JP2003516322A - ベータ細胞変性抑制のためのｇｌｐ−１アゴニストの使用 - Google Patents

ベータ細胞変性抑制のためのｇｌｐ−１アゴニストの使用

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JP2003516322A JP2001537978A JP2001537978A JP2003516322A JP 2003516322 A JP2003516322 A JP 2003516322A JP 2001537978 A JP2001537978 A JP 2001537978A JP 2001537978 A JP2001537978 A JP 2001537978A JP 2003516322 A JP2003516322 A JP 2003516322A
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フォゲット ゴドフレドセン，カールステン
ステン ペテルセン，ヤコブ
ダビッド カール，リチャード
ブレゲンホルト，セーレン
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Abstract

(57)【要約】 本願発明は、その患者へのＧＬＰ−１アゴニストの投与を含む、患者のベータ細胞変性、ベータ細胞機能の損失、ベータ細胞機能障害、及び／又はベータ細胞の死、例えばベータ細胞の壊死又はアポトーシスを調節、抑制若しくは減少又は予防するための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、その患者へのＧＬＰ−１アゴニストの投与を含む、患者のベータ細
胞変性、ベータ細胞機能の欠損、ベータ細胞の機能障害、及び／又はベータ細胞
死、例えばベータ細胞の壊死若しくはアポトーシスの調節、抑制若しくは減少又
は予防のための方法に関する。
【０００２】 背景 病理学の教本の大部分が細胞死として記載するものは、凝固壊死である。これ
は、顕微鏡下の組織検査において検出される異常な形態学的外観である。隣接す
る細胞の集合又は機能上関連した細胞の一団に影響するその変化は、さまざまな
状況において事故、傷害又は疾患により引き起こされることが知られている。細
胞壊死の原因となりうる環境上の混乱は、酸素の喪失（酸素欠乏）、高熱、免疫
攻撃、及び重大な細胞内代謝過程を阻害するさまざまな毒素に哂すことである。
凝固壊死は、インビトロにおいて組織の自己分解（それら自身の消化）の際に見
られる細胞変化の古典的な形である。
【０００３】 アポトーシスは、正常な発生の間に生じる外来及び内在シグナルにより調節さ
れている細胞の自己破壊の能動的過程である。アポトーシスが膵臓の内分泌性ベ
ータ細胞の調節において主要な役割を演じていることは十分に実証されている。
成人哺乳動物において前記ベータ細胞数を、特定の状況、例えば妊娠及び肥満時
に正常血糖を維持するためのインスリン生産に適合するための機能上の変化にあ
わせるベータ細胞数増加の事実がある（J. Dev. Physiol. 5 : 373, 1983、及び
Endocrinology 130 : 1459, 1992）。ベータ細胞数の制御は細胞増殖、成長、及
び細胞死（アポトーシス）の間の微妙なバランスに依存している。このバランス
の崩壊は、グルコース恒常性の悪化を導きうる。例えば、グルコース過敏症はベ
ータ細胞複製速度が下げられるとき加齢により進行し（Diabetes 32 : 14, 1983
）、そしてヒト剖検研究は糖尿病でない患者に比べ特にインスリン非依存性糖尿
病にかかった患者においてベータ細胞数の４０〜６０％の減少が何度も見られる
（Am. J. Med. 70 : 105, 1981、及び Diabetes Res. 9 : 151, 1988）ことは、
注目に値する。インスリン抵抗性は、肥満に必ず付随するが、それを埋め合わせ
る高インシュリン血症により正常血糖が維持されて、ついにベータ細胞がインス
リン要求の増加に応じることができなくなった時点で２型糖尿病が始まる。
【０００４】 アポトーシスは、疾患状態、例えば癌、多発性硬化症及びＡＩＤＳのような免
疫学的障害、並びにアルツハイマー病、脳卒中、及びパーキンソン病のような神
経変性障害（Science 267 : 1449, 1995）にも関係する。
【０００５】 本発明の説明 したがって、本発明は、ベータ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトー
シスの治療用医薬品の調製のためのGLP-1アゴニストの使用に関する。
【０００６】 さらに、本発明は、ベータ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシス
の調節用医薬品の調製のためのGLP-1アゴニストの使用に関する。
【０００７】 さらに、本発明は、ベータ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシス
の抑制（inhibition）用医薬品の調製のためのGLP-1アゴニストの使用に関する
。
【０００８】 さらに、本発明は、ベータ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシス
減少（decreasing）用医薬品の調製のためのGLP-1アゴニストの使用に関する。
【０００９】 さらに、本発明は、ベータ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシス
の低下（reduction）用医薬品の調製のためのGLP-1アゴニストの使用に関する。
【００１０】 さらに、本発明は、ベータ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシス
休止（arresting）用医薬品の調製のためのGLP-1アゴニストの使用に関する。
【００１１】 さらに、本発明は、ベータ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシス
の調節用医薬品の調製のためのGLP-1アゴニストの使用に関する。
【００１２】 さらに、本発明は、ベータ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシス
の予防用医薬品の調製のためのべータ細胞変性を予防するGLP-1アゴニストの使
用に関する。
【００１３】 その上、本発明は、その患者へのGLP-1アゴニストの投与を含む、患者のベー
タ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシスの治療方法に関する。
【００１４】 さらに、本発明は、その患者へのGLP-1アゴニストの投与を含む、患者のベー
タ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシスの調節方法に関する。
【００１５】 さらに、本発明は、その患者へのGLP-1アゴニストの投与を含む、患者のベー
タ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシスの抑制方法に関する。
【００１６】 さらに、本発明は、その患者へのGLP-1アゴニストの投与を含む、患者のベー
タ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシスの減少方法に関する。
【００１７】 さらに、本発明は、その患者へのGLP-1アゴニストの投与を含む、患者のベー
タ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシスの低下方法に関する。
【００１８】 さらに、本発明は、その患者へのGLP-1アゴニストの投与を含む、患者のベー
タ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシスの休止方法に関する。
【００１９】 さらに、本発明は、その患者へのGLP-1アゴニストの投与を含む、患者のベー
タ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシスの予防方法に関する。
【００２０】 本発明の１の態様において、ベータ細胞変性は、ベータ細胞の壊死である。
【００２１】 本発明の他の態様において、ベータ細胞変性は、ベータ細胞のアポトーシスで
ある。
【００２２】 さらなる態様において、前述のアポトーシスはサイトカインにより誘導される
。前記サイトカインはあらゆるサイトカイン、又はそれらの混合物、例えばイン
ターロイキン１（ＩＬ−１）、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ
−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１４、ＩＬ−１７、インターフ
ェロン−γ、腫瘍壊死因子−α、ＴＮＦ−β、顆粒球マクロファージ・コロニー
刺激因子、単球走化性タンパク質−１、又はそれらの混合物でありうる。
【００２３】 前記患者は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【００２４】 前記のいずれかによる使用は、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出作用物質
又は成長因子、例えばプロラクチン若しくは胎盤ラクトゲンによる治療をさらに
含む投与計画において用いられる；患者のベータ細胞変性、例えばβ−細胞の壊
死又はアポトーシスの抑制用医薬品の調製のためのヒト成長ホルモン、成長ホル
モン放出作用物質又は成長因子、例えばプロラクチン若しくは胎盤ラクトゲンの
上記使用；患者のベータ細胞変性、例えばβ−細胞の壊死又はアポトーシスの治
療用医薬品の調製のためのヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出作用物質又は成
長因子、例えばプロラクチン若しくは胎盤ラクトゲンの上記使用。
【００２５】 本発明の１の態様において、ＧＬＰ−１アゴニストは、ＧＬＰ−１（７−３７
）又はＧＬＰ−１（７−３６）アミドである。
【００２６】 本発明のさらなる態様において、ＧＬＰ−１アゴニストは、ＧＬＰ−１アナロ
グである。
【００２７】 本発明のさらなる態様において、ＧＬＰ−１アナログは、ＧＬＰ−１（７−３
７）及びＧＬＰ−１（７−３６）アミドのＴｈｒ8 、Ｍｅｔ8 、Ｇｌｙ8 、及び
Ｖａｌ8 アナログ、より好ましくは、ＧＬＰ−１（７−３７）及びＧＬＰ−１（
７−３６）アミドのＧｌｙ8 及びＶａｌ8 アナログ、最も好ましくは、ＧＬＰ−
１（７−３７）及びＧＬＰ−１（７−３６）アミドのＶａｌ8 アナログから選ば
れる。
【００２８】 本発明のさらなる態様において、ＧＬＰ−１アナログは、以下の式（II）：
【００２９】
【化１】
【００３０】 ｛式中 第８位のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ
，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｍｅｔ又はＬｙｓであり、 第９位のＸａａがＧｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第１１位のＸａａがＴｈｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第１４位のＸａａがＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第１６位のＸａａがＶａｌ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
ｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第１７位のＸａａがＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第１８位のＸａａがＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第１９位のＸａａがＴｙｒ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであ
り、 第２０位のＸａａがＬｅｕ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
ｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第２１位のＸａａがＧｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第２２位のＸａａがＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第２３位のＸａａがＧｌｎ，Ａｓｎ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであ
り、 第２４位のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第２５位のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第２６位のＸａａがＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＨｉｓであ
り、 第２７位のＸａａがＧｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第３０位のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第３１位のＸａａがＴｒｐ，Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであ
り、 第３２位のＸａａがＬｅｕ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第３３位のＸａａがＶａｌ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
ｅ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第３４位のＸａａがＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＨｉｓであり、 第３５位のＸａａがＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第３６位のＸａａがＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＨｉｓであり、 第３７位のＸａａがＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ若しくはＬｙｓであるか又は欠失され、 第３８位のＸａａがＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ若しくはＨｉｓであるか
又は欠失され、 第３９位のＸａａがＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ若しくはＨｉｓであるか
又は欠失され、 第４０位のＸａａがＡｓｐ，Ｇｌｕ若しくはＬｙｓであるか又は欠失され、 第４１位のＸａａがＰｈｅ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ若しくはＬｙｓ
であるか又は欠失され、 第４２位のＸａａがＰｒｏ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ若しくはＡｓｐであるか又は欠失
され、 第４３位のＸａａがＧｌｕ，Ａｓｐ若しくはＬｙｓであるか又は欠失され、 第４４位のＸａａがＧｌｕ，Ａｓｐ若しくはＬｙｓであるか又は欠失され、そ
して 第４５位のＸａａがＶａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ若しくはＬｙｓであるか又は欠失
され、あるいは（ａ）それらのＣ−１−６−エステル、（ｂ）それらのアミド、
Ｃ−１−６−アルキルアミド若しくはＣ−１−６−ジアルキルアミド、及び／又
は（ｃ）医薬として許容されるそれらの塩であるが、ただし、 （ｉ）第３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３又は４４位のアミノ酸が
欠失される場合、そのアミノ酸の下流のアミノ酸も欠失される。｝を有する。
【００３１】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第37位〜第45位のアミノ酸は
存在しない。
【００３２】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第38位〜第45位のアミノ酸は
存在しない。
【００３３】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第39位〜第45位のアミノ酸は
存在しない。
【００３４】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはAla、Gly、Ser、
Thr、Met又はValである。
【００３５】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはValである。
【００３６】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第9位のXaaはGlyである。
【００３７】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第11位のXaaはThrである。
【００３８】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第14位のXaaはSerである。
【００３９】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第16位のXaaはValである。
【００４０】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第17位のXaaはSerである。
【００４１】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第18位のXaaはSer、Lys、Glu
又はAspである。
【００４２】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第19位のXaaはTyr、Lys、Glu
又はAspである。
【００４３】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第20位のXaaはLeu、Lys、Glu
又はAspである。
【００４４】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第21位のXaaはGlu、Lys又はAs
pである。
【００４５】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第22位のXaaはGly、Glu、Asp
又はLysである。
【００４６】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第23位のXaaはGln、Glu、Asp
又はLysである。
【００４７】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第24位のXaaはAla、Glu、Asp
又はLysである。
【００４８】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第25位のXaaはAla、Glu、Asp
又はLysである。
【００４９】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位のXaaはLys、Glu、Asp
又はArgである。
【００５０】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第27位のXaaはGlu、Asp又はLy
sである。
【００５１】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第30位のXaaはAla、Glu、Asp
又はLysである。
【００５２】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第31位のXaaはTrp、Glu、Asp
又はLysである。
【００５３】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第32位のXaaはLeu、Glu、Asp
又はLysである。
【００５４】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第33位のXaaはVal、Glu、Asp
又はLysである。
【００５５】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第34位のXaaはLys、Arg、Glu
又はAspである。
【００５６】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第35位のXaaはGly、Glu、Asp
又はLysである。
【００５７】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第36位のXaaはArg、Lys、Glu
又はAspである。
【００５８】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第37位のXaaはGly、Glu、Asp
又はLysである。
【００５９】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第38位のXaaはArg若しくはLys
であるか又は欠失される。
【００６０】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第39位のXaaは欠失される。
【００６１】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第40位のXaaは欠失される。
【００６２】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第41位のXaaは欠失される。
【００６３】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第42位のXaaは欠失される。
【００６４】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第43位のXaaは欠失される。
【００６５】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第44位のXaaは欠失される。
【００６６】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第45位のXaaは欠失される。
【００６７】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位のXaaはArgであり、第3
7位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1
（7−36）のアミノ酸である。
【００６８】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位のXaaはArgであり、第3
8位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1
（7−37）のアミノ酸である。
