CN102741278A - 新化合物及其对摄食行为的作用 - Google Patents

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Abstract

PYY的肽类似物、含有所述类似物的组合物以及使用所述类似物来治疗和预防代谢障碍例如能量代谢障碍例如糖尿病和肥胖，来降低受试者食欲、减少受试者食物摄取或减少受试者卡路里摄取的方法。

Description

新化合物及其对摄食行为的作用
技术领域
本申请涉及制剂控制食欲、摄食、食物摄取、能量消耗和卡路里摄取的用途，特别是在肥胖领域。
背景技术
根据全国健康和营养调查（NHANES III,1988到1994)，在美国有三分之一到二分之一的男性和女性超重。在美国，20岁以上的人中，百分之六十的男性和百分之五十一的女性超重或肥胖。此外，美国有很大比例的儿童超重或肥胖。
肥胖的原因是复杂且多因素的。越来越多的证据表明，肥胖不是单纯的自我调控的问题，而是涉及食欲调节和能量代谢的复杂障碍。此外，肥胖与人群中发病率和死亡率增加相关的多种病症有关。尽管肥胖的病因没有被明确确定，但遗传、代谢、生化、文化和心理因素被认为参与其中。通常，肥胖被描述为体内脂肪过量使自身健康产生风险的病症。
强有力的证据表明，肥胖与发病率和死亡率增加有关。疾病风险例如心血管病风险和Ⅱ型糖尿病风险随着身体质量指数(BMI)的增加而独立地增加。事实上，这种风险可以量化为BMI在24.9以上每增加1，女性患心脏病的风险增加百分之五，男性患心脏病的风险增加百分之七（见Kenchaiah et al.,N.Engl.J.Med.347:305,2002;Massie,N.Engl.J.Med.347:358,2002）。此外，有大量证据表明肥胖者的体重减轻可以降低重要的疾病风险因素。即使是少量的体重减轻，例如超重和肥胖成年人初始体重的10%，也与疾病风险因素例如高血压、高血脂和高血糖的降低有关。
尽管节食和锻炼提供了减少体重增加的简单方法，但是超重和肥胖个体通常不能充分地控制这些因素以有效地减少体重。药物治疗是可用的；美国食品药品管理局（Food and Drug Administration）已经批准了数种减少体重药物，它们可以被用作全面减少体重方案的一部分。然而，这些药物很多具有严重的副作用。当微创治疗方法失败且患者处于肥胖相关的发病率和死亡率高风险时，减少体重手术成了临床重度肥胖症患者反复权衡的选择。然而，这些治疗法具有高风险，只适用于有限的患者。不仅仅肥胖者希望减少体重。体重在推荐范围内的人例如在推荐范围内上部分的人也可能希望减少他们的体重，以使之接近于理想体重。因此，仍然需要可以用于超重受试者和肥胖受试者有效减少体重的制剂。
WO03/026591公开了将肽YY（下文称为PYY）或其激动剂外周给予受试者导致了食物摄取减少、卡路里摄取减少、食欲降低和能量代谢改变。它公开了所述PYY或其激动剂优选为N末端缺失的PYY分子PYY 3-36NH2。
本发明基于这样的发现，即也可以将其中具体氨基酸残基缺失和/或置换的PYY类似物给予受试者，目的是造成食物摄取减少、卡路里摄取减少、食欲降低和能量代谢改变。在很多情况下，本发明的类似物比天然的PYY呈现出提高的效力和/或更长的作用持续时间和/或更小的副作用。
发明内容
本发明一方面提供了一种含有式(I)表示的氨基酸序列的PYY类似物
Xaa2-Ile-Xaa4-Pro-Xaa6-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Tyr-Xaa21-Xaa22-Ala-Leu-Xaa25-His-Tyr-Leu-Asn-Xaa30-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2
[SEQ ID NO.：1]
(I)
其中
Xaa2选自Pro和Gly；
Xaa4选自Arg、His、Lys和Orn；
Xaa6选自Asp、Glu、His、Lys、Ser、Thr和Val；
