adição, ou alternativamente, o indivíduo pode ter, ou pode estar em risco de ter, um distúrbio em que obesidade ou sobrepeso é um I

fator de risco. Tais distúrbios incluem, mas não estão limitados a, doença cardiovascular, por exemplo, hipertensão, aterosclerose, falha congestiva do coração, e dislipidemia; acidente vascular cerebral; doença da bexiga; oste- oartrite; apnéia do sono; distúrbios reprodutivos por exemplo, síndrome ova- 5 riana policística; cânceres, por exemplo, de seio, de próstata, de cólon, en- dometrial, de rim, e de esôfago; veias varicosas; acanthose nigricans; ecze- ma; intolerância a exercício; resistência à insulina; hipertensão; hipercoleste- rolemia; colitíase; osteoartrite; dano ortopédico; resistência à insulina, por exemplo, diabetes tipo 2 e síndrome X; síndrome metabólica; e doença 10 tromboembólica (ver Kopelman (2000), Nature 404:635-43; Rissanen et al., British Med. J. 301, 835, 1990).

Outros distúrbios associados com obesidade incluem depres- são, ansiedade, ataques de pânico, enxaqueca, dores de cabeça, PMS, es- tados crônicos de dor, fibromialgia, insônia, impulsividade, distúrbio obsessi- 15 vo-compulsivo, síndrome de intestino irritável (IBS), e mioclonus. Além disso, a obesidade é um fator de risco conhecido de incidência aumentada de com- plicações de anestesia geral. (Ver, por exemplo, Kopelman, Nature 404:635- 43, 2000). Em geral, a obesidade reduz a qualidade de vida e conduz um sério risco de comorbidez, tais como aquelas listadas acima.

Outras doenças ou distúrbios associados com a obesidade são

defeitos de nascimento, a obesidade maternal estando associada com inci- dência aumentada de defeitos do túnel neural, síndrome de túnel carpal (CTS); insuficiência venosa crônica (CVI); sonolência durante o dia; trombo- se de veia funda (DVT); doença renal de estágio final (ESRD); gota; distúr- 25 bios do coração; resposta imune prejudicada; função respiratória prejudica- da; infertilidade; distúrbio do fígado; dor do dorso inferior; complicações obs- tétricas e ginecológicas; pancreatite; bem como hérnias abdominais; acan- thosie nigricans; anormalidades endócrinas; hipoxia crônica e hipercapnia; efeitos dermatológicos; elefantite; refluxo gastroesofageal; edema na extre- 30 midade inferior; "mammegaly" que causa problemas consideráveis, tais co- mo dor da alça do sutiã, dano da pele, dor cervical, odores e infecções crô- nicos nas dobras da pele sob as respirações, etc.; massas de parede abdo- minai anteriores crônicas, por exemplo, paniculite abdominal com paniculite freqüente, impedindo caminhar, causando infecções freqüentes, odores, difi- culdades com roupas, dor no dorso inferior; doença musculoesqueletal; pseudo tumor do cérebro (ou hipertensão intracranial benigna), e hérnia de 5 hiato deslizante.

Wynne et al (Intenational Journal of Obesity 12: 1729-1736, 2006) descreveram como administrar 400 nmols de oxintomodulina pré- prandial, três vezes ao dia por quatro dias, gasto de energia relacionado à atividade aumentada por 143+/-109 kcal/dia ou 26,2+/-9.9% (P=0.0221); 10 gasto de energia total por 9,4+/-4,8% (P=0,0454) e nível de atividade física por 9,5+/-4,6% (P=0,0495). Consequentemente, a presente invenção adicio- nalmente proporciona um método para aumentar gasto de energia em um indivíduo. O método inclui, por exemplo, administrar perifericamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ao indiví- 15 duo, alterando, desse modo, o gasto de energia. A energia é queimada em todos os processos fisiológicos. O corpo pode alterar a taxa de gasto de e- nergia diretamente, por modulação da eficiência daqueles processos, ou mudando o número e natureza de processos que estão ocorrendo. Por e- xemplo, durante digestão, o corpo gasta energia movendo o alimento atra- 20 vés do intestino, e digerindo o alimento, e dentro das células, a eficiência do metabolismo celular pode ser alterada para produzir mais ou menos calor.

Em um aspecto, o método da invenção envolve manipulação do circuito arqueado que altera a admissão de alimentação coordenadamente, e reciprocamente altera o gasto de energia. O gasto de energia é um resul- 25 tado do metabolismo celular, síntese de proteína, taxa metabólica, e utiliza- ção de caloria. Desse modo, neste aspecto da invenção, a administração de um composto da invenção pode resultar em gasto de energia aumentado, e eficiência diminuída de utilização de caloria.

A invenção também proporciona um método para aperfeiçoar um perfil de lipídio em um indivíduo. A invenção também proporciona um método para aliviar uma condição ou distúrbio que pode ser aliviado pela redução da disponibilidade de nutriente. Í

O apetite pode ser medido por qualquer meio conhecido a um técnico no assunto. Por exemplo, apetite diminuído pode ser avaliado por uma avaliação psicológica. Por exemplo, a administração de um composto da invenção resulta em uma mudança na fome percebida, saciedade, e/ou 5 plenitude. A fome pode ser avaliada por qualquer meio conhecido a um téc- nico no assunto. Por exemplo, a fome é avaliada usando ensaios psicológi- cos, tais como por uma avaliação de sentimentos de fome e percepção sen- sorial usando um questionário, tal como, mas não limitado a, um questioná- rio Visual Analog Score (VAS). Em um exemplo específico, não limitativo, a 10 fome é avaliada respondendo-se perguntas relacionadas ao desejo de ali- mento, bebida, consumo prospectivo de alimento, náusea, e percepções re- lacionadas a odor e sabor.

Um composto da invenção pode ser usado para controle e tra- tamento de peso, por exemplo, redução ou prevenção de obesidade, em particular qualquer um ou mais dos seguintes: prevenção de uma redução de ganho de peso; indução e promoção de perda de peso; e redução de o- besidade conforme medida pelo índice de Massa Corpórea. Um composto da invenção pode ser usado no controle de qualquer um ou mais de apetite, saciedade e fome, em particular qualquer um ou mais do seguinte: redução, supressão e inibição de apetite; indução, aumento, intensificação e promo- ção de saciedade e sensações de saciedade; e redução, inibição e supres- são de fome e sensações de fome. Um composto da invenção pode ser u- sado na manutenção de qualquer um ou mais de um peso corpóreo deseja- do, um índice de Massa Corpórea desejado, uma aparência desejada e boa saúde.

Um indivíduo pode ser um indivíduo que deseja perder peso, por exemplo, indivíduos fêmeas e machos que desejam uma mudança em sua aparência. Um indivíduo pode desejar diminuir sentimentos de fome, por e- xemplo, o indivíduo pode ser uma pessoa envolvida em uma tarefa prolon- 30 gada que requer um alto nível de concentração, por exemplo, soldados no dever ativo, controladores de tráfego aéreo, ou motoristas de caminhão em rotas de longa distância, etc. A presente invenção pode também ser usada em tratamento, prevenção, melhoramento ou alívio de condições ou distúrbios causados por, complicados por, ou agravados por uma disponibilidade de nutriente relativamente alta. O termo "condição ou distúrbio que pode ser aliviado pela 5 redução da disponibilidade calórica (ou nutriente)" é usado aqui para denotar qualquer condição ou distúrbio em um indivíduo que é ou causado por, com- plicado por, ou agravado por uma disponibilidade de nutriente relativamente alta, ou que pode ser aliviado pela redução da disponibilidade de nutriente, por exemplo, pela diminuição da admissão de alimentação. Os indivíduos 10 que são resistentes à insulina, intolerantes à glicose, ou têm qualquer forma de diabetes mellitus, por exemplo, tipo 1, 2, ou diabetes gestacional, podem também se beneficiarem dos métodos de acordo com a presente invenção.

Condições ou distúrbios associados com admissão calórica au- mentada incluem, mas não estão limitados a, resistência à insulina, intole- rância à glicose, obesidade, diabetes, incluindo diabetes tipo 2, distúrbios de comida, síndromes de resistência à insulina, e doença de Alzheimer.

De acordo com a presente invenção, um composto da invenção é preferivelmente usado no tratamento de um ser humano. Contudo, en- quanto os compostos da invenção serão tipicamente usados para tratar indi- 20 víduos humanos, eles podem ser usados para tratar condições similares ou idênticas em outros vertebrados, por exemplo, outros primatas; animais de fazenda, por exemplo, suíno, gado e aves domésticas; animais de esporte, por exemplo, cavalos; animais de companhia, por exemplo, cães e gatos.

Em sumário, a invenção também proporciona um peptídeo da 25 invenção para uso como um medicamento para a prevenção ou tratamento de obesidade. É também provido um peptídeo da invenção para uso como um medicamento para a prevenção ou tratamento de diabetes ou de uma comorbidez de obesidade. Adicionalmente, é provido um peptídeo da inven- ção para uso como um medicamento para redução do apetite em um indiví- 30 duo, redução da admissão de alimentação em um indivíduo, ou redução da admissão de caloria em um indivíduo, redução do peso corpóreo em um in- divíduo, redução do ganho de peso corpóreo em um indivíduo, ou aumento I

do gasto de energia em um indivíduo.

A invenção também proporciona um método de tratamento ou prevenção de obesidade em um indivíduo em necessidade deste compreen- dendo administrar ao indivíduo um peptídeo de acordo com a invenção. É 5 também provido um método de tratamento ou prevenção de diabetes ou de uma comorbidez de obesidade em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo administrar ao indivíduo um peptídeo de acordo com a in- venção. Adicionalmente, é provido um método de redução de apetite em um indivíduo, redução de admissão de alimentação em um indivíduo, ou redu- 10 ção de admissão de caloria em um indivíduo, redução de peso corpóreo em um indivíduo, redução de ganho de peso corpóreo em um indivíduo, ou au- mento do gasto de energia em um indivíduo em necessidade deste, compre- endendo administrar ao indivíduo um peptídeo de acordo com a invenção, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção.

Composições

Enquanto é possível para o ingrediente ativo ser administrado sozinho, é preferível ele estar presente em uma formulação farmacêutica ou composição. Consequentemente, a invenção proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção, ou uma variante 20 ou derivado deste, ou um sal ou solvato deste, conforme definido acima, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da invenção podem tomar a forma de uma formulação farmacêutica confor- me descrita abaixo.

As formulações farmacêuticas de acordo com a invenção inclu- 25 em aquelas adequadas para administração oral, parenteral (incluindo subcu- tânea, intradermal, intramuscular, intravenosa, e intra-articular), inalação (in- cluindo pós de partícula fina ou misturas que podem ser geradas por meio de vários tipos de doses medidas, aerosóis pressurizados, nebulizadores ou insufladores, e incluindo intranasalmente ou via os pulmões), retal e tópica 30 (incluindo dermal, transdermal, transmucosal, bucal, sublingual, e intraocu- lar), embora a rota mais adequada possa depender de, por exemplo, a con- dição ou distúrbio do recipiente. As formulações podem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem unitária, e podem ser preparadas por qualquer dos méto- dos bem-conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de trazer o ingrediente ativo em associação com um veículo farmacêu- 5 tico que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formula- ções são preparadas trazendo-se uniformemente e intimamente em associa- ção o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e, em seguida, se necessário, moldando o produto na formulação desejada.

As formulações da presente invenção adequadas para adminis-

tração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas ou comprimidos, cada contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso, ou um líquido não-aquoso; ou em uma 15 emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo pode também ser apresentado como uma massa arre- dondada, eletuário, ou pasta. Vários veículos farmaceuticamente aceitáveis e sua formulação são descritos em estudos de formulação padrão, por e- xemplo, Remington1S Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin. Ver tam- 20 bém Wang, Y. J. e Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science e Technol- ogy, Technical Report No. 10, Supp. 42:2S, 1988.

Um comprimido pode ser produzido por compressão ou molda- gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimi- dos pressionados podem ser preparados por compressão em uma máquina 25 adequada do ingrediente ativo em uma forma de escoamento livre, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrifi- cante, diluente inerte, agente ativo de superfície, ou de dispersão. Os com- primidos moldados podem ser produzidos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente 30 líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou clas- sificados, e podem ser formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nos mesmos. Os presentes compostos podem, por exemplo, ser administrados em uma forma adequada para libe- ração imediata ou liberação prolongada. Liberação imediata ou liberação prolongada pode ser alcançada pelo uso de composições farmacêuticas a- dequadas compreendendo os presentes compostos, ou, particularmente no 5 caso de liberação prolongada, pelo uso de dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. Os compostos podem ser formulados para administração oralmente, com agentes de distribuição ou veículos que facilitam o transporte de macromoléculas terapêuticas, e compostos alta- mente carregados através das membranas da célula, especialmente no in- 10 testino delgado. Tais agentes de distribuição ou veículos podem, em adição, inibir a degradação enzimática de peptídeos durante passagem através do trato gastrintestinal (Gl), e/ou a formulação pode incluir agentes adicionais que protegem tal degradação. Os presentes compostos podem também ser administrados lipossomalmente.

Composições exemplares para administração oral incluem sus-

pensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para con- cedimento de massa, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um intensificador de viscosidade, e adoçan- tes ou agente flavorizantes, tais como aqueles conhecidos na técnica; e 20 comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou Iacto- se, e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluen- tes e lubrificantes, tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos da invenção podem também ser distribuídos através da cavidade oral por 25 administração sublingual e/ou bucal. Os comprimidos moldados, comprimi- dos pressionados ou comprimidos secos por congelamento são formas e- xemplares que podem ser usadas. As composições exemplares incluem a- quelas que formulam o(s) presente(s) composto(s) com diluentes de dissolu- ção rápida, tais como manitol, tactose, sacarose e/ou ciclodextrins. Também 30 incluídos em tais formulações podem estar excipientes de alto peso molecu- lar, tais como celuloses (avicel) ou polietileno glicois (PEG). Tais formula- ções podem também incluir um excipiente para auxiliar a adesão mucosal, tal como hidróxi propíl celulose (HPC), hídróxi propil metil celulose (HPMC), sódio carbóxi metil celulose (SCMC), copolímero de anidrido maleico (por exemplo, Gantrez), e agentes para controlar liberação, tal como copolímero poliacrílico (por exemplo, Carbopol 934). Lubrificantes, deslizantes, flavori- 5 zante, agentes de coloração e estabilizadores podem também ser adiciona- dos para facilidade de fabricação e uso.

Formulações para administração parenteral incluem soluções de injeção aquosa e não-aquosa estéreis que podem conter antioxidantes, tam- pões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o 10 sangue do recipiente pretendido; e suspensões aquosas e não-aquosas es- téreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária e de dose múltipla, por exemplo, ampolas vedadas e frascos, e podem ser ar- mazenadas em uma condição secada por congelamento (IiofiIizada) reque- 15 rendo somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, solução sali- na ou água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspen- sões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós esté- reis, grânulos e comprimidos do tipo anteriormente descrito. Composições exemplares para administração parenteral incluem soluções ou suspensões 20 injetáveis que contêm, por exemplo, diluentes ou solventes parenteralmente aceitáveis, não-tóxicos adequados, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotônica, ou outros a- gentes de dispersão ou umedecimento adequados, incluindo mono ou digli- cerídeos sintéticos, e ácidos graxos, incluindo ácido oléico, ou Cremaphor. 25 Um veículo aquoso pode ser, por exemplo, uma solução tampão isotônica a um pH de a partir de cerca de 3,0 a cerca de 8,0, preferivelmente a um pH de a partir de cerca de 3,5 a cerca de 7,4, por exemplo de 3,5 a 6,0, por e- xemplo, de 3,5 a cerca de 5,0. Tampões úteis incluem tampões de citrato de sódio-ácido cítrico e fosfato de sódio-ácido fosfórico, e acetato de só- 30 dio/ácido acético. A composição preferivelmente não inclui agentes de oxi- dação e outros compostos que são conhecidos por serem danosos a oxm e agonísticos de oxm. Excipientes que podem ser incluídos são, por exemplo, outras proteínas, tais como albumina de soro ou preparações de plasma. Se dese- jado, a composição farmacêutica pode também conter quantidades menores de substâncias auxiliares não-tóxicas, tais como agentes de umecedimento 5 ou emulsificantes, conservantes, e agentes de tamponamento de pH, e simi- lares, por exemplo, acetato de sódio ou monolaurato de sorbitano.

Composições exemplares para administração de aerossol nasal ou inalação incluem soluções em solução salina, que podem conter, por e- xemplo, álcool benzílico, ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para intensificar biodisponibilidade, e/ou outros agentes de solubi- lização ou dispersão, tais como aqueles conhecidos na técnica. Convenien- temente em composições para administração de aerossol nasal ou inalação, o composto da invenção é distribuído na forma de uma apresentação de pul- verização de aerossol de um acondicionamento pressurizado ou um nebuli- zador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluoro- metano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a dosagem uni- tária pode ser determinada pela provisão de uma válvula para distribuir uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, para uso em um inalador ou insuflador, podem ser formuladas para conter uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, por exemplo, Iac- tose ou amido. Em um exemplo específico não-limitativo, um composto da invenção é administrado como um aerossol a partir de uma válvula de dose medida, através de um adaptador de aerossol também conhecido como um atuador. Opcionalmente, um estabilizador é também incluído, e/ou partículas porosas para distribuição profunda no pulmão são incluídas (por exemplo, ver patente U.S. n° 6.447.743). Formulações intranasais podem incluir agen- tes de distribuição para abrir reversivelmente a junção compacta nasal, au- mentando, desse modo, a permeabilidade do fármaco (por exemplo, ver Pe- dido de Patente U.S. 10/322.266).

Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um enema de retenção ou um supositório com os veículos usuais, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sintéticos ou poliletileno gli- col. Tais veículos são tipicamente sólidos a temperaturas ordinárias, mas se liqüefazem e/ou se dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.

Formulações para administração tópica na boca, por exemplo, bucalmente ou sublingualmente, incluem losangos compreendendo o ingre- diente ativo em uma base aromatizada, tal como sacarose e acácia ou tra- gacanto, e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia. Composições exemplares para administração tópica incluem um veículo tópico, tal como Plastibase (óleo mineral gelificado com polietileno.

Formulações de dosagens unitárias preferidas são aquelas con- tendo uma dose eficaz, conforme citado aqui antes, ou uma fração apropria- da desta, do ingrediente ativo.

Deve ser compreendido que em adição aos ingredientes particu- larmente mencionados acima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo relação ao tipo de formula- ção em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral, podem incluir agentes flavorizantes.

Os compostos da invenção são também adequadamente admi- nistrados como sistemas de liberação sustentada. Exemplos adequados de sistemas de liberação sustentada da invenção incluem materiais poliméricos adequados, por exemplo, matrizes poliméricas semipermeáveis na forma de artigos moldados, por exemplo, películas, ou microcápsulas; materiais hidro- fóbicos adequados por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável; ou resinas de troca de íon; e derivados escassamente solúveis do composto da invenção, por exemplo, um sal escassamente solúvel. Sistemas de libe- ração sustentada podem ser administrados oralmente; retalmente; parente- ralmente; intracistemalmente; intravaginalmente; intraperitonealmente; topi- camente, por exemplo, como um pó, unguento, gel, gota ou emplastro trans- dermal; bucalmente; ou como uma pulverização oral ou nasal.

Preparações para administração podem ser adequadamente formuladas para dar liberação controlada de compostos da invenção. Por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser na forma de partículas compreendendo um ou mais dos polímeros biodegradáveis, polissacarídeos gelatinizados e/ou polímeros bioadesivos, polímeros anfifílicos, agentes ca- pazes de modificar as propriedades de interface das partículas do composto 5 da invenção. Estas composições exibem certas características de biocompa- tibilidade que permitem uma liberação controlada da substância ativa. Ver Patente U.S. 5.700.486.

Um composto da invenção pode ser distribuído por meio de uma bomba (ver Langer, Science 249:1527-1533, 1990; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574, 1989), ou por infusões contínuas subcutâ- neas, por exemplo, usando uma minibomba. Uma solução de bolsa intrave- nosa pode também ser empregada. O fator chave na seleção de uma dose apropriada é o resultado obtido, conforme medido pela diminuição no peso corpóreo total, ou proporção de gordura para massa magra, ou por outro critério para medição do controle ou prevenção de obesidade ou prevenção de condições relacionadas à obesidade, conforme são considerados apro- priados pelo praticante. Outros sistemas de liberação controlada são discuti- dos na revisão de Langer, supra. Em outro aspecto da descrição, os com- postos da invenção são distribuídos por meio de uma bomba implantada, descrita, por exemplo, na patente U.S. n° 6.436.091; patente U.S. n° 5.939.380; patente U.S. n° 5.993.414.

Dispositivos de infusão de fármaco implantáveis são usados pa- ra proporcionar pacientes com uma dosagem constante e de longo prazo, ou 25 infusão de um fármaco, ou qualquer outro agente terapêutico. Essencialmen- te tal dispositivo pode ser categorizado como ou ativo ou passivo. Um com- posto da presente invenção pode ser formulado como uma preparação de depósito. Tal formulação de depósito de ação longa pode ser administrada por implantação, por exemplo, subcutanamente ou intramuscularmente; ou 30 por injeção intramuscular. Desse modo, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados, por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável; ou resinas de troca de íon; ou como derivados escassamente solúveis, por exemplo, como um sal escassamente solúvel.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção pode ser administrada como uma dose de pulsação simples, como uma dose de massa arredondada, ou como doses de pulsação administra- das com o tempo. Desse modo, em doses de pulsação, uma administração de massa arredondada de um composto da invenção é provida, seguido por um período de tempo no qual um composto da invenção é administrado ao indivíduo, seguido por uma segunda administração de massa arredondada. Em exemplos específicos não limitativos, as doses de pulsação de um com- posto da invenção são administradas durante o curso de um dia, durante o curso de uma semana, ou durante o curso de um mês.

Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção é administrada com uma quantidade terapeuti- camente eficaz de outro agente, por exemplo, um supressor de apetite adi- cional, uma redução de entrada de alimentação, inibição de dipetidil peptida- se-IV (DPP-IV), agente de abaixamento de plasma glicose-agente de altera- ção de plasma lipídio. Exemplos específicos não-limitativos de um supressor de apetite adicional incluem amfepramona (dietilpropion), fentermina, mazin- dol e fenilpropanolamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, rimo- nabant, e fluoxetina. Exemplos específicos não-limitativos de inibidores de DPP-IV incluem Januvia (sitagliptin fosfato), e Galvus (vildagliptin). O com- posto da invenção pode ser administrado simultaneamente com o agente adicional, ou pode ser administrado seqüencialmente. Desse modo, em uma modalidade, o composto da invenção é formulado e administrado com um agente adicional como uma dose simples.

Em outra modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção é administrada em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente, para o tratamento de doenças outras do que obesidade, por exemplo, diabetes, em que exemplos específicos não-limitativos de um agente terapêutico adicional são GLP-1, ou um análogo deste exenatida, e pramlintida. Um composto da invenção pode ser administrado sempre que o efeito, por exemplo, supressão de apetite, admissão de alimentação diminu- ída, ou admissão calórica diminuída, é desejado, ou levemente antes a sem- pre que o efeito é desejado, tais como, mas não limitados a, cerca de 10 mi- 5 nutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 90 minutos, cerca de 120 minutos, cerca de 4 horas, cerca de 8 horas, ou cerca de 12 horas, antes do tempo que o efeito é desejado.

Um composto da invenção pode ser administrado em combina- ção com sempre que o efeito, por exemplo, supressão de apetite, admissão 10 de alimentação diminuída, ou admissão calórica diminuída, é desejado, ou levemente antes a sempre que o efeito é desejado, tais como, mas não limi- tados a, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 90 minutos, cerca de 120 minutos, cerca de 4 horas, cerca de 8 horas, ou cerca de 12 horas, antes do tempo que o efeito é 15 desejado.

