JP4843827B2 - 膵臓β細胞の再生促進剤及び膵臓β細胞におけるインスリン産生促進剤 - Google Patents
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Description
現在、血糖値の改善のために、インスリン製剤、ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア系薬剤、チアゾリジンジオン系薬剤等が使われているが、現在使用されている血糖降下剤は副作用などの点で未だ満足すべきものとは言えない。更に、これらの薬剤は血糖値を下げることを目的として開発された薬剤であり、血糖値のコントロールという対症療法は可能であるものの、上記したように糖尿病に係る根本的原因である膵臓β細胞自体の不足および当該細胞におけるインスリンの産生低下又は分泌不足を改善する根治療法という観点からも未だ満足すべきものとは言えない状況である。
以上のような観点から、高血糖の抑制又は治療のために、膵臓β細胞を新生又は再生したり、膵臓β細胞の疲弊や死滅を抑制したり、さらには膵臓β細胞におけるインスリンの産生を促進したりすることができる薬剤の開発が切望されている。
ヒト(Human):
GSS(n-octanoyl)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR(配列番号1)
GSS(n-octanoyl)FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR(配列番号2)
ラット(Rat):
GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR(配列番号3)
GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKAQRKESKKPPAKLQPR(配列番号4)
マウス(Mouse):
GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR(配列番号5)
ブタ(Porcine):
GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKVQQRKESKKPAAKLKPR(配列番号6)
ウシ(Bovine):
GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKLQRKEAKKPSGRLKPR(配列番号7)
GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKLQRKEPKKPSGRLKPR(配列番号8)
イヌ(Canine):
GSS(n-octanoyl)FLSPEHQKLQQRKESKKPPAKLQPR(配列番号9)
ウナギ(Eel):
GSS(n-octanoyl)FLSPSQRPQGKDKKPPRV-NH2(配列番号10)
ニジマス(Trout):
GSS(n-octanoyl)FLSPSQKPQVRQGKGKPPRV-NH2(配列番号11)
GSS(n-octanoyl)FLSPSQKPQGKGKPPRV-NH2(配列番号12)
ニワトリ(Chicken):
GSS(n-octanoyl)FLSPTYKNIQQQKGTRKPTAR(配列番号13)
GSS(n-octanoyl)FLSPTYKNIQQQKDTRKPTAR(配列番号14)
GSS(n-octanoyl)FLSPTYKNIQQQKDTRKPTARLH(配列番号15)
GLT(n-octanoyl)FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNM(配列番号16)
GLT(n-decanoyl)FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNM(配列番号16)
GLT(n-octanoyl)FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNMN(配列番号17)
テラピア(Tilapia):
GSS(n-octanoyl)FLSPSQKPQNKVKSSRI-NH2(配列番号18)
ナマズ(Catfish):
GSS(n-octanoyl)FLSPTQKPQNRGDRKPPRV-NH2(配列番号19)
GSS(n-octanoyl)FLSPTQKPQNRGDRKPPRVG(配列番号20)
ウマ(Equine):
GSS(n-butanoyl)FLSPEHHKVQHRKESKKPPAKLKPR(配列番号21)
(上記表記において、アミノ酸残基は一文字標記により表している。)
項1.成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド若しくは非ペプチド性化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む、高血糖の抑制又は治療用医薬組成物、
項2.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つGHS-Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項1に記載の医薬組成物、
項4.高血糖が、膵臓β細胞が衰弱、又は死滅したことによりインスリンが分泌されないか又は極めて少ないことに起因する高血糖である項3に記載の医薬組成物、
項5.高血糖が、膵臓のβ細胞におけるインスリンの分泌が低下することに起因する高血糖である項3に記載の医薬組成物、
項6.高血糖が、ΔIRI/ΔBGの値として0.4以下である項1乃至5のいずれか1項に記載の医薬組成物、