Xaa16选自Asn、Asp、Gln和Glu；
Xaa17选自Ile、Leu和Val；
Xaa18选自Ala、Asn、Asp和Val；
Xaa19选自Arg和His；
Xaa21选自His、Phe、Trp和Tyr；
Xaa22选自Ala、Ile、Leu和Val；
Xaa25选自Arg、Gln和His；
Xaa30选自Arg、His、Leu和Lys；
或这样的化合物，所述化合物为所述PYY类似物的变体和/或衍生物；或所述PYY类似物的盐和/或溶剂合物，包括所述变体和/或衍生物的盐，以及所述变体和/或衍生物和/或盐的溶剂合物，
这样氨基酸序列的变体，即该序列除了具有Xaa2、Xaa4、Xaa6、Xaa16、Xaa17、Xaa18、Xaa19、Xaa21、Xaa22、Xaa25和Xaa30之外还具有最多两个氨基酸被不同的氨基酸置换。
本发明又一方面提供了本发明的PYY类似物用作药剂。
本发明又一方面提供了含有本发明的PYY类似物、可药用载体和可选的其他治疗成分的药物组合物。
本发明又一方面提供了本发明的PYY类似物或含有本发明的PYY类似物的药物组合物，用于治疗代谢障碍。
本发明另一方面提供了本发明的PYY类似物或含有本发明的PYY类似物的药物组合物，用于降低受试者食欲、用于减少受试者食物摄取，或者用于减少受试者卡路里摄取。
本发明又一方面提供了一种治疗疾病或者障碍或者其他不希望的生理状态的方法，包括皮下给予本发明的PYY类似物或含有本发明的PYY类似物的药物组合物。
本发明还提供了一种用于治疗需要治疗的受试者的代谢障碍的方法，包括向所述受试者给予本发明的PYY类似物或含有本发明的PYY类似物的药物组合物。
本发明还提供了本发明的PYY类似物用于制备可用于治疗代谢障碍的药剂的用途。
本发明还提供了本发明的PYY类似物用于制备用于降低受试者食欲、减少受试者食物摄取或减少受试者卡路里摄取的药剂的用途。
附图说明
图1示出了如实施例1中所述的本发明PYY类似物的氨基酸序列（类似物No.1到No.26），这些PYY类似物的结合实验的结果，以及其中本发明的这些PYY类似物对小鼠食欲抑制效应与天然PYY 3-36NH2相比较的实验结果。
图2到6示出了实施例2到6中所述的动物摄食研究的结果。
图7到8示出了实施例7a中所述的大鼠药物代谢动力学研究的结果。
图9示出了实施例8中所述的动物摄食研究的结果。
图10到13示出了实施例9中所述的动物摄食研究的结果。
图14示出了实施例10中所述的动物摄食研究的结果。
图15到26示出了实施例11中所述的体外溶解度实验的结果。
图27示出了实施例12中所述的大鼠药物代谢动力学研究的结果。
图28及之后的图示出了实施例7b中所述的大鼠药物代谢动力学研究的结果。
序列表
使用标准的氨基酸缩写示出了本申请中列出的氨基酸序列。图1中给出的具体序列涉及本发明的具体优选实施方案。
定义
为方便审阅本公开的各实施方案，提供对以下具体术语的解释：
动物：活的多细胞脊椎动物，该类别包括例如哺乳动物和鸟类。术语哺乳动物包括人和非人哺乳动物。类似地，术语“受试者”包括人和兽受试者。
食欲：对食物的本能欲望或向往。在一个实施方案中，食欲可以通过观察以评估对食物欲望进行测量。食欲增加通常会导致摄食行为的增加。
食欲抑制药：减少对食物欲望的化合物。市售的食欲抑制药包括但不限于安非拉酮（二乙胺苯酮）、苯丁胺、马吲哚和苯丙醇胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明和氟西汀。
身体质量指数（BMI）：用于测量身体质量的数学式，有时也称作克托莱指数。BMI用体重（kg）除以身高2（m2）进行计算。对于男性和女性公认“正常”的现行标准是BMI为20-24.9kg/m2。在一个实施方案中，BMI大于25kg/m2可用于鉴定肥胖受试者。I级肥胖对应于的BMI为25-29.9kg/m2；II级肥胖对应的BMI为30-40kg/m2；III级肥胖对应的BMI大于40kg/m2（Jequier，Am.J Clin.Nutr.45:1035-47,1987）。理想的体重随着物种或者个体的身高、体格、骨骼结构和性别的不同而改变。