Dosagens

A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da in- venção será dependente da molécula utilizada, do indivíduo sendo tratado, da severidade, e tipo da aflição, e da maneira e rota de administração. Por 20 exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da in- venção pode variar de cerca de 0,01 pg por kilograma (kg) de peso corpóreo a cerca de 1 g por kg de peso corpóreo, por exemplo, cerca de 0,1 pg a cer- ca de 5 mg por kg de peso corpóreo, ou cerca de 1 pg a cerca de 1 mg por kg de peso corpóreo por dia. Um composto da invenção pode ser adminis- 25 trado a um indivíduo a 0,5 a 200 picomols (pmol) por kg de peso corpóreo, ou cerca de 20 pmols por kg de peso corpóreo. Para compostos especial- mente ativos ou compostos administrados por uma rota especialmente efici- ente, em um exemplo específico não-limitativo, um composto da invenção é administrado em uma dose de cerca de 1 nmol ou mais, 2 nmols ou mais, 5 30 nmols ou mais, ou 10 nmols ou mais, e a dose do composto da invenção é geralmente não mais do que 100 nmols, por exemplo, a dose é 90 nmolss ou menos, 80 nmols ou menos, 70 nmols ou menos, 60 nmols ou menos, 50 nmols ou menos, 40 nmols ou menos, 30 nmols ou menos, 20 nmols ou me- nos, ou 10 nmols ou menos. Para um composto menos ativo ou um compos- to administrado por uma rota menos eficiente, em outro exemplo específico não-limítativo, um composto da invenção é administrado em uma dose de 5 cerca de 100 nmols ou mais, 200 nmols ou mais, 300 nmols ou mais, 400 nmols ou mais, 500 nmols ou mais, 600 nmols ou mais, 700 nmols ou mais, 800 nmols ou mais, 900 nmols ou mais, ou 1 pmol ou mais, e a dose do composto da invenção é geralmente não mais do que 10 pmols, por exem- plo, a dose é 9 pmols ou menos, 8 pmols ou menos, 7 pmols ou menos, 6 10 pmols ou menos, 5 pmols ou menos, 4 pmols ou menos, 3 pmols ou menos, 2 pmols ou menos, 1 μιτιοΙ ou menos. Por exemplo, uma faixa de dosagem pode compreender qualquer combinação de qualquer dos limites de dose inferior especificados com qualquer dos limites de dose superior especifica- dos. Desse modo, exemplos de faixas de dose não-limitativas de compostos 15 da invenção estão dentro da faixa de 1 nmol a 1 μιτιοΙ, de 1 a 900 nmols, ou de 1 a 800 nmols. Para compostos especialmente ativos ou compostos ad- ministrados por uma rota especialmente eficiente, a dose pode ser de 1 nmol a 100 nmols, de 2 a 80 nmols, ou de 5 a 60 nmols. Para um composto me- nos ativo, ou um composto administrado por uma rota menos eficiente, a 20 dose pode ser de 100 nmols a 10 pmol, de 200 nmols a 5 pmols, ou de 500 nmols a 2 pmols.

Em um exemplo específico não-limitativo, de cerca de 0,5 a cer- ca de 50 nmols de um composto da invenção é administrado, por exemplo, cerca de 1 a cerca de 20 nmols, por exemplo, cerca de 2 nmols são adminis- 25 trados como uma injeção subcutânea. A dose exata é prontamente determi- nada por um técnico no assunto baseado na potência do composto específi- co utilizado, da idade, do peso, do sexo, e da condição fisiológica do indiví- duo.

Em outro exemplo específico não-limitativo, um composto da in- venção é administrado a um indivíduo em uma dose de cerca de 1 pg a cer- ca de 2 mg por dose, cerca de uma vez, cerca de duas vezes, cerca de três vezes, ou cerca de quatro vezes por dia. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção pode variar de cerca de 0,01 pg por ki- lograma (kg) de peso corpóreo a cerca de 1 g por kg de peso corpóreo, por exemplo, cerca de 0,1 pg a cerca de 5 mg por kg de peso corpóreo, ou cerca de 5 pg a cerca de 1 mg por kg de peso corpóreo por dia. Tendo em mente 5 que um análogo de oxintomudilina típico da invenção tem um peso molecular de ao redor de 4500, um composto da invenção pode ser administrado a um indivíduo a 2,25 a 900 ng por kg de peso corpóreo, ou cerca de 90 ng por kg de peso corpóreo. Para compostos especialmente ativos, ou compostos ad- ministrados por uma rota especialmente eficiente, em um exemplo específico 10 não-limitativo, um composto da invenção é administrado em uma dose de cerca de 4,5 pg ou mais, 9 pg ou mais, 22,5 pg ou mais, ou 45 pg ou mais, e a dose do composto da invenção não é geralmente não mais do que 450 pg, por exemplo, a dose é 405 pg ou menos, 360 pg ou menos, 315 pg ou me- nos, 270 pg ou menos, 225 pg ou menos, 180 pg ou menos, 135 pg ou me- 15 nos, 90 pg ou menos, ou 45 pg ou menos. Para um composto menos ativo ou um composto administrado por uma rota menos eficiente, em outro e- xemplo específico não-limitativo, um composto da invenção é administrado em uma dose de cerca de 450 pg ou mais, 900 pg ou mais, 1350 pg ou mais, 1800 pg ou mais, 2250 pg ou mais, 2700 pg ou mais, 3150 pg ou 20 mais, 3600 pg ou mais, 4050 pg ou mais, ou 4500 pg ou mais, e a dose do composto da invenção não é geralmente não mais do que 45000 pg, por e- xemplo, a dose é 40500 pg ou menos, 36000 pg ou menos, 31500 pg ou menos, 27000 pg ou menos, 22500 pg ou menos, 18000 pg ou menos, 13500 pg ou menos, 9000 pg ou menos, 45000 pg ou menos. Por exemplo, 25 uma faixa de dosagem pode compreender qualquer combinação de qualquer dos limites de dose inferior especificados com qualquer dos limites de dose superior especificados. Desse modo, exemplos de faixas de dose não- limitativos de compostos da invenção estão dentro da faixa de 4,5 pg a 4500 pg, de 4,5 a 4050 pg, ou de 4,5 a 3600 pg. Para compostos especialmente 30 ativos ou compostos administrados por uma rota especialmente eficiente, a dose pode ser de 4,5 pg a 450 pg, de 9 a 360 pg, ou de 22,5 a 270 pg. Para um composto menos ativo, ou um composto administrado por uma rota me- nos eficiente, a dose pode ser de 450 pg a 45000 pg, de 900 pg a 22500 pg, ou de 2250 a 9000 pg.

Doses adequadas de compostos da invenção também incluem aquelas que resultam em uma redução na admissão de caloria, admissão de 5 alimentação, ou apetite, ou aumento no gasto de energia que é equivalente à redução na admissão de caloria, admissão de alimentação, ou apetite, ou para aumentar o gasto de energia, causado pelos níveis de oxm que foram observados no homem. Exemplos de doses incluem, mas não estão limita- dos a, doses que produzem o efeito demonstrado quando os níveis de soro 10 de oxm são de cerca de 800 pM a cerca de 1300 pM, ou de cerca de 900 pM a cerca de 1000 pM, ou cerca de 950 pM.

Doses adequadas de compostos da invenção também incluem aquelas que são equivalentes a níveis de oxm vistos em indivíduos experi- mentando condições associadas com apetite reduzido, por exemplo, bypass jejunoileal (Sarson et al., Int J Obes, 1981, 5:471-480; Holst et al., Scand J Gastroenterol, 1979, 14:205-207).

Em um estudo dos efeitos de oxintomodulina na supressão do apetite e redução da admissão de alimentação em seres humanos (Cohen et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88(10), 4696-4701), foi verificado que 20 uma infusão de oxintomodulina a voluntários humanos a 3,0 pmol/kg.min por 90 minutos conduzidos a uma admissão de energia significantemente redu- zida ad Iibitum (19,3 +/- 5,6%; P<0,01). A oxintomodulina total infundida foi de 270 pmol/kg de peso corpóreo. A imunorreatividade similar a oxintomodu- lina observada no sangue dos indivíduos se elevou para ao redor de 800 25 pmol/L durante a infusão.

Em um estudo dos efeitos de oxintomodulina na perda de peso em seres humanos (Wynne et al., Diabetes., 2005, 54(Aug), 2390-2395), verificou-se que injeções subcutâneas de oxintomodulina a voluntários hu- manos resultou em uma redução significante de peso corpóreo. Sobre o pe- 30 ríodo de estudo de 28 dias, o peso corpóreo do grupo de tratamento foi re- duzido por 2,3 ± 0,4 kg no grupo de tratamento comparado com 0,5 ± 0,5 kg no grupo de controle (P = 0,0106). 1,8 mg (aproximadamente 400 nmols) de oxintomodulina foi administrado três vezes ao dia 30 minutos antes das re- feições. Em média, o grupo de tratamento tinha um adicional de 0,45kg de perda de peso por semana. A admissão de energia pelo grupo de tratamento foi significantemente reduzida por 170 ± 37 kcal (25 ± 5%) na refeição de 5 estudo inicial dentro do período de estudo de 28 dias (P = 0,0007) e por 250 ± 63 kcal (35 ± 9%) na refeição de estudo final durante o período de estudo de 28 dias (P = 0,0023), com nenhuma mudança na palatabilidade de ali- mento subjetiva. O tratamento com oxintomodulina resultou em perda de peso e numa mudança nos níveis de hormônios de adipose consistentes 10 com uma perda de tecido adiposo. O efeito anorético foi mantido sobre um período de 4 semanas.

Os compostos da invenção verificaram-se serem mais ativos e/ou de duração mais longa do que a oxintomodulina nativa conforme usada em estudos humanos até aqui (Cohen et al. (2003) e Wynne et al. (2005) 15 Diabetes 54(Aug), 2390-2395). A dosagem requerida para um composto da invenção pode ser um tanto mais baixa do que requerida para oxintomoduli- na nativa. As dosagens de peptídeos da invenção requeridas para observar um efeito em seres humanos podem ser esperadas para serem mais baixas, por exemplo, 2,5 vezes, 200 vezes, 400 vezes, e 1-4000 vezes mais baixas 20 do que a dose de oxintomodulina nativa. A grandeza da potência dos peptí- deos da invenção, em comparação ao peptídeo de oxintomodulina nativa, pode também permitir que a freqüência de administração de um composto da invenção seja mais baixa do que requerida para oxintomodulina nativa.

A descrição é ilustrada pelos seguintes Exemplos não-

limitativos.

EXEMPLOS

Materiais e Métodos

Animais: Todos os procedimentos com animal foram aprovados pela British Home Office Animais (Scientific Procedures) Act 1986 (Project License number 70/5516). Camundongos machos C57BL/6 e ratos machos Wistar foram mantidos em gaiolas individuais sob temperatura controlada (21-23°C) com acesso ad Iibitum a comida padrão (dieta RM1, SDS Ltd, Wi- tham, Essex, UK) e em água. O ciclo de Iuz foi 12 horas de Iuz e 12 horas de escuro com ‘alvorecer’ a 07:00, luzes totais a 07:30, ‘escurecer’ a 19:00 sem luzes a 19:30. Estes tempos foram fixados na facilidade do animal. Todos os animais foram manuseados quase diariamente por uma média de nove dias 5 antes do primeiro estudo. Durante o período de aclimatação, os camundon- gos receberam duas injeções de solução salina pelo menos dois dias à parte de modo a se aclimatarem adicionalmente ao procedimento nos dias de es- tudo. Foi verificado nos ratos que minimizando-se o número de injeções, proporcionava-se uma resposta ótima, e, desse modo, as injeções de acli- 10 matação não foram usadas.

Injeções Intraperitoneais (IP): Injeções IP foram administradas a camundongos via uma seringa de 0,5 ml com uma agulha medida-29 (volu- me de injeção máximo 0,1 ml). O volume máximo administrado IP foi 0,1 ml.

Injeções Subcutâneas (SC): Injeções SC foram administradas aos ratos via uma seringa de 0,5 ml com uma agulha de medida-29- (volume de injeção máximo 0,2 ml), em um volume de 0,1 ml se administrado à pele da coxa, ou 0,2 ml se administrado à nuca.

Protocolo de estudo: camundongos C57BL/6 (20-35 g) foram in- jetados com o peptídeo sob investigação seguindo um jejum de 20 horas. Os 20 ratos Wistar foram injetados seguindo um jejum de 24 horas. Tipicamente 6 a 10 roedores foram usados por grupo experimental. As injeções foram tipi- camente administradas as 9:00. Uma quantidade pré-pesada de comida foi apresentada imediatamente após injeção. O alimento remanescente foi me- dido em intervalos de tempo regulares (por exemplo 1, 2, 3,4, 6, 8, 24, 32 e 25 48 horas seguindo injeção) e a admissão de alimentação calculada.

Síntese de Peptídeos

Síntese de peptídeos

Os peptídeos foram produzidos por síntese em etapa de fase sólida (SPSS) usando-se a estratégia de proteção Fmoc N-terminal. A mon- tagem de cadeia foi realizada em Applied Biosystems 431, 433 ou Pioneer automated synthesisers. Resinas de fase sólidas foram usadas com aminoá- cido C terminal pré-carregado em fábrica, ou com um Iigador de amida con- forme apropriado. Os seguintes grupos de proteção de cadeia lateral foram usados: Asn(Trt)1 GIn(Trt), Cys(Trt)1 His(Trt)1 Asp(tBu), Glu(tBu), Ser(tBu), Thr(tBu), Tyr(tBu), Arg(Pbf)1 Lys(Boc)1 Trp(Boc). Em alguns casos, onde a dificuldade de síntese foi antecipada, dipeptídeos de oxazolidina pré- 5 formados foram usados no lugar de respectivas monômeros. Todos os quí- micos (de vários fornecedores incluindo Applied Biosystems, Merck Biosci- ences e AGCT) eram de grau de síntese. O monitoramento da realimentação para otimizar a síntese foi empregado em todos os instrumentos.

Recuperação de peptídeos Após síntese, os peptídeos foram clivados a partir do suporte de

resina de fase sólida e cadeia lateral totalmente desprotegida. Isto foi alcan- çado pelo tratamento por 2 horas com ácido trifluoroacético (TFA) contendo 4% de água e 2,5% de tri-isopropilsilano para purificar os grupos de proteção de cadeia lateral. As soluções de peptídeo-TFA foram filtradas a partir das 15 resinas, e os peptídeos precipitados com metil butil éter terciário (MTBE). Os peptídeos foram isolados por centrifugação, lavados em MTBE e secados sob vácuo.

Análise e purificação de peptídeos

Os peptídeos foram dissolvidos em água deionizada, com adi- ção de ácido acético onde necessário. As soluções de peptídeo foram clare- adas por centrifugação ou filtração (Whatman GD/X syringe filter) antes da análise e purificação.

Todos os produtos de peptídeo foram analisados por HPLC de fase reversa em um instrumento Applied Biosystems BioCad usando-se um 25 analytical Brownlee Aquapore RP300 C8 ou coluna Phenomenex Synergi Hydro C18. A purificação foi realizada por HPLC de fase reversa usando-se colunas preparativas dos tipos acima. Gradientes de acetonitrila-água (com TFA como contra íon) foram usados para eluição de produtos. Eletroforese de Zona Capillar (CZE) foi realizada nos peptídeos brutos e purificados, u- 30 sando-se um instrumento Hewlett Packard 3DCE. A determinação do peso molecular foi realizada em um espectômetro de massa Micromass MALDI - R. Os peptídeos purificados foram secados por congelamento em frascos de vidro de grau farmacêutico (Adelphi Vials), e fechados sob vácuo.

Cadeias laterais derivatizadas

Os peptídeos tendo cadeias laterais derivatizadas com um grupo acila ou alquila foram preparados por métodos padrão.

Solubilidade de peptídeos derivatizados

Os polipeptídeos derivatizados devem ser totalmente dissolvidos antes da administração. De modo a alcançar solubilidade, pode ser necessá- rio dissolver os polipeptídeos em uma pequena quantidade de álcali diluído (por exemplo, 50 μΙ 0,01 NaOH) e, em seguida, diluir o peptídeo dissolvido em solução salina.

Inibição de experimentos de admissão de alimentação.

Exemplo 1 (exemplo comparativo).

O efeito de alimentação de oxintomodulina nativa (humana) foi 15 investigado por injeção intraperitoneal de 1400 nmols/kg a grupos de ca- mundongos em jejum. A um grupo adicional foi administrada a solução sali- na (controle). A admissão cumulativa média sobre o curso de 24 horas é mostrada em comparação à solução salina na Figura 2. Devido à atividade relativamente baixa da oxintomodulina nativa, uma alta dose foi dada. Resul- 20 tados menos significantes são observados com doses inferiores.

Exemplo 2 (exemplo comparativo).

O efeito de alimentação de oxintomodulina nativa (humana) foi investigado por injeção subcutânea de 1400 nmols/kg a grupos de ratos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução salina (controle). A ad- 25 missão cumulativa média de alimentação sobre o curso de 6 horas é mos- trada em comparação à solução salina na Figura 3. Pode ser visto que mesmo em uma alta dose de 1400 nmols/kg, oxintomodulina nativa não é capaz de reduzir a admissão de alimentação em ratos em jejum sob estas condições. Em doses inferiores, a mesma carência de eficiência é observa- 30 da.

Exemplo 3.

Os efeitos de alimentação dos seguintes análogos de oxintomo- dulina foram investigados: PEPTÍDEO NO: 178 [SEQ.ID NO:178]; PEPTÍ- DEO NO: 82 [SEQ ID NO:82]; PEPTÍDEO NO: 58 [SEQ ID NO:58]; e PEP- TÍDEO NO: 52 [SEQ ID NO:52], Os análogos foram administrados a uma dose de 10 (PEPTÍDEO NO: 178 [SEQ ID NO:178]) e 10 (PEPTÍDEO NO: 82 [SEQ ID NO:82]; PEPTÍDEO NO: 58 [SEQ ID NO:58]; e PEPTÍDEO NO: 52 [SEQ ID NO:52]) nmols/kg por injeção subcutânea a grupos de ratos em je- jum. A um grupo adicional foi administrada solução salina (controle). A ad- missão cumulativa média de alimentação sobre o curso de 24 horas é mos- trada em comparação à solução salina nas Figuras 4 a 7. Os análogos de- monstraram uma supressão potente e de longa ação de admissão de ali- mentação em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admissão de alimentação continua por um período total de 24 horas; isto é, a admissão de alimentação sobre o período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 4.

Os efeitos de alimentação dos seguintes análogos de oxintomo- dulina foram investigados: PEPTÍDEO NO: 164 [SEQ ID NO:164]; e PEPTÍ- DEO NO: 167 [SEQ ID NO:167], Os análogos foram administrados a uma 20 dose de 4 e 5 nmols/kg respectivamente, por injeção subcutânea a grupos de ratos em jejum. A um grupo adicional foi administrada salina (controle). A admissão cumulativa média de alimentação sobre o curso de 48 horas (PEPTÍDEO NO: 164 [SEQ ID NO:164]) e 32 horas (PEPTÍDEO NO:167 [SEQ ID NO:167]) é mostrada em comparação à solução salina nas Figuras 25 8 e 9. Os análogos demonstraram uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimentação em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admissão de alimentação continua por um período total de 48 (PEPTÍDEO NO: 164 [SEQ ID NO:164]) e 32 (PEPTÍDEO NO: 167 [SEQ ID NO:167]) horas; isto é, que a admissão de alimentação sobre o primeiro 30 período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina, e continua a permanecer abaixo nas seguintes 24 horas (PEPTÍDEO NO: 164 [SEQ ID NO:164]) ou 8 horas (PEPTÍDEO NO:167 [SEQ ID NO:167]). Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 5.

Os efeitos de alimentação dos seguintes análogos de oxintomo- dulina foram investigados: PEPTÍDEO NO: 100 [SEQ ID N0:100j; e PEPTÍ- DEO NO: 148 [SEQ ID NO:148]. Os análogos foram administrados a uma dose de 20 e 10 nmols/kg respectivamente, por injeção subcutânea a grupos de ratos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução salina (controle). A admissão cumulativa média de alimentação sobre o curso de 24 horas é mostrada em comparação à solução salina nas Figuras 10 e 11. Os análogos demonstraram uma supressão potente e de longa ação de admis- são de alimentação em comparação ao controle de solução salina. A su- pressão de admissão de alimentação continua por um período total de 24 horas; isto é, que a admissão de alimentação sobre o período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 6.

Os efeitos de alimentação dos seguintes análogos de oxintomo- dulina foram investigados: PEPTÍDEO NO: 60 [SEQ ID N0:60]; e PEPTÍDEO NO: 94 [SEQ ID NO:94], Os análogos foram administrados a uma dose de 100 e 5 nmols/kg respectivamente, por injeção subcutânea a grupos de ratos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução salina (controle). A admissão cumulativa média de alimentação sobre o curso of 24 horas é mostrada em comparação à solução salina nas Figuras 12 e 13. Os análo- gos demonstraram uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimentação em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admissão de alimentação continua por um período total de 24 horas; isto é, que a admissão de alimentação sobre o período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 7.

Os efeitos de alimentação dos seguintes análogos de oxintomo- dulina foram investigados: PEPTÍDEO NO: 155 [SEQ ID NO:155], O análogo foi administrado a uma dose de 4 nmols/kg por injeção subcutânea a um grupo de ratos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução sali- na (controle). A admissão cumulativa média de alimentação sobre o curso de 5 32 horas é mostrada em comparação à solução salina na Figura 14. O aná- logo demonstrou uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimentação em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admissão de alimentação continua por um período total de 32 horas; isto é, que a admissão de alimentação sobre o primeiro período de 24 horas é mais 10 baixa do que no controle de solução salina, e continua a permanecer abaixo nas seguintes 8 horas. Ela é também mais baixa do que no grupo de contro- le tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 8.

Os efeitos de alimentação dos seguintes análogos de oxintomo- dulina foram investigados: PEPTÍDEO NO: 142 [SEQ ID NO:142]; PEPTÍ- DEO NO: 184 [SEQ ID NO:184]; e PEPTÍDEO NO: 172 [SEQ ID NO:172], Os análogos foram administrados a uma dose de 3 nmols/kg por injeção subcutânea a grupos de ratos em jejum. A um grupo adicional foi adminis- trada solução salina (controle). A admissão cumulativa média de alimenta- ção sobre o curso de 24 horas é mostrada em comparação à solução salina nas Figuras 15 a 17. Os análogos demonstraram uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimentação em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admissão de alimentação continua por um período total de 24 horas; isto é, que a admissão de alimentação sobre o período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 9.

Os efeitos de alimentação dos seguintes análogos de oxintomo- dulina foram investigados: PEPTÍDEO NO: 4 [SEQ ID NO:4]; PEPTÍDEO NO: 195 [SEQ ID N0.195]; PEPTÍDEO NO: 136 [SEQ ID NO:136]; e PEPTÍ- DEO NO: 108 [SEQ ID NO: 108]. Os análogos foram administrados a doses de 5, 800, 5 e 100 nmols/kg respectivamente, por injeção intraperitoneal a grupos de camundongos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução salina (controle). A admissão cumulativa média de alimentação so- bre o curso de 24 horas é mostrada em comparação à solução salina nas 5 Figuras 18 a 21. Os análogos demonstraram uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimentação em comparação ao controle de so- lução salina. A supressão de admissão de alimentação contínua por um pe- ríodo total de 24 horas; isto é, que a admissão de alimentação sobre o perí- odo de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina. Ela é 10 também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 10.

Os efeitos de alimentação dos seguintes análogos de oxintomo- dulina foram investigados: PEPTÍDEO NO: 142 [SEQ ID NO:142]; PEPTÍ- 15 DEO NO: 22 [SEQ ID NO:22]; PEPTÍDEO NO: 153 [SEQ ID NO:153]; e PEPTÍDEO NO: 199 [SEQ ID NO:199], Os análogos foram administrados a uma dose de 3 nmols/kg, 200 nmols/kg (PEPTÍDEO NO: 153 [SEQ ID NO: 153]), e 500 nmols/kg (PEPTÍDEO NO: 199 [SEQ ID NO:199]) por inje- ção subcutânea a grupos de ratos em jejum. A um grupo adicional foi admi- 20 nistrada solução salina (controle). A admissão cumulativa média de alimen- tação sobre o curso de 24 horas é mostrada em comparação à solução sali- na nas Figuras 22 a 25. Os análogos demonstraram uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimentação em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admissão de alimentação continua por um 25 período total de 24 horas; isto é, que a admissão de alimentação sobre o período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 11.