項7.ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである項2乃至6のいずれか1項に記載の医薬組成物、
項8.ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである項7に記載の医薬組成物、
項9.ペプチドが、GHRP−2である項2乃至6のいずれか1項に記載の医薬組成物、
項11.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つGHS-Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項10に記載の医薬組成物、
項12.ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである項11に記載の医薬組成物、
項14.ペプチドが、GHRP−2である項11に記載の医薬組成物、
項15.成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド若しくは非ペプチド性化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む、膵臓β細胞におけるインスリンの産生を促進する医薬組成物、
項16.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つGHS-Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項15に記載の医薬組成物、
項17.ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである項16に記載の医薬組成物、
項19.ペプチドが、GHRP−2である項16に記載の医薬組成物、
項20.成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド若しくは非ペプチド性化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、高血糖を示す個体に投与することからなる高血糖を抑制又は治療する方法、
項21.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つGHS-Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項20に記載の方法、
項22.高血糖が、膵臓β細胞が衰弱若しくは死滅したことによりインスリンが分泌されないか、若しくはインスリンが極めて少ないことに起因する高血糖、又は膵臓β細胞におけるインスリンの分泌が低下することに起因する高血糖である項20又は21に記載の方法、
項23.高血糖が、膵臓β細胞が衰弱、又は死滅したことによりインスリンが分泌されないか又は極めて少ないことに起因する場合である項22に記載の医薬組成物、
項25.高血糖が、ΔIRI/ΔBGの値として0.4以下である項20乃至24のいずれか1項に記載の方法、
項26.ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである項21乃至25のいずれか1項に記載の方法、
項27.ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである項26に記載の方法、
項28.ペプチドが、GHRP−2である項21乃至25のいずれか1項に記載の方法、
項30.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つ成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項29に記載の方法、
項31.ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである項30に記載の方法、
項32.ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである項31に記載の方法、
項33.ペプチドが、GHRP−2である項30に記載の方法、
項35.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つ成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項34に記載の方法、
項36.ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである項35に記載の方法、
項37.ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである項36に記載の方法、
項38.ペプチドが、GHRP−2である項35に記載の方法、
項40.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が、当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つGHS-Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項39に記載の使用、
項41.高血糖が、膵臓β細胞が衰弱若しくは死滅したことによりインスリン分泌がされないか若しくは極めて少ないことに起因する高血糖であるか、又は膵臓β細胞におけるインスリンの分泌が低下することに起因する高血糖である項39又は40に記載の使用、
項42.高血糖が、膵臓β細胞が衰弱又は死滅したことによりインスリン分泌がされないか又は極めて少ないことに起因する高血糖である項41に記載の使用、