保守置换：在多肽中，氨基酸残基被其他生物性质类似的残基替换。术语“保守变异”还包括用取代的氨基酸——即氨基的一个或多个原子被其他原子或基团替换——代替亲本氨基酸，条件是用所述取代的多肽产生的抗体也与所述未取代的多肽发生免疫反应。
糖尿病：由于缺乏内源性胰岛素和/或胰岛素敏感性缺陷而导致的细胞不能运输内源的葡萄糖穿过细胞膜。糖尿病是由于胰岛素分泌不足或靶组织的胰岛素抗性导致的碳水化合物、蛋白和脂肪代谢受损的慢性综合征。它以两种主要形式发生：胰岛素依赖型糖尿病（IDDM,I型)和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM,II型)，这两种糖尿病有不同的病因、病理、遗传、发病年龄和治疗法。
这两种主要类型的糖尿病特点都是不能以控制葡萄糖稳态需要的量和准确时间送递胰岛素。I型糖尿病或称作胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）是由于β细胞被破坏引起的，β细胞被破坏导致内源性胰岛素水平不足。II型糖尿病或称作非胰岛素依赖型糖尿病是由于身体对胰岛素敏感性缺陷和胰岛素产生的相对不足二者引起的。
食物摄取量：个体消耗的食物量。食物摄取量可以通过体积或重量来衡量。例如，食物摄取量可以是个体消耗食物的总量。或者，食物摄取量可以是所述个体的蛋白质、脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素、矿物质或任何其他食物组分的量。“蛋白质摄取量”是指个体消耗蛋白质的总量。类似地，“脂肪摄取量”、“碳水化合物摄取量”、“胆固醇摄取量”、“维生素摄取量”和“矿物质摄取量”是指个体消耗的脂肪、碳水化合物、胆固醇、维生素或矿物质的量。
超极化：细胞的膜电位下降。抑制性神经递质通过超极化可抑制神经冲动的传输。这种超极化被称为抑制性突触后电位（IPSP）。虽然细胞的阈值电压是不带电荷的，超极化的细胞需要更强的兴奋性刺激以达到阈值。
正常的日常饮食：给定物种的个体的平均食物摄取量。正常的日常饮食可以以卡路里摄取量、蛋白摄取量、碳水化合物摄取量和/或脂肪摄取量来表示。人的正常的日常饮食通常包括如下：约2000、约2400或者约2800到显著更多的卡路里。此外，人的正常的日常饮食通常包括约12g到约45g的蛋白质、约120g到约610g的碳水化合物和约11g到约90g的脂肪。低卡路里饮食不超过约85%的人个体的正常卡路里摄取量，优选不超过约70%的人个体的正常卡路里摄取量。
在动物中，卡路里和营养物需要量基于动物的物种和大小而变化。例如，对于猫，每磅的总卡路里的摄取量以及蛋白质、碳水化合物和脂肪的百分比分布随猫的年龄和生殖状态而改变。然而，对于猫的一般标准是40卡/磅/天(18.2卡/kg/天)。约30%到约40%应是蛋白质，约7%到约10%应来自碳水化合物，约50%到约62.5%应来自于脂肪摄取物。本领域技术人员容易鉴定任何物种的个体的正常日常饮食。
肥胖：其中过量身体脂肪可能使人处于健康风险的病症（见Barlowand Dietz,Pediatrics 102:E29,1998;National Institutes of Health,National Heart,Lung,and Blood Institute(NHLBI),Obes.Res.6(suppl.2):51S-209S,1998）。过量身体脂肪是由于能量摄取和能量消耗的不平衡导致。例如，身体质量指数（BMI）可用于评估肥胖。在一个常用的惯例中，BMI为25.0kg/m2到29.9kg/m2是超重，而BMI为30kg/m2或大于30kg/m2是肥胖。