Os efeitos de alimentação dos seguintes análogos de oxintomo-

dulina foram investigados: PEPTÍDEO NO: 210 [SEQ ID N0:210]; PEPTÍ- DEO NO: 211 [SEQ ID NO:211]; PEPTÍDEO NO: 213 [SEQ ID NO:213]; e PEPTÍDEO NO: 214 [SEQ ID NO:214], Os análogos foram administrados a uma dose de 20, 200, 400 e 400 nmols/kg, respectivamente, por injeção in- traperitoneal a grupos de camundongos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução salina (controle). A admissão cumulativa média de ali- mentação sobre o curso de 48 horas é mostrada em comparação à solução salina nas Figuras 26 a 29. Os análogos demonstraram uma supressão po- tente e de longa ação de admissão de alimentação em comparação ao con- trole de solução salina. A supressão de admissão de alimentação continua por um período total de 48 horas; isto é, que a admissão de alimentação so- bre o primeiro período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solu- ção salina, e continua a permanecer abaixo nas seguintes 24 horas. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 12.

Os efeitos de alimentação dos seguintes análogos de oxintomo- dulina foram investigados: PEPTÍDEO NO: 201 [SEQ ID N0:201]; e PEPTÍ- DEO NO: 202 [SEQ ID N0:202], Os análogos foram administrados a uma dose de 5 nmols/kg por injeção subcutânea a grupos de ratos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução salina (controle). A admissão cumulativa média de alimentação sobre o curso de 48 horas é mostrada em comparação à solução salina nas Figuras 30 e 31. Os análogos demonstra- ram uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimentação em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admissão de alimentação continua por um período total de 48 horas; isto é, que a admis- são de alimentação sobre o primeiro período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina, e continua a permanecer abaixa nas se- guintes 24 horas. Ela é também mais baixo do que no grupo de controle tra- tado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 13.

O efeito de alimentação do seguinte análogo de oxintomodulina foi investigado: PEPTÍDEO NO: 203 [SEQ ID N0:203]. O análogo foi admi- nistrado a uma dose de 100 nmols/kg por injeção subcutânea a um grupo de ratos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução salina (contro- le). A admissão cumulativa média de alimentação sobre o curso de 24 horas é mostrada em comparação à solução salina na Figura 32. O análogo de- monstrou uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimenta- ção em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admis- são de alimentação continua por um período total de 24 horas; isto é, que a admissão de alimentação sobre o período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 14.

Os efeitos de alimentação dos seguintes análogos de oxintomo- dulina foram investigados: PEPTÍDEO NO: 204 [SEQ ID N0:204]; e PEPTÍ- DEO NO: 205 [SEQ ID N0:205]. Os análogos foram administrados a uma dose de 5 nmols/kg por injeção subcutânea a grupos de ratos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução salina (controle). A admissão cumulativa média de alimentação sobre o curso de 32 horas é mostrada em comparação à solução salina nas Figuras 33 e 34. Os análogos demonstra- ram uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimentação em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admissão de alimentação continua por um período total de 32 horas; isto é, que a admis- são de alimentação sobre o primeiro período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina, e continua a permanecer abaixo nas se- guintes 8 horas. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle trata- do com oxintomodulina nativa.

Exemplo 15.

Os efeitos de alimentação dos seguintes análogos de oxintomo- dulina foram investigados: PEPTÍDEO NO: 206 [SEQ ID N0:206]; PEPTÍ- DEO NO: 207 [SEQ ID N0:207]e PEPTÍDEO NO: 209 [SEQ ID N0:209], Os análogos foram administrados a uma dose de 80 nmols/kg por injeção sub- cutânea a grupos de ratos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução salina (controle). A admissão cumulativa média de alimentação so- bre o curso de 48 horas é mostrada em comparação à solução salina nas Figuras 35 a 37. Os análogos demonstraram uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimentação em comparação ao controle de so- lução salina. A supressão de admissão de alimentação continua por um pe- ríodo total de 48 horas; isto é, que a admissão de alimentação sobre o pri- 5 meiro período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução sali- na, e continua a permanecer abaixo nas seguintes 24 horas. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 16.

O efeito de alimentação do seguinte análogo de oxintomodulina foi investigado: PEPTÍDEO NO: 215 [SEQ ID NO:215], O análogo foi admi- nistrado a uma dose de 5 nmols/kg por injeção subcutânea a um grupo de ratos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução salina (contro- le). A admissão cumulativa média de alimentação sobre o curso de 24 horas é mostrada em comparação à solução salina na Figura 38. O análogo de- monstrou uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimenta- ção em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admis- são de alimentação continua por um período total de 24 horas; isto é, que a admissão de alimentação sobre o período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 17.

O efeito de alimentação do seguinte análogo de oxintomodulina foi investigado: PEPTÍDEO NO: 216 [SEQ ID NO:216], O análogo foi admi- nistrado a uma dose de 10 nmols/kg por injeção subcutânea a um grupo de 25 ratos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução salina (contro- le). A admissão cumulativa média de alimentação sobre o curso de 24 horas é mostrada em comparação à solução salina na Figura 39. O análogo de- monstrou uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimenta- ção em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admis- 30 são de alimentação continua por um período total de 24 horas; isto é, que a admissão de alimentação sobre o período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 18.

O efeito de alimentação do seguinte análogo de oxintomodulina foi investigado: PEPTÍDEO NO: 355 [SEQ ID NO:355]. O análogo foi admi- 5 nistrado a uma dose de 5 nmols/kg por injeção subcutânea a um grupo de camundongos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução sali- na (controle). A admissão cumulativa média de alimentação sobre o curso de 4 horas é mostrada em comparação á solução salina na Figura 40. O análo- go demonstrou uma supressão potente e de longa ação de admissão de ali- 10 mentação em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admissão de alimentação continua por um período total de 4 horas; isto é, que a admissão de alimentação sobre o período de 4 horas é mais baixa do que no controle de solução salina. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Exemplo 19.

O efeito de alimentação do seguinte análogo de oxintomodulina foi investigado: PEPTÍDEO NO: 130 [SEQ ID N0:130]. O análogo foi admi- nistrado a uma dose de 20 nmols/kg por injeção subcutânea a um grupo de camundongos em jejum. A um grupo adicional foi administrada solução sali- na (controle). A admissão cumulativa média de alimentação sobre o curso de

24 horas é mostrada em comparação à solução salina na Figura 41. O aná- logo demonstrou uma supressão potente e de longa ação de admissão de alimentação em comparação ao controle de solução salina. A supressão de admissão de alimentação continua por um período total de 24 horas; isto é, 25 que a admissão de alimentação sobre o período de 24 horas é mais baixa do que no controle de solução salina. Ela é também mais baixa do que no grupo de controle tratado com oxintomodulina nativa.

Será apreciado que através de todos os Exemplos acima, os compostos da invenção são capazes de inibir admissão de alimentação em doses marcadamente mais baixas do que aquelas do peptídeo nativo usado nos experimentos comparativos. LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA <110> Imperial Innovations Limited

<120> COMPCETCE E SEUS EFEITOS NO COMPORTAMENTO DE ALIMENTAÇÃO <130> 125S9 HO <1605 361

<1705 Fater.tlr. vers&c 3.4 <210> 1 <21I> 3"

<2125 FR?

<213> Artdficial <220

<2225 ATiAlcac OXM <4005 1

His Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asf Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 £ 10 It

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Frc Ser 20 25 30

Lys Asn Asn He Ala 35

<210> 2 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial

<220>

<223> AnAlooo OXM <400> 2

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 30 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Glu TrF Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Asn Asn He Ala 35

<210> 3 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> AnAlcçc OXM <400> 3

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Eer Lyf Tyr Leu Glu Glu

1 5 IG IE

Glu Leu Val Lyc Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Ara Asn

2 C- 25 30

Lys Asr. Asn He Als

IC

<210? 4

<211> 37 <212> FRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <400> 4

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Asn Asn He Ala 35

<210> 5 <211> 37 <212> PRT

<213> Artificial <220> <223> Análogo OXM <400> 5

Hls Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asr. Gly Gly Fro Ser 20 25 30

Iys Asn Asr. Ile Aia

■s E

Wta

<21C> €

<;i:> :-τ <212> FRT <2Ι3> Artificial <220>

<223> AnAlcac OXK <400 E

Kis Ser Glr. Gly Thr Fhe Thr Eer Asp Tyr Ser Lvs Tyr Leu Glu Glu i E 10 25

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln TrF Leu Met Asn Thr Lys Arg Aan 20 25 30

Lys Asr. Asn He Ala 35

<210> 7 <211> 37 <212> FRT <213> Artificial <220

<223> Análogo OXM <400> 7

His Ser Glr. Gly Thr Phe Thr Ser Asf Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 IC IE

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lya Aan Asn Ile Ala

35

<210> 6 <211> 37 <212> PRT

<213> Artificial <220>

<223> AnAloao OXK «00> 8

Kis Eer GIn Gly Thz Fhe Thr Se: Asp Tyr Se: Ly? Tyr Leu Glu Glu 3 5 30 15

Glu Leu Vel Lyε Tyz Fhe He Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Fro Ser 20 21 30

Lys Asn Asr. He Ale 35

<210> S <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> AnAlogo OXH <400> 9

Hia Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Aap Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

3 5 10 15

Glu Leu Val Lya Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Aan Thr Lya Arg Aan

20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 10 <211> 37 <232> PRT <213> Artificial <220>

<223> Anilogo OXM <400> 10

Hla Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lye Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lye Tyr Phe He Gln Trp Leu Lya Asn Ala Gly Pro Ser 20 2ί 30

Lya Asn Asn Ile Ala

21

<2ΐο; ΐί

<211> 37 <212; FKT <213; Artificial <220;

<223> AnAloac OXK <400> 11

Hls Sez Glr. Gly Thr Fhe Thr Ser ASf Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Asn Aan Ile Ala 35

<210> 12 <211> 37 <212> PRT

<213> Artificial <220>

<223> AnAlogo OXM <400> 12

Kia Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Aap Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Net Aan Thr Lya Arg Aan t

20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 13 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<I2:i Αηέΐοαο OXK

<40G> 13

His Eer Gln Gly Thz Phe Thr Sez Asp Tyr Ser Lye Tyr Leu Glu Glu

: £ ίο :ε

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Fro Sez ZC It 30

Lys Aer Asn Ile Ala 35

<210> 14 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> AnAlogo OXM <400> 14

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

I 5 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Fzo Ser 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 15

<211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXH <400> 15

5 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu I E IC- 15

Slu He Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Ket Asn Thr Lys Arg Asn 2C 25 30

Iys Asr. Asr. He Ala

35 - <210> ie * <2ΐ:> 3” <212» FRT <2155 Art: <220> - <223> Aná: <400> 16 His Ser Glr. Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 IC 15

20 Glu He Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Fro Ser 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 17

25 <211> 31

<212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXH 30 <400> 17

His Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Asn Asn Zle Ala 35

<210> 18

<211> 37 <Ζ12> FRT <213> Artificial <220>

<223> Anilcac OXK <400> IE

Kis Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 IC IS-

Glu He Val Lys Tyr Fhe Leu Glr. Trp Leu Ket Asr. Thr Lys Aro Asn

20 21 30

Lys Asn Asn He Alfi

35 <210> 19 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> AnAlogo OXM <400> 19 His Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu He Val Lys Tyr Phe He Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Asn Asn He Ale 35

<210> 20 <211> 37 <212> PRT

<213> Arti ίicisl

<2 2 0>

<223> A.nálOQC OXM

<4 00> 20

HiE Ser Gln GIy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu GIu

1 5 If' 15

Glu He Val Lve Tyr Fhe He GIu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Frc Ser 2 C 2 5 3 0

Lve Asn Asn Ile AIc

<2 3 0;

<212> FRT

< 2 L 2 > Artificial

< 2 2 Q >

<22 3> A.nálcac OXM <400> 21

His Ser GIn GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIu

1 5 10 15

Glu He VaI Lys Tyr Fhe He Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Ara Asn 20 2 5 30

Lys Asn Asn He Alc

<210 22

<2 11> 37

<212> PRT

<213> Artificiei

< 2 2 O >

<223> Anèioçc CXM <400> 22

His Ser Gln GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIu 10 15

GIu He Vai Lys Tyr Phe Ile GIn Trp Leu Lys Asn Ala Glv Fro Ser 2 C 25 30

Lys Asn Asn IIe Ala

35

<210> 23

< 212 > PRT

< 213 > Artif i cia I < 2 2 0 >

<223> AnaIooc CXK <400 23

His Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Glu 1 5 IC' 15

Glu He Vai Lys Tyr Fhe IIe GIn Trp Leu Lys Asn GIy GIy Frc Ser 20 25 3 0

Lys Asn Asn IIe Ala

" C-

<210 > 2 4 <2 11 > 37

<212> PRT

< 21 ~ > Ar tificial <220

<223> AnaIocc GXM <400 2 4

His Ser C-In GIy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu C-Iu Glu 15 10 15

C-Iu He Val Lys Tyr Fhe He Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arc Asn

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asn Ile Ala

<210> 21 < 2 1 ί > 3 /

< 2 I 2 > PRT

<21 3> Artificial <22C>

<225> Anélcgc OXM

<4 00 25

His Ser GIn GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Lei: GIu GIn

: 5 ic ii

GIu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Lys As r. Ala GIy Frc Ser

20 25 IO

Lys Asn Asn IIe AIa

-« C

<210 2 i <210 I-"

< 2 1 2 > FRT

<210 Artificial

<22 0 AnaIcac GXK <400 2 è

His Ser GIn Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu GIn

1 5 IO 15

Glu Leu VaI Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Frc Ser 20 25 30

Lys Asn Asn He Ala

35

<210 27

<210 3 7

<2 i2 > FRT

<2I3> Artificial

<220

<223> Análogo CXM <400 27 His Ser Gln GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Gln I 5 10 15

Glu Leu Vel Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Ket Asn Thr Lys Arc Asn

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asn He Ala

~· C-

<210 28 <210 37 <212; FRT < ^ 1 j;; Artificial <220?

<223; Análccc CXM <400 28

His Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 10 15

C-Iu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu GIr. Trp Leu Lys As r. Ala Gly Frc Ser 20 2 5 3 0

Lys Asn Asn Ile Ala

<210> 29

<2 11> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM <4 00> 29

His -Ser Gln Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIn

1 5 10 15

Glu Leu VaI Lys Tyr Fhe Leu GIn Trp Leu Lys Asn Giy GIy Prc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asn IIe Ala 10

<210> 30 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial

< 2 2 0 >

<223> AnaIcac OXM

< 4 0 0> 30

HiE Ser GIn Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser LyE Tyr Leu GIu GIn 1 3 IC' 15

Glu Leu VaI LyE Tyr Fhe Leu GIr. Trp Leu Met Asn Thr Lve Arc Asn

2 C 2ϊ 30

LyE As r. Asr. He AI ά

<^10; 1 <2ΐι> 37

<212; PRT

<213; Arti f i ci εI

<220;

<223; Anéloçc OXM <4 00 31

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gln

I 5 10 15

Glu Leu Val Lve Tyr Phe He GIu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Prc Ser 20 25 30

Lys Asn Asn He Ai

30

<210> 32

<210 37

<212; FRT

<213; Artificial <220

<22 3> Análcco OXM <4 00> 32

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe He Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Prc Ser 20 25 30

Lys Asn Asn He Ala

<210:

<212> FRT

<21Ξ> Artificial

<220 >

<223> Analcco OXM

< 4 C 0 > 33

Kis Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 '0 15

Giu Leu Vai Lys Tvr Fhe He Glu Trp Leu Ket Asn Thr Lys Arc Asn 20 25 30

Lys Asn Asn He Ala

35

<210> 34

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Analoco CXK <4 00> 34

Kis Ser Gln Glv Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gln 1.5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Lys Αεη Ala Gly Prc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Αεη He Ala 10

<210> 25

< 2 ί 2 > FRT

< 21 3 >

<220;

<222; Anélccc OXM <4 00; 2 2

Hi= Ser Gln Gly Thr Fne Thr Ser Αερ Tyr Ser Lve Tyr Leu Giu

c. η (j IC

GIu Leu Vai LyE Tyr Fhe Ile Glr. Trp Leu LyE Asr, Giy Giy Ftc

2 C 2 2 2 Ο·

Lve Αεπ Asn Ile Ala

<210; 26

<211; 27 <212; FRT <212; Artificial

< 2 2 0 >

<222> Anéiogc CXM <400; 26

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

1 5 10 12

Giu Leu Vsi Lys Tyr Fhe He GIrj Trp Leu Met Asr. Thr Lys Arc

20 25 20

Lys Asn Asn Ile AIa

<210; 27

<211; 27

<212 > PRT

<212; Artificie <220

Ser

Gln

Asn <223> Anéiogc OXM <4 00> 37

His Ser Gln GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glr

I 5 IC 15

Glu He Val Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Aia Giy Prc Se:

2 Ci 2 5 2 C.

Lys Asn Asn IIe Ala

10

15

20

<210 38

< 2 11> 3 7

< 2 I 2 > PRT

< 2 I 3 > Artificial <22 0

<22 3; AnέI occ CXM <4 00 38

Ηιε Eer GIn Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Gir.

1 5 IC 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Giu Trp Leu Lys Αεη GIy GIy Frc Ser 20 25 30

Lvs Asn Asn He Ala

<210 39 <211> 37

< 2 12 > PRT

< 21 3 > Artificial <220

<223> Anéiogc OXM

< 4 Ο Ο > 39

His Ser Glr. GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glr

1 5 10 15

Giu He VaI Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Αεη Thr ί·νε Arg Αεί

2 0 2 5 3 0 Lys Αεη Αεη He Ala

<210> 40

<2i2> PRT

<213> Artificial

< 2 20>

<22 3> Anelocc CXM <4 0C> 4 0

Kis Ser Gir. Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gin 1 5 i 0 I 5

Giu Iie Vei Lys Tyr Fhe Leu Gir. I rp Leu Lys Asn Aie Giy Frc Ser

2 0 2 5 3 C

Lys Asr. Asn He Aie

35

< 2 I 0 >

<21i> ?7

<2i2> FRT

<213 > Artificie]

<220

<2 23> Análogo CXM <400 41

Kis Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin

i 5 10 15

Glu Iie Vel Lys Tyr Phe Leu Gir. Trp Leu Lys Asn Giy Giy Pro Ser 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Aie

"5 z.

<210> 42

<211> 3 7

<2I2> FRT <213> Artificiei < 2 2 O >

<223> Anélogo OXM <<5 C10> 42

Hif Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

I 5 10 15

Glu He VaI Lyf Tyr Fhe Leu Glr, Trp Leu Met Asn Thr Lys Arc Asn

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asn He Ala

^ Π.

<210; 4 2

< H ^ > Artificiai <22 0>

< 2 2 2 > An á I c σ c OXM <4 0 C > 4 2

His Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Gln

I 5 10 15

GIu Ile Val Lys Tyr Fhe He Glu Trp Leu Lys Asr. Ala GIy Prc Ser

20 25 20

Lys Asr. Αεη He Ala

- C-

<210> 44

< 211> 37

<212 > PRT

<213> Artificial <220>

<222> Anélocc CXM

< 4 0 0 > 4 4

Kis Ser GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin

1 5 IO 15

Glu He VaI Lys Tyr Fhe He GIu Trp Leu Lys Αεη GIy Gly Prc, Ser 20 25 30

Lys Asn Αεη Ile Ala

w C-

< 21 0 > 4 5 <211> 37 <212; FRT <2Ι3> Artificial

<22 0>

<22 3; A.náiogc OXM <4 00; 4 5

Kis Ser GIn C-Iy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu C-Iu Gln

I 5 10 15

Glu He Val Lys Tyr Fr.e He Glu Trp Leu Met Asr. Thr Lys Arc Asn

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asn He AIa

c

<210; 4 6 <211; 37 <212; PRT <ζιArtificial <220>

<22 3; Análoac OXM <4 00; 4 6

His Ser Gln Gly Tnr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gln

1 5 10 15

GIu He Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Lys Asn Aia Gly Pro Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Αεη Asn He Ala

<210; 4 7

<211; 37 <212> PRT <213> Artificiai <220>

<223> Análogo OXM <4 00> 47

His Ser Gln GIy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gln

I 5 10 15

Giu He VaI Lys Tyr Phe He Glr. Trp Leu Lys Asn Giy Giy Prc Ser

2 0 2 5 3 Ci

Lys Asn Asn Iie Ala

35

<2ί0> 4 8

< 211; 3 7

<212? PRT

<213; Artificial

<220;

<223; Anélcgc OXM <400> 48

His Ser GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

I 5· 10 15

GIu IIe Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Met Αεη Thr Lys Aru Αεη 20 25 30

Lys Αεη Αεη He Aia

" CL

<210; 49

<211 > 37

<212> PRT

<213> Artificiai

<220

<223; Anélcgc C1XM

<220>

<221; mi8c_fe6ture <223> Xaa è Γ-His <4 0C> 4&

Xaa Ser Gin Giy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lyf Tyr Leu Glu Giu 1 5 10 15

GIu Leu Vai Ly= Tyr Fhe Leu Giu Trp Leu ίγε Asn Ala GIy Prc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Αεη He Ala < £

<210 5 C <210 5- <212; PRT <213; Artificiai <220;

<223; Anaiccc CXK

<220

<221; rr,i εο_ί ea t ure <222; d ; . . d ;

<223> Xaa é D-His <4 00> 50

Xaa Ser Glr. Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Stx Τνε Tyr Leu Giu Giu

1 5 10 15

GIu Leu Vai ίνε Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu L-γε Αεη Gly Gly Pro Ser

2 0 2 5 30

Lys Asn Αεη He Ala

25

<210; 51

<212; PRT

<213> Artificial

<220>

<223> A.náloac OXM 10

<220 misc_feature

< 2 2 2 > (I; . . (I;

<2 22; Xaa é D-Hi=

<400 Si

Xaa Ser Gir. Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu GIv

I 5 10 15

GIu Leu VaI Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Met As r. Thr Lvs Arc Asi

2 C 25 50

Lys Asn Asn IIe AIa

*: ei

< 2 IC > í 2

< 2 2 2 ϊ 2 ,

<212^ F R 7 <212- Artificial

<220

<225 ; An élccc GXM <22 C ;

<220 misc_íeature <222> (1 ; . . (1 ;

<222; Xaa é D-His <400 52

Xaa Ser Gin Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu GIu

I 5 10 15

GIu Leu VaI Lys Tyr Phe Leu Gir, Trp Leu Lys Asn Ala Giy Prc Ser

20 25 30

Lys Asn Asn Ile AIa

7 £

<210 55 <210 57

<212> PRT

<213; Artificial <220; <223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His

< 4 00> 53

Xaa Ser Glr. Giy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Glu

1 5 IC 15

GIu Leu VeI Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Αεη GIy GIy Frc Ser

10

Lys Αεη Asr. He Ali

<210 54

<210 37

< 2 1 2 > PRT

<213> Artificial <220

<223> Análogo OXM <220>

< 22 0 rriisc_feature

<ζζj; Xaa é D-Hiε <400> 54

Xaa Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

I 5 10 15

GIu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Αεη Thr Lys Arg Αεη

2 0 2 5 3 0

Lyε Αεη Αεη Iie Ala

Ί C-

<210 55

<211> 37 <212 > PRT 10

<212; Artificiai <220>

<222; Anáioçc CXM <2 2 0>

<221; rr.i sc_ f eat ure <222; (í; . . !:;

<22 2; Xaa é t—His <4 CG; 55

Xaa Ser Gir. Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Giu

I 5 10

Giu Leu Vai Lys Tyr Fne Iie Giu Trp Leu Lys Asr. AIa Giy Frc Ser

/.■ε i-.sr. j-.ετ. -:t s-.-í

15

<212; FFT

<212; Artificiai <22 G;

<2 2 3> Anai oco OXM <22C;

<221; misc_feature <222; (T) . . (L)

<22j; Xaa é E1-His

<4 0C; 56

Xaa Ser Gln Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 IC 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Iie Giu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Prc Ser 2C 25 30

Lys Asn Asn He Aia

<210; 5' <212> PRT

<213> Artificial

:0>

<223> AnaIogo OXM

< 2 2 0 >

<22 0 mi 5c_feature

< 2 2 2 > (1! . . ί 1 ;

<ζίΐ^) Xaa é D-Hιε

<400: ο

Xaa Ser Glr. Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Iyr Ser Lyf Tyr Leu Glu Glu ί 3 I C 15

Glu Leu YaI Lys Tyr Phe IJe GIu Irp Leu Met Asr. Thr Lys Arc Asn 20 23 30

Lys Asn Asn He Ala

“V C-

<210 58 <212> PRT

<213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <22 0>

<221> ITiisc_feature

<222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His <400 58

Xaa Ser GIn GIy Thr Phe Thr Ser Α*ερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Giu 15 IC 15

Glu Leu VaI Lys Tyr Fhe IIe Gln Trp Leu Lys Asn Ala GIy Prc Ser

r, r. o t ' f:

Lvs Asn Αεη He Ala <210> 59

<211> 37

<21 2 > PRT

<213> Artificial

< 2 2 0 >

<22 3; Anélcgc CXM

<221; iTiisc feature

10

<223; Xaa é D-Hrs

< 4 0 C;; 5 9

Xaa Ser Gln Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 IG 15

Giu Leu Vai Lys Tyr Phe Iie Gin Trp Leu Lys Asn Gly GIy Prc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asr. Ile AIa

*5 c,

<210; 60 <211; 37

<212; PRT

<2I3> Artificiai

<220;

<223; Anéiogc CXM

<220;

<22i> misc_feature

<222> (1) . . (1)

</zO Xaa é D-His <400; 60

Xaa Ser GIn Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20

Lys Αεη Asn Iie Al;

C.