【００６９】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位のXaaはArgであり、第3
9位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1
（7−38）のアミノ酸である。
【００７０】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第34位のXaaはArgであり、第3
7位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1
（7−36）のアミノ酸である。
【００７１】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第34位のXaaはArgであり、第3
8位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1
（7−37）のアミノ酸である。
【００７２】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第34位のXaaはArgであり、第3
9位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1
（7−38）のアミノ酸である。
【００７３】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位及び第34位のXaaはArg
であり、第36位のXaaはLysであり、第37位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され
、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−36）のアミノ酸である。
【００７４】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位及び第34位のXaaはArg
であり、第36位のXaaはLysであり、第38位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され
、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−37）のアミノ酸である。
【００７５】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位及び第34位のXaaはArg
であり、第36位のXaaはLysであり、第39位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され
、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−38）のアミノ酸である。
【００７６】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位及び第34位のXaaはArg
であり、第38位のXaaはLysであり、第39位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され
、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−38）のアミノ酸である。
【００７７】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはThr、Ser、Gly又
はValであり、第37位のXaaはGluであり、第36位のXaaはLysであり、第38位〜第4
5位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−37
）のアミノ酸である。
【００７８】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはThr、Ser、Gly又
はValであり、第37位のXaaはGluであり、第36位のXaaはLysであり、第39位〜第4
5位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−38
）のアミノ酸である。
【００７９】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはThr、Ser、Gly又
はValであり、第37位のXaaはGluであり、第38位のXaaはLysであり、第39位〜第4
5位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−38
）のアミノ酸である。
【００８０】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第18位、第23位、又は第27位
のXaaはLysであり、そして第26位及び第34位のXaaはArgであり、第37位〜第45位
のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−36）の
アミノ酸である。
【００８１】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第18位、第23位、又は第27位
のXaaはLysであり、そして第26位及び第34位のXaaはArgであり、第38位〜第45位
のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−37）の
アミノ酸である。
【００８２】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第18位、第23位、又は第27位
のXaaはLysであり、そして第26位及び第34位のXaaはArgであり、第39位〜第45位
のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−38）の
アミノ酸である。
【００８３】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはThr、Ser、Gly又
はValであり、第18位、第23位、又は第27位のXaaはLysであり、そして第26位及
び第34位のXaaはArgであり、第37位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そし
て他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−36）のアミノ酸である。
【００８４】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはThr、Ser、Gly又
はValであり、第18位、第23位、又は第27位のXaaはLysであり、そして第26位及
び第34位のXaaはArgであり、第38位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そし
て他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−37）のアミノ酸である。
【００８５】 式（II）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはThr、Ser、Gly又
はValであり、第18位、第23位、又は第27位のXaaはLysであり、そして第26位及
び第34位のXaaはArgであり、第39位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そし
て他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−38）のアミノ酸である。
【００８６】
【化２】
【００８７】 これらの具体的なＧＬＰ−１アナログのそれぞれが本発明の選択可能な態様を与
える。
【００８８】 本発明のよりさらなる態様において、ＧＬＰ−１アゴニストはＧＬＰ−１誘導
体である。
【００８９】 本発明のさらなる態様において、前記ＧＬＰ−１誘導体は、親ペプチドに接着
した１以上の親油性置換基を有する。前記親油性置換基は、親ＧＬＰ−１ペプチ
ドの作用の特徴をより延長させ、親ＧＬＰ−１ペプチドを代謝的、及び物理的に
より安定化させ、並びに／又は親ＧＬＰ−１ペプチドの水への溶解度を増加させ
る。
【００９０】 前記親油性置換基は、２０℃で約０．１mg／１００ml水〜約２５０mg／１００
ml水の範囲の、好ましくは約０．３mg／１００ml水〜約７５mg／１００ml水の範
囲の水への溶解度をもつことにより特徴づけられる。例えばオクタン酸（Ｃ８）
は２０℃で６８mg／１００mlの水への溶解度をもち、デカン酸（Ｃ１０）は２０
℃で１５mg／１００mlの水への溶解度をもち、そしてオクタデカン酸（Ｃ１８）
は２０℃で０．３mg／１００mlの水への溶解度をもつ。
【００９１】 本発明のさらなる態様において、前記ＧＬＰ−１誘導体は、好ましくは３の親
油性置換基、より好ましくは２の親油性置換基、そして最も好ましくは１の親油
性置換基をもつ。
【００９２】 各親油性置換基は好ましくは４〜４０の炭素原子、より好ましくは８〜３０の
炭素原子、さらにより好ましくは８〜２５の炭素原子、さらにより好ましくは１
２〜２５の炭素原子、そして最も好ましくは１４〜１８の炭素原子をもつ。
【００９３】 前記親油性置換基は、親ＧＬＰ−１ペプチドのアミノ酸の１以上の以下の： （ａ）Ｎ末端アミノ酸のアルファー炭素に接着したアミノ基、 （ｂ）Ｃ末端のアミノ酸のアルファー炭素に接着したカルボキシ基、 （ｃ）いずれかのＬｙｓ残基のイプシロン−アミノ基、 （ｄ）いずれかのＡｓｐ及びＧｌｕ残基のＲ基のカルボキシ基、 （ｅ）いずれかのＴｙｒ、Ｓｅｒ、及びＴｈｒ残基のＲ基のヒドロキシ基、 （ｆ）いずれかのＴｒｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、及びＨｉｓ残基のＲ基の
アミノ基、又は （ｇ）いずれかのＣｙｓ残基のＲ基のチオール基、 の官能基に接着されうる官能基を含む。
【００９４】 １の態様において、親油性置換基はいずれかのＡｓｐ及びＧｌｕ残基のＲ基の
カルボキシ基に接着される。
【００９５】 他の態様において、親油性置換基はＣ末端アミノ酸のアルファー炭素に接着さ
れる。
【００９６】 最も好ましい態様において、親油性置換基は、いずれかのＬｙｓ残基のイプシ
ロン−アミノ基に接着される。
【００９７】 各親油性置換基は、親ＧＬＰ−１ペプチドのアミノ酸の官能基に接着されうる
官能基を含む。例えば、親油性置換基は、アミド結合により親ＧＬＰ−１ペプチ
ドのアミノ基に接着されうるカルボキシル基を含む。
【００９８】 １の態様において、前記親油性置換基は、部分的な又は完全な水素化シクロペ
ンタノフェナントレン骨格を含む。
【００９９】 他の態様において、前記親油性置換基は、直鎖又は分枝アルキル基である。
【０１００】 他の態様において、前記親油性置換基は、直鎖又は分枝脂肪酸のアシル基であ
る。好ましくは親油性置換基は、式ＣＨ3（ＣＨ2）n ＣＯ−｛式中、ｎは４〜３
８の整数、好ましくは１２〜３８の整数である｝、そして最も好ましくはＣＨ3
（ＣＨ2）12ＣＯ−，ＣＨ3（ＣＨ2）14ＣＯ−，ＣＨ3（ＣＨ2）16ＣＯ−，ＣＨ3 （ＣＨ2）18ＣＯ−，ＣＨ3（ＣＨ2）20ＣＯ−及びＣＨ3（ＣＨ2）22ＣＯ−をも
つアシル基である。より好ましい態様において、前記親油性置換基はテトラデカ
ノイルである。最も好ましい態様において、前記親油性置換基はヘキサデカノイ
ルである。
【０１０１】 本発明の他の態様において、前記親油性置換基は、陰性電荷を有する、例えば
カルボン酸基であるところの基をもつ。例えば、前記親油性置換基は、式ＨＯＯ
Ｃ（ＣＨ2）mＣＯ−｛式中、ｍは４〜３８の整数、好ましくは１２〜３８の整数
である｝、そして最も好ましくはＨＯＯＣ（ＣＨ2）14ＣＯ−，ＨＯＯＣ（ＣＨ2 ）16ＣＯ−，ＨＯＯＣ（ＣＨ2）18ＣＯ−，ＨＯＯＣ（ＣＨ2）20ＣＯ−又はＨＯ
ＯＣ（ＣＨ2）22ＣＯ− で表される直鎖又は分枝アルカンα、ω−ジカルボン酸
のアシル基でありうる。