另一个惯例中，用腰围评估肥胖。在该惯例中，男性腰围在102cm或大于102cm被认为是肥胖，而女性腰围在89cm或大于89cm被认为是肥胖。有力的证据表明，肥胖影响个体的发病率和死亡率。例如，肥胖个体患心脏病、非胰岛素依赖型（II型）糖尿病、高血压、中风、癌症（例如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌）、血脂异常、胆囊疾病、睡眠呼吸暂停、生育能力下降、骨关节炎等的风险增加（见Lyznicki et al.,Am.Fam.Phys.63:2185,2001）。
超重：个体体重超过其理想体重。超重的个体可以肥胖，但不一定肥胖。例如，超重个体是任何希望减少其体重的个体。在一个惯例中，超重个体是BMI为25.0kg/m2到29.9kg/m2的个体。
聚乙二醇化的和聚乙二醇化：使聚亚烷基二醇优选活性的聚亚烷基二醇反应以形成共价键的过程。可以使用促进剂，例如氨基酸如赖氨酸。尽管“聚乙二醇化”通常使用聚乙二醇或其衍生物例如甲氧基聚乙二醇来进行，但是该术语在本文中不限于使用甲氧基聚乙二醇，而还包括使用其他可用的聚亚烷基二醇例如聚丙二醇。
pI：pI是等电点的缩写。有时使用另一种缩写IEP。它是在其下具体的分子在不带净电荷的pH值。在低于其pI的pH下，蛋白质或肽带净正电荷。在高于其pI的pH下，蛋白质或肽带净负电荷。蛋白质和肽可以依据各自的等电点利用被称为等点聚焦的技术分离，这种技术利用了聚丙烯酰胺凝胶中包含的pH梯度的电泳方法。
肽YY（PYY）：本文所用的术语PYY是指肽YY多肽，是由小肠下部（回肠）和结肠衬里的细胞分泌至血液的激素。多种物种的天然野生型PYY序列如表1所示。
表1：多个物种的PYY序列
Figure BDA00001942838300071
外周给药：在中枢神经系统之外给药。外周给药不包括直接给药到脑。外周给药包括但不限于血管内、肌内、皮下、吸入、口服、直肠、经皮或鼻内给药。
多肽：氨基酸单体通过酰胺键连接在一起的聚合物。当所述氨基酸是α-氨基酸时，其L型旋光异构体或者D型旋光异构体都可以被使用，优选L型异构体。本文所用的术语“多肽”或“蛋白质”涵盖任何氨基酸序列，包括修饰的序列例如糖蛋白。术语“多肽”特别涵盖天然蛋白质，以及重组或合成产生的蛋白质。术语“多肽片段”是指多肽的部分，例如呈现至少一个可用于结合受体的序列的片段。术语“多肽的功能片段”是指保留多肽活性的所有多肽片段。生物功能性多肽还可以包括融合蛋白，其中所述目标肽已经与不会降低其预计活性的其他肽融合。
皮下给药：皮下给药是将物质给予至位于皮肤真皮层和下层组织之间的皮下脂肪层。皮下给药可以通过使用装配在例如注射器或“笔”型注射装置上的皮下针进行注射。也可以使用其他的给药方法，例如使用显微针。以皮下针注射的一般会引起受者某一程度的疼痛。这种疼痛可以通过使用局部麻醉剂或镇痛药掩盖。然而，通常用来减少感觉到的注射疼痛的方法仅仅是在注射前和注射过程中转移受者注意力。可以通过使用相对小规格的皮下针、通过注射相对少量的物质以及通过避免使用可能在注射部位引起受试者感到“刺痛”感觉的过酸性或过碱性的组合物来减少疼痛。具有pH 4到pH 10的pH的组合物通常被认为是可轻松容忍的。
治疗有效量：足以预防障碍发展或引起障碍消退，能够减轻障碍的体征或症状，或者能达到目标结果的剂量。在一些实施方案中，本发明化合物的治疗有效量是足以抑制或停止体重增加的量，足以降低食欲的量，或者足以减少卡路里摄取或食物摄取或者增加能量消耗的量。
具体实施方式
本发明一方面提供了含有式(I)表示的氨基酸序列的PYY类似物
Xaa2-Ile-Xaa4-Pro-Xaa6-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Tyr-Xaa21-Xaa22-Ala-Leu-Xaa25-His-Tyr-Leu-Asn-Xaa30-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2
[SEQ ID NO.：1]
(I)
其中
Xaa2选自Pro和Gly；
Xaa4选自Arg、His、Lys和Orn；
Xaa6选自Asp、Glu、His、Lys、Ser、Thr和Val；