<210> €1 <211> 37 <212 > PRT <213 > Artificiai

< 2 2 0 >

< 2 2 ο;

Análcac OXM

rnisc feature

Ό-l L

<;//) ( i) . . ί i;

<Σ23> Xas é L-Hiε <400 > 61

Xaa Ser Gln Giy Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Lei

J 5 ί C 15

Glu IIe Val Lys Tyr Fhe Leu Giu Trp Leu Lys Αεη AIa Gly Prc

2 0 2 5 3 0

Lys Αεη Αεη Ile Ala

35

<2Ϊ0> 62

< 212 > PRT <213> Artificial

< 2 2 ο >

Analoac OXM

<220>

<22Ι> mÍ8C_feature

<ζ/2> Xaa é υ—Hiε

< 4 0 0 > 62

Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser L\^ Tyr Leu GIu

Ser

Glu I 5 10 15

Glu He VaI Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Frc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asn He Ala

3 5

< 210 > 63

<2H > II

<212; PF, T

<213; A.r11 f i cicI <220;

<2 2 3> A.nálccc CXI*'

<220;

<221; ιτ,ι sc_f eat ur e

<z/ -^ Xaa é Ei-His

<4 00; 6 3

Xaa Ser Glr. GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Glu

1 5 10 15

Glu lie VaI Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Ara Asn

2 0 25 3 0

Lys Asr. Asn IIe Ala

<210; 64

<211; 37

<212; PRT

<213> Artificial <220;

<223; Anéiogc C1XM <220;

<221> misc_feature <^z^; Xaa é D-His <4 00> 64

Xas Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Glu

1 5 10 15

Glu Ile VaI Lys Tyr Phe Leu Glr. Trp Leu Lys Asn Ala Gly Fro Ser

2 0 2 5 3 0

Lyf Αεη Asr. Ile Ala

<210 65

<21 1> 31

<212; FF. 7

<215; ArtrficiaI

<222; AnaIcco GXK <220;

<221; JTiisc feature

<222; Xaa é L-Kis <4 00; 65

Xaa Ser GIn Gly Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu GIu

1 5 10 15

Giu He Val Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Αεη Giy Giy Fro Ser 2 0 2 5 3 0

Lys Αεη Αεη IIe Ala 3 5

<2 3. 0 > 66

< 2 ί1> 37

<212> PKT

<^1 j> Artificiai

<220>

<2 2 3; Anélcgc OXM <220;

<22Ι> rase feature <222> (I) . . (I)

<22 j; Xaa é D-His <400 66

Xaa Ser Gln Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glu

i 5 10 15

Giu Iie Val Lys Tyr Phe Leu Gir. Trp Leu Met Αεη Thr Lys Arc Αεη

2 0 2 5 3 C

Lys Asr. Αεη Ile Aia

~ L

<210; 67

<210 37

<212; FRT

<2Ι3> Artificial

< 2 2 0 ;

<223; Anélcgc CXM

<22 0 mi sc_f eatur e

<223; Xaa é D-His

<4 00; 67

Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Ly-ε Tyr Leu Giu Giu 15 10 15

Glu He Vai ΰγε Tyr Phe Iie GIu Trp Leu ίνε Αεη Ala Giy Frc Ser 20 25 30

Ly8 Αεη Αεη He AIs 35

<210> 68

<212; FRT

<213> Artificial

<220

<223; Anéiocc OXM <220>

<22O misc_feature

<222> (I).. [I)

<223> Xaa é D-His

<400 68

Xaa Ser Gin Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gi;

ί 5 IC' H

Iie Vai Ly:

2 0

Fhe Iie Giu Trt Leu Lvs Asr. Giv Giv Frc Sei

10

15

20

25

<21 Ce t°

< 211; 37 <212; FRT <212? Artificiai <220;

<222; Anáiccc CXK <220;

<221; misc_feature <222; ί1; . . (I ;

<222> Xaa é D-Kis <400 65

Xas Ser Gin Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gi;

1 2 IO 15

Giu He Vsi Lys Tyr Fhe He Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arc Asi 20 25 30

Lys Asn Asn He Aia

<210 7 0

< 2 11 > 37

<212; FRT

<213> ArtificH <220>

<223> Análogo OXM

< 2 2 0 >

<22i> misc_feature

<222> u; . . (1)

< z z .j; Xcc é D-His

<400 70

Xas Ser Gin GIy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu IS 10 IS

Giu -Ie v c j. —y£ jyr the I J e Gr r. Tri reu Lys A. Sn Ais Giy Frc Ser

2 0 2 S 2 0

Lys Asn Asn He Als

L·

<210 7 1

<211 > 27

<212; PPT

<213; Artiírcial <220;

<223; Anélcgc OXM <220;

<221> misc_feature

<223; Xaa é D-His <400> 71

Xaa Ser GIn Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glu IS 10 IS

Giu He VaI Lys Tyr Fhe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Giy Pro Ser

2 0 2 S 3 0

Lys Asn Asn He Ala

3 S

< 2 I 0 > 7 2 <2 11> 37 < 212 > PRT

< 21 3 > Artificial

< 2 2 O >

<222> Anélcgc CXM

< 2 2 O >

<221; riii sc_í eature <222; (I I . . ! I I

< ^ ^ J ; Xac ê D1 — H ã 5

< AO C; 7 2

Xas Ser Gin Giy Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glu

I 5 IC' Ii

Giu lie Vai Lye Tyr Fhe Iie Gir. Trp Leu Met Asn Thr Lys Arc Asn

2 0 2 3 3 C'

Lys Asn Αεη lie Aia

35

< 2 í C >

<2I2> FRT

<220

<223; Anéiogc OXM

<220;

<22 0 mi sc_feature

<223; Xaa é D-His

<400> 73

Xaa Ser Gln Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 10 15

Giu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Giy Fro Ser

2 0 2 5 3 0

Lvs Αεη Asn Iie Aia <2 ί 0> 74

/

<212 > PRT <213> Artificiai

<22 0>

Anélccc CXM

<ζζί

<220 miεο_ίesture

< ί' ^ Xgc 6 L-HiE

<4 00 > 74

Xac Ser Glr. GIy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tvr Leu GIu Gir.

I S 10 IS

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu GIu Trp Leu Lys As r. Gl y GIy Prc Ser 2 0 2 5 3 0

Lys Asn Αεη IIe AIa

"w C.

<210 75

<212> FRT

<213> Artificiai <22 0>

<2 2 2> Análogo OXM <220>

<220 misc_f eature

< 2 2 2 > (1 i . . (I!

<223> Xaa é D-His <4 00> 75

Xaa Ser Glr. Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Met Asn Tnr Lys Arg Αεη

2 0 2 5 3 0 10

15

Lys Asn Asn Iie Al; 35

<21G> 7 6 <2I1> 37 < 212 > PRT <212> Artificial

< z / C: <22 3; <220;

Análccc CXK

<22 í> TTii s c_f eature <222> (3 ; . . (2;

<223í Xaa é E-His <4 00; 7 6

Xaa Ser Gin Glv Tnr Fhe Th:

Ser As

G-i t: —■ eu - - - yί j yr rne ^eu Gli

2 0

Lys A.sr. Asn He AIa

Tvr i_-eu tr.u

.eu Lvs Asn Ala Glv Frc Ser

20

25

30

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<22 0>

<223> AnaIcoc OXK

< 2 2 0 >

<221> misc_feature

< 2 2 2 > (1 i . . (1 i

<223> Xaa é D-His

<4 00> 77

Xaa Se: 1

m Giy

ie Thr Ser Asc Tyr Se: 1 0

Tyr Leu GIu 15 Glu Leu VaI Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly GIy Prc Ser 20 25 30

Lys Asn Asn He Alc

<210 78

<211> 3 7

<2125 PRT

<213 > Artificial <220;

<223; Anèlcçc OXK

<221; misc_feature

<223; Xaa é D-Kis

<4 00 7 8

Xaa Ser Glr. Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Gln 15 10 15

Giu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arc Asn

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asr. He AIa ? C

<210 7 S

< 212 > PRT

<213> Artificial <220

<223> Anaiogo OXM <220>

<22 0 misc_f eature

<222> íí ; .. d;

<22 2> Xaa é D-His

< 4 O C > 7 9 Xaa Ser Gin Giy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Τνε Tyr Leu Glu Gln

1 5 10 15

Glu Leu Vel Ly= Tyr Fhe Iie Glu Trp Leu Lys Asn Ale Gly Frc Ser 20 25 30

Lvs Αεη Αεη Ile Ale

10

<210; 80

FKT'

Artií:cii

<222 ■- Anέ 1 cac CXh

<221> ir.i sc_f eature

<222; ί ί: .. (i;

<ί.^ Xee é D-His <<3 00 80

Xee Ser GIn Giy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Se:

I 5 10

Giu Leu Vel Lys Tyr Fhe He GIu Trp Leu Ly;

20 25

Lys Αεη Αεη He AIe

_νε Tyr Leu Glu Gln 15

-.SJ1 GIy Gly Frc Ser

3 0

25

<210; 81

<ζ ι.

/

<2 I 2 > FRT

< 215 > Artificiei

<220

<223> Anelocc OXM

<220

ITiisc ί eature

<222> (i ) . . (ί) <ZZ 3^ Χσά é D-His <400> 81

Xss Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe He Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arc Asn

2 0 2 3 3 0

Lys Asn Asn He Ala

<210 82

<210 31

< 212 > PKT

< 213 > Artificial <220

<223; AnaIocc OXM

<220;

<221> misc_feature

<zzj; Xaa é D-His <4 00> 82

Xaa Ser Gln GIy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 10 15

Glu Leu Vel Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asr. Ala Gly Prc Ser 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala

35

<210> 83

<210 37

<212> PRT

<213> Artificiai

<220>

<223> Anèloac OXM <220> <221> misc_feature <222> (1) . . (1)

< z 2 ó > Xa a e D-Hi s

<4 oo> ε:-

Xaa Ser Gin Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gln

I 5 IC' 15

Giu Leu VsI Lys Tyr Pne He Gln Trp Leu Lys Asn Giy Giy Frc Ser

2 C 2 5 3 C

Lys Asn Asn IIe Aia í

< 2 I 0 > 8 4

< 2 I C- > Artificiei

< 2 2 01

Análcoc GXM

<220:

<22i> misc_íeature

<223> Xae è D-His <4 00> 64

Xaa Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin

I 5 I Ci 15

Glu Leu Vei Lvs Tyr Fhe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arc Asn

20 25 30

Lys Asr, Asn He Aie

<21 0> 85

<212> PRT

<213> Artificiei <220> <223> Anéiogc OXM <220

<22 0 misc festure

<222> (1 ί . ■ (D <223> Xsa é D- His <4 00; 8 5 Xaa Se r Gin Giy Thr 1 Giu Il e Vai Lvs Tyr 20 Lys As r. Asn IIe Ala Z c <210 86 <210 37 <212 > FRT <21 3 > Arti í ici C I <220 <223> Anaiocc OXM <22 0> <221 > rr.i s c f ea ture <222> (1 ;. - di <223> Xaa é D- Kis <400 8 6 Xaa Se r Gin Giy Thr 1 Glu Ii e Va i Lys Tyr 2 0 Lys As η Asn IIe Ala C <210 87 <210 37 <212> FRT O

Leu Lys Asn Aia Giy Frc Sei

3 C <213> Artificial <22 0>

<223> Anéiogc OXM

<22 0>

<22i> miεc_feature <222; (I ; . . (I ;

<222; Xaa é Γ'-Ηίε <400; 8 7

Xaa Ser Glr, GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gin 10; ; ic ι 5

GIu I Ie Val Lys Tyr Fhe Leu C-Iu Trp Leu Met Asr. Thr Lys Arc Asn

2 G 2 5 3 C'

Lyε Αεί. Asn IIe Ala

<2io> e&

<211 ί zl

<212; FRT

<213; Artificiai

<22 3; .Anéiogc OXM <220

<22 0 mi ε c_f eature

< z z ~ ; Xaa é D-His

<4 00 8 8

Xaa Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Gln 15 10 15

Glu He Val Lys Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala GIy Frc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asn Ile Ala

Q C-

<210 8s <211> 27

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Anéiogc OXM <22 0>

<221> mi sc_feature <222> (I ) . . (I;

<222> Xaa é D-Hif < 4 0 0 > 89

Xaa Ser Gin Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Dy? Iyr Leu Glu Gin J £ IC' 15

Glu He Val Lys Tyr Fhe Leu Gin Trp Leu Lyf Αεη Giy Giy Frc Ser

2 0 2 5 2 C

Lys Αεη Αεη Ile AIa

<210> 50

<2 11> 27

< 212> PRT

<212> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <22 0>

<221> misc_feature

<222> (1) . . (1}

<223> Xaa é D-Ηίε

<4 00> 90

Xaa Ser Gin Giy Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Τγε Tyr Leu Glu Gln 15 10 15

Giu Ile Vai Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Αεη Thr Τγε Ara Αεη 20 25 20

Lys Αεη P.sn He Ala 10

15

Artificia.

< 210 > 91 <2 ί1> 37 <212> FR"

<21:

< 2 2 0 >

< 2 2 3 > Ari á 1 c ç c CXH <220;

<220 ττ.ι e c_f eat ur e

<222; íi;..íí;

<ZZ Xcc € D — i~. I 5

<4 00; 93

Xaa Ser GJn Glv Thr Fhe Thr Ser As

:er Lvs Tvr Leu G3

3 0

Giu 3 3e Vai Lv:

Fhe 3 i e

rp Leu LyE Asn Aia Giy Frc Se:

-VS Asr. Asn 3ie Aia

< 2 I 0 > 92

<211 > 37

<212> FRT

<2 3 3> Artificiai

<22 0>

<223> Análogo CXM

<220

<220 misc_f eature

< 2 2 2 > (1; . . ( 3 )

<2> Xaa é D-Hie

<4 00> 92

Xaa Ser Gin Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Ty:

Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

i

Le Va

Tyr Phe Iie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Giy Pro Ser 20

10

20

Lys As η Asn Ile Ala <21 0> G * <2 11 > 37 <212> FKT <2 1 3> Arti ί ι c ι a ί < 2 2 C1 > <223> An é 1 OCC CXM <220; <221; ITii S C feature <222; (] :■ . ■ (ί; <223; Xaa e D-His <4 0 0; C. J Xaa Ser Gln GIy Thr C. Glu Ii e VaI Lys Tyr 20 Lys As r. Asn Ile Ala L· <21 0> 94 <211 > 37 <212; FRT <213; Arti f i c i S ϊ <220> <223> Anaiccc OXM <220> < 2 21 > ITlisc feature <222> (ί . . (i: <223> Xsa é D-His <400; 94 Xaa Se :r Gln Giy Thr ί ο. 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Lys Asr: Ala Gly Prc Ser 20 25 30

Lys Asn Asn He Ala

35

<210 95

< ζ r ζ ; PKT <213; Artificial <220;

<223; Anáicçc CXK <220;

<220 ir.i sc_f eature <222; i;

<223> Xaa é D-His <400; 95

Xaa Ser Gln Gly Thx Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Iyr Leu GIu Gir.

3 5 10 15

Glu He VaI Lys Tyr Fhe He Gln Trp Leu Lys As r. GIy GIy Frc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asn He Ala

~ C,

<210 96 <210 37

<212> PRT

<213; Artificial <220;

<2 2 3; Anéioçc OXM <220

<220 misc_feature

<222; (1;.·(1)

</z^; Xaa é u—his <4 O0> 56

Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 15 10 15

Glu He Val Lys Tyi Phe He Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Ara Asn 20 25 30

Lys Asn Αεη He Ala ε.

<210 > 5“

<211> 27

<212> FRT

<213> Artificial <220

<225> Anélocc OXK

< 2 2 0 >

<2 21 > mi sc_feature

< 2 ζ ~ ; Xaa é D-His <40G> 57

Xaa Ala Glr. Glv Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu I 5 10 15

Glu Leu VeI Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Frc Ser 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ale

3 5

<210 98

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<220

<223> Anéiogc OXK

< 2 2 0 >

<22 0 mi se feature <222> (I) . . (I)

<223> Xóc é D-His

< 4 ο ο > &ε

Xaa Ais Gir. Giy Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu

1 ί 10 15

GIu Leu Val Lys Tyr Phe Leu GIu Trp Leu Lys Αεη GIy GIy Prc

2 C- 2 5 3 C

Lys Αεη Asr. Iie Aja

C

<210 99

< 21 J > 3 ~

< ^ ^ F1RT'

<215; Artificial <2 2 0

<223; Analcae CiXK <22 Ci;

<221; misc íesturt <222> (1, . . !1 ;

<222; Xas έ D-His <400; 99

Xas AIs Gln Gly Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

I 5 10 15

GIu Leu VaI Lys Tyr Phe Leu GIu Trp Leu Ket Αεη Thr Lys Ara

2 0 2 5 30

Lys Αεη Αεη He Aia

Q C,

<210> IOC <2 11> 37

< 212 > FRT

30

<220

<223> Anέ Iccc- OXK

Giu

Ser

C-Iu <220?

< 2 21> misc_feature <222? (I) . . (I)

<223> Xaa e D-Kis <4 00> 100

Xaa Aia Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Giu

1 5 10 15

Giu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Glr. Trp Leu Lys Asr- Ala Gly Frc Sei

2 0 2 5 3 0

Lys Αεη Asri IIe Ala

<210; 10]

<211; 37

<212; FBT

<213; Artificiai

;0;

Anéicco OXK

<221; irds c_feature <222; íl; . . (1;

< 2 2 S> Xas é D-Kie

< 4 00> 101

Xaa Ala Glr- GIy Thr Fhe Thx Sex Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glu

I 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Gin Trp Leu Lys A.sn Gly Giy Fro Ser

2 0 2 5 3 0

L>'s Asn Asn Iie Ala

<210> 102 <2I1> 37

<212; FKT <213; A.rtificial <220;

<223> Anéiogc CXM

< 2 2 0 >

<221; misc_feature

<222; (I) .. (I)

<223; Xaa é Li-Kis <4 CO; 102

Xaa AIa Glr. Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

·; c - r -c.

GIu Leu VaI Lys Tyr Fhe Leu GIn Trp Leu Met Asr. Tnr Lys Arc

2 0 2 5 3 C.

Lys Asr. Asr. Ile Ala

C-

<- 'T ' r - ' r·. ",

^ - -IU^

<211; 27

< z 1 z ; F'í\T <213; Artificial <220;

<223; Análogo CXM <22C>

<221; rriisc_f eature <222; (I) . . (1)

<223; Xaa é D-Kis <400; 103

Xaa Ala GIn C-Iy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lve Tyr Leu Glu 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe He Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Prc 20 25 30

Lys Asn Asr. He Ala

35

<210; 104

Glu

Asn

Glu

Ser < 2 12 > FRT

<212 > Artificial

<22 0>

<223> A.náloçc OXM

<220;

<221> misc_festure

<z2j; Xsa é D-HiE <400; 104

Xas Ala Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Ly= Tyr Leu C-Iu Glu 1 5 IC- 15

Giu Leu Vcl Lve Tyr Fhe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Giy Frc Ser

2 C 2 £ C

Lys A.sr. Asr. He Aia

3 £

<210; 105

<211; 37

<212; FRT

<213> Artificial <22 0>

<223; Análogo OXM <220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa é D-Kis

<4 00> 105

Xaa Ala Gln Gly Thr Fhe Tnr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe He Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn

20 25 30

Lvs Asn Asn He Aia <210> 106

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<220;

<22 2; Anéiogc CXM <22 0>

<221; misc_festure <222; {ι ) . . ( i :

<223; Xsa é D-Hie <400? I C1 c

Xaa Aia Gir. Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Ly= Tyr Leu Glu Gli ι í i C 15

Glu Leu Vai Lye Tyr Fhe lie Glr. Trp Leu Lye Aer. Ais GIy Frc Se:

2 C 2 i 30

Lye Aer. A.en Iie Als

" C-

<210; 107 <2 11 > 3 7'

<212; PRT

<2I3> Artificial <22 0;

> Anélcgc OXM

< 2 2 0 >

<221 > itií sc_f eature

<223> Xas é D-Kie <4 00; 107

Xaa Aia Gln GIy Thr Phe Thr Ser Aep Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glu

1 5 10 15

GIu Leu Vsl Lye Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lve Aen Gly Giy Frc Ser 20 25 30 Lys Asn Asn He AIs

10

15

<210> 108

<211; 2 7

<212> PRT

<213 > Artificiai

< 2 2 0 >

<223; Anal CGC C1XK <220;

<222; ir.isc feature

<222; (í; . . (I:

<222; Xas é P-His

<400; 108

Xsa Ais Gln GIy Thr Fhe Thr Ser A

í 5

Glu Leu VsI Lys Tyr Fhe He GIn T

;p Tyr Ser Ly

IC1

rp Leu Met Asr

-eu Giu Ci

n Thr Lvs Arc Aí

Lys Asn Asn He Als

20

25

30

<210; 109

<2 11> 27

<212; FRT

<212; A.rtificial

<220;

<222; Análocc OXM <220>

<221; misc_feature

<222; (1) . . (1)

<222; Xaa é D-Kis

<400; 109

Xaa AIa Gln Glv Thr Phe

hr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu IC 15 Giu Iie Vai Lys Tyr Fhe Leu Giu Trp Leu Lys Asn Aia Giy Frc Ser 20 25 30

Lys Asn Αεη Iie Aia

<210> HO

10

15

< 2 i ί : ■ I

<220:

<220: <221 ; <222; <22 2; <4 00; Xaa A

FRT

Artificial

<2 2 3; Análccc OXK

20

πα sc_íeature (I · - (I Xaa é D-His 110

a Gin Giy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser l/ys Tyr Leu £ IC

.e Vai Lys Tyr Fhe Leu Giu Trp Leu Lys Αεη Giy Gly 2 0 2 5 2 C

:r. Αεη lie Aia

GJU Giu

Frc Ser

<210; 111

<211; 27

<212;· FRT

<212> Artificiai <220;

<2 2 3> Anáicçc OXM

< 2 2 0 >

<221; rr.Í8c_f eature

<222; (1) . . (1)

<222; Xaa é D-His

< 4 0 0 > 111 Xaa AIa Gln GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Giu

I 5 10 15

GIu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 20

Lys Asn Asn Ile Ala

<210> 112

<211> 37

<2Ι2> PRT

<212> Artificial

< 2 2 0 >

<222; Anéiogc CXM

<- " 9 Γ\

<221; mi sc_feature

< 2 2 2 > (I)--(I)

<ζζXaa é D-His <40C> 112

Xaa AIa Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu GIu

I 5 10 15

Glu He VaI Lys Tyr Fhe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Aia GIy Frc Ser 20 25 20

Lys Asn Αεη Ile Ala 25

<210> 112 <211> 27

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<222> A.r.áloac OXM

<220>

<22Ι> misc_feature <Σ22> Xa6 é L-Hiε

< 4 O O > 113

Xaa Ala C-In Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lvs Tyr Leu Glu Glu 15 IC 15

Glu He Vel Lys Tyr Phe Leu Glr. Trp Leu Lys Αεη Gly C-Iv Frc Ser 2 C 25 30

Lys Αεη Αεη He Ala

<210; 114

<21 ο 31

2 - ζ ^ Ρί\7

<22 C -

< 2 2 3> An ãIc c c CXK

<22 0

<220 rr.isc_í eature

< 2 2 2 > (I : . . (1 '

<zz^) Xaa é D - h ι ε

< 4 0 0 > 114

Xaa AjE Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tvr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 IC- 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glr. Trp Leu Met Αεη Thr Lys Arc Asn

2 0 2 5 3 0

Lyε Αεη Αεη He AIa

3£

<210> 115

<212> FRT

<213> Artificial

<220>

< ζ ζ J ο AJj ck I c c c CXM <220> <22í> misc_feature <222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His <400 115

Xae Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu He Val Lys Tyr Phe He GIu Trp Leu Lys Asn Ale GIy Frc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asn Ile Ale

35

<210) 116·

<211: 37

<212) PRT

<213; Artificial

<22 0

<22 2> A.nálccc CiXK <220

<220 mi sc_f eature

<223> Xaa é D-His <400> 116

Xee Ale Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu He Val Lys Tyr Fhe He Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ale

3 ^

< 21 0 > 117 <2 11> 37

<212> PRT

<213> Arti f i ciei <223> Anéiogc OXM <220>

<2 21> misc_feature <222> (1; . . (1 )

<222> Xae é D-His

< 4 0 0 > 11?