【０１０２】 本発明の好ましい態様において、前記親油性置換基は、スペーサーにより親Ｇ
ＬＰ−１ペプチドに接着される。スペーサーは、少なくとも２の官能基を含む必
要があり、一方がその親油性置換基に接着し、そしてもう一方が親ＧＬＰ−１ペ
プチドの官能基に接着する。
【０１０３】 １の態様において、前記スペーサーはＣｙｓ又はＭｅｔを除くアミノ酸残基で
あるか又はジペプチド、例えばＧｌｙ−Ｌｙｓである。本発明の目的に関して、
用語「ジペプチド、例えばＧｌｙ−Ｌｙｓ」はＣｙｓ又はＭｅｔを除く２のアミ
ノ酸のいずれかの組合わせ、好ましくはここでＣ末端アミノ酸残基がＬｙｓ，Ｈ
ｉｓ又はＴｒｐ、好ましくはＬｙｓであり、そしてＮ末端アミノ酸残基がＡｌａ
，Ａｒｇ，Ａｓｐ，Ａｓｎ，Ｇｌｙ，Ｇｌｕ，Ｇｌｎ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ
，Ｐｈｅ，Ｐｒｏ，Ｓｅｒ，Ｔｙｒ，Ｔｈｒ，Ｌｙｓ，Ｈｉｓ、及びＴｒｐであ
るジペプチドを意味する。好ましくは、親ペプチドのアミノ基がアミノ酸残基又
はジペプチド・スペーサーのカルボン酸とアミド結合を形成し、そしてアミノ酸
残基又はジペプチド・スペーサーのアミノ基が親油性置換基のカルボキシル基と
アミド結合を形成する。
【０１０４】 好ましいスペーサーは、リジル、グルタミル、アスパラギル、グリシル、ベー
タ−アラニル、及びガンマ−アミノブタノイルのそれぞれが個々の態様を構成す
る。最も好ましいスペーサーは、グルタミル及びベータ−アラニルである。前記
スペーサーがＬｙｓ，Ｇｌｕ又はＡｓｐである場合、そのカルボキシル基はアミ
ノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成し、そしてそのアミノ基は親油性置換基
のカルボキシル基とアミド結合を形成する。Ｌｙｓがスペーサーとして使用され
るとき、いくつかの場合においてさらなるスペーサーをＬｙｓのε−アミノ基と
親油性置換基の間に挿入される。１の態様において、そのようなさらなるスペー
サーは、Ｌｙｓのε−アミノ基及び親油性置換基内に存在するアミノ基とアミド
結合を形成するコハク酸である。他の態様において、そのようなさらなるスペー
サーは、Ｌｙｓのε−アミノ基とアミド結合を形成し、そしてＮε−アシル化リ
ジン残基であるところの親油性置換基内に存在するカルボキシル基と他のアミド
結合を形成するＧｌｕ又はＡｓｐである。
【０１０５】 他の態様において、前記スペーサーは、１〜７のメチレン基をもつ直鎖アルカ
ン、α，ω−ジカルボン酸であり、そのスペーサーは、親ペプチドのアミノ基と
親油性置換基のアミノ基の間に架橋を形成する。好ましくは、そのスペーサーは
コハク酸である。
【０１０６】 さらなる態様において、上記スペーサーが付着された親油性置換基は、式ＣＨ 3 （ＣＨ2）pＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）qＣＯ−で表される基であり、ここでｐは８〜
３３、好ましくは１２〜２８の整数であり、そしてｑは１〜６の整数、好ましく
は２である。
【０１０７】 さらなる態様において、上記スペーサーが付着された親油性置換基は、ＣＨ3
（ＣＨ2）rＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ2）2ＣＯ−で表される基であり、
ここでｒは４〜２４、好ましくは１０〜２４の整数である。
【０１０８】 さらなる態様において、上記スペーサーが付着された親油性置換基は、式ＣＨ 3 （ＣＨ2）sＳＯ−ＮＨＣＨ（（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ）ＣＯ−により表される基で
あり、ここでｓは４〜２４、好ましくは１０〜２４の整数である。
【０１０９】 さらなる態様において、親油性置換基は、式ＣＯＯＨ（ＣＨ2）tＣＯ−により
表される基であり、ここでｔは６〜２４の整数である。
【０１１０】 さらなる態様において、上記スペーサーが付着された親油性置換基は、式−Ｎ
ＨＣＨ（ＣＯＯＨ)(ＣＨ2）4ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）uＣＨ3 により表される基であ
り、ここでｕは８〜１８の整数である。
【０１１１】 さらなる態様において、上記スペーサーが付着された親油性置換基は、式ＣＨ 3 （ＣＨ2）vＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）z−ＣＯにより表される基であり、ここでｖ
は４〜２４の整数であり、そしてｚは１〜６の整数である。
【０１１２】 さらなる態様において、上記スペーサーが付着された親油性置換基は、式−Ｎ
ＨＣＨ（ＣＯＯＨ)(ＣＨ2）4ＮＨ−ＣＯＣＨ（（ＣＨ2）zＣＯＯＨ）ＮＨ−ＣＯ
（ＣＨ2）wＣＨ3により表される基であり、ここでｗは１０〜１６の整数である
。
【０１１３】 さらなる態様において、上記スペーサーが付着された親油性置換基は、式−Ｎ
ＨＣＨ（ＣＯＯＨ)(ＣＨ2）4ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）zＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨＣＯ（
ＣＨ2）xＣＨ3 により表される基であり、ここでｘは０又は１〜２２、好ましく
は１０〜１６の整数である。
【０１１４】 さらなる態様において、前記ＧＬＰ−１誘導体は、ＧＬＰ−１（７−３５）、
ＧＬＰ−１（７−３６）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３
７）、ＧＬＰ−１（７−３８）、ＧＬＰ−１（７−３９）、ＧＬＰ−１（７−４
０）、及びＧＬＰ−１（７−４１）を含む群から選ばれるＧＬＰ−１断片又はそ
れらのアナログから得られる。
【０１１５】 ＧＬＰ−１誘導体のさらなる態様において、前記の指摘のアナログは、その中
の合計１５までの、好ましくは１０までのアミノ酸残基がいずれかのα−アミノ
酸残基により変換された誘導体を含む。
【０１１６】 ＧＬＰ−１誘導体のさらなる態様において、前記の指摘のアナログは、その中
の合計１５までの、好ましくは１０までのアミノ酸残基が遺伝コードによりコー
ドされうるところのいずれかのα−アミノ酸残基により変換された誘導体を含む
。
【０１１７】 ＧＬＰ−１誘導体のさらなる態様において、前記の指摘のアナログは、その中
の合計６アミノ酸残基までが遺伝コードによりコードされうるところのいずれか
のα−アミノ酸残基により変換された誘導体を含む。
【０１１８】 さらなる態様において、ＧＬＰ−１誘導体は、式（Ｉ）：
【０１１９】
【化３】
【０１２０】 ｛式中 第８位のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ
，Ｇｌｕ，Ａｓｐ，Ｍｅｔ又はＬｙｓであり、 第９位のＸａａがＧｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第１１位のＸａａがＴｈｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第１４位のＸａａがＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第１６位のＸａａがＶａｌ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
ｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第１７位のＸａａがＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第１８位のＸａａがＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第１９位のＸａａがＴｙｒ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであ
り、 第２０位のＸａａがＬｅｕ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
ｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第２１位のＸａａがＧｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第２２位のＸａａがＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第２３位のＸａａがＧｌｎ，Ａｓｎ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであ
り、 第２４位のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第２５位のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第２６位のＸａａがＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＨｉｓであ
り、 第２７位のＸａａがＧｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第３０位のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第３１位のＸａａがＴｒｐ，Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであ
り、 第３２位のＸａａがＬｅｕ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第３３位のＸａａがＶａｌ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
ｅ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第３４位のＸａａがＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＨｉｓであり、 第３５位のＸａａがＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓであり、 第３６位のＸａａがＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＨｉｓであり、 第３７位のＸａａがＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ若しくはＬｙｓであるか又は欠失され、 第３８位のＸａａがＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ若しくはＨｉｓであるか
又は欠失され、 第３９位のＸａａがＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ若しくはＨｉｓであるか
又は欠失され、 第４０位のＸａａがＡｓｐ，Ｇｌｕ若しくはＬｙｓであるか又は欠失され、 第４１位のＸａａがＰｈｅ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ若しくはＬｙｓ
であるか又は欠失され、 第４２位のＸａａがＰｒｏ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ若しくはＡｓｐであるか又は欠失
され、 第４３位のＸａａがＧｌｕ，Ａｓｐ若しくはＬｙｓであるか又は欠失され、 第４４位のＸａａがＧｌｕ，Ａｓｐ若しくはＬｙｓであるか又は欠失され、そ
して 第４５位のＸａａがＶａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ若しくはＬｙｓであるか又は欠失
され、あるいは（ａ）それらのＣ−１−６−エステル、（ｂ）それらのアミド、
Ｃ−１−６−アルキルアミド若しくはＣ−１−６−ジアルキルアミド、及び／又