Xaa16选自Asn、Asp、Gln和Glu；
Xaa17选自Ile、Leu和Val；
Xaa18选自Ala、Asn、Asp和Val；
Xaa19选自Arg和His；
Xaa21选自His、Phe、Trp和Tyr；
Xaa22选自Ala、Ile、Leu和Val；
Xaa25选自Arg、Gln和His；
Xaa30选自Arg、His、Leu和Lys；
或这样的化合物，所述化合物为所述PYY类似物的变体和/或衍生物；或所述PYY类似物的盐和/或溶剂合物，包括所述变体和/或衍生物的盐，以及所述变体和/或衍生物和/或盐的溶剂合物，
这样氨基酸序列的变体，即该序列除了具有Xaa2、Xaa4、Xaa6、Xaa16、Xaa17、Xaa18、Xaa19、Xaa21、Xaa22、Xaa25和Xaa30之外还具有最多两个氨基酸被不同的氨基酸置换。
本发明的PYY类似物包含其中Xaa2是Pro或Gly的序列。一些实施方案中Xaa2是Pro。另一些实施方案中Xaa2是Gly。
一些优选的实施方案中Xaa2是Pro。
本发明的PYY类似物包含其中Xaa4选自Arg、His、Lys和Orn的氨基酸序列。Xaa4优选选自His和Lys。在本发明的一些实施方案中，Xaa4是His。在其他的实施方案中，Xaa4是Lys。
Xaa6选自Asp、Glu、His、Lys、Ser、Thr和Val。Xaa6优选选自His、Ser和Glu或者优选选自His、Ser、Glu和Val或者优选选自His和Val。在本发明的一些实施方案中，Xaa6是His。在本发明的一些实施方案中，Xaa6是Val。在另一些实施方案中，Xaa6选自Ser和Glu。在本发明的一些实施方案中，Xaa6是Ser。在另一些实施方案中，Xaa6是Glu。
Xaa16选自Asn、Asp、Gln和Glu。Xaa16优选选自Gln和Glu。在本发明的一些实施方案中，Xaa16是Gln。在另一些实施方案中，Xaa16是Glu。
Xaa17选自Ile、Leu和Val。Xaa17优选选自Ile和Leu。在本发明的一些实施方案中，Xaa17是Ile。在另一些实施方案中，Xaa17是Leu。
Xaa18选自Ala、Asn、Asp和Val。Xaa18优选选自Ala、Asn和Val。Xaa18更优选选自Asn和Val。在本发明的一些实施方案中，Xaa18是Asn。在另一些实施方案中，Xaa18是Val。
Xaa19选自Arg和His。在本发明的一些实施方案中，Xaa19是Arg。在另一些实施方案中，Xaa19是His。
Xaa21选自His、Phe、Trp和Tyr。Xaa21优选选自His、Phe和tyr。Xaa21更优选选自Phe和Tyr。在本发明的一些实施方案中，Xaa21是Phe。在另一些实施方案中，Xaa21是Tyr。
Xaa22选自Ala、Ile、Leu和Val。Xaa22优选选自Ala和Ile。在本发明的一些实施方案中，Xaa22是Ala。在另一些实施方案中，Xaa22是Ile。
Xaa25选自Arg、Gln和His。Xaa25优选选自Arg和His。在本发明的一些实施方案中，Xaa25是Arg。在另一些实施方案中，Xaa25是His。
Xaa30选自Arg、His、Leu和Lys。Xaa30优选选自His、Lys和Leu。Xaa30更优选选自His和Lys。在本发明的一些实施方案中，Xaa30是His。在另一些实施方案中，Xaa30是Lys。
在一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4选自His和Lys；Xaa16选自Gln和Glu；Xaa17选自Ile和Leu；Xaa21选自His、Phe和Tyr；Xaa22选自Ala和Ile。
在一组优选的PYY类似物中，Xaa17选自Ile和Leu；Xaa18选自Val和Asn；Xaa21选自Phe和Tyr；Xaa22选自Ala和Ile。其他位置的残基可以如上文所述。