Xee Ala GIn Giy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIu

I S IC- 15

GIu He Vel Lys Tyr Fhe He Glu Trp Leu Met Αεη Thr ί·νε Arg Αεη 2 C 2 ί IC

Lys Αεη Αεη Ile AIa

<210 'ιιί

< ζ 1 2 ; FRT

<213; Artificial

<2 2 3> Anéiogc OXM <2 2 0>

<220 mi sc_f eature

< ζ ζ 3 ; Xea ê D—Hiε <4 00; IIt

Xee Ale Gln GIy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

I 5 10 15

GIu He VeI Lys Tyr Fhe IIe Gln Trp Leu Lys Asn Ala GIy Frc Ser 20 25 SO

Lys Asn Asn J-Ie Alc

2 5

<210> 115

<2iI> ^ /

<2 12> FRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature

<223> Xaa é D-His

< 4 0 0 > 119

Xaa Ala Gin Gly Tnr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu I S IC 15

Giu Iie Vai Lys Tyr Fhe Ije Glr. Trp Leu Lyf Αεη Giy Giy Fro Ser 2 0 2t j C''

Lys Asn Asn Ile Aic

Q c.

<210> 120

<21ί > 27

< 212 > FRT <212> Artificiai

< 2 2 0 >

<223> Anélcgc OXM

< 2 2 0>

<22i> misc_feature

< 2 2 2 > (!)..(!)

<ζζXaa é Di—Hiε

<4 00> 120

Xaa Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu C-Iu

1 5 10 15

Glu IIe Vai Lys Tyr Phe Ile GIn Trp Leu Met Αεη Thr Τνε Arc Asn 2C 25 30

Lys Αεη Asn He Aia *

<210> 121 <211> 37

< 212 > PRT <213> Artificial <220

<223; Anéiogc OXM <220>

<221; miεc_feature <222> (i ; ■ . (i ;

<222; Xaa é L-His <4 00; i 2 2

Xaa Aia Gir. Gly Thr Fhe Thi Ser Αερ Tyr Ser Ly= Tyr Leu Giu Gin

i ί í C í £

Giu Leu Vai Lys Ty:: Fhe Leu Glu Trp Leu Lyε Αεη Aia Giy Frc Ser

2 C 2 ϊ 2 C

2νε Asr. Αεη Iie Aia

<210; 122

<211; 27

<212; FRT

<212; Artaficiai <220;

<223> Anéiogc OXM <220;

<221; miεc_feature

<222; (ί' .. d :■

< Z tL J· ^ Xcc é D-Hi S <4G0> 122

Xaa Ala C-In Giy Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gln

- l ' r- I c.

J. - -L^

Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Αεη Gly Giy Prc Ser

2 G 2 3 3 0

Lvs Αεη Αετ. I Ie Ala 35

< 210 > 122 <2'11> 27 <212> PRT

<212 > Artificial

< 2 2 O >

<223> Analcac OXM <220;

<22i> rrásc_f eature <222; (1 ; . . (1;

<22 2:· Xaa é D-His <400; i 2 2

Xaa Aia Gln Giy Thr Phe Thr Ser Afp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gir. 15 10 15

Giu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Ket Asn Tnr Lys Arc Asn

2 0 2 ϊ 2 Cl

Lys Asn Asn He Aia 25

<210> 124

<211; 27

<2í2> FRT <220;

<223; Análoao OXM

<220;

<221; misc_feature

<2zj; Xaa é D-His <4 00> 124

Xaa Aia Gin Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIn 15 10 15

Glu Leu VaI Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Aia Giy Frc Ser 20

Lys Asn Asn He AIc

< 210 > 125

<211 > 37

<2i2> PRT <21 3> Artificisi <220>

<225; Análocc CXK <22C>

<221; mÍEC_fecture <222; US . . (3 ;

< <_ z J ; Xcc é L-HlS <4 00 125

Xcc Aia Glr. Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gin 15 10 15

Giu Leu Vsi Lys Tyr Fhe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Giy Giy Frc Ser 20 25 30

Lys Asn Α,επ He Ais

w C

<21C> 126

< 211> 37

< 212 > FKT

<213> Artificiai

<220

<223> Análogo OXM <220>

<221> mi sc__f eature

<222> (I S . . (i ;

<223> Xaa é D-His <4 00> 126

Xas A.Ia Gin Giv Thr Fhe Thr Ser Asp Tvr Ser Lvs Tvr Leu Giu Gln

20 I 5 i 0 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glr. Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Lys Asn Asr. IIe Ala

35

<21 0> 127

<211> 37

< 212 > PRT

<213; Artificial < 2 2 0 >

<223; An á I c c c CiXM

<221; ir.i sc_f eatur e

<222; ; i; . . <:;

< z z ^ ; Xaa e D-His

<4 00; 127

Xaa Ala Glr. Gly Thr Fhe Thr Ser A.sp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fne He Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Frc Ser 20 25 30

Lys Asn Asn IIe Ala 35

<210> 128 <211> 37 <212> PRT

<213> Artificial <220>

<223> Análcçc OXM <220>

<221> misc_feature <zz3; Xaa é 10

<40C> 128

Xas Als Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

I 5 10 15

Glu Leu VaI Lys Tyr Fhe Ile Glu Trp Leu Lys Αεη GIy Giy Frc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Αεη Αεη IIe Ala

<210; 1 2 S-

<211; 37

<212; FRT

<213; Artificial <22 0;

<22 3; Analocc CXM <220;

<221; ira ε c_f est ure

<222; (I ) . . (I :

<223; Xas é D-His

<4 00; 12 9·

Xaa Aia Gln GIy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser ίγε Tyr Leu Glu Gln

I 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Iie GIu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arç Asn 20 25 30

Lys Asn Αεη Ile AIa 3 5

<210; 130

<211; 37

<212; PRT

<213; Artificial <220;

<223; A.náiogc OXM <220 ;

<221; rrdsc feature < 2 z j; > Xss é D—h i S

<400> 130

Xsa AIs Gln Gly Thr Pne Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIn

1 5 10 15

Glu Leu Vsl Lys Tyr Fhe He Gln Trp Leu Lys Asn A.Ie Gly Frc Ser

2 0 2 5 3 C1

Lys Asn Asn He Als £

<2! Co 132 <211> 21 <212'.- FRT <212> Artifreial

< 2 2 0 >

<223> Análeçc OXM <2 2 0

<221> misc íesture

<223> Xss é D-His <400 131

Xas AIs Glr. Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Prc Ser 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Als

3 5

<210> 132

< 212> PRT <213> Artificial

<22 3> .Anáiocc C1XM <220>

<221> misc_feature

<222> (1) . . (1)

< 2 Z J ^ Xac é D-HlE

<4 00> 132

Xaa Ala GIn Giy Thi Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Dy? Tyr Leu Glu GIn

1 3 IC 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe He Gin Trp Leu Ket Αεη Thr Lys Arc Αεη

2 O 2 5 3 C

L-νε Αεη Αεη He Aia 35

< 2 I 0> 133

< 2 11> 37

< 2 I 2 > FBT

<213> Artificial <220>

<22 3> Analοσe CXK <22 0>

<221ΐ irá sc_í eature <222> (1 ! . . (1 ;

^ Xâc έ D-His <4 00> 133

Xaa Aia Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 10 15

GIu Ile Val Lys Tyr Phe Leu C-Iu Trp Leu Τγε Αεη Als Gly Frc Ser

2 0 2 5 5 0

Lys Αεη Αεη He AIa 35

< 21 0> 134

<211> 37

<212> PRT <220>

<223> Anéloao OXM <220>

<221> misc_feature

<222> (Iί . . (I ■

<223; Xaa έ Ei-His

<4 00> 134

Xaa AIa Glr, Gly Thr Phe Thr Ser Asp T;

Ser Lvs Tyr Leu Glu GIn

Glu Iie Val Lys Tyr Fhe Leu GIu Trp Leu Lys Αεη GIy Gly

2 0 2 5 30

Lve Αεη Αεη Ile Aia

t-rc Sei

15

20

25

<210:

<Ζ11> 'I

<212; FRT <2Ι3> Artificiai

< 2 2 0 >

<223; AnaIoac OXM <22 0>

<221> ir,isc_f eature <222> (1) . . (1!

< ζ ζ J ; Xaa é D-His

< 4 00> 135

Xaa Ala Glr. Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu

I 5 10

Glu IIe VsI Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Met Αεη Thr Ι_·γε

Glu Gln 15

Arc Asn

30

Lys Asr. Αεη He AI

”3 C-

<210; 136 <211> 37 10

15

25

30

<212> FRT

<2Í3> Artificisl

<220>

<223> Ansicgc OXM < 2 2 0 >

<22i> misc_feature ; I; .. (i ϊ Xsa έ D-Kis <400; 13 €

Xss Aia Girj Giy Thr Fhe Thr Se: Asp Tyr

<ζ ζζ:

<ζζ.

-er Lve Tvr Leu Giu Gir

Gru jie í'S-

_,V5 /--Er. As:

; j ο

Lys Tyr Fne Leu Gir. Trp Leu Lys 2 0 2 5

He Aia

;η Α.1 s Giv Frc Sei

<210:

<ζι j:

<212> FRT <2Ι3> A.rtificisi

<220:

<2 2 3> Anslogc OXM <220>

<221; miEC_festure

<222> (I)--(I)

<223> Xaa é D-Kis

<4 00> 137

Xaa Ala Gin Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 10 15

Giu He Vai Lve Tyr Phe Leu 20

Lvs Αεη Αεη He Aia

Leu Lys Αεη Glv Glv Fro Sei <210> 138

<211> 37

< 212 > PRT

<213> Artificial

<220>

<220:

Análcco OXM

<221 > mi sc_feature

<^í^: Xaa e L-His <4 00> 138

Xaa Aia Gin Giy Thr Fhe Thr Se: Asr Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

1 5 IC IJ

Glu Iie Val Lys Tyr Fne Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arc

20 2 5 30

Lys Asr. Asn He Ala

3 5

<210> 13S

< 21i > 37

<212> FRT <220>

<223> Anélcgo OXM <220>

<221> misc_feature

<223> Xaa é D-His <4 00> 139

Xaa Aia C-In C-Iy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu

i 5 10 15

Giu He Val Lys Tyr Phe He GIu Trp Leu Lys Asn Aia Gly Prc 20 25 30 Lys Asn Asn Iie Aia <210> 140

<212> PRT

< 212 > Artificial

<223> Anélcçc GXK

<22 0>

< 2 21> misc_feature

< 2 2 2 > (I ) . . (I )

< 2 2 j > Xaa é D-Hie

< 4 CO 140

Xaa Aia C-In Giy Thr Fhe Thr Ser Asr Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gir

I 5 10 15

Giu Iie Vai Lys Tyr Fhe He Glu Trp Leu Lys Asn Giy Giy Fro Sei

2 0 2 5 30

Lys Asn Asn He Aia

3 5

<210> 141 <2 Ií > 37 <212> PRT <213> Artificiai <22 0>

<223> Anélogc CXK <22 0>

<221> misc_feature

<zz^> Xaa é D—His <4 00 141

Xaa Ala Gin Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gi 15 10 15 GIu He Vai Lys Tyr Fhe Iie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Aia 35

<210 142

< 2 11> 3 7 <212; FRT

< 21 3 > Artificial <220>

<223> Anèiooc CXM <220

<22 0 mi s c_í eature

<223> Xaa é L-His <400 I 4 Σ

Xaa Aia Glr. C-iy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu

I 5 IC 15

Giu IIe VaI Lys Tyr Fhe IIe Glr. Trp Leu Lys Asn AIa Giy Prc 20 25 30

Lys Αεη Asn He Ala

« C.,

<210 143

< 211> 37 <212> PRT

<213> Artificial <220

<223> Análogc OXM <22 0>

<221> misc feature

<222> (1 ) . . (1)

<223> Xaa é D-His <400 143 Xaa Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 15 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Prc Ser

2 0 2 5 30

Lys Αεη Αεη Ile Ala

~ C-

< 21 0 > 14 4

<212; PRT <213; Artificial

<223; A.náiccc CXK <221; misc_feature

<222; d ; . . d ;

< ζ ζ ~ ; Xaa é D-His <4 00; 144 Xaa Ala Gin Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lvs Tyr Leu Giu Gln 15 10 15 20 Giu IIe VaI Lys Tyr Phe He Glr, Trp Leu Met Αεη Thr Lys Arc Asn 20 25 30 Lys Asn Asn Ile AIa

« C

<210; 145

<211 > 37

<212> PRT < 21 3 > Artificial <220; Anáioco CXK misc__íeature

d ; .. d s

<220; < Z ζ; Xss θ D-His <400 > 14 5

Xás Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Giu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Alg Giy Pro Ser 20 25 30

Lys Asn Asr. Iie Aic

~ L

<210; 146

<211: ■

<212> FPT

<215; Artiiicisi

<220;

<222; A.náicac CXK

<220;

<221; ira s c_f eature <222; (1}..(1)

< z z j ; Xsa é D-His <400; 146

Xas Ais Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Giu

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Giy Gly Prc Ser 20 25 50

Lys Asn Asn Iie AIa

5 5

<210> i 4 T

< 211> 37 <212> PRT <215> Artificiai

<220>

<222; Anaiooo OXM <220; <221> misc_feature <222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His <400 14 7

Xaa AIa Αερ Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glu

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Αεη Thr Lys Arc Asn

2 0 2 5 3 Ο-

ίνε Αεη Αεη He Aia

25

<210; 148

<211; 3 7

<212; PRT

<212: Arti fici ai

<220;

<222; A.náioçc GXM <220>

<221; itií sc_f eature <222; (1)..(1)

<222; Xaa é D-Hiε <400 148

Xaa Ala Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Giu 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Giy Prc Ser

20 25 30

Lys Αεη Asn Ile Aia o t

<210 149 <211; 37

<2I2> FRT

<213> Artificial <220; <223> Αηέΐοαο OXM <22 0>

<221> rriisc_feature

iCzzXcc θ D-Ki ε

< 4 0 0 > 14 9

Xaa AIa Αερ GIy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Ρνε Tyr Leu GIu Glu

1 5 10 15

GIu Leu VaI LyE Tyr Phe Leu Gir. Trp Leu Lys Αεη GIy Gly Prc Ser

2 C 2 5 30

LyE Αεη Αεη IIe AIa

- C

<210? 150 <2 11> 3'

< 2 12> PRT

< 212 > Artιίιei al

<222> Análogo· C1XM <2 2 0>

<221> ττάεο_ί eature

<222> Xaa é D-Κίε

<4 0Ci> 150

Xaa Ala Αερ Gly Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Ly8 Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Leu VaI Ly-ε Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Met Αεη Thr Ly8 Arc Αεη 20 25 30

Iys Αεη Αεη Ile Ala

<210> 151

<211> 37

< 212 > PRT e Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu GIu I 5 IC lí

15

<21 2> Artificial <220 <222> Análogo OXM < 2 2 0 > <221; misc feature <222> (I) . . (I) <22 2; Xaa é E1-Haε <400; It-' Xaa Ala Α.ερ GIy Thr I GIu Le u VaI Lys Tyr 2 C lys As n Asn IIe Ala " C <210 152 <210 27 < 21 2 > PRT < 21 3 > Artif icaaI <22 Co <2 2 3 > Análogo OXM <22 0 Λ mi SC feature I-1 CN (Μ V <222; (I)--(I) <223> Xaa é D-Hrs <400 152 Xaa Al a Αερ Gly Thr 2 C Trp Leu Lys Αεη AIa Gly Frc Se:

2C

IC 15

Giu Leu Vei Ly-ε Tyr Phe He Giu Trp Leu ίνε Αεη Glv Gly Frc Ser

2 C 2 5 2 0

LyE Αεη Asn He Ala

*3 Ε.

<21 0> 152 < ζ 11 > M <212> FRT

<223> Anéloac OXM <22 0>

<22Ί> misc_feature

<2 23> Xaa é D-Kis <400 153

Xaa AIa Asp Giy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu : 5 IC 15

GIu Leu VaI Lys Tyr Fhe He Glu Trp Leu Met Asr. Thr Lys Arc Asn

2 0 2 5 3 C'

Lys A.sr. Αεη Ile AIa

~ C.

< 2 1 0> 154

< 2 12> FRT

< 213> Artificial <220

<223> Anéloac OXM <220

<221> rràsc_íeõture

<222> (1 ) . . (1 )

Xác θ D-His

< 4 00> 154

Xaa Ala Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lvs Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Ile C-In Trp Leu Lys Asn Aia Gly Frc Ser

2 0 2 5 3 0

Lvs Asn Asn He Aia <21 O> 155 <211> 37 < 212 > PRT <213> Artificial <220

<22 3> A.nálocc OXK

< 2 2 O >

< 2 21> misc_feature < 2 2 2 > (I ; . . (J ;

< ζ ζ r y Xaa é D—Hιs

< 4 CO> 155

Xaa Aia Αερ Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu 15 10 15

Glu Leu Yai Lys Tyr Fhe He Glr, Trp Leu Lys Αεη Giy Gly Prc

2 0 2 5 3 C'

Lvs Αεη Αεη Iie Aia

20

<210> 156

<ζ ι.

<212> PRT

<213> Artificial <220

<223> Anéloac OXM

<220>

<22i> misc_feature <222> íl) . . (I)

<zzc^ Xaa é D-his <4 00> 156

Xaa Aia Αερ Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

I 5 10 15

GIu Leu Vai Lys Tyr Fhe He Glr; Trp Leu Met Αεη Thr Lys Arg

Ser

Glu

A. s η 20 25 30

Lys Asn Asn He Ala 35

<210> 157 <211> 37 <212> FRT <21 .artificiai <220;

< 2 2 3 > An áIc c c OXM <220 >

< 2 21> misc^feature

< 2 2 2 > ( ί ) . . (Ü }

/Xgg é Γ'-Ηΐ 5

<40C> IO

Xaa Ala Αερ Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIu ] 5 IC 15

GIu He Vsl Lys Tyr Fne Leu Glu Trp Leu Lvs Αεη AIa Gly Frc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Αεη Αεη Ile Ala

3 5

<210> 158

<211> 37

< 212 > PRT

< 213 > Artificial

<220>

<223> Anélcoc· OXM <22 0>

<221> ini8c_f eature

<222> (I)..(I)

<ΖΖ3> Xas é Ci-Hiε

< 4 00> 158

Xaa Als Αερ GIy Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glu 10

IC 15

Glu He Vsl Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Prc 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Als

3 5

<210> I 5&

< 211 > 2 7

< 2 I 2 > PRT

<21 3> ArtificisI

:0:

<220:

Anslcac OXM

iTiisc íesture

< 2 2 2 > ( I ; . . ( 1 /

<ζζ^/ Xss é D-His

< 4 C 0 > 15 9

Xss AIs Asp GIy Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

1 5 10 15

Glu He VaI Lys Tyr Phe Leu GIu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg 20 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala

^ CL.

<210> 160 <212> PRT

< 213 > Artificial <220>

<223> Análogc CiXM

<221> ιτιΐ sc_f eature

<223> Xas é D-His

Ser

Giu < 4 00> 160

Xaa Ala Asp GIy Thr Phe Thr Eer Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glr, Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

2 0 2 5 5 0

Lys Asn Asn Ile Ala

<210> 161

< 2 11> 3 7

<21 2 > FKT

<213 > Artificial

<223> Anáicoo CXK <22 0>

<22ί> misc_f eature

<ζ2j> Xaa é D-His <4 D0> 161

Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Glu I 5 10 15

Giu He VaI Lys Tyr Phe Leu Gir, Trp Leu Lys Asn Gly GIy Pro Ser 20 25 20

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<21 0> 162

<211> 37

<212> PRT

< 213 > Artificiai

< 2 2 0 >

<223> Análogo OXM

< 22 0>

<221> irásc feature <222> (I) . . ίΐ)

< ζ 2 .i ; Xaa é D-His <4 00> 162

Xss Alc Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

I £ 10 15

Glu He Vsl Lys Tyr Fhe Leu Gir. Trp Leu Ket Asn Thr Lys Arç Asr.

2 C' 2 5 5 0

Lys Asn Asn Ile AIs

"3 ε,

<210 > 163

< 211 > 5 Ί

< 212 > FRT

<213> Artificisl

< 2 2 0>

<225> Ansiocc GXK <22 0

<221> misc_feature

< 2 2 2 > ί I ; . . ί I ;

<22 5> Xaa é Ι>Ηίε

< 4 00> 165

Xaa Aia Αερ GIy Thr Fhe Tnr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Giu He VaI Lys Tyr Fhe He Giu Trp Leu Lys Αεη Ala GIy Prc Ser

2 0 25 30

Lys Αεη Αεη He AIa

" C.