は（ｃ）医薬として許容されるそれらの塩であるが、ただし、 （ｉ）第３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３又は４４位のアミノ酸が
欠失される場合、そのアミノ酸の下流のアミノ酸も欠失され、 （ii）前記ＧＬＰ−１アナログの誘導体は、Ｌｙｓを１又は２しか含まず、 （iii）一方又は両方のＬｙｓのε−アミノ基は、場合によりスペーサーを介
して親油性置換基により置換され、 （iv）ＧＬＰ−１アナログの誘導体と対応の天然型ＧＬＰ−１の間の異なるア
ミノ酸数の合計が６を超えない。｝により表されるＧＬＰ−１誘導体である。
【０１２１】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第37位〜第45位のアミノ酸は
存在しない。
【０１２２】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第38位〜第45位のアミノ酸は
存在しない。
【０１２３】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第39位〜第45位のアミノ酸は
存在しない。
【０１２４】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはAla、Gly、Ser、
Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp又はLysである。
【０１２５】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはAla、Gly、Ser、
Thr又は Valである。
【０１２６】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第9位のXaaはGluである。
【０１２７】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第11位のXaaはThrである。
【０１２８】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第14位のXaaはSerである。
【０１２９】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第16位のXaaはValである。
【０１３０】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第17位のXaaはSerである。
【０１３１】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第18位のXaaはSer、Lys、Glu
又はAspである。
【０１３２】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第19位のXaaはTyr、Lys、Glu
又はAspである。
【０１３３】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第20位のXaaはLeu、Lys、Glu
又はAspである。
【０１３４】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第21位のXaaはGlu、Lys又はAs
pである。
【０１３５】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第22位のXaaはGly、Glu、Asp
又はLysである。
【０１３６】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第23位のXaaはGln、Glu、Asp
又はLysである。
【０１３７】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第24位のXaaはAla、Glu、Asp
又はLysである。
【０１３８】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第25位のXaaはAla、Glu、Asp
又はLysである。
【０１３９】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位のXaaはLys、Glu、Asp
又はArgである。
【０１４０】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第27位のXaaはGlu、Asp又はLy
sである。
【０１４１】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第30位のXaaはAla、Glu、Asp
又はLysである。
【０１４２】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第31位のXaaはTrp、Glu、Asp
又はLysである。
【０１４３】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第32位のXaaはLeu、Glu、Asp
又はLysである。
【０１４４】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第33位のXaaはVal、Glu、Asp
又はLysである。
【０１４５】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第34位のXaaはLys、Arg、Glu
又はAspである。
【０１４６】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第35位のXaaはGly、Glu、Asp
又はLysである。
【０１４７】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第36位のXaaはArg、Lys、Glu
又はAspである。
【０１４８】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第37位のXaaはGly、Glu、Asp
又はLysである。
【０１４９】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第38位のXaaはArg若しくはLys
であるか又は欠失される。
【０１５０】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第39位のXaaは欠失される。
【０１５１】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第40位のXaaは欠失される。
【０１５２】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第41位のXaaは欠失される。
【０１５３】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第42位のXaaは欠失される。
【０１５４】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第43位のXaaは欠失される。
【０１５５】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第44位のXaaは欠失される。
【０１５６】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第45位のXaaは欠失される。
【０１５７】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位のXaaはArgであり、第3
7位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1
（7−36）のアミノ酸である。
【０１５８】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位のXaaはArgであり、第3
8位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1
（7−37）のアミノ酸である。
【０１５９】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位のXaaはArgであり、第3
9位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1
（7−38）のアミノ酸である。
【０１６０】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第34位のXaaはArgであり、第3
7位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1
（7−36）のアミノ酸である。
【０１６１】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第34位のXaaはArgであり、第3
8位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1
（7−37）のアミノ酸である。
【０１６２】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第34位のXaaはArgであり、第3
9位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1
（7−38）のアミノ酸である。
【０１６３】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位及び第34位のXaaはArg
であり、第36位のXaaはLysであり、第37位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され
、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−36）のアミノ酸である。
【０１６４】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位及び第34位のXaaはArg
であり、第36位のXaaはLysであり、第38位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され
、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−37）のアミノ酸である。
【０１６５】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位及び第34位のXaaはArg
であり、第36位のXaaはLysであり、第39位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され
、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−38）のアミノ酸である。
【０１６６】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第26位及び第34位のXaaはArg
であり、第38位のXaaはLysであり、第39位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され
、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−38）のアミノ酸である。
【０１６７】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはThr、Ser、Gly又
はValであり、第37位のXaaはGluであり、第36位のXaaはLysであり、第38位〜第4
5位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−37
）のアミノ酸である。