項44.高血糖が、ΔIRI/ΔBGの値として0.4以下である項39乃至43のいずれか1項に記載の使用、
項45.ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸を導入した修飾アミノ酸残基であるペプチドである項40乃至44のいずれか1項に記載の使用、
項46.ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである項45に記載の使用、
項47.ペプチドが、GHRP−2である項40乃至44のいずれか1項に記載の使用、
項49.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つGHS-Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項48に記載の使用、
項50.ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリンの側鎖の水酸基に脂肪酸を導入した修飾アミノ酸残基であるペプチドである項49に記載の使用、
項51.ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリンの側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである項50に記載の使用、
項52.ペプチドが、GHRP−2である項49に記載の使用、
項54.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つGHS-Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項53に記載の使用、
項55.ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸を導入した修飾アミノ酸残基であるペプチドである項54に記載の使用、
項56.ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである項55に記載の使用、
項57.ペプチドが、GHRP−2である項54に記載の使用、
項59.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つGHS-Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項58に記載の方法、
項60.ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである項59に記載の方法、
項61.ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである項60に記載の方法、
項62.ペプチドが、GHRP−2である項59に記載の使用、
項64.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つ成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項63に記載の医薬組成物、
項65.ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである項64に記載の医薬組成物、
項66.ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである項65に記載の医薬組成物、
項67.ペプチドが、GHRP−2である項64に記載の医薬組成物、
項69.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つ成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項68に記載の方法、
項70.ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである項69に記載の方法、
項71.ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである項70に記載の方法、
項72.ペプチドが、GHRP−2である項69に記載の方法、
項74.ペプチドが、(1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つGHS-Rに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチドである項73に記載の方法、
項75.ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである項74に記載の方法、
項76.ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである項75に記載の方法、
項77.ペプチドが、GHRP−2である項74に記載の方法。
各々の個体に対して当該個体由来のグレリンを用いることが望ましく、例えばヒトに対してはヒト由来グレリンを用いることが望ましい。ヒト由来グレリンは28個のアミノ酸からなり、アミノ末端から3番目のセリン残基の側鎖の水酸基が脂肪酸(n−オクタノイル基)によりアシル化されたペプチドである(配列番号1)。また、グレリンの誘導体としては、例えば配列番号1に記載されたアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目のアミノ酸残基において1個又は数個のアミノ酸が置換、挿入、又は欠失したアミノ酸配列を有し、且つ成長ホルモン分泌促進因子レセプター(GHS-R)に結合することによって、細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチドであれば使用することができる。誘導体のアミノ酸配列としては天然型のアミノ酸配列と比較して70%、好ましくは80%、より好ましくは90%、特に好ましくは95%、最も好ましくは97%の相同性を有することが望ましい。他の動物由来のグレリン(配列番号2乃至22)においても同様である。