在另一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4选自His和Lys；Xaa16是Glu，Xaa17选自Ile和Leu；Xaa21选自His、Phe和Tyr；Xaa22选自Ala和Ile。
在另一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4选自His和Lys；Xaa16是Glu；Xaa17选自Ile和Leu；Xaa21选自His、Phe和Tyr；Xaa22选自Ala和Ile；Xaa25是Arg。
在又一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4是Lys；Xaa6选自Glu和Ser；Xaa16是Glu；Xaa17是Leu；Xaa18是Asn；Xaa21是Tyr；Xaa22是Ala；Xaa25是Arg；Xaa30选自His、Leu和Lys。
在另一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4是Lys；Xaa6选自Glu和Ser；Xaa16是Glu；Xaa17是Leu；Xaa18是Asn；Xaa19是His；Xaa21是Tyr；Xaa22是Ala；Xaa25是Arg；Xaa30选自His、Leu和Lys。
在再一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4是Lys；Xaa6选自Glu和Ser；Xaa16是Glu；Xaa17是Leu；Xaa18是Asn；Xaa19是His；Xaa21是Tyr；Xaa22是Ala；Xaa25是Arg；Xaa30是His。
在本发明的一个优选的实施方案中，Xaa2是Pro；Xaa4是Lys；Xaa6是Glu；Xaa16是Glu；Xaa17是Leu；Xaa18是Asn；Xaa19是His；Xaa21是Tyr；Xaa22是Ala；Xaa25是Arg；Xaa30是His。
在另一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4选自His和Lys；Xaa16选自Gln和Glu；Xaa17选自Ile和Leu；Xaa21选自His、Phe和Tyr；Xaa22选自Ala和Ile；Xaa30是His。
在另一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4选自His和Lys；Xaa16选自Gln和Glu；Xaa17选自Ile和Leu；Xaa19是His；Xaa21选自His、Phe和Tyr；Xaa22选自Ala和Ile；Xaa30是His。
在另一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4是His；Xaa16选自Gln和Glu；Xaa17选自Ile和Leu；Xaa19是His；Xaa21选自His、Phe和Tyr；Xaa22选自Ala和Ile；Xaa30是His。
在另一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4是His；Xaa6是His；Xaa16选自Gln和Glu；Xaa17选自Ile和Leu；Xaa19是His；Xaa21选自His、Phe和Tyr；Xaa22选自Ala和Ile；Xaa30是His。
在还一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4是His；Xaa6是His；Xaa16是Glu；Xaa17选自Ile和Leu；Xaa19是His；Xaa21选自His、Phe和Tyr；Xaa22选自Ala和Ile；Xaa25是Arg；Xaa30是His。
在仍一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4是His；Xaa6是His；Xaa16是Glu；Xaa17是Ile；Xaa19是His；Xaa21选自His、Phe和Tyr；Xaa22选自Ala和Ile；Xaa25是Arg；Xaa30是His。