【０１６８】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはThr、Ser、Gly又
はValであり、第37位のXaaはGluであり、第36位のXaaはLysであり、第39位〜第4
5位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−38
）のアミノ酸である。
【０１６９】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはThr、Ser、Gly又
はValであり、第37位のXaaはGluであり、第38位のXaaはLysであり、第39位〜第4
5位のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−38
）のアミノ酸である。
【０１７０】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第18位、第23位、又は第27位
のXaaはLysであり、そして第26位及び第34位のXaaはArgであり、第37位〜第45位
のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−36）の
アミノ酸である。
【０１７１】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第18位、第23位、又は第27位
のXaaはLysであり、そして第26位及び第34位のXaaはArgであり、第38位〜第45位
のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−37）の
アミノ酸である。
【０１７２】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第18位、第23位、又は第27位
のXaaはLysであり、そして第26位及び第34位のXaaはArgであり、第39位〜第45位
のXaaのそれぞれは欠失され、そして他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−38）の
アミノ酸である。
【０１７３】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはThr、Ser、Gly又
はValであり、第18位、第23位、又は第27位のXaaはLysであり、そして第26位及
び第34位のXaaはArgであり、第37位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そし
て他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−36）のアミノ酸である。
【０１７４】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはThr、Ser、Gly又
はValであり、第18位、第23位、又は第27位のXaaはLysであり、そして第26位及
び第34位のXaaはArgであり、第38位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そし
て他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−37）のアミノ酸である。
【０１７５】 式（Ｉ）のGLP-1アナログの他の態様において、第8位のXaaはThr、Ser、Gly又
はValであり、第18位、第23位、又は第27位のXaaはLysであり、そして第26位及
び第34位のXaaはArgであり、第39位〜第45位のXaaのそれぞれは欠失され、そし
て他のXaaのそれぞれは天然GLP-1（7−38）のアミノ酸である。
【０１７６】 前述のＧＬＰ−１誘導体は、これだけに制限されることなく以下の：
【０１７７】
【化４】
【０１７８】
【化５】
【０１７９】
【化６】
【０１８０】
【化７】
【０１８１】
【化８】
【０１８２】
【化９】
【０１８３】
【化１０】
【０１８４】
【化１１】
【０１８５】
【化１２】
【０１８６】
【化１３】
【０１８７】
【化１４】
【０１８８】
【化１５】
【０１８９】
【化１６】
【０１９０】
【化１７】
【０１９１】
【化１８】
【０１９２】 を含む。これらの具体的なＧＬＰ−１誘導体のそれぞれが本発明の選択可能な態
様を与える。
【０１９３】 最も好ましいＧＬＰ−１誘導体はＡｒｇ34，Ｌｙｓ26（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（
Ｎα−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）である。
【０１９４】 ＧＬＰ−１誘導体のさらなる態様において、本発明の誘導体のための親ペプチ
ドは、以下の：
【０１９５】
【化１９】
【０１９６】 である。
【０１９７】 ＧＬＰ−１誘導体のさらなる態様において、本発明の誘導体のための親ペプチ
ドは、以下の：
【０１９８】
【化２０】
【０１９９】 である。
【０２００】 ＧＬＰ−１誘導体のさらなる態様において、その親ペプチドは、Ａｒｇ26−Ｇ
ＬＰ−１（７−３７）、Ａｒｇ34−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｌｙｓ36−ＧＬＰ
−１（７−３７）、Ａｒｇ26,34 Ｌｙｓ36−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ａｒｇ26 Ｌｙｓ36−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ａｒｇ34Ｌｙｓ36−ＧＬＰ−１（７−３７
）、Ｇｌｙ8 Ａｒｇ26−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｇｌｙ8 Ａｒｇ34−ＧＬＰ−
１（７−３７）、Ｇｌｙ8 Ｌｙｓ36−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｇｌｙ8 Ａｒｇ 26,34 Ｌｙｓ36−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｇｌｙ8 Ａｒｇ26Ｌｙｓ36−ＧＬＰ
−１（７−３７）、及びＧｌｙ8 Ａｒｇ34Ｌｙｓ36−ＧＬＰ−１（７−３７）を
含む群から選ばれる。
【０２０１】 ＧＬＰ−１誘導体のさらなる態様において、その親ペプチドは、Ａｒｇ26Ｌｙ
ｓ38−ＧＬＰ−１（７−３８）、Ａｒｇ26,34 Ｌｙｓ38−ＧＬＰ−１（７−３８
）、Ａｒｇ26,34 Ｌｙｓ36,38 −ＧＬＰ−１（７−３８）、Ｇｌｙ8 Ａｒｇ26Ｌ
ｙｓ38−ＧＬＰ−１（７−３８）、及びＧｌｙ8 Ａｒｇ26,34 Ｌｙｓ36,38 −Ｇ
ＬＰ−１（７−３８）を含む群から選ばれる。
【０２０２】 ＧＬＰ−１誘導体のさらなる態様において、その親ペプチドは、Ａｒｇ26Ｌｙ
ｓ39−ＧＬＰ−１（７−３９）、Ａｒｇ26,34 Ｌｙｓ36,39 −ＧＬＰ−１（７−
３９）、Ｇｌｙ8 Ａｒｇ26Ｌｙｓ39−ＧＬＰ−１（７−３９）、及びＧｌｙ8 Ａ
ｒｇ26,34 Ｌｙｓ36,39 −ＧＬＰ−１（７−３９）を含む群から選ばれる。
【０２０３】 ＧＬＰ−１誘導体のさらなる態様において、その親ペプチドは、Ａｒｇ34Ｌｙ
ｓ40−ＧＬＰ−１（７−４０）、Ａｒｇ26,34 Ｌｙｓ36,40 −ＧＬＰ−１（７−
４０）、Ｇｌｙ8 Ａｒｇ34Ｌｙｓ40−ＧＬＰ−１（７−４０）、及びＧｌｙ8 Ａ
ｒｇ26,34 Ｌｙｓ36,40 −ＧＬＰ−１（７−４０）を含む群から選ばれる。
【０２０４】 ＧＬＰ−１誘導体のさらなる態様において、その親ペプチドは以下の：
【０２０５】
【化２１】
【０２０６】
【化２２】
【０２０７】
【化２３】
【０２０８】
【化２４】
【０２０９】
【化２５】
【０２１０】 である。
【０２１１】 ＧＬＰ−１誘導体のさらなる態様において、その親ペプチドは以下の：
【０２１２】
【化２６】
【０２１３】
【化２７】
【０２１４】
【化２８】
【０２１５】 である。
【０２１６】 本発明により使用されうるＧＬＰ−１アナログ及び誘導体は、WO99/43705 (No
vo Nordisk A/S), WO99/43706 (Novo Nordisk A/S), WO99/43707 (Novo Nordisk
A/S), WO98/08871 (Novo Nordisk A/S), WO99/43708 (Novo Nordisk A/S), WO9
9/43341 (Novo Nordisk A/S), WO87/06941 (The General Hospital Corporation
), WO90/11296 (The General Hospital Corporation), WO91/11457 (Buckley et
al.), WO98/43658 (Eli Lilly & Co.), EP0708179-A2 (Eli Lilly & Co.), EP0
699686-A2 (Eli Lilly & Co.) 中に言及されたものを含み、上記の出願を本明細
書に援用する。
【０２１７】 しかしながら、ＧＬＰ−１誘導体作用の延長については、特にＷＯ９８／０８
８７１中に記載されたものがより好ましい。最も好ましいＧＬＰ−１誘導体は、
式ＧＬＰ−１（７−Ｃ）を有する親ペプチドであり、ここでＣは、３６，３７，
３８，３９，４０，４１，４２，４３，４４、及び４５であり、ここで場合によ
り合計１５まで、好ましくは１０までのアミノ酸残基が遺伝コードによりコード
されうるいずれかのα−アミノ酸残基により変換され、上述の親ペプチドが場合
によりスペーサー（例えばγ−Ｇｌｕ又はβ−Ａｌａ）を介して、４〜４０の炭
素原子、好ましくは８〜２５の炭素原子をもつ１又は２の親油性置換基を含む。
【０２１８】 Ｎ−末端イミダゾール基、及び場合により第３４位のリジン残基に付着した直
鎖Ｃ6 −Ｃ10アシル基を含むＧＬＰ−１アナログ及び誘導体は、本発明の態様で
もある。
【０２１９】 本発明のいっそうさらなる態様において、ＧＬＰ−１アゴニストは、エキセン
ジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）並びにそのアナログ、誘導体、及び断片、例えばエキセ
ンジン−３、及びエキセンジン−４である。
【０２２０】 本発明中に含まれるエキセンジン並びにそのアナログ、誘導体、及び断片の例
は、ＷＯ９７４６５８４及びＵＳ５４２４２８６中に記載されたものである。Ｕ
Ｓ５４２４２８６は、エキセンジン・ポリペプチドによるインシュリン放出の刺
激方法を記載する。前記エキセンジン・ポリペプチドを、ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬ
ＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＸ；ここでＸ＝Ｐ又はＹ、及びＨＸ
１Ｘ２ＧＴＦＩＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡ
ＰＰＰＳ；ここでＸ１Ｘ２＝ＳＤ（エキセンジン−３）又はＧＥ（エキセンジン
−４）を含めて開示した。エキセンジン−３、及び−４、並びに断片は、真性糖
尿病（Ｉ型又はII型）の治療及び高血糖症の予防に有用である。それらは、グル
コース依存、インシュリン非依存、及びインシュリン依存メカニズムを通して高
血糖症を正常にもどす。エキセンジン−４は、エキセンジン・レセプターに特異
的である、すなわち、それは血管作動性の腸のペプチド・レセプターと相互作用
しない。ＷＯ９７４６５８４は、糖尿病治療用の、一部を切り詰めたバージョン
のエキセンジンを記載する。前記開示のペプチドは、インシュリンの分泌及び生
合成を増加させるが、グルカゴンのそれを減少させる。前記切り詰められたペプ
チドは、完全長バージョンよりも経済的に作られうる。
【０２２１】 本発明のよりさらなる態様において、ＧＬＰ−１アゴニストは非ペプチドであ
る。
【０２２２】 本発明のさらなる態様において、ＧＬＰ−１アゴニストは、親和定数、ＫD 、