目的の遺伝子をプラスミドに組み込む方法や宿主細胞への導入方法としては、例えば、Molecular Cloninng (Sambrook et al., 1989)に記載された方法が利用できる。
ペプチドの製造法は従来既に種々の方法が知られており、グレリンも公知の方法に従って容易に製造できる。例えば、古典的なペプチド合成法に従ってもよいし、固相法に従っても容易に製造できる。
また、組換えDNA技術と化学合成を併用した製法を用いてもよく、修飾アミノ酸残基を含むフラグメントを化学合成により製造し、修飾アミノ酸残基を含まないその他のフラグメントを組換えDNA技術を用いて製造し、その後各々のフラグメントを融合させる方法でも製造することができる(国際公開WO01/07475参照)。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
以上の塩の中でも特にナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
グレリンについては膵臓β細胞からのインスリンの分泌を低下させるとの報告があるが、インスリンの産生及び貯留とインスリンの分泌とは異なるメカニズムによるものと考えられ、本発明の医薬の作用は、膵臓β細胞を新生又は再生すること、及び膵臓β細胞におけるインスリン産生を促進させてインスリン貯留量を増加させることにより、インスリン分泌のポテンシャルを上昇させることにあると考えられる。
従って、本発明の医薬を個体に投与することにより、膵臓においてインスリン分泌能を有するβ細胞の数を増加させ、インスリン分泌機能を有する膵臓β細胞を新生又は再生することが可能になる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。
また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
に限定されることはない。
例1
1.材料及び方法
チャールズリバーから購入したSprague Dawleyの雌性又は雄性ラットを水道水とラット標準飼料ペレット(352 kcal/100 g、CE-2、CLEA)の自由摂取により飼育し、雌を雄と一晩檻にいれて14日後に腹部触診により妊娠を調べた。雌と雄をケージに入れてから22日後に子を自然分娩させた。試験に際して、以下の3つの実験群:出生直後のラットの腹腔内にクエン酸緩衝液を一回注射したコントロール群(Sprague Dawleyラット);腹腔内にストレプトゾトシン(STZ)を一回注射したn0-STZ 群;及びラットの腹腔内に一回ストレプトゾトシンを注射し、その後、生後2〜8日目から7日間にわたり皮下に1日2回ラット由来グレリン(以下、ラットグレリン、配列番号3、100μg/kg 体重)を注射したn0-STZ/グレリン群を設けた。
5'-tagaccatcagcaagcaggtc(配列番号22)
3'-cacaccaggtacagagcct(配列番号23)
インスリン−2
5'-cacttggtggaagctctctacc(配列番号24)
3'-gacagggtagtggtgggcctagt(配列番号25)
Rdx-1:
5'-aggaggtgcatacgcagcag(配列番号26)
3'-gaggccgggagatgtatttgtt(配列番号27)
全ての発現データを同一個体サンプルの18S リボゾームRNAの発現レベルにより標準化した。
測定値は平均±SEMで表した。コントロール群とSTZ投与群ラットの差は、ANOVAの分散分析で評価した。
21日齢のラットについての結果を表1に示す。コントロール群とn0-STZ群では、体重、空腹時血中グルコース(FBG)濃度及びインスリン濃度に顕著な差は認めらなかった。n0-STZ群とn0-STZ/グレリン群との間でもこれらのパラメーターについては顕著な差は認められなかった。しかしながら、n0-STZ/グレリン群ではコントロール群に比べてFBG濃度が顕著に低下していた(P<0.01)。
n0-STZモデルは8〜10週齢の後に徐々に高血糖になることが知られているので、このモデルについて初期のグレリン処置が長期的におよぼす効果について調べた。10週齢のコントロール群、n0-STZ群、及びn0-STZ/グレリン群の特徴を表2に示した。
一方、n0-STZ/グレリン群のFBG濃度はn0-STZ群に比べて極めて低く、コントロール群のレベルに比べてあまり高くはなかった。また、膵臓インスリン含量はコントロール群と同程度のレベルを維持していた。n0-STZ/グレリン群の体重はコントロール群に比べて顕著に低くなったが、n0-STZ群との差は認められなかった。
一方、n0-STZ/グレリン群は生後21日目と同じようにコントロール群と同様のレベルを示した。(図3B)。また、インスリン免疫組織化学染色では、n0-STZ/グレリン群のランゲルハンス島はn0-STZ群よりも大きかったが、コントロール群のものよりは小さかった(図3C-F)。
成熟ラットの3つの群におけるpdx-1のmRNA及び蛋白発現レベルは生後21日目のレベルと同様のパターンを示した(図4)。n0-STZ群におけるpdx-1の遺伝子発現レベルはコントロール群の約1/3に下がっているのに対して、n0-STZ/グレリン群ではコントロール群のレベルにまで回復していた(図4A)。膵臓におけるpdx-1の免疫蛍光染色でもインスリンと同様のパターンが得られた(図4B-D)。