在另一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4是His；Xaa6是His；Xaa16是Glu；Xaa17是Ile；Xaa18是Val；Xaa19是His；Xaa21选自His、Phe和Tyr；Xaa22选自Ala和Ile；Xaa25是Arg；Xaa30是His。
在还一组优选的本发明PYY类似物中，Xaa2是Pro；Xaa4是His；Xaa6是His；Xaa16是Glu；Xaa17是Ile；Xaa18是Val；Xaa19是His；Xaa21是Phe；Xaa22选自Ala和Ile；Xaa25是Arg；Xaa30是His。
在本发明一个优选的实施方案中，Xaa2是Pro；Xaa4是His；Xaa6是His；Xaa16是Glu；Xaa17是Ile；Xaa18是Val；Xaa19是His；Xaa21是Phe；Xaa22是Ile；Xaa25是Arg；Xaa30是His。
式(I)的PYY类似物包括但不限于本文实施例和附图中具体描述的PYY类似物。
本发明的化合物优选比人PYY对食物摄取减少有更持久的效应或对食物摄取减少有更强的效应。优选地，它们对食物摄取减少具有至少不弱于天然人PYY但更持久的效应。食欲抑制药持续时间增加对避免被称为“脱离（escape）”的效应尤其重要。短暂持续时间的食欲抑制药可能降低食欲或减少一餐进行的时间，并且在该餐中所述受试者一般吃更少的食物。然而，如果食欲抑制药接下来被代谢了或者被从受试者循环系统除去，那么到下一餐时，所述受试者会重新获得其“正常”的食欲。鉴于所述受试者在之前的用餐时间吃了少量的餐，实际上在第二餐时所述受试者的食欲可能会增加。如果所述受试者满足了该食欲，那么有可能这两餐的食物摄取量总共不低于没有食欲抑制药时的食物摄取量。也就是说，所述受试者可能已经“脱离”食欲抑制药的效应。“脱离”可以通过使用另外剂量的食欲抑制药或通过使用具有更长作用持续时间的食欲抑制药减少。如果所述受试者具有更长时间的降低食欲，那么从一餐中弥补上一餐的空缺的程度会下降，因为具体单独一餐的总容量实际上是有限的。
本发明的化合物优选对Y2受体有选择性。也就是说，它们结合Y2受体的亲和力比结合其他的受体例如Y1、Y3、Y4、Y5和Y6的亲和力更高。这些受体被基于结合亲和力、药理学和序列识别。即使不是全部，大多数受体是G蛋白偶联受体。Y1受体通常被认为是突触后的且可缓解神经肽Y在外周的很多已知作用。最开始，这个受体被描述成对神经肽Y的C端片段例如片段13-36具有弱亲和力，但是与全长的神经肽Y和肽YY有相互作用，具有相等的亲和力（见PCT公开文本WO93/09227）。
药理学方面，Y2受体与Y1的区别在于呈现对神经肽Y的C末端片段的亲和力。Y2受体最常通过对神经肽Y（13-36）的亲和力区分，但神经肽Y和肽YY的3-36片段提供了改善的亲和力和选择性（见Dumont etal.,Society for Neuroscience Abstracts 19:726,1993）。信号传输通过Y1受体和Y2受体都与抑制腺苷酸环化酶相偶联。与所述Y2受体结合被发现可以通过选择性抑制N型钙离子通道来降低突触中的细胞内钙离子水平。此外，Y2受体，像Y1受体一样，呈现出差异偶联于第二信使（见美国专利No.6,355,478）。Y2受体在脑的多个区域被发现，包括海马、黑质侧部、丘脑、下丘脑和脑干。人、鼠、猴子和大鼠的Y2受体已经被克隆（例如，见美国专利No.6,420,352和美国专利No.6,355,478）。
本发明的PYY类似物优选是在总体没有离子电荷的溶液中（即在近似生理条件的溶液中，例如组织液或血浆）。有这样的假设，即在体内环境下无净电荷限制了它在体内的溶解度，并且这会导致皮下给予高浓度的多肽后吸收速度更慢，因此在循环中的存在时间延长。