１μＭ未満、好ましくは１００nM未満でＧＬＰ−１レセプターに結合する分子、
好ましくは非ペプチドである。
【０２２３】 本明細書に記載の態様の２以上のいずれか可能な組合わせは、本発明の範囲内
に含まれる。
【０２２４】 用語「ＧＬＰ−１」は、ＧＬＰ−１（７−３７）又はＧＬＰ−１（７−３６）
アミドを意味する。
【０２２５】 用語「治療」は、疾患、病状又は障害と闘うことを目的とする患者の処置及び
看護として定義され、そして症状又は合併症の発症を防ぐための、あるいは症状
又は合併症を緩和するための、あるいは疾患、病状又は障害の排除のためのＧＬ
Ｐ−１アゴニストの投与を含む。治療は、ベータ細胞変性、例えばベータ細胞の
壊死又はアポトーシス、特にβ−細胞のアポトーシスとして知られるプログラム
されたβ−細胞死の調節、抑制、減少、低下、休止、及びベータ細胞変性、例え
ばベータ細胞の壊死又はアポトーシスの予防、特にβ−細胞のアポトーシスの予
防を含む。
【０２２６】 用語「ベータ細胞変性」は、ベータ細胞機能の損失、ベータ細胞の機能障害、
及びベータ細胞の死、例えばベータ細胞の壊死又はアポトーシスを意味すること
を意図する。
【０２２７】 本明細書において「ＧＬＰ−１アゴニスト」は、親和定数、ＫD 、１μＭ未満
、好ましくは１００nM未満でＧＬＰ−１レセプターに結合する分子、好ましくは
ＧＬＰ−１又はそれらのアナログ若しくは誘導体、あるいはエキセンジン又はそ
れらのアナログ若しくは誘導体、あるいは非ペプチドを示すことを意図される。
ＧＬＰ−１アナログの同定方法はＷＯ９３／１９１７５（Novo Nordisk A/S）中
に記載されている。
【０２２８】 本明細書において「ＧＬＰ−１アゴニスト」は、活性代謝物及びそれらのプロ
ドラッグ、例えばＧＬＰ−１の活性代謝物及びプロドラッグ又はそれらのアナロ
グ若しくは誘導体、あるいはエキセンジン又はそれらのアナログ若しくは誘導体
、あるいは非ペプチドを含むことをも意図する。
【０２２９】 「代謝物」は、ＧＬＰ−１アゴニストが代謝された際に生じたＧＬＰ−１アゴ
ニストの活性な誘導体である。「プロドラッグ」は、ＧＬＰ−１アゴニストに代
謝されるか又はＧＬＰ−１アゴニストと同じ代謝物に代謝される化合物である。
【０２３０】 本明細書において、呼称「アナログ」は、親ペプチドの１以上のアミノ酸残基
が他のアミノ酸残基により置換されている、及び／又は親ペプチドの１以上のア
ミノ酸残基が欠失されている、及び／又は１以上のアミノ酸残基が親ペプチドに
付加されているペプチドを示すために使用される。前述の付加は、親ペプチドの
Ｎ末端又はＣ末端のいずれかのペプチド又はそれらのいずれかの組合せにおいて
行われうる。
【０２３１】 用語「誘導体」は、親ペプチドの１以上のアミノ酸が例えばアルキル化、アシ
ル化、エステル形成又はアミド形成により化学的に改変されたペプチドを示すた
めに明細書中で使用される。
【０２３２】 用語「ＧＬＰ−１誘導体」は、ＧＬＰ−１の誘導体又はそのアナログを示すた
めに本文中に使用される。本文中において、前述の誘導体が形式的に由来すると
ころの親ペプチドは、いくつかの箇所において上記誘導体の「ＧＬＰ−１部分」
と呼ばれる。
【０２３３】 好適な投与形態、用量範囲、医薬製剤等について、ＷＯ９８／０８８７１（No
vo Nordisk A/S）を参照のこと。
【０２３４】 投与経路は、活性な化合物を適当な又は所望の作用部位に効果的に輸送するい
ずれかの経路、例えば経口、経鼻、肺、経皮又は非経口でありうる。
【０２３５】 ＧＬＰ−１アゴニストを含む医薬組成物（薬剤）は、前述の治療を必要とする
患者に対して非経口的に投与されうる。非経口投与は、シリンジ、場合によりペ
ン状シリンジによって皮下、筋中又は静脈注射により行われうる。あるいは、非
経口投与は、注入ポンプにより行われうる。さらなる選択肢は、鼻又は肺スプレ
ーの形態におけるＧＬＰ−１アゴニストの投与のための粉末又は溶液でありうる
ところの組成物である。よりさらなる選択肢として、ＧＬＰ−１アゴニストは、
経皮的に例えばパッチ、場合により電離療法パッチから、又は経粘膜的に、例え
ば頬側的に投与されることもできる。よりさらなる選択肢として、ＧＬＰ−１ア
ゴニスト（特にＧＬＰ−１又はそれらのアナログ）は、遺伝子治療、例えばそれ
がＧＬＰ−１アゴニストを分泌するような、ベクターにより形質転換された細胞
株を移植することにより投与されうる。その移植細胞は、半透膜中にカプセル化
されうる、例えばマクロ−又はマイクロカプセル化。ＧＬＰ−１アゴニストを投
与するための前述の可能な手段は、本発明の範囲を制限しない。
【０２３６】 ＧＬＰ−１アゴニストを含む医薬組成物は、例えばRemington's Pharmaceutic
al Sciences, 1985 or in Remington : The Science and Practice of Pharmacy
, 19th edition, 1995中に記載された慣例の技術により調製されうる。
【０２３７】 したがって、ＧＬＰ−１アゴニストの注射可能な組成物は、所望の最終産物を
得るために適当な成分の溶解及び混合を含む医薬産業の慣例技術を用いて調製さ
れうる。
【０２３８】 １の手順により、ＧＬＰ−１アゴニストを、調製される組成物の最終容量より
少々少ない量の水中に溶解する。等張剤、防腐剤、及び緩衝剤を必須なものとし
て加え、そしてその溶液のpH値を酸、例えば塩酸又は塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム水溶液を必要量用いて−必要であれば−調整する。最後に、所望の成分濃度
を得るために水により溶液の容量を調整する。
【０２３９】 等張剤の例は、塩化ナトリウム、マンニトール、及びグリセロールである。
【０２４０】 防腐剤の例は、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
、及びベンジルアルコールである。
【０２４１】 好適な緩衝剤の例は、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムである。
【０２４２】 前述の組成物に関して、ＧＬＰ−１アゴニストを含む溶液は、ＧＬＰ−１アゴ
ニストの溶解性及び／又は安定性を改良するために界面活性剤をも含みうる。
【０２４３】 特定のペプチドの経鼻投与のための組成物は、例えば欧州特許第２７２０９７
号（Novo Nordisk A/Sに対する）又はＷＯ９３／１８７８５に記載のとおり調製
されうる。
【０２４４】 本発明の１の態様により、ＧＬＰ−１アゴニストは、注射による投与に好適な
組成物の形態で提供されうる。前述の組成物は、すぐに使用できる注射可能な溶
液又は一定量の固体組成物、例えばそれを注射できるようにするまでに溶液中に
溶解する必要がある凍結乾燥産物のいずれかでありうる。前記注射可能な溶液は
、好ましくは約２mg／ml超、好ましくは約５mg／ml超、より好ましくは１０mg／
ml超のＧＬＰ−１アゴニスト、そして好ましくは１００mg／ml未満のＧＬＰ−１
アゴニストを含む。
【０２４５】 ＧＬＰ−１アゴニストは、さまざまな疾患の治療に使用されうる。ある患者の
ために使用されるべき特定のＧＬＰ−１アゴニスト及び最適な用量レベルは、治
療される疾患並びに利用される具体的なペプチド誘導体、患者の年齢、体重、身
体的活性、及び食事を含むさまざまな因子、他の薬剤との併用の可能性、そして
容態の重さに依存するであろう。ＧＬＰ−１アゴニストの用量をそれぞれ個々の
患者について当業者が決定することを勧める。
【０２４６】 実施例 実施例１ 雄Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ｆａ／ｆａ（ＺＤＦ）ラットは、２型糖尿病のモデ
ルである。前記ラットはインシュリン抵抗性であるが、出生時は正常血糖であり
、そして約７〜１０週齢から糖尿病になる。移行期の間、その動物はブドウ糖耐
性障害の段階を経る。あるいはその動物は、糖尿病発病前及び糖尿病の初期段階
の間、高インシュリン性であり、その後ブドウ糖刺激されたインシュリン分泌を
失い、そして最終的にはほぼ完全なインシュリン不足となる。
【０２４７】 我々は、前記動物がブドウ糖耐性障害から顕性２型糖尿病への通常の進行する
であろう期間のＡｒｇ34，Ｌｙｓ26（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデ
カノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）治療の効果を試験する。１群当たりｎ
＝６とし３群の雄ＺＤＦラット（Genetic Models Inc, Indianapolis, Indiana,
USA）を試験し、そして溶媒（群Ａ）、３０（群Ｂ）又は１５０μｇ／kg（群Ｃ
）のＡｒｇ34，Ｌｙｓ26（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）
））−ＧＬＰ−１（７−３７）を１日２回、皮下に投与した。動物が７と８週齢
の間に投与を開始し、そして投与開始前に食べたグルコース・レベルは群間で等
しかった。しかしながら、それらは非糖尿病ＳＤラットの群に比べて上昇し、非
糖尿病ＳＤラットが食べたグルコース・レベルはＺＤＦ動物を有意に下回った（
６．４±０．６対５．８±０．８、平均±ＳＤ、ｐ＜０．０２）。これは、試験
開始時のＺＤＦ動物の相対的なブドウ糖耐性障害状態を証明する。
【０２４８】 ブロモデオキシウリジン（ＢｒＤＵ）は、新しく合成されたＤＮＡ内に取込ま
れ、そしてその結果複製細胞を標識する。屠殺６時間前にラットに腹腔内に１０
０mgのＢｒＤＵ／kgの注射をした。屠殺後膵臓を４％ＰＦＡにより固定し、脱水
し、パラフィンにより包埋し、そしてベータ細胞の増殖速度の計測のためにＢｒ
ＤＵとインシュリンについて３〜４mm切片を二重染色した。
【０２４９】 インシュリンをモルモット抗インシュリン、及びペルオキシダーゼ結合ウサギ
抗モルモットＩｇにより染色し、そしてＡＥＣにより発色させて赤色染色を得た
。ＢｒＤＵをモノクローナル・マウス抗ＢｒＤＵ、及びビオチン化ヤギ抗マウス
Ｉｇ、並びにアビジン・ペルオキシダーゼにより染色し、そしてＤＡＢ及びＣｕ
ＳＯ4 により発色させて暗褐色の染色を得た。インシュリン染色された細胞質を
もつ細胞のＢｒＤＵ染色された核が、切片当たり１５００超の細胞を検査した。
切片の検査を観測者に伏せた切片の起源について行った。Ａｒｇ34，Ｌｙｓ26（
Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３
７）により処理したラットは、刺激された細胞増殖の結果としてＢｒＤＵを取込
んだベータ細胞部分の用量依存的な増加を示した（図１）。
【０２５０】 隣接した切片を小島状ベータ細胞と非ベータ細胞の相対量の計測のためにイン
シュリン、及びグルカゴン−ソマトスタチン−膵臓ポリペプチドの組合わせ物に
ついて染色した。ベータ細胞を前記のとおり染色した。非ベータ細胞をモノクロ
ーナル・マウス抗グルカゴン＋ウサギ抗ソマトスタチン＋ウサギ抗膵臓ポリペプ
チドの混合物により染色し、ビオチン化ブタ抗多Ｉｇに対する抗体及びアビジン
・ペルオキシダーゼにより検出し、そしてＤＡＢ及びＣｕＳＯ4 により発色させ
て暗褐色の染色を得た。ベータ細胞と非ベータ細胞の量の比を、ポイントをカウ
ントする立体解析学的技法により評価した。
【０２５１】 膵臓全体の中のベータ細胞割合は、溶媒処理ラットに比べて６週間、３０ng／
ｇでＡｒｇ34，Ｌｙｓ26（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）
））−ＧＬＰ−１（７−３７）を与えたラットにおいて明らかに高かったが、一
方１５０ng／ｇの用量で与えたラットにおけるさらなる増加はなかった（図２）
。我々は、ベータ細胞がＡｒｇ34，Ｌｙｓ26（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−
ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）による処理の後用量（３０ng