1.材料及び方法
形態観察用に用いていない脾臓切片をβ細胞複製試験に用いた。切片に対してホスホヒストンH3 (Ser10)及びインスリンについて二重染色を行った。切片を50倍希釈の抗−ホスホヒストンH3 (Ser10) 抗体(セルシグナリングテクノロジー)と共に4℃で一晩インキュベートした。その後、切片をモルモット抗インスリン抗体と共に室温で1時間インキュベートした。PBSで6回洗浄した後、切片をブロッキング溶液中、30分間室温で蛍光体(アレクサフルア 488及び546、モレキュラープローブ)を共役させた二次抗体と共にインキュベートした。PBSで洗浄した後、切片にDAPI (ベクターラボラトリーズ)を加えたマウンティング培地をマウントし、 共焦点レーザースキャニング顕微鏡(ライカマイクロシステムズ)で観察した。一切片あたり最低1,000個のβ細胞をカウントした。
グレリンによるβ細胞増殖がSTZ処置ラットにおけるインスリン産生とβ細胞数に影響を与えるか否かを調べるために、細胞増殖有糸分裂マーカーであるホスホヒストンH3(J. Clin. Invest., 113, pp.1364-1374, 2004; Br. J. Cancer, 88, pp.257-262, 2003)による免疫組織化学分析を行った。結果を図5(A)に示す。21日齢ラットにおいて、ホスホヒストンH3及びインスリンに対する二重陽性細胞は、ラットグレリン処置により対照及びn0-STZラットに比較してグレリン及びn0-STZ/グレリン群でそれぞれおよそ1.7倍及び15倍に増加した(図5(B))。10週齢ラットにおいては4群の間に有意な差は認められなかったものの、 STZモデルにおいてラットグレリン処置によりホスホヒストンH3及びインスリンに対する二重陽性細胞が増加する傾向にあり、一方、対照群ではグレリン処置はそれらの細胞に減少傾向が認められた(図6)。n0-STZ/グレリンラットにおけるpdx-1、インスリン、及びホスホヒストンH3の発現は、21日齢の対照n0-STZラットで観察されたレベルに比較して顕著に増加していることから、STZ処置された新生ラットにおいてグレリンはβ細胞の再生及び複製を刺激するものと考えられた。
例1及び例2でラットグレリンの効果を確認したことから、次に、ヒト由来グレリン(以下、ヒトグレリン、配列番号1)の作用について、実施例1と同様に新生児ラットSTZモデルを用いて検討した。ヒトグレリンはラットグレリンと2箇所のアミノ酸が異なっている。
チャールズリバーから購入したSprague Dawley系雌性妊娠ラットを水道水とラット標準飼料ペレット(CRF-1, オリエンタル酵母株式会社)の自由摂取により飼育し、自然分娩させた。以下の3つの実験群:出生直後のラットの腹腔内にクエン酸緩衝液を一回注射したコントロール群、腹腔内にSTZを一回注射し、その後、生後2日目から7日間、媒体(5% マンニトール溶液)を1日2回皮下投与したSTZ-vehicle 群、及びラットの腹腔内に一回STZを注射し、その後、生後2日目から7日間にわたり皮下に1日2回ヒトグレリン(配列番号1, 100μg/kg 体重)を注射したSTZ-ヒトグレリン群を設けた。
STZは例1と同様に調製し、投与した。全ての雄性新生児ラットについて2日目にプレテスト 3aII (和光純薬工業株式会社)で尿糖を検査し、生後2日目に糖尿(プレテスト 3aIIで3+値)が認められたラットのみを以降の試験に用いた。ラットは生後20日の夕方に離乳させた。生後8週目(57日)に覚醒下で尾静脈より採血し、血漿中のグルコース及び、インスリン濃度を測定した。また、生後9週目(62ないし63日)に体重測定後、ペントバルビタールナトリウム(50 mg/kg)腹腔内注射による麻酔下で、腹部大動脈から血液を採取した。また、全膵臓を摘出して湿重量を測定した。その後、インスリン含量測定用に膵臓を2分割して保存した。血液はすぐに4℃で遠心分離して血漿サンプルを調製し、グルコース濃度、インスリン濃度の測定まで−80℃で保存した。グルコース濃度はグルコースCII-テストワコー(和光純薬株式会社)で、インスリン濃度は超高感度インスリン測定キット(株式会社森永生科学研究所)を用いて測定した。
STZ投与直後からのヒトグレリン7日間投与による、8週時(4時間絶食後)の血漿中グルコース濃度、及び血漿中インスリン濃度に対する作用を検討した。結果を表3に示す。血漿中グルコース濃度はコントロール群と比較して、vehicle群で有意に上昇したが、STZ-ヒトグレリン群ではグルコース濃度の上昇が軽度で、コントロール群と有意な差異を認めなかった。一方、血漿中インスリン濃度は群間で有意な差がなかった。
グレリンは、GHS-Rを介してその生理作用を発現すると考えられていることから、グレリン以外のGHS-R作動性化合物(growth hormone secretagogues, 以下、GHS化合物)も、グレリンと同様に、β細胞の再生を促進し、高血糖や糖尿病の発症を抑制する可能性がある。そこで次に、GHS化合物の作用を、新生児STZモデルを用いて検討した。GHS化合物としては、ペプチド性、非ペプチド性の様々な化合物が知られているが、今回、ペプチド性のGHS化合物であるGHRP-2 (Ala-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, Drugs of the Future 30, pp124-127, 2005, CAS No. 158861-67-7)を用いて検討した。