< 210> 164 <212> FRT

<2Ι5> Artificiai <220>

<225> Análcac OXK <220 <221 > mi s c feature <222> (1) . . (1) <223> Xaa < B D-His <4 00> 164 Xgc Al a Asp Giy Thr - £ Giu Ile Val Ι·νε Tyr 2 0 Lys As η Αεη 11ε Al a Ί c < 21 C > 1 65 <2 11 > 3 η <212 > FRT < 21 3 > Arti ίi ci aI <223> A.r.áloao OXM <220 < 2 21 > mi ε c feature <222> (1) - . (D <223> Xaa é D-Hiε <400 165 X S a Al a Αερ Gly Thr 1 Glu IIe VaI Ly8 Tyr 20 Lys As :η Αεη Ile Ala <21 0> 166 <211 > 37 < 212 > FRT < 213 > Aí L ί f i ciai 3 0

10 <22 0>

<223> Anéioao OXM <220>

<221> JTiisc feature

< 2 2 2 > (I ; . . (1)

<223> Xaa é D-His

< 4 O Ci > 166

Xaa AIa Αερ Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tvr Ser Lys Tyr Leu Glu GIu

3 5 10 15

Glu IIe VaI Lys Tyr Fhe He GIr Trp Leu Lvs Asr. AIa Gly Frc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Αεη Asr. Ile AIa

" C

<210 > 16"

<211 > 37

< 2 1 2 > FFT

< 213 > Art i ί i ci aI

<2 23> Anéloac CXM < 2 2 0 >

<22Ι> misc_feature

<223> Xaa é D-Κίε <400> 167

Xaa AIa Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 IO 15

Glu He Val Lys Tyr Fhe He Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Fro Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Αεη Asr, IIe Ala

35

< 210 > 168 15

30

<212> PRT <21 3> Artificial <220> <222> Análogo OXM <220> Λ misc feature CM CM V < 2 2 2 > (I) . . (I! <223> Xac 6 D-His <4 OCo 168 Χάό Al a Asp Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr 1 C- 10 Glu IIe Val Lys Tyr Fne He Glr, Trp Leu 2 0 25 Lys As n Asn lie Ala <210 169 <211 > 37 < 212 > PRT <212 > Artificial <220 <223> Análogo OXM <220 <221 > misc feature <222> (1) . . (1) < 2 2 3 > Xsa é D--- His <4 00> 169 Xaa Ai a Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr 1 £ 10 Giu Leu VaI Lys Tyr Phe Leu Glu Trp XjGU 20 25 Lys As :n Asn Ile Ala 3 0 10

<210> 170

<211> 37

< 212 > FRT <213> Artificial

< 2 2 C1 >

<223> AnaIocc CXM <220;

<22Ι> ιγιι sc_ feature

<222> (I)--(I)

<223> Xaa é D-Kis

<4 00> 170

Xaa Aia Αερ Giy Thr Fne Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIn

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Giu Trt

20 25

Lvs Asn Αεη Tie Als

_eu Lvs Αεη

: y Giy Frc Sei

3 0

20

25

30

<210; 171 <2 11> 27 <212> FRT <213> Artificisl <220>

<223> Anaioqc OXM <220>

<22Ι> misc_feature <222> (1)..(1)

< ζ 2 ~ ; Xaa é D-Kiε

< 4 00> 171

Xaa A-Ia Asp Giv Thr η e Tnr Ser Asp - y 1 5 10

Giu Leu Vai Lys Tyr Fhe Leu GIu Trp Leu Me

2 0 2 5

er Lvs Tvr Leu Giu Gin

Asn Thr Lvs Arc Αεη 10

Lys Asn Asn He Ala 35

<210> 172

<2II> 37

<212> PRT

<213> Artif i ciai

<220

<223> Análogo OXK <220

<22i> ir.isc feature

< Zi ζ ; ί Xaa e D-His <4 00 172

Xaa Aia Αερ C-Iy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gin I 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Gin Trp Leu Ly-ε Α.εη Aia Giy Frc Ser 20 25 30

Lys Αεη Asn Iie Aia

3 5

<210 173

<212> PRT

<213> Artificiai <220

<223> Análogo CXM <220>

<221> misc_feature

<222> (1) . . (1)

Xas é D-Ηίε

<4 00> 173

Xaa AIa Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gin 15 10 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glr. Trp Leu Lys Asn Gly Gly Prc Ser 20 25 30

Lys Αεη Asn Ile Ala

3 5

<210> 17 4

<212; PRT <212; Artificial <22 0;

<2 2 3; Análcçc CXM <22 0;

<221; misc_feature <22 2; < i(i <22 3; Xaa ê E-Hiε <400; 174

Xaa Aia Asp Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lvs Tyr Leu Glu Gin 1 5 ÍC 15

Giu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu GIn Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Lys Asn Asn He AIa

' C-

<210> 175

<211; 37

<212> PRT

<213; Artificiai <220;

<223; Análogo OXM <220;

<221> misc_feature

<222> (1) . . !1)

< Z íi J Xcc έ D-His

<400> 175 Xas Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

I 5 IO 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Αεη Asn Ile Ala ^ t-,

<210> 17£

< 211> 3"

<212> PRT

<213; Artificial <220;

<223; Anéloac CXM <221; rrii sc_f eature

<222; (I).. (I)

< ζ ζ J ; Xaa é u ~ HI s <4 00; iií

Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Gln

I 5 3 0 15

GIu Leu VaI Lys Tyr Phe IIe Glu Trp Leu Lys Αεη GIy Gly Prc Ser

20 25 30

Lys Asn Αεη Ile AIa £

<210; 177

<211; 37

<212; PRT

<213; Artificial <220;

<223; A.náloao OXM

<220;

<221; irdsc feature <223> Xaa é D-His <4 O 0> 177

Xaa Ala Αερ GIy Thr Phe Thr Ser Asp- Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asr. Thr Lys Ara Αεη 20 25 30

Lys Αεη Αεη He Ala

- C

<210 17 E- <210 27

<2 12> FRl

< 2 2 3 > Artifi ciei

<22 Co

<2 23> Análcac CXM

< 2 2 0 >

< Z Z I ^ ITliSC ί 6ό t ur 6

< iL 2 ζ ^ Xs é é D-His

< 4 O G > 17 6

Xaa Aia Asp GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 IO 15

GIu Leu VaI Lys Tyr Fhe He Gin Trp Leu Lys Αεη AIa GIy Pro Ser 20 25 30

Lys Asn Asn IIe Ala

35

<210> I 7 &

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análoçc OXM <220> <221> inisc_f eature <222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His <4 O 0> 179

Xaa Ala Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 IO 15

Glu Leu VaI Lys Tyr Fhe IIe Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Frc Ser 20 25 30

Lys Αεη Asn lie Ala

35

<21 0> 180

< 21 I > 3 7

<212> PRT

<2 I 3 > Artificial

< 2 2 0 >

<223> Anéloac OXM <220>

<221> ira sc_f eature

<223> Xaa é D-Kis <4 00> 180

Xaa AIa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gln 15 10 15

GIu Leu VaI Lys Tyr Phe Ile GIn Trp Leu Met Αεη Thr Ly8 Arg Asn

20 25 30

Lys Αεη Asn Ile AIa

3 5

<210> 181

<2i2> FRT

<213> Artificial <220> <223> Análogo OXM <22Ι> misc_festure

<223> Xaa é C-His

< 4 Ο 0 > ί E I

Xaa Kla Asp Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gir. 15 10 15

Giu Iie Vai Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Lys Αεη Aia Giy Frc Ser ί ί 2 5 3 0

Lys Αεπ Asr. Iie Aia

L

<210 I £ 2

< 2 1 2 > FRT

<21 3> Artificial

< 2 2 C1 >

<225> Anaiocc CXK

< 2 2 0>

<221> misc_feature

ζXaa é D-His <4 00> 102

Xaa Aia Asp Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gin

I 5 10 15

Giu Iie Vai Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu ίγε Αεη Giy Gly Frc Ser 20 25 30

Lys Αεπ Asn IIe Ala

ζ,

<210> 183

< 2 11 > 3 7 <212> FRT <2i3> Artificial <220>

<223> Análogo OXM

<220>

<221> misc feature

<222> (1) . . (1)

< 2 2 j > Xaa é D-His

<4 00> 183

Xaa Aia Asp Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

ι ϊ ίο ΐϊ

Giu He Vai Lys Tyr Fr.e Leu Giu Trp Leu Met Asn Tnr Lys Arc Asn

2 0 2 5 3 C

Lys Asr, Asr, Ile Aia

*3 C

<210> 184

<212 > FRT

<213> A.rtificiai <220

<223> Anéloac OXM

<220>

<22I> misc_feature

<223> Xaa é D-His <4 00> 184

Xaa Aia Asp Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gin

1 5 10 15

GIu Iie Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn AIa GIy Pro Ser 20 25 3C

Lys Asn Asn Ile Aia

<210 185 <212> FRT

<2i3> Artificisl

< 2 2 O >

<223> An=Ioce CXM <220;

<221; rr.isc feature

<223; Xaa é C-Ki=

<4 00 IPE

Xaa AIa Αερ Giy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

I E IC IE

Glu Ire Val Lys Tyr Fhe Leu Glr. Trp Leu Lys Αεπ Gly GIy Frc Ser

2 C 2 E 3 0

Lys Αεη Αεπ. Iie Ala

C.

<210; 186

<211; 37

< ^ 12; FRT

<213; Artificiei <220>

<223> Análcçc OXM <220>

<221> rr,i εο_ί eature

<222> (1) . . (1;

<223> Xaa é D-Hiε

< 4 00> 186

Xae Ala Αερ Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin

I E 10 IE

Giu Ile VeI Lys Tyr Fhe Leu C-In Trp Leu Met Αεη Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Lvs Asn Αεη Iie AIa 35

<210> 181

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial <22 0>

<223> Anaicgc OXM <220>

<221 > ir,isc_feature

<222> (1 ) . . (I )

^ Z ZJ) Χσ£ é L1 “ K ί S

<400 187

Xcc Alc Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

" c 7 r -,c.

- W J V. - -

Giu He Vai Lys Tyr Phe He Giu Trc Leu Lyf Asn Ala Giy Prc Ser

2 0 2 5 30

Lys Asn Asn He Aia

<210 188 <211 > 37

< 2 12 > PRT <213> Artificiai <220>

<223> Anélogc OXK

<220

<221> misc_feature <222> (I)..(I)

<223> Xaa é D-Kis

< 4 00> 188

Xaa Ala Αερ Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

1 5 I Ci 15

Giu He VaI Lys Tyr Phe He GIu Trp Leu Lys Asn GIv Gly Frc Ser 20

-Ύί Αεη Αεη Iie Al;

<21C> 1 & 9

< 2 I 1> 3 7

< 2 1 2 > FRT

-Xt ι f

hiIiIjLJcí

<222> Analcac CXK <220

<2 2 0 mi εc_f esture

< 2 2 2 ; (1; . . (ι '

< z Z J ; Xác é F~ -1--1 5

< 4 C C > Í&9

Xcc Als Αερ GIy Thr Fhe Thr Sex Αερ Tyx Sex Lys Tyr Leu Glu GIn í i IC 15

Glu He VsI Lys Tyr Fhe He Giu Txp Leu Met Αεη Thr Lys Aro Αεη

2 0 2 5 3 Ci

Lys Asn Αεη He Ais

3 5

<210> ISC

< 211> 37

<213> Artificisi

<220

<223> ΑηέΙοαο OXM <220>

<220 misc festure

<223> Xss é D-Kis

< 4 ΟC> 190

Xss Ale Asp GIy Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln I 5 10 15

Glu Ile Vsl Lys Tyr Fhe Ile Gln Trp Leu Lys Asn AIa Gly Prc Ser

2 0 2 5 3 0 Lys Asn Αεη Ile Als

10

15

<210> 191

<210 27

< 2 1 2 > FRT

< 2:3 > Artificial

<22 0;

<222; Anéicçc CXK

< 2 2 C ;

< ζ ζ ^ ; iTiisc feature

<222; <:;..íí;

<22 2; Xaa é D-Hiε

<4 00; 191

Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ty:

:er Lv^ Tvr Leu Glu Gln

GIu He VaI Lys Tyr Fhe He Glr. Trp Leu Lys Αεη Gly

20 25

Lys Αεη Αεη He AIa

GIv Frc Ser

<210; 192

<211; 57

<212; FRT

<213; Arti ίi ciai <220;

<22 3; Anéioço OXM <220

<221; misc_feature

<222; (1;. . (1)

<223; Xaa é D-Κίε 10

20

<4 0 0> 192

Xaa Ala Αερ Gly Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIn

16 10 15

Glu IIe Val Lys Tyr Phe He Glr: Trp Leu Met Αεπ Thr Lys Arg Αεη

2 0

20 25

Lys Asn Αεη He Aia

~ c

<2 3 0> 19*:-

<2:ί> SV

< ^ j ^ ί F j-v T <213; Artificial

<ς: ο>

<223> Anaiocc OXM <400; 193

Kis Ser Gin GIy Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Αερ Se: 15 IC 15

Arg Arg Alc Gln Α:ερ Phe Val Glr. Trp Leu Lys Αεη AIa Gly Pro Se;

2 0 2 5 3 0

Lys Αεη Αεη He Ala

~ C.

<210; 194 <211> 37 <212; PRT <213; Artificiai

<220;

<223; Análogo OXM <400; 194

I 5 IO 15

Arc Arc Ala GIn Αερ Phe Val GIn Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Sei

ZO

Lvs Asn Αεη Ile Al;

•0 <210> 195 <211 > 37 <212> PRT <212> Artificisl < 2 2 0 > <222> Anéloac OXM <220> <221; misc festure <222> (1 ; . . (1 ; <222; Xaa é D-His <400: 1 0 5 Xes Ser Glr. C-Iy Tr.r 1 Arc Ar ç AIa Gln Asp 20 Lys As n Asn IIe Ale - c. <210; 196 <211; 27 <212; PRT <213> Artificial <220;· <222; Análogo CXM Λ O CM INJ V <221 > misc feature <222> (1)..(li <223> Xaa é D-His <4 00; 196 Xas Se r Gln Gly Thr Ί C. Aro Ar ç AIa GIn Asc sp Tyr Ser JLys Tyr Leu /-,sp Ser

i e

2 0 10

20

Lys Asn Αεη Ile Alg ~ 5

< 21 Ci > 157 <211; 37

< 212 > FRT <215; Art ί ί ί ci aI

<22 2> A.nálcçc CXK

< 2 2 0;

<221; ιτιIsc feature <222; d ; . . d ;

<22 3; Xaa é D-His <400; 157

Xaa Ala Gln Giy Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Αερ· Ser

3 ί IC- 15·

Arc Arc Ala Gln Αερ Fhe Val GIn Trp Leu Lys Asn Aia Gly Fro Ser 20 25 30

Lys Asn Αεη He Ala

3 5

<210> 158

<211; 57

<212; PRT

<215; Artιf i ciai

<220;

<22 5; A-náioçc OXK <220;

<221; misc_feature

<222; (I)--(I)

<225; Xaa έ D-His

<400; 198

Xaa Aia Gln Giy Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Αερ Ser 10 15

Arc Arc Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Fro Ser 20 25 30

Lys Asn Asn IIe Ala 35

<210; 159

<212; FRT

<213; Artificial <220;

<223; Anéloac· GXK

<221; irá s c_ feature <22 2; 11; . . 11 '.·

<223; Xaa é D-Kis <400; 195

Xaa AIa Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

10 15

Arç Arc Ala C-lr. Asp Fhe VaI C-In Trp Leu Lys Asn Ala Gly Fro Ser

20 25 30

Lys Asn Asn He Ala 35

<210> 200

<211; 3"

<212> FRT

<213> Artificial <220

<223> Análogo OXM <220;

<22 0 rrásc^f eature

<222; (1} . . (1)

<íiz~; Xaa é D-Kis <400 200

Xae Ala Asp GIy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

I 5 10 15

Aro Arc Ala GIn Αερ Phe Val Gln Trp Leu Lys Αεη Giy Gly Prc Ser

2 C 2 5 3 0

Lys Asn Asr. Ile Ala

- C.

<210 201

<210 38

<212; PRT

<212 > Arti ί;ciai <22 0

<223> Anéicoc CXH <22 0>

<220 ιτά 8c_f eature

<222; (1;..(ί;

<2 2 3> Xee é Ei-His

<4 OΟ> 201

Xae AIa Αερ Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Iie Val Lys Tyr Fhe He Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Frc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Αεη Asn IIe Ala Lys

<21 O> 202

< 211> 38 <212> PRT

< 213 > Artificial <220

<223> Análcgc CXM <221> núsc feature <222> (1! .- (1) < 2 2 3 > Xaa é D-His <4 00> 202 Xsσ Al a Asp GIy Thr Fhe 1 C Glu Ile VsI LyE Tyr Fhe 2 0 Lys As η Asr. Ile Ala Lys " η <210; 2 03 <211 > 36 <212; FKT <213; Artificial <220 < 2 2 3 > Anéloac OXM <220; <221; ira ε c feature <222; (I i . . (I ) <223; Xaa é D-His <4 00; 2 03 Xss Al a Asp Gly Thr Phe 1 5 GIu II e VaI Lys Tyr Fne 20 Lys As η Αεη Ile Ala Lys <210; 204 <211; 3 8 <212; FRT <213> Artificial <220; <223; Anéloac OXM IC

IO 15 < 2 21> misc_feature

<223> Xaa é D-His <4 00; 204

Xaa Aia Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Giu

1 5 IC 15

Glu Leu VaI Lyg Tyr Fhe lie Glr Trp Leu Lys Asn Gly GIy Frc Ser

2 0 2 5 3 Ci

Lys P.sr. Asr. He Ala Lys

Ί C.

<210: 205 <211; 38 <212; FRT <212; Artificiai <22 0;

Anaiccc C1XM

<220;

<zzi; misc_feature <222; ! 1;. . (1)

<223; Xaa é D-His <400; 205

Xaa Aia Asp GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glr 15 10 15

GIu Leu VaI Lys Tyr Fhe He Glr. Trp Leu Lys Asn GIy GIy Frc Sei 20 25 30

Lys Αεη Asn IIe AIa Ly8

*3 C.

<210; 206 <211; 40

<212; FRT <213; Artificial <220>

<223> Analogo OXM <220> <221> misc_feature

<222> (1; . . (1)

<223> Xas é D-His <220> < 2 21> M0D_RES

< 2 2 2 > ( 4 ϋ; . . ( 4 ο; <2220 Xaa at pcssiticr. 4 0 e Lve-~yr:Etoyl

< 2 2 0 >

<221> MOD_RES

< 2 2 2 > í 4 O ; . . ( 4 O ;

<222> Xas at pcsiticn 40 é Lys-myristcyl

<4 OO> 2 06

Xaa Ala Asp Gly Thr Fhe Thr Ser AEp Tyr Ser LyE Tyr Leu Glu 10 15 GIu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Prc 25 30 Lys Αεπ Asn Ile Ala Aia A,Ia Xaa 40

<210> 207

< 211> 4 0 <2í2> PRT

<213> Artificiai <220>

<223> Análogo OXM <220> <22i> rriisc_feature

<222> (!) .. (1)

<223> Xaa é D-His <220>

Giu

Ser <22 I> MGD_RES

< 2 2 2 > (40) . . (40)

<223> Xaa na posição 4 C é Lys-palirdtci ia

<4 00> 207

Xaa Aia Α,ερ Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu

I 5 10 15

Giu Leu VaI Lys Tyr Fhe Iie Glr. Trp Leu Lys Asr. GIy GIy Frc

2 C 2 5 3 C'

uys Asr: A- s r, I _ e A. 1 a A.J a .Ala Xaa 35 40

<210; 208

< 2 j í

<2 1 2> FRT

<2 I3> Art if iciaí

<220

<220:

Anélccc CXM

misc íeature

<223> Xaa é D-His <22 0>

<221> M0D_RES <222> (40)..(40;

<223> Xaa na posição 40 é Lys-estearoi I a <400> 208

Xaa Aia Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe He Gin Trp Leu Lys Asn GIy Gly Frc 20 25 30

^ys Asn Asn ile ^la A.la A.Ia Xaa 35 40

<210> 209

Glu

Ser

Glu

Ser <211> 4 0

<212> PRT

<213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXK <220

<221 > rr,isc_feature

<22^; Xaa e D - H ι ε <220;

<22 I> MOD_RES

<222; ( 4 O: . . ( 4O;

<222; Xaa na pcsiçèc <C é Lys-araquicci1 a

<220 MGE_RES

<222; (4 O: . . (40;

<225; Xaa na pcEiçâc 40 é Lys-aracuidoila <400; 209

Xaa AIa Asp Gly Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser LyE Tyr Leu Glu I 5 10 15

Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Ile Gin Trp Leu Lys Αεη Gly Gly Frc 20 25 30

Lys Αεη Αεη IIe AIa Aia Ala Xaa 55 40

<210; 210

<211; 59

<212> PRT

<215; Arti ficiai <22 0>

<22 5; Análogo OXM <220;

<2 21 > rriiεc feature

Giu

Ser <223; Xaa é D-Kis

< 4 00> 210

Xaa Ser Gin Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glu

1 5 10 15

Giu Leu Val Ενε Tvr Fhe Leu Gln Trp Leu ίνε Asn Ala Giy Frc Ser

2 0 2 5 30

ίνε Αεη Αεη IIe Aia Glu Ala

~ C.

< 21 0 > 211

< 2 11 > 4 C'

<212> FKT

< 213 > Artificial <220;

<222; Anéloac OXK <220;

<221; mi8C_feature <222; (I)..(l)

<22 3; Xaa é D-Kiε <220;

<221; M0D_RES <222> (4 0) . . (40)

<223> Xaa na pc8içãc 40 é Ly8-ir,iristoi 1 a <400; 211

Xaa Ser Gln Gly Tnr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Giu 15 10 15

Glu Leu VaI ί·νε Tyr Fhe Leu Glr- Trp Leu LyE Αεη Ala Gly Fro Ser 20 25 30

L-νε Αεη Αεη Ile AIa Glu AIa Xaa

3 5 4 0

<210; 212 <211; 40 <212> FRT

<213> Artificial

<220>

<223> Anéicçc CXM

<220

< 2 21> M0D_RES <222> (40) . . (4C;

<223> Xss na pcsiçãc 40 é Lys-miristciIa <4 00? 212

His Ser GIn Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu I 5 IC' 15

Giu Leu VsI Lys Iyr Fhe Leu Glr. Trp Leu Lys Asr. Als Gly Fro

2 C 2 5 3 0

Lys Asn Asr. Iie Ais Giu Ais Xss 35 40

<2Í0> 213 <210 4 0 <212> FRT <213> Artificisi <220

<223> Ansicgc OXM <220>

<220 mi sc_feature

<223> Xss é D-His <220>

<2 20 MOD_RES

<222> (40)..(40)

<223> Xss ns pcsiçêo 40 é Lys-palmitci Is

<4 00> 213

Xss Xas Ser Gin Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu I 5 10 15

Ser

Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu GIn Trp Leu Lys Asn Ala Gly Frc 2 0 2 5 3 0

Ser Lys Αεη Asn Ile Alg GIu Ala 3 5 4 0

<210> 214

<211> 4 0

<212> FRl

<213> Artificrgl

<223: AnáI cοc OXK <220 >

<221> ιτά 5c_í Θ6tur e

< 2 2 2 > ( j . . (I ;

< ζ 2 j ^ Xcc é D-His

<220;

<221; MCE_RES

< 2 2 2 > (40; . . (4 0;

<223> Xag na pcsiçâc 40 é Lys-araquicciia <400 214

Xgg Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu GIu I 5 10 15

Glu Leu VaI Lys Tyr Fhe Leu GIn Trp Leu Lys Asn Ala Gly Fro Ser 20 25 30

Lys Asn Asn He Alg Glu Aia Xag

35 4 0

<210 215

<211> 37

<212> FRT

< 213 > Artificiai

<220

<223> Anéiooc CXM <22 0> <22í> misc_feature

<223> Xss é D-His <4 00> 215

Xaa Ala Αερ Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu I 5 10 15

Glu He Val Lys Tyr Fhe He Giu Trp Leu Lys Asn Gly GIy Frc Ser 2 Ci 2 5 3 0

Lys Asp Asrj I J e Α. I a 35

<210 216

<212; FFT <213> Artificial

<220

A.nálocc OXM

<220:

<221> misc_feeture

<223; Xaa é D-His <400 216

Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

I 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Lys Asn AIa GIy Prc Ser

20 25 30

Lys Asp Asn He Ala

“5 c

<210 21'

<212> FRT

<213> Artificial <22 0> <223> Análogo OXK <22 0>

<221> misc_feature

<222> (I ) . . (I}

<Ζίί^> Xcc é D-His

< 4 0 0 > 217

Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gii

I 5 IC Ii

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Prc Se: 2 G 2 í 3 C

Lys Asp Asn He Aic

« C

<2 lív 218

<21ΐ > :7

<212 > FRT

<212> Artificial

<220:

Ané loqc· OXK

<220

<221> misc_feature

<223> Xaa é D-Kis

< 4 0 C1 > 218

Xaa Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tvr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

i 5 ίο η

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Prc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asp Asn Ile Ala

' C.