／ｇ）で増加するが、このとき増殖は観察されなかったことを示す。この違いは
、投与されたＧＬＰ−１化合物によりアポトーシス阻害の促進が起こることを強
く示す。
【０２５２】 さらに、ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１アゴニストであるところのＧＬＰ−１アナ
ログによるベータ細胞のアポトーシスの阻害は、ベータ細胞において遊離脂肪酸
（ＦＦＡ）、グルコース、スルホニル尿素又はサイトカイン誘発したアポトーシ
スによりインビトロにおいて示されうる。
【０２５３】 ＦＦＡにより誘発されるベータ細胞のアポトーシスの予防についてＧＬＰ−１
又はそのアナログの効果を特徴づけるためのインビトロ・アッセイ：手短に言え
ば、例えばラット、マウス、及びヒト膵臓小島（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｓｌ
ｅｔ）を単離し、そして例えばDiabetologia 19, 439, 1980 ; Transplantation
, 68, 597, 1999 ; J. Mol. Med., 77, 93, 1999, Diabetes 48, 1230, 1999, J
. Bio. Chem. 274, 18686, 1999 ; Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 2498, 1999 ;
J. Bio. Chem, 273, 33501, 1998 ; Diabetologia 42, 55, 1999に記載のとおり
、０．１〜１０mM長鎖ＦＦＡｓ（２：１ オレエート／パルミテート；Ｓｉｇｍ
ａ）と一緒に又はそれなしに、及びＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１アナログと一緒に
培養した。アポトーシス・ベータ細胞の特徴づけを下記のとおり分析しうる。
【０２５４】 グルコース又はスルホニル尿素により誘発されるベータ細胞のアポトーシスの
予防についてＧＬＰ−１又はそのアナログの効果を特徴づけるためのインビトロ
アッセイ：手短に言うと、小島を単離し、そしてJ. Bio. Chem., 273, 33501, 1
998 に記載のとおり培養し、そしてアポトーシス誘発のためにJ. Bio. Chem., 2
73, 33501, 1998 に記載のとおり０〜３０mMグルコース中インキュベートしうる
。グルコース誘発アポトーシスを予防するために、前記小島をＧＬＰ−１又はＧ
ＬＰ−１アナログと一緒に補足インキュベート（ｃｏ−ｉｎｃｕｂａｔｅ）しう
る。あるいは、アポトーシスをJ. Bio. Chem., 273, 33501, 1998 に記載のとお
り１００〜５００μＭトルブトアミドにより誘発しうる。トルブトアミド誘発ア
ポトーシスを予防するために、前記小島をＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１アナログに
より補足インキュベートしうる。アポトーシス・ベータ細胞の特徴づけを下記の
とおり、及びJ. Bio. Chem., 273, 33501, 1998 のとおり分析しうる。
【０２５５】 サイトカインにより誘発されるベータ細胞のアポトーシスの予防についてＧＬ
Ｐ−１又はそのアナログの効果を特徴づけるためのインビトロアッセイ：手短に
言うと、ヒト及びラットの小島を単離し、そして例えばDiabetologia 42, 55, 1
990 に記載のとおり培養しうる。ラット及びヒト・ベータ細胞のサイトカイン誘
発アポトーシスをDiabetologia 42, 55, 1990 に記載のとおり行いうる。サイト
カイン誘発アポトーシスを予防するために、前記小島をＧＬＰ−１又はＧＬＰ−
１アナログと一緒に補足インキュベートしうる。アポトーシス・ベータ細胞の特
徴づけを下記、及びDiabetologia 42, 55, 1990 に記載のとおり分析しうる。
【０２５６】 アポトーシス及びその抑制を以下の方法で検出しうる：アポトーシスに関連し
たＤＮＡ分解による遊離３′ＯＨ鎖の切断を末端ジオキシヌクレオチジル・トラ
ンスフェラーゼ仲介ｄＵＴＰ−Ｘ３′ニック末端標識（ＴＵＮＥＬ）法（J. Cel
l Biol. 199 : 493, 1992）又は以下のキット、例えばIn Situ Cell Death Dete
ction キット；Boehringer Mannheim, Mannheim、又はApoTaq；Oncor, Gaithers
burg, MDの使用により検出されうる。ＴＵＮＥＬ法を使用したアポトーシスの染
色のための膵臓切片の作製又は小島の培養は、(Diabetologia 42 : 566, 1999、
及びDiabetes 48 : 738, 1999）に記載される。
【０２５７】 アポトーシスを（PNAS 95 : 2498, 1998）に記載のとおりラダー様形態の定量
化によって培養小島から単離した溶解性ＤＮＡ画分の電気泳動により検出するこ
ともできる。
【０２５８】 最後にアポトーシスを、(Diabetologia 42 : 55, 1999）に記載のとおりＤＮ
Ａ結合色素Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２とヨウ化プロピジウムによる培養ベータ
細胞／小島の二重染色により検出しうる。
【０２５９】 実施例２ 新生ラットを屠殺し、そして膵臓を無菌的に単離した。ランゲルハンス小島を
標準法により単離した。無処理の小島を７５０小島／ウェルで４０Ｕ／ml組換え
ラット・インターロイキン１、１００Ｕ／mlインターフェロン−γ、及び１００
Ｕ／ml腫瘍壊死因子−α（全てPeprotech, London, UK から）、そして示された
用量のＧＬＰ−１誘導体、Ａｒｇ34，Ｌｙｓ26（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α
−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）と一緒に又はそれらなしに
６−ウェル培養皿（Nunc, Roskilde, Denmark）により培養した。インビトロに
おける培養２４時間後、トリプシンにより緩やかにほぐすことによって前記小島
から単独の細胞の懸濁液を得た。２度の洗浄の後、製造業者の推奨により市販の
染色キットを用いて小島細胞をアネキシンＶ−ＦＩＴＣ、及びヨウ化プロピジウ
ム（ＰＩ）と反応させた（Pharmingen, SanDiego, CA, USA ）インキュベート後
、そのサンプルをＦＡＣＳ ｃａｌｉｂｕｒ（Becton Dickinson, Mountain, Mo
untain View, CA, USA）を用いてフローサイトメトリーにより分析した。ＰＩ−
陰性細胞のゲーティング（ｇａｔｉｎｇ）により死細胞を除き、サンプルごとに
２５０００の生細胞を得た。データをＣｅｌｌ Ｑｕｅｓｔソフトウェア（Bect
on Dickinson）を用いて分析した。
【０２６０】 図３は新生ラット小島細胞における、十分なアポトーシスを誘発するサイトカ
イン混合物をともなう２４時間のインキュベーションを示す。小島細胞を１００
nMのＡｒｇ34，Ｌｙｓ26（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）
））−ＧＬＰ−１（７−３７）の存在下、培養した場合、サイトカイン誘発アポ
トーシスの約５０％の減少が観察された。図は、Ａｒｇ34，Ｌｙｓ26（Ｎ−ε−
（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）自身
が小島細胞のアポトーシスに効果をもたないことをも示す。これらのデータは、
Ａｒｇ34，Ｌｙｓ26（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））
−ＧＬＰ−１（７−３７）がエキソビボにおいて小島細胞におけるサイトカイン
誘導アポトーシスを妨げうることを証明する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/28 25/16 35/00 25/28 37/02 35/00 43/00 １０５ 37/02 Ｃ０７Ｋ 14/605 ＺＮＡ 43/00 １０５ Ａ６１Ｋ 37/28 // Ｃ０７Ｋ 14/605 ＺＮＡ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ゴドフレドセン，カールステン フォゲッ ト デンマーク国，デーコー−2730 ヘルレ ウ，ディゲベンゲト 14 (72)発明者 ペテルセン，ヤコブ ステン デンマーク国，デーコー−2100 コペンハ ーゲン，３．テーホー．，テシンゲガーテ ４ (72)発明者 カール，リチャード ダビッド デンマーク国，デーコー−3500 バエルレ ーセ，ムンケバイ 27 (72)発明者 ブレゲンホルト，セーレン デンマーク国，デーコー−2200 コペンハ ーゲン エン，ヤイトバイ，４，77 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA08 BA19 BA23 DB35 MA01 NA14 ZA012 ZA152 ZA162 ZA182 ZA392 ZB072 ZB212 ZB262 4H045 AA30 BA15 EA20

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ベータ細胞変性の治療用医薬品の調製のためのＧＬＰ−１ア
    ゴニストの使用。
  2. 【請求項２】 前記ベータ細胞変性が、β−細胞のアポトーシスである、請
    求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 前記ＧＬＰ−１アゴニストが、ＧＬＰ−１アナログ、親ペプ
    チドの少なくとも１のアミノ酸残基が、接着された親油性置換基をもつＧＬＰ−
    １誘導体、エキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）又はそのアナログ若しくは誘導体、
    あるいは親和定数ＫD が１μＭ未満でＧＬＰ−１レセプターに結合する非−ペプ
    チドから選ばれる、請求項１又は２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 前記ＧＬＰ−１誘導体が、Ａｒｇ34，Ｌｙｓ26（Ｎ−ε−（
    γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）である
    、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  5. 【請求項５】 その患者へのＧＬＰ−１アゴニストの投与を含む患者のベー
    タ細胞変性の治療方法。
  6. 【請求項６】 前記ベータ細胞変性が、β−細胞のアポトーシスである、請
    求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記ＧＬＰ−１アゴニストが、ＧＬＰ−１アナログ、親ペプ
    チドの少なくとも１のアミノ酸残基が、接着された親油性置換基をもつＧＬＰ−
    １誘導体、エキセジン又はそのアナログ若しくは誘導体、あるいは親和定数ＫD
    が１μＭ未満でＧＬＰ−１レセプターに結合する非−ペプチドから選ばれる、請
    求項５又は６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記ＧＬＰ−１誘導体が、Ａｒｇ34，Ｌｙｓ26（Ｎ−ε−（
    γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）である
    、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
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