実験材料、実験方法、及び、評価法は、実施例2と同様に行った。被験物質として、GHRP-2の100μg/kgを生後2日目から7日間、1日2回皮下投与した(STZ-GHRP-2群)。
2.結果
8週時(4時間絶食後)の血漿中グルコース濃度、及び血漿中インスリン濃度に対する生後初期のGHRP-2投与による作用を検討した。結果を表6に示す。血漿中グルコース濃度はコントロール群と比較して、STZ-vehicle群で有意に上昇したが、STZ-GHRP-2群では上昇が軽度で、STZ-vehicle群より有意に低値であった。一方、血漿中インスリン濃度については群間の有意差は認められなかった。
以上から、ラットグレリン、ヒトグレリン、並びにGHS化合物の新生児STZモデルにおける成熟時の高血糖発症抑制作用が示された。次に、別の高血糖モデルを用いてヒトグレリンの作用を検討した。
西洋型の高脂肪食は、肥満や糖尿病の発症原因となると言われている。また、リノール酸などの脂肪酸は、G蛋白質共役型受容体の一つであるGPR40のリガンドであり、脂肪酸によるGPR40の活性化は膵β細胞からのグルコース応答性インスリン分泌を促進することが報告されている(Itoh Y et al. Nature 422, pp173-176, 2003.)。一方、脂肪酸の短期の負荷はインスリン分泌を促進するが、長期間曝露ではインスリン分泌能や膵臓のインスリン含量を低下させることが示唆されている(Steneberg P et al. Cell Metab 1, p245-258, 2005.)そこで、リノール酸を添加した高脂肪酸餌でマウスを飼育し、ヒトグレリンのインスリン分泌や血中グルコース濃度に対する作用を検討した。
雄性Crj:CD1(ICR)系マウス(チャールズリバー・ジャパン)を水道水とマウス標準飼料(CRF-1, オリエンタル酵母株式会社)の自由摂取により飼育した(照明時間 21時〜9時)。正常コントロールマウスはそのまま飼育した(normal diet, ND群)。高脂肪酸食群(High Fat Diet, HFD群)には、4週齢より、高脂肪酸食として CRF-1(粉末)5gに対してリノール酸 1gを混合したものを自由に摂取させた。被験物質として、媒体(5% マンニトール溶液) (HFD-vehicle群)または、ヒトグレリン 300 μg/kg(HFD-ghrelin群)を高脂肪酸食負荷開始日より1日2回(休日は1日1回)約7週間投与した。被験物質投与開始後の体重、随時血糖値の推移をモニターした。また、被験物質投与開始50日目にマウスを一晩絶食した後、翌日にリノール酸 (1 mL/kg, 腹腔内投与)を急性負荷し、1時間後の血漿グルコース濃度、及び血漿インスリン濃度を測定した。血糖値はアントセンスII(株式会社堀場製作所)を用いて、血漿中グルコース濃度、及びインスリン濃度は、それぞれ、グルコースCII-テストワコー(和光純薬株式会社)、及びレビスインスリンキット(マウス用 TMB)(株式会社シバヤギ)を用いて測定した。
高脂肪酸食飼育マウスにおけるヒトグレリン投与の体重、及び血糖値に対する作用を検討した。図9に、投与42日目の体重、及び、投与43日目の随時血糖値を示す。
HFD-vehicle群のマウスの体重は、ND群に比べて大きく、HFD-ghrelin群ではさらに増加した。また、HFD-vehicle群の血糖値はND群より有意に上昇していた。一方、HFD-ghrelin群では、HFD-vehicle群と比べて血糖値が低い傾向にあり、ND群と有意差がなかった。このように、グレリンの投与により高脂肪酸食による高血糖の誘発が軽減されることが示された。
図10に、普通食または高脂肪酸食で飼育したマウスに1 mL/kgのリノール酸を腹腔内投与した時の血漿インスリン濃度(A)、及び血漿グルコース濃度(B)を示す。HFD-vehicle群では、リノール酸負荷後の血漿インスリン濃度がND群に比べて平均で1/3以下に低下しており、長期間の高脂肪酸食負荷により、インスリン分泌能が障害されたことが示唆された。HFD-ghrelin群では、HFD-vehicle群に比べて高いインスリン濃度を示し、ND群との有意差は見られなかった(図10A)。一方、リノール酸負荷前の血漿グルコース濃度は3群間で殆ど差異がなかったが(ND群:138±5, HFD-vehicle群:146±12,HFD-ghrelin群:141±5 mg/dL, 各群8例の平均値±標準誤差)、リノール酸投与1時間後にすべての群で投与前に比べて血漿グルコース濃度が有意に上昇した(P<0.05, paired t-test)。HFD-vehicle群では、ND群に比べて、リノール酸投与後の血漿グルコース濃度の上昇がより顕著であった。
HFD-ghrelin群のリノール酸負荷後血漿グルコース濃度は、HFD-vehicle群に比べて低い傾向にあり、ND群の濃度と有意差がなかった(図10B)。
Claims (27)
- (1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つ成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチド、又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む、膵臓β細胞が衰弱若しくは死滅したことによりインスリン分泌がされないか、若しくは極めて少ないことに起因する高血糖であるか、又は膵臓β細胞におけるインスリンの分泌が低下することに起因する高血糖の抑制又は治療用医薬組成物。
- 高血糖が、膵臓β細胞が衰弱、又は死滅したことによりインスリン分泌がされないか又は極めて少ないことに起因する高血糖である請求項1に記載の医薬組成物。