<210> 219

<211> 2 7 <212> FRT <213> Artificisl <220>

<223> Α,ηέΐοαο CXM <220>

<221> mi se feature

Xcc é t1- HiS

<4 00? 21?

Xse Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Iys Iyr Leu Glu Giu 3 £ 3 0 15

Giu lie Vsi Lys Tyr Fhe 3Ie Gin Trp Leu Lys Asn Ais Gly Prc Ser 2C 25 2 0

Lys Asp Asn 3ie Ais

"3 C

<210 2 2 C <2 11> 3 "

< 212 > FRT

< 2 2 0 >

<223> Ar.élooc CXM <220

<22i> misc_festure <222? (1 ) . . (1 <223> Xas é D-His <400 220

Xas Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Giu 15 10 15

Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Als Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Asp Asn Iie Ala

"3 C.

<21 0> 221 <211> 37

< 212 > PRT <213> Artificial <220>

<223> Anaiocc CXM <220>

<222; (1; . . (1; ζζ J)' Xcc θ E1-Hi S <400; 221

Xaa Ser Gln GIy Thr Fhe Thr Ser As;: Tyr Ser Lve Tyr Leu Glu Giu I 5 i 0 15

GIu Leu Vsl Lve Tyr Fhe IIe GIr. Trt Leu LyE Asn Ala GIy Frc Ser 20 25 30

Lys Asp Asn IIe AIa

" C.

<210 222

<211> 3 7

< 212 > FRT

<213> Artificiai <220>

<223> Analoge OXM <220>

<221> misc_feature

<222> (1; . . (1)

<223> Xaa é D-His <400> 222

Xaa Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIu 1 5 10 15

GIu Leu Val Lys Tyr Fhe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arc Asn 25 30 Lys Asp Asn He Ala <21 O> 22: <211> 37

PRT

Artificial

<223; Anéicçc CXM

<2 2 0;

<22 0 misc_íeature <222;

<222; Xõê & Γ-His

<4OC; 222

Xcc Ser C-ir. Gly Thr Fhe Tnr Ser Asp Tyr Ser Lyt Tyr Leu Giu Gin

i £ i 0 i £

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Ile GIn Trp Leu Lys Asr. Ais Giy Frc Ser

2 C 2 £ 3 C.

Lys Asp Asn lie Aia

<210; 224

<211; 37

<212> PRT

<213; Art i f i ciai <2 2 0>

<223; Análogc OXM

<220;

<221; misc_feature

<223; Xaa é D-His

<400; 224

Xaa Ser Gln Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lvs Tyr Leu Glu Gln

1 £ 10 15

Giu Iie Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn AIa Giy Prc Ser 20

25

30

Lys Asp Asn Ile Ala

10

15

20

25

30

<210> 225 <211> 37

< 2 I 2 > PRT <213; Artificial <220;

<223> Ar.éioac CXM

< 2 2 C1;

<221; misc_feature <222; (I) . . (1 )

< ^ ^ ^ ; /.cc é C-His <400; 225

Xaa Aia Gln Gly Thr Phe Thr Ser A.sp Tyr Ser Lvs Tyr Leu GI

1 5 C lí

GIu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu GIr. T'rp Leu Lys Asn AIa GIy Fj

2 0 2 5 3 0

Lys Asp Asn Ile A.la

3 5

<210; 226 <211> 37 <212; PKT <213> Artificial <220;

<223> Análogc OXM <220>

<22i> misc_feature <222; (1; . . (IS <22 3; Xaa é D-His <400; 226

Xaa Aia GIn GIy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lvs Tyr Leu Gl

u Giu

c Ser 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn

2 0 2 5 3 0

Lys Asp Asn Ile AIs

3 5

<210; 227

< 2 I 2 > PRT <213; ArtIflcisl

<22 0

<220

<220 ιτα s c_f es t u r e

<//^' Xss é E-His

<40 0; 227

Xss Als Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

10 15

Glu Leu Vsl Lys Tyr Phe He GIn Trp Leu Lys Asn Ais Gly Prc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asp Asn Iie Ais

< 2 í 0 > 2 2 &

< 211> 37

< 212 > PRT

<213> ArtificisI <220

<223> A.nálogc CXM

<221; misc_festure

^ Xss é L-His <4 00> 22Ε

Xas AIs Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln I 5 IC 15

Glu Ile Val Lys Tyr Fhe Leu Glr. Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

20 25 30

Lys Αερ Asr. Ile Als

" C.

< 2 I G > 22?

< 2 r 2 > FRT

<213> Artaficisl

<225> Ansicac OXK

<22i> misc festure

^Xss e D-His <4 00> 22?

Xss Als Gln GIy Thr Fhe Thr Ser A.sp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu GIn

I 5 10 15

Glu Iie Vsi Lys Tyr Fhe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Glv Gly Frc Ser 20 25 30

Lys Asp Asr, He Ala 35

<210> 230

< 211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Anaioao OXM <220>

<221> ITiise feature 10

15

<222> (1) . • (I) <223> Xaa ( é D-. His <4 00> 230 Xss Alc Gln Gly Thr 1 C. Glu Ile Val Lys Tyr 2 0 Lys Asp Asn Ile Ala ' C. <21 0> 231 <211 > 3 7 < 2 I 2 > PRT < 213> Arti ίici £ 1 <220> <223> Anéioçc OXM <220> <221 > mi ε c f ea ture <222> (1) . • (I) <223> Xaa é D- His < 4 00> 231 Xss AIc ί Asp Gly Thr 1 Π. Giu Leu ί Val Lys Tyr 20 Lys Asf : Asn Ile Als 3 5 <210> 232 <211 > 37 <212> FRT <213> Arti fiei s 1 <220> <22 3> An á I ogc OXM ίο

15

30 <220> <221> misc feature <222> (1) . . (I) <223> Xaa é D-His <4 00> 232 Xaa Al a Asp Gly Thr 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile GIu Trp Leu Met Asn Thr Lys Ara Asn 20 25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

< 210 > 233

< 211> 37 <212> FRT

<213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His <400> 233

Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile C-In Trp Leu Lys Asn GIy Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Asp Asn IIe Ala 35

< 210 > 234

<211> 37

<212> PRT <2Ι3> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature

<222> (!)..(!)

<223> Xaa é D-Kis <4 00> 2 34

Xaa Ala Αερ Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Giu Ile VaI Lys Tyr Phe He Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Prc Ser 20 25 30

Lys Asp Αεη He Ala

~ C

<210> 235 <211 > 37

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análoço OXM <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His <4 00> 235

Xaa Ala Αερ Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Αεη Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Αερ Asn Ile Ala

35

<210> 236 <212> FRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM

<22 0>

<221> misc_feature <222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His <4 00> 23 6

Xaa Ala Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Fro Ser 20 25 30

Lys Αερ Asn Ile Ala

35

<210 237 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220

<221> misc_feature <222> (1)..(1)

<223> Xaa é D-His <4 00> 237

Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Gln 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Ile Gln Trp Leu Lys Αεη Ala Gly Pro Ser

20 25 30

Lys Asp Asn IIe Ala 35 10

20

25

<210> 238 <211 > 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Anélogo OXM <220> <221 > misc feature < 2 2 2 > (I! . . (I) < 2 2 3 > Xaa é D-His <4 00> 238 Xaa Al a Asp Giy Thr 1 £ Glu Ile Val Lys Tyr 2 0 Lys As P Asn Iie Ala 3 5 <21 0> 239 <211 > 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> A-nálogo OXM <22 0> <221> misc feature <222> (1) .. (1) <223> Xaa é D-His <4 00> 239 ίο

2 0 2 5

Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

I 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glr1 Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 240

< 211> 37 <212> PRT

<213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature <222> (I) . . (I)

<223> Xaa é D-Kis <4 00> 240

Xaa Ala Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

I 5 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Vai Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Prc Ser 20 25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 241

<212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His <4 00> 241

Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr 20 Lys As ρ Αεη Ile Ala 35 <210> 242 <211 > 38 <212> PRT < 21 3 > Art. i f ί ci al <22 0> < 2 2 j> Analoac OXK <220> < 2 2 1 > misc feature <222> (I)--(I) <223> Xaa é D-Kiε <4 00> 242 Xaa Al a Αερ Giy Thr 1 5 Glu IIe Val Lys Tyr 20 Lys As ρ Αεη Ile Ala 35 <210> 243 <211> 38 <212> PRT <213> Art i f i ciai <22 0> <22 3> Análogo OXM <22 0> <221 > misc feature <222> (I) - - (I) <223> Xaa é D-Kis <4 00> 24 3 30

15

30 Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe He Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30

Lys Asp Asn Ile Ala Lys

35 <210> 244 <211> 38 <212 > PRT <21 2> Artificial <220> <223> Análogc OXM <220> <221> misc feature <222> (I) . . (I) <223> Xaa é D-His <4 00> 244 Xaa Al a Asp Gly Thr 1 C Glu Leu Val Lys Tyr 20 Lys As p Asn Ile Ala 35 <210> 245 <211 > 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Análogo OXM <220> <221 > misc feature <222> (!).. íl) 10

25 <223> Xaa é D-Kis <4 00> 245

Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Iie Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Asp Asn Ile Ala Lys 35

<210> 246 <211> 40 <212 > PRT

<220>

<223> Análogo OXM

<220>

<221> misc_feature

<222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His

< 2 2 0 >

<221> M0D_RES

<222> (40) . . (40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-miristoíIa

< 4 00> 246

Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Lys Asp Asn Ile Als Ala Ala Xsa 35 40

<210> 247 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature

<222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His <220>

<221> M0D_RES

<222> (-50) . . (40)

<223> Xaa na posiçêc 40 é Lys-palmitcíIa <4 00> 247

Xaa Ala Asp Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Lei: Glu 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30

Lys Asp Asn Ile Aia Ala Ala Xaa 35 40

<210> 248

<211> 40

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa é D-His <220>

<221> M0D_RES

<222> (40)..(40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-estearoiIa

Giu

Ser <4 00> 248

Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

I 5 IC 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Prc Ser 20 25 30

Lys AiSp Asn Ile Ala Α.Ia A-Ia Xaa 35 40

<210> 249 <211> 40 < 2 I 2 > PRT

<213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220

<221> misc_feature

<2ζ.3; Xsa é D-His <220

<221> M0D_RES <222> (40)..(40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-araquidoila <4 00> 249

Xaa Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Lys A,sp Asn Ile Ala Ala A.la Xaa 35 40

<210 250

<211> 40

<212> PRT <213> Artificiai <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature

<222> (1) .. (1)

<223> Xaa é D-His

< 4 00> 250

Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Αερ Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 15 10 15

C-Iu Leu VaI Lys Tyr Phe Leu C-In Trp Leu Lys Asn Ala Gly Frc Ser

2 0 2 5 30

Lys Asp Asn Iie Ala Glu Ala Lys 35 40

<210> 251 <2 11> 40 <212> PRT

<220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature

<222> (1) .. (1)

<223> Xaa é D-His <220>

<221> M0D_RES

<222> (40) . . (40)

<223> Xas na posição 40 é Lys-miristoila

<4 00> 251

Xaa Ser Gln Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Leu Vsl Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Lys Αερ Asn Ile Ala Glu Ala Xaa 35 4 0

<210> 252 <211> 40 <212> PRT

<213> Artif i ciai <22 0>

<223> Análogo OXM <220>

<22i> misc_feature

<223> Xaa é D-His <22 0>

< 221> M0D_RES <222> (40)..(40)

<223> Xaa na pos i çãc 4 0 é Lys-palmitcila <4 00> 252

Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu 1 5 IC- 15

Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Aia Gly Pro 20 25 30

Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Xaa 35 40

< 210 > 253 <211> 40

<212> PRT

<213> A.rtificial

<220>

<223> Análogo OXM

<220>

<221> misc^feature <222> (1) . . (1)

Glu

Ser 10

<223> Xaa é D-His <220> <221> MOD RES <222> (4 0) . . (4 0) <223> Xaa na posição 4C é Lys -c iraqu iidoiia <4 00> 253 Xaa Ser C-In Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu 1 L·. 10 15 Giu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gl r, Trp Leu Lys Asn Ai c. C-Iy Pre 20 2 5 30 Lys Asp Asn Ile Aia C-Iu Aia Xaa ~ c. 40 <21 0> 254 Λ 37 (---I CNJ V <212> PRT <213> Artifrcrai <220> <223> Análogo OXM <4 00> 254 His Ala Asp Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu 1 5 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Iie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30 Lys Asp Asn Ile Ala

35

<210> 255

<211> 37

< 212 > PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM

<4 00> 255 His Ser Gln Gly Thr I 5 Glu Leu Val Lys Tyr 20 Lys Asp Asn Ile Al σ 35 <210> 256 <211 > 37 <212> FRT < 213 > Arti f ί c i a I <22 0> <22 3> Análogo < OXM <4 00> 2 5 6 His Ser Gln Gly Thr 1 5 Glu Leu Val Lys Tyr 20 Lys Asp Asn Ile Al a 35 <210> 257 <211 > 37 <212> PRT <213> Arti fiei al <220> <223> Análogo OXM <4 00> 257 His Ser Gln Gly Thr 1 5 Glu Leu Val Lys Tyr 20 Lys Asp Asn Ile Ala 35 15

30

15

30

15

30 <210> 258

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

< 2 2 O >

<223> Análogo OXM <400; 258

His Ser Gln C-Iy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Prc Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Aia

<21 0> 259

<211> 37

<212 > PRT

<213> Artificial

<22 0>

<223> Análogo OXM <4 00> 259

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 260 '

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM <4 00> 260

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Als Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 261

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM <4 00> 261

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe lie Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Ara Asn

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 262

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM <4 00> 262

Kis Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala <210> 263

< 211> 37 <212> PRT

<213> Artificial <220>

<223> Analooc OXM <4 00> 263

His Ser Glr, Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu C-In 1 5 10 15

Giu Ile Vai Lys Tyr Fhe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 3 17

<210> 2 64 <211> 37 <212> FRT

<220>

<223> Análogo OXM <4 00> 264

His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 265 <211> 37 <212> PRT

< 213 > Artificial <220> <223> Análogo OXM <4 00> 265

His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Ara Asn

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala q 5

<210> 266 <211> 2 7 <212> PRT

< 213 > Artificial <220>

<223> Análogo OXM

< 4 0 0> 2 66

His Ala GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile C-In Trp Leu Lys Asn Ale Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 267

<212> PRT

<213> Artificial

<22 0>

<223> Análogo OXM <4 00> 267

His Ala Gln C-Iy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu C-In 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 268

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXK <4 00> 268

His Al6 Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Fhe Leu C-In Trp Leu Lys Asn Gly Gly Fro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala

<210> 26S <211> 37 <212> PRT

<22 0>

<223> Análogo OXM <4 00> 269

His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 270 <211> 37 <212> PRT <220>

<223> Análogo OXM <4 00> 270

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 3 5

<210> 271

<212 > PRT <213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXK <4 00> 271

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 272 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <4 00> 272

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 273 <211> 37 <212> PRT <213> Art i fi ciai <220>

<223> Análcac OXM <400> 273

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Ile VaI Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly C-Iy Prc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asp Asn Ile Ala c.

<210> 274 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM < 4 00> 274

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala

" cI

<210> 275 <211> 37 <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <4 00> 275

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala

<210> 276 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM < 4 00> 276

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn AIa Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 277 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM <4 00> 277

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gln 10 15 GIu IIe Vai Lys Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 278 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM

< 4 00> 278 His Ser Gln Gly I

Arc Arc AIs Gln

20

Lys Asp Asn lie

< 210> 279 <211> 37 <212> PRT <213> Artifici, <220> <223> Análogo OXM <4 00> 219

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 10 15

Arc Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala 35

<210> 280 <211> 38

Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 10 15

Asp Fhe Val Gln Trp Leu Lys Asn AIa GIy Frc Ser 30

Ala <212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM <4 00> 280

His Ala Asp Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Prc Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala Lys τ ^

<210> 281 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <4 00> 281

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala Lys 35

<210> 282

<211> 38

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM <4 00> 282

His Ala Asp Gly Thr Phe Tnr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu GIu Glu 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala Lys

3 5

<210> 283 <211> 38

< 212 > PRT

< 213> Artificial

< 2 2 0 >

<2 2 3> Anélcçc· CXK <400> 283

His Ala Αερ GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu IC 15

Glu Leu VaI Lys Tyi Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Fro Ser

2 0 25 30

Lys Asp Asn Ile Ala Lys

<210> 284 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <400> 284

His Ala Asp Glv Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala Lys 35

<210> 285 < 211> 4 0 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> M0D_RES <222> (40)..(40)

<223> Xas na posição 40 é Lys-rniristcíIa <4 00> 285

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu C-Iu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile GIn Trp Leu Lys Asn Gly Gly Frc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Xaa

3 5 4 0

<210> 28 6 <211> 40

< 212 > PRT

<213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> M0D_RES <222> (40)..(40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-palmitoiIa <4 00> 286

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Xaa 40

<210> 287 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM < 2 2 0 >

<221> MOC^RES

<22 2 > (4 0).. (40)

<223> Xea na posição 40 é Lys-estearcila <4 00> 287

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Iie Glr. Trp Leu Lys Asn Gly Giy Prc Ser 25 30

Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Xaa

40

<210> 288 <211> 40

<212> PRT

<213> Artificial

<22 0>

<223> Análogo OXM

<22 0>

<221> M0D_RES <222> (40) .. (40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-araquidoíIa <4 00> 288

His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Giu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 25 30

Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Xaa

40

<210> 289 <211> 40 <2I2> FRT <213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM <4 00> 289

His Ser Gln Glv Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asp Asn lie Ala Glu Ala Lys

40

<210> 290 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> M0D_RES <222> (40)..(40)

<223> Xaa at position 40 é Lys-myrostoyl <4 00> 290

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Xaa 40

<210> 291 <211> 40 <212> PRT <213> Artifacial

<223> Análogo OXM <220>

<221> M0D_RE£ <222> (4 0) . . (4 0}

<223> Xaa na posição 40 è Lys-paImitοiIa <4 00> 251

Ki= Ser C-In Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu C-Iu Glu 1 5 IC' 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Fro Ser 25 30

Lys Asp Asn Ile Als Glu Ala Xaa

40

<210> 2S2

<211> 40

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM

<220>

<221> M0D_RES <222> (40)..(40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-araquidcila <4 00> 292

His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Pne Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Prc Ser 25 30

Lys Asp Asn IIe Ala Glu Ala Xaa

40

<210> 293 <211> 37 <212> PRT

< 213 > Artificial

< 2 2 0 >

<2 2 3> An é loa o OXFj < 2 2 0 >

<221> misc_feature <222> (í)..(1) <223> Xaa é D-His <4 00> 2 53

Xaa AIa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu lie Val Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly C-Iy Prc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asn Ile Ala

35

<210> 254

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<22 0>

<223> Análogo OXM <22 0>

<221> misc_feature

<222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His

< 4 0 C1 > 294

Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 295 <211> 37

< 21 2 > PRT

<213> Artificial <22 0>

<22 3> Análcçc OXM <2 2 0>

<221> iriisc_f eature

<223> Xaa é D-Hi = <<3 00> 295 Xaa Ser Glu

1

Glu Leu Val

Lys Asn Asn 35

<210> 296 <211> 37

< 2 1 2 > FRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature <223> Xaa é D-His

Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

10 15

Lys Tyr Fhe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 25 30

Ile Ala <4 00> 296

Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 3 5

<210> 297 <211> 37 <212> PKT

<220>

<223> Análcgc OXM < 2 2 0 >

<221> misc_feature <222> (1) . . (1) <223> Xaa é D-His <4 00> 297

Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 298

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM <220>

<22I> misc feature <222> (1) . . (1) <223> Xaa é D-His <4 00> 298

Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Ile Glr1 Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala % £

<210> 299

< 211> 37 <212 > FRT <213> Artificiai <220>

<223> Analcac OXM <220>

<221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa é D-His

< 4 00> 299

Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 300 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . (1) <223> Xaa é D-His <4 00> 300

Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 301 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . (1) <223> Xaa é D-His <4 00> 301

Xaa Ala C-Iu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 3 5

<210> 302

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificiai <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature

<222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His < 4 00> 302

Xaa Aia Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu C-Iu 10 15

C-Iu Leu Val Lys Tyr Fhe Iie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 25 30

Lys Asri Asn Ile Ala

<210> 303 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Analogc OXM <220>

<221> misc_feature <222> (1 ) . . (1) <223> Xaa é D-His <400> 303

Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala

35

<210> 304 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <22 0>

<221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa é D-His <4 00> 304

Xaa Ala C-Iu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Fhe Leu Glr: Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

< 210 > 305

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa é D-His <4 00> 305

Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 10

15

<210> 306

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM <220>

< 2 21> misc_feature

<223> Xaa έ D-Hi= <4 00> 306

Xae Ala Glu Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glr.

1 5 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Fhe IIe Glr, Trp Leu Lys Asn Ala Giy Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala

<210> 307

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM <22 0>

<221> misc feature

<222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His

<400> 307

Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lvs Asn Gly Giy Pro Ser 25 30 Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 308 <211> 37 <212> PRT

<213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

< 2 21> mi sc_feature <222> (1) . . (1) <223> Xaa é D-His < 4 00> 308

Xaa Ala GIu C-Iy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lvs Tyr Leu Glu Gln

ι 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Frc Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 309 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . (1) <223> Xaa é D-His

<4 00> 30S

Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15

20

25 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Fro Ser 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala - -j

<210> 310

<211> 37

<2 12 > FRT

<213> Artificiai < 2 2 0 >

<223> Ana 1 oco OXM <220>

<22í> misc_feature

<223> Xaa é D-His <4 00> 310

Xaa Ala Glu Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tvr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser

1S 10 15

Arc Arc Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Prc Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala

<210> 311

< 211> 38

<212> FRT

<213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <2 2 0>

<221> misc_feature

<223> Xaa é D-His

<4 00> 311

20

25

30 Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35

<210> 312 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <22 0>

<221> misc_feature <222> (1) . . (1) <223> Xaa é D-His <4 00> 312

Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln

15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn GIy Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35

<210> 313 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . (1) <223> Xaa é D-His

< 4 O O > 313

Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arq Asn

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys

< 210 > 314 <211> 38

< 212 > PRT

<213> Artificial <220>

<223> Aná1cco OXM <2 2 0>

<221> misc_feature

<223> Xaa é D-His <4 00> 314

Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35

<210> 315 <211> 38 <212> PRT <212> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM <220> <221> itií sc_f eature <222> (!)..(!) <223> Xaa é D-His <4 00> 315

Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Prc Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys

"5 £

<210> 316 <211> 40 <212> PRT

< 213 > Artificial

< 2 2 3 > Arialooo OXM <22 0>

<221> misc_feature <222> (1)..(!) <223> Xaa é D-His <220>

<221> M0D_RES <222> (40)..(40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-miristoíIa <4 00> 316

Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Xaa

40

<210> 317 <211> 40

<212> PRT

<213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa é D-His <220>

< 221> MOD_RES <222> (40)..(40)

<223> Xaa na posição 40 è Lys-palmitoila

< 4 0 0 > 317

Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Xaa

35 40

<210> 318

<211> 40

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature

<222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His <220>

<221> MOD RES <222> (40) . . (40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-estearoíIa <4 00> 318

Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glr, Trp Leu Lys Asn Glv Gly Prc Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Xaa

40

< 210> 319

<212> PKT

<220>

Análoco OXM

<220>

<221> misc^feature <222> (1)..(1) <223> Xaa é D-His <220>

<221> M0D_RES <222> (40) . . (40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-araquidoíIa < 4 00> 319

Xaa Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Xaa

40

<210> 320 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM

<220>

<221> misc_feature <222> (1) . . (1) <223> Xaa é D-His

< 4 0 0 > 320

Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glr. Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asr. Ile Ala Glu Ala Lys

35 40

< 210 > 321 <211 > 40 <212> PRT

<213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc_feature

<222> (1) . . (1)

<223> Xaa é D-His <220>

<221> MOD_P.ES

<222> (40) .. (40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-miristoiIa

< 4 00> 321

Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Giu

1 5 IC- 15 Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Xaa

40

<210> 322

< 211 > 40 <212> PRT

< 213> Artificial <220>

<223> Análcgc OXM

< 2 2 0>

<221> misc_feature <222> (1)..(1)

< 2 2 3 > Xaa é D-His <220>

<221> MOD_RES <222> (40)..(40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-palmitcila <4 00> 322

Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Xaa

40

<210> 323 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM

< 22 0> <221> nüsc_feature <222> (1) . . (1) <223> Xaa é D-His <220>

<221> MOD_RES <222> (40)..(40)

<223> Xaa na posição 4 0 é Lys-araquidoila <4 00> 323

Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 - 10 lí Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gir. Trp Leu Lys Asn Ala Giy Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala C-Iu Ala Xaa

40

<210> 324 <211> 37 <212> FRT <213> Artificial <220>

<2 2 3> Análogo OXM <4 00> 324

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1S 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 325 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Análogo OXM <4 00> 325

His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 3 5

< 210> 326 <211> 37

< 212 > PRT

<213> Arti fιci al <220>

<22 i> Análoac GXM

< 4 00> 32 6

His Ser Giu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 327 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <4 00> 327

His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tvr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala

35

<210> 328 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM

< 4 00> 328

His Ser Glu C-Iy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu C-Iu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile C-In Trp Leu Lys Asn Ala Gly Prc Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala

< C.