- 高血糖が、膵臓のβ細胞におけるインスリンの分泌が低下することに起因する高血糖である請求項1に記載の医薬組成物。
- 高血糖が、ΔIRI/ΔBGの値として0.4以下である請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである請求項5に記載の医薬組成物。
- ペプチドが、GHRP−2である請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つ成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチド、又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む、膵臓β細胞の新生又は再生を促進するための医薬組成物。
- ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである請求項8に記載の医薬組成物。
- ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである請求項9に記載の医薬組成物。
- ペプチドが、GHRP−2である請求項8に記載の医薬組成物。
- (1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つ成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチド、又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む、膵臓β細胞におけるインスリンの産生を促進するための医薬組成物。
- ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである請求項12に記載の医薬組成物。
- ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである請求項13に記載の医薬組成物。
- ペプチドが、GHRP−2である請求項12に記載の医薬組成物。
- (1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つ成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチド、又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む、膵臓β細胞の衰弱、死滅、又は疲弊の抑制用医薬組成物。
- ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである請求項16に記載の医薬組成物。
- ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである請求項17に記載の医薬組成物。
- ペプチドが、GHRP−2である請求項16に記載の医薬組成物。
- (1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つ成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチド、又はそれらの薬学的に許容される塩を、個体から単離された膵臓β細胞又は膵臓β細胞の前駆細胞に作用させて膵臓β細胞を増殖させる工程を含む、膵臓β細胞再生医療用細胞製剤の製造方法。
- ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである請求項20に記載の方法。
- ペプチドが配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである請求項21に記載の方法。
- ペプチドが、GHRP−2である請求項20に記載の方法。
- (1)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチド、(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列においてアミノ末端から5番目〜28番目までのアミノ酸配列において1乃至数個のアミノ酸が欠失、置換及び/又は付加したアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目のアミノ酸残基が当該アミノ酸残基の側鎖に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドであり、且つ成長ホルモン分泌促進因子レセプターに結合することによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させる活性を有するペプチド、及び(3)GHRP−2からなる群から選択されたペプチド、又はそれらの薬学的に許容される塩を、個体から単離された膵臓β細胞又は膵臓β細胞の前駆細胞に作用させて膵臓β細胞を新生又は再生させる方法。
- ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基が当該残基の側鎖の水酸基に脂肪酸が導入された修飾アミノ酸残基であるペプチドである請求項24に記載の方法。
- ペプチドが、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有し、アミノ末端から3番目に位置するセリン残基の側鎖の水酸基がn−オクタノイル基によりアシル化されているペプチドである請求項25に記載の方法。
- ペプチドが、GHRP−2である請求項24に記載の方法。
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