_ w>

<210> 329 <211 > 3" <212> PRT <213> Artificial <2 2 0>

<223> Análogo OXM

< 4 00> 32 S

His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Ara Asn

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 330

<211> 37

<212 > PRT

<213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <4 00> 330

His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 - 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asr, Asn Ile Ala 35

<21C> 331 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM

< 4 00> 331

His Ser Glu C-Iy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 332

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM

< 4 00> 332

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 333

<212> PKT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM

< 4 00> 333

His Ala Glu Gly Thr Phe- Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

C-Iu Leu Val Lys Tyr Fhe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arc Asn

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala

-j C

< 21C > 334 <211> 37 <212> PRT

<213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM

< 4 00> 334

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 3 5

<210> 335

< 211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <400> 335

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Giu Iie Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Giy Prc Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala

π

<21O 336 <211> 37 <212> PRT

<220>

<223> Análogo OXM

< 4 0 0 > 336

His Ala Glu Glv Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Giu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Giy Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Aia 35

<210> 337

< 211> 37 <212> PRT <213> Artificiai <220>

<223> Análogo OXM <4 00> 337

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Gln 10 15 Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 338

<211> 37

<212 > PRT

<213> Artificial

< 2 2 0 >

<2 2 3> Analoac OXK <4 00> 338

Kis Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly GIy Fro Ser

2 5 3 0

Lys Asn Asn Ile Ala ^ S

<210> 33 9

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial

<22 0>

<223> Análogo OXM <4 00> 339

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Leu C-In Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 340 <211> 37 <212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM < 4 0 0 > 340

His Ser C-Iu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tvr Leu Asp Ser 1 5 10 15

Ara Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Prc Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 341 <211> 37 <212> PRT

<22 0>

<223> Análogo OXM <4 00> 341

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 10 15

Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala 35

<210> 342

<211> 38

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM <4 00> 342

His Ala Glu GIy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35

<210> 343 <211> 38

< 212> PRT

< 213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM <4 00> 343

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 1 5 10 15

GIu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35

< 210> 34 4

<211> 38

<212> PRT

<213> Artificial

<220>

<223> Análogo OXM < 4 00> 344

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35

<210> 345 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <4 00> 345

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Glv Frc Ser

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35

< 210> 346

<212> PRT <213> Artificial <2 2 0>

<223> Análogo OXM <4 00> 346

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Fro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Lys 35

<210> 347 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <22 0>

<223> Análogo OXM <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40)

<223> Xaa na posiçâc 40 é Lys-miristoíla <4 00> 347

His Ala C-Iu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1S 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Ile Gln Trp Leu Lys Asn C-Iy Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala AIa Ala Xaa

4 0

<210> 348 <2 ϊ1> 40 <2 12 > PRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> M0D_RES <222> (40)..(40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-palmitcíIa <4 00> 348

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Xaa

40

<210> 349 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <2 2 0> 10

15

<223> Analogc OXM <220>

<221> M0D_RES <222> (40)..(40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-estearciIa

< 4 0 0 > 249

Ηιε Ala Glu Gly Tnr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu C-Iu - 5 K^ !c

Glu Leu Val Lys Tyr Phe lie Gln Trf Leu Lys Asη Gly C-Iy Frc Ser

2 0 2 í 2 C'

Lys Asn Ain Ile Ala Ala Ala Xaa

2 í 4 0

< 2 I : > 4 Cl <212> PRT

<213> Artificiai <220>

<223> Analoçc CXM <220>

< 22 i > M0D_RES

<222> (40; . . (40;

<223> Xaa na posrçãc 4 0 é Lys-araquicoila

< 4 00> 350

His Aia Giu Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Fhe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Giy Pro Ser

25 30

Lys Asn Asn Iie Aia Aia Ala Xaa

3 5 4 0

<210> 351

<2I1> 40 <212> FRT <213> Artificial <220>

<223> Análogo OXM

<4 00> 3 51

His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ly= Tyr Leu Glu Glu 1 ~ 10 15

Glu Leu Vai Lys Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Al= Gly Frc Ser

25 30

Lys Asn Asn Iie Ala GIu Aia Lys 3 Ε 40

< 210 > 352 <21Ii 4 0 <212; FRT

<2I3> Artificiai

< 2 2 0 >

<223> Anáiocc CXK <220;

<2 21> MOD_RES <222> (40} . . (40) <223> Xaa na posição 40 é Lys-mirrstci1 a

< 4 00> 352

His Ser Giu Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glu 1 5 10 15

Glu Leu Vai Lys Tyr Fhe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Aia Giy Pro Ser

20 2 5 3 0

Lys Asn Asn Iie Aia Glu Aia Xaa

40

<210> 353 <2I1> 40

< 212 > PRT

<213> Artificial <220> 10

<223> Análogo OXM <220>

<221> M0D_RES <222> (40! . . (40;

<223> Xaa na posição <5 0 é Lys-palmitoi Ia <4 00> 353

Kis Ser Glu Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Glu 1 £ IC 15

Giu Leu Val Lys Tyr Phe Leu GIri Trp Leu Lys Asn AIa Gly Prc Ser

2 0 2 £ 3 0

Lys Asn Asr. IIe AIa Giu AIa Xaa 3 £ 4 C

< 2 1 0 > 354

<212 > FRT

< 2 2 0 >

<223> AnaIocc CXK < 2 2 0 >

<221> M0D_RES

<222> (40;..(40)

<223> Xaa na posição 40 é Lys-araquldciIa

< 4 0 0 > 354

His Ser Glu GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu GIn Trp Leu Lys Asn Ala Gly Prc Ser

25 30

Lys Asn Asn Ile AIa Glu Ala Xaa 4 0

<210> 355 <211> 3 8 <212> FRT < 212 > Artificisl <220>

<223> Análogo OXM <220>

<221> misc__feature

<223> Xaa é D-His

< 4 0 0> 355

Xaa Ser Glu Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 3 5 :o 15

Giu Ile Vai Lys Tyr Fhe lie Gir. Trp Leu Lys Asn Gly Giy Frc Ser

2 0 2Ϊ 3 0

Lys Asn Asn lie Ala Lvs

< 210> 356

10

20

<2 1 2 > FRT <213> Artificiai

<220;

Análoao GXM

< 4 0 0 >

<220>

<221> VARIANT <222> (!) . . (37)

<223> Xaa conforme definido na reivindicação 1 6

Xaa Xaa Xaa Giy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa i 5 10 15

Xac Xee Xcc Xéõ Xce X e 6 Xee Xee Τ'Γρ LGu Xee Xee Xcc Xêô Xce Xcc

2 0 2 5. 3 0

Lvs Asn Asn Ile Ala

<210: < 21i > 37 <212> PRT <213> Homc sapiens <4 00> 357

His Ser Gln Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser ί 5 10 15

Arc Arc Ala Gln Asp Fhe Val Gln Trp Leu Met Asr. Thr Lys Aro Asn

2 0 2 5 3 0

Arc Asn Asn Iie Ala

^ L

<::ο> 35Ε-

<211? 37 <212; FRT <213> Ecs ερ. <400> 358

Kis Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 10 15

Aro Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arc Asn

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asn Ile Ala

< 211 > 37

<212> PRT

<213> Artificial <22 0>

<223> Análogc GXM <2 2 0>

<221> VARIANT Xaa Xas Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa

1 5 10 15

XcS Xgc Xae Xcc Xá 6 Xcc Xg õ XcS Τ'Γρ LGU Xac Xcc Xce Xcc Xác Xcã

2 0 2 5 3 0

Lys Asn Asrj Iie Ais

10

15

20

< 210> 360

< 211> 3 7

< 2 1 2 > FKT

Mrtjiicia.

< 2 2 0 >

<22 2; Anéicçc CXK <220>

<2 2I> VARIANTE <222> (i} . . (27·

<223> Xsa conforme óeíinioc na reivincicação 3 < 4 0 0 > 3 6 0

Xaa Xaa Xaa GIy Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xs 1 5 10 15

Xcc Xec Xee Xcc Xee Xec Xae Xec Trp 1_·Θ~ϋ Xee Xee XeS Xee Xec Xc

25 30

Lys Asn Asn IIe Als

< 210 > 361

< 211 > 37

<212 > PRT

<213> ArtificisI

<220>

<223> Ansloac CXKi

<220>

<2 21> VARIANTE

<222> (1) . . (37) <ζ23> Xsa conforme definido r,a reivindicação 4

<4 00> 361

Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15.

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 2 5 3 0

Lys Asn Asr; Ile Ala

Claims

1. Peptídeo compreendendo a seqüência de aminoácido: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Gly4 Thr5 Phe6 Thr7 Ser8 Asp9 Tyr10 Ser11 Lys12 Tyr13 Leu14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Trp25 Leu26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 Lys33 Asn34 Asn35 Ile36 Ala37; no qual: Xaa1 é His1 ou D-His1, Xaa2 é Ser2 ou Ala2, Xaa3 é Gln3 ou Asp3; Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 é: Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24, Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24, Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24, Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24, Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24, Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Giu24, Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24, Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24, Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24, Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24, Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24, Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24, Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, ou Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24; Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 é: Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32, Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32, ou Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32, ou um peptídeo conforme colocado acima em que o resíduo Asn34 é substituído com Asp34; ou um peptídeo conforme colocado acima em que Xaa3 é Glu3; com a condição que se Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 é Asp15 Ser16 Arg17 Arg18 Ala19 Gln20 Asp21 Phe22 Val23 Gln24, então Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 não é Met27 Asn28 Thr29 Lys30 Arg31 Asn32 (SEQ ID NO: 356).

2. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, no qual Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 é: Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Glu24, Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24, Gln24, Glul 5 Glu16 Glul 7 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glu15 Glu16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glul 5 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24, Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24, Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24, Glu15 Glu16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24, Glul 5 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24, Glul 5 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glu15 Gln16 Glu17 Leu18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, Glul 5 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24, Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Leu23 Gln24, Glul 5 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Glu24, ou Glu15 Gln16 Glu17 Ile18 Val19 Lys20 Tyr21 Phe22 Ile23 Gln24, (SEQ ID NO: 359).

3. Peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 Xaa 1 Xaa2 Xaa3 é Hisl Ser2 Gln3, ou. a 2, no qual D-Hisl Ser2 Gln3, ou D-Hisl Ala2 Gln3, ou D-Hisl Ala2 Asp3 (SEQ ID NO: 360).

4. Peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, no qual Xaa27 Xaa28 Xaa29 Xaa30 Xaa31 Xaa32 é: Lys27 Asn28 Ala29 Gly30 Pro31 Ser32, ou Lys27 Asn28 Gly29 Gly30 Pro31 Ser32 (SEQ ID NO: 361).

5. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, tendo uma se- qüência de aminoácido selecionada a partir do grupo consistindo em: His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 1) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 2) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 3) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 4) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 5) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 6) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 7) His Ser Gln Gly Thr Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 8) His Ser Gln Gly Thr Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 9 His Ser Gln Gly Thr Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 10) His Ser Gln Gly Thr Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 11) His Ser Gln Gly Thr GluGluLeuVaILysTyrPheIIe Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 12) His Ser Gln Gly Thr Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 13) His Ser Gln Gly Thr Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 14) His Ser Gln Gly Thr Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 15) His Ser Gln Gly Thr Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 16) His Ser Gln Gly Thr Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 17) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 18) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 19) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 20) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 21) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 22) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn IIeAIa (SEQ ID NO: 23) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 24) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 25) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 26) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 27) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 28) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 29) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 30) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 31) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala (SEQ ID NO: 32) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 33) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 34) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 35) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe He Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ite Ala (SEQ ID NO: 36) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 37) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 38) His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Ite Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 39) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 40) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 41) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys AsnAsn Ile Ala (SEQ ID NO: 42) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn IIeAIa (SEQ ID NO: 43) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 44) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 45) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 46) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 47) His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 48) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile AJa (SEQ ID NO: 49) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 50) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 51) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 52) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 53) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 54) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 55) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 56) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 57) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 58) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 59 D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 60 D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 61 D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 62) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 63) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 64) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 65) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 66) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 67) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 68) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 69) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 70) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 71) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn IIeAIa (SEQ ID NO: 72) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 73) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 74) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 75) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 76) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 77) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 78) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 79) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 80) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 81) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu <table>table see original document page 273</column></row><table> D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 93) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 94) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 95) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 96) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 97) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 98) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 99) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 100) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 101) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 102) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 103) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 104) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 105) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 106) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 107) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 108) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 109) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 110) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 111) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 112) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 113) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 114) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 115) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 116) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 117) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 118) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile 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Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 137) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 138) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn IIeAIa (SEQ ID NO: 139) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 140) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 141) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 142) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 143) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn IIeAIa (SEQ ID NO: 144) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 145) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 146) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 147) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 148) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 149) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 150) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 151) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 152) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 153) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 154) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 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Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 167) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 168) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 169) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 170) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 171) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 172) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 173) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 174) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 175) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 176) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 177) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 178) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 179) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 180) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 181) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 182) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 183) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 184) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 185) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 186) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 187) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 188) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 189) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 190) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 191) D-HisAla Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 192)

6. Peptideo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, no qual o peptideo tem uma porção de extensão adicional de seqüência -A-B-C, no qual: A é ausente ou 1, 2, 3 ou 4 resíduos Ala ou 1, 2, 3 ou 4 resíduos Glu B é ausente ou 1, 2, 3 ou 4 resíduos Ala ou 1, 2, 3 ou 4 resíduos Glu contanto que A e B ambos não compreendam resíduos Ala, e que A e B ambos não compreendam resíduos Glu; e C é Lys, ou Lys, com um ácido selecionado de ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico e ácido araquí-dico, fixado via seu grupo -COOH ao grupo -NH2 da cadeia lateral Lys por meio de uma ligação de peptideo.

7. Peptideo, de acordo com a reivindicação 6, no qual A ou B ou ambos A e B são ausentes.

8. Peptideo, de acordo com a reivindicação 6, no qual A é um resíduo Glu, e B é um resíduo Ala.

9. Peptideo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, no qual C é um resíduo Lys.

10. Peptideo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, no qual: - C é um resíduo Lys com ácido láurico fixado via seu grupo - COOH ao grupo -NH2 da cadeia lateral Lys por meio de uma ligação de pep- tídeo; - C é um resíduo Lys com ácido mirístico fixado via seu grupo - COOH ao grupo -NH2 da cadeia lateral Lys por meio de uma ligação de pep- tídeo; - C é um resíduo Lys com ácido palmítico fixado via seu grupo - COOH ao grupo -NH2 da cadeia lateral Lys por meio de uma ligação de pep- tídeo; -C é um resíduo Lys com ácido esteárico fixado via seu grupo - COOH ao grupo -NH2 da cadeia lateral Lys por meio de uma ligação de pep- tídeo; - C é um resíduo Lys com ácido araquídico fixado via seu grupo -COOH ao grupo -NH2 da cadeia lateral Lys por meio de uma ligação de peptídeo. - C é um resíduo Lys com ácido cáprico fixado via seu grupo - COOH ao grupo -NH2 da cadeia lateral Lys por meio de uma ligação de pep- tídeo.

11. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 6, tendo uma se- qüência de estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em: D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 201) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 202) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 203) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Lys (SEQ ID NO: 204) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Lys (SEQ ID NO: 205) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 206) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys-palmitoila (SEQ ID NO: 207) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Ala Ala Lys-estearoíla (SEQ ID NO: 208) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys-araquidoila (SEQ ID NO: 209) D-His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Glu Ala Lys (SEQ ID NO: 210) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Glu Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 211) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Glu Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 212) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn He Ala Glu Ala Lys-palmitoila (SEQ ID NO: 213) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Glu Ala Lys-araquidoila (SEQ ID NO: 214).

12. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, tendo uma se- quência de estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em: D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 215) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 216) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 217) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 218) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 219) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 220) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 221) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 222) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 223) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 224) D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 225) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 226) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 227) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 228) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 229) D-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 230) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 231) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 232) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 233) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 234) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 235) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 236) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 237) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Ile Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 238) D-His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 239) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 240) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Vai Lys Tyr Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 241) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Ile Vai Lys Tyr Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 242) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Vai Lys Tyr Phe Ile Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 243) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 244) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 245) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Ile Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 246) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoila (SEQ ID NO: 247) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-estearoíla (SEQ ID NO: 248) D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Ala Ala Lys-araquidoila (SEQ ID NO: 249) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys (SEQ ID NO: 250) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 251) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-palmitoila (SEQ ID NO: 252) D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-araquidoila (SEQ ID NO: 253) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 254) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 255) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 256) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 257) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 258) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 259) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 260) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 261) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 262) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 263) L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 264) L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 265) L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 266) L-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 267) L-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 268) L-His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 269) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 270) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 271) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 272) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 273) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 274) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn He Ala (SEQ ID NO: 275) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 276) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn He Ala (SEQ ID NO: 277) L-His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 278) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala (SEQ ID NO: 279) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala Lys (SEQ ID NO: 280) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn He Ala Lys (SEQ ID NO: 281) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asp Asn lie Ala Lys (SEQ ID NO: 282) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala Lys (SEQ ID NO: 283) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala Lys (SEQ ID NO: 284) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn He Ala Ala Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 285) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala Ala Ala Lys-palmitoila (SEQ ID NO: 286) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala Ala Ala Lys-estearoíla (SEQ ID NO: 287) L-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asp Asn lie Ala Ala Ala Lys-araquidoila (SEQ ID NO: 288) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys (SEQ ID NO: 289) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 290) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-palmitoila (SEQ ID NO: 291) L-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asp Asn Ile Ala Glu Ala Lys-araquidoila (SEQ ID NO: 292)

13. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, tendo uma se- qüência de estrutura selecionada a partir do grupo compreendendo: D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 293) D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 294) D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 295) D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 296) D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 297) D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 298) D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 299) D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 300) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 301) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 302) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 303) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 304) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 305) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 306) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 307) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 308) D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 309) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 310) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Lys (SEQ ID NO: 311) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Lys (SEQ ID NO: 312) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala Lys (SEQ ID NO: 313) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Lys (SEQ ID NO: 314) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Lys (SEQ ID NO: 315) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 316) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys-palmitoila (SEQ ID NO: 317) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys-estearoíla (SEQ ID NO: 318) D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe He Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Ala Ala Lys-araquidoila (SEQ ID NO: 319) D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Glu Ala Lys (SEQ ID NO: 320) D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Glu Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 321) D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Glu Ala Lys-palmitoila (SEQ ID NO: 322) D-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala Glu Ala Lys-araquidoila (SEQ ID NO: 323) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 324) L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 325) L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 326) L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 327) L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 328) L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe He Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 329) L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 330) L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 331) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 332) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 333) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 334) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 335) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 336) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu lie Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 337) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Vai Lys Tyr Phe lie Gin Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 338) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gin Glu Leu Vai Lys Tyr Phe Leu Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 339) L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn lie Ala (SEQ ID NO: 340) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 341) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 342) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 343) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 344) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 345) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys (SEQ ID NO: 346) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 347) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoila (SEQ ID NO: 348) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-estearoíla (SEQ ID NO: 349) L-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-araquidoila (SEQ ID NO: 350) L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys (SEQ ID NO: 351) L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-miristoila (SEQ ID NO: 352) L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-palmitoila (SEQ ID NO: 353) L-His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Ala Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Glu Ala Lys-araquidoila (SEQ ID NO: 354)

14. Composição farmacêutica compreendendo um peptídeo con- forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, que é para administração periférica.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, que é para administração subcutaneamente, intravenosamente, in- tramuscularmente, intranasalmente, transdermalmente, transmucosalmente, oralmente, bucalmente, sublingualmente, ou via os pulmões.

17. Uso de um peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a manufatura de um medicamento para a preven- ção ou tratamento de obesidade.

18. Uso de um peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a manufatura de um medicamento para a preven- ção ou tratamento de diabetes ou de uma comorbidez de obesidade.

19. Uso de um peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a manufatura de um medicamento para redução do apetite em um indivíduo, redução da admissão de alimentação em um indivíduo, ou redução de admissão de caloria em um indivíduo, redução do peso corpóreo em um indivíduo, redução do ganho do peso corpóreo em um indivíduo, ou aumento do gasto de energia em um indivíduo.

20. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, no qual o peptídeo é administrado perifericamente.

21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a20, no qual o peptídeo é administrado subcutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intranasalmente, transdermalmente, transmucosalmen- te, oralmente, bucalmente, sublingualmente, ou via os pulmões.

22. Peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para uso como um medicamento.

23. Peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para uso como um medicamento para a prevenção ou tratamento de obesidade.

24. Peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para uso como um medicamento para a prevenção ou tratamento de diabetes ou de uma comorbidez de obesidade.

25. Peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para uso como um medicamento para redução do apetite em um indiví- duo, redução da admissão de alimentação em um indivíduo, ou redução da admissão de caloria em um indivíduo, redução do peso corpóreo em um in- divíduo, redução do ganho de peso corpóreo em um indivíduo, ou aumento do gasto de energia em um indivíduo.

26. Peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, no qual a composição de peptídeo é administrada perifericamente.

27. Peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações22 a 26, no qual o peptídeo é administrado subcutaneamente, intravenosa- mente, intramuscularmente, intranasalmente, transdermalmente, transmuco- salmente, oralmente, bucalmente, sublingualmente, ou via os pulmões.

28. Método de tratamento ou prevenção de obesidade em um indivíduo em necessidade deste compreendendo administrar ao indivíduo um peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou uma composição farmacêutica como definido em qualquer uma das reivindi- cações 14 a 16.

29. Método de tratamento ou prevenção de diabetes, ou de uma comorbidez de obesidade em um indivíduo em necessidade deste compre- endendo administrar ao indivíduo um peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou uma composição farmacêutica como defi- nida em qualquer uma das reivindicações 14 a 16.

30. Método de redução do apetite em um indivíduo, redução da admissão de alimentação em um indivíduo, ou redução da admissão de ca- Ioria em um indivíduo, redução do peso corpóreo em um indivíduo, redução do ganho de peso corpóreo em um indivíduo, ou aumento do gasto de ener- gia em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo administrar ao indivíduo um peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou uma composição farmacêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 14 a 16.

31. Método de causar perda de peso ou prevenção de ganho de peso para proposta cosmética compreendendo administrar ao indivíduo um peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou uma composição farmacêutica como definida nas reivindicações 14 a 16.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, no qual o indivíduo está com sobrepeso.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, no qual o indivíduo é obeso.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 33, no qual o indivíduo é diabético.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 34, no qual o peptídeo ou composição farmacêutica é administrado perife- ricamente.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 35, no qual o peptídeo ou composição farmacêutica é administrado subcu- taneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intranasalmente, trans- dermalmente, transmucosalmente, oralmente, bucalmente, sublingualmente, ou via os pulmões.