根据本发明一个优选的方面，本发明的PYY 3-36NH2类似物在对应于天然PYY 3-36NH2分子的4、6、19、21、25或30位有至少一个氨基酸被置换为组氨酸。更优选地，进行了多于一个组氨酸置换。根据具体的实施方案，天然PYY 3-36NH2序列的4、6、19、21、25和30位的2个、3个或4个氨基酸残基被置换为组氨酸残基。优选地，所要求保护的类似物序列中最终的组氨酸残基总数至少是2。
作为进一步的解释，组氨酸是一种独特的氨基酸，因为在pH 7.4下（即在循环系统的生理条件下或在皮下给药后的皮下的生理条件下）不带电荷。然而，它在pH 5（或更低）下完全荷电，原因是组氨酸的NH侧链的pI是约6.0。在一些优选的实施方案中，本发明的PYY类似物在生理pH（pH 7.4）下总体带少量电荷或者不带电荷，优选被配制为具有约pH 5（例如pH 4.5到pH 6.0——低于约pH 4或pH 5的较低pH对于注射组合物是不希望的，因为它可能增加注射部位的疼痛）的组合物的一部分，以便在这种较低pH下呈现组氨酸电离作用和优选的总体电荷。带电荷残基数量的增加使小瓶中的注射组合物的溶解度增加，并因此得到相对浓缩的肽溶液的小体积注射物。然而，在皮下注射之后，所述类似物暴露于生理pH下——在此pH下电离的残基的数量尤其是电离的组氨酸残基的数量减少，因此溶解度降低。这导致了所述肽在皮下沉淀。组氨酸残基的存在增加了这种效应。
根据一些优选实施方案，本发明的PYY类似物具有以下优选性质的组合：
1）这样的肽序列，即该序列在pH 7.4下不带净电荷并且可以具有相对少的带电荷基团和亲水基团以总体降低内在溶解度。
2）存在大量组氨酸，这在pH 5下可产生净正电荷和高溶解度，用于在给药前保存并且以使得给予溶液的粘度低（在pH 5下）。
3）适合用于小体积且高浓度的皮下给药，所述浓度超过pH 7.4下的溶解度常数，但是不超过pH 5下的溶解度常数。
除了作为特别有利的氨基酸残基的组氨酸用于这种造成这种差异的pH依赖性溶解度效应之外，如果与锌离子在一起配制，则含有组氨酸残基的肽的差异溶解度被大大增强。这是因为锌离子在水溶液中会结合不带电荷的组氨酸残基。锌离子被认为能够同时结合最多4个不带电荷的组氨酸。这使得锌与数个单体肽分子中组氨酸残基配位，从而将所述肽分子弱交联于其他相似的肽分子，导致溶解度降低。然而，锌离子不与带电荷的组氨酸结合。因此，在含有锌离子的组合物中含有组氨酸的肽在pH 7.4下会通过弱离子键交联，但在pH 5.0下不交联。因此，存在与锌离子结合的组氨酸会增加皮下注射后的肽沉淀，但是不影响给药前在小瓶或注射器中的溶解度。这意味着，具有约7的总体pI的肽在近乎中性pH下没有带电荷的残基，含有锌离子的制剂中含有组氨酸残基的肽在小瓶或注射器中可有利地溶解，但在给药后会在皮下沉淀。因此，在含有锌离子的制剂中具有组氨酸的pH 7中性肽在小瓶或注射器中可有利地溶解，但在给药后会在皮下沉淀。此外，锌增强的沉淀是逐渐可逆的，因为随着锌离子被逐渐从注射部位洗出，锌离子浓度在注射后会逐渐降低。因此，可以观察到皮下吸收延迟，具有更好的药物代谢动力学，但不失生物利用度。给定含有组氨酸的中性肽的吸收速率可以由加入的锌的量控制。
引入至少一个另外的组氨酸残基优选导致本发明的PYY类似物中至少出现一次两个组氨酸残基彼此分开1到3个插入氨基酸残基（一对组氨酸残基）。这样的间隔似乎对单个锌离子在水溶液中与成对的两个组氨酸残基形成关联是最佳的。在本发明一个有利的实施方案中，天然PYY 3-36NH2序列的4和6位的氨基酸都置换为组氨酸残基。在该实施方案中，所述组氨酸残基对之间被人工引入1个插入氨基酸残基。在本发明另一个有利的实施方案中，天然PYY 3-36NH2序列的30位氨基酸被置换为组氨酸残基。在该实施方案中，所述组氨酸残基对中的一个（在26位）是天然存在的，所述对的另一个组氨酸残基（在30位）是人工引入的。
本发明的类似物优选具有6.5到8.5的总体pI。所述类似物具有更优选7.0到8.0，更优选7.1到7.7，更优选7.2到7.6，更优选约7.4，的总体pI。这意味着，所述类似物在生理pH下没有很多总体电荷。分子的总体pI可以使用本领域技术人员公知的技术计算或者可选择地使用等电聚焦法通过实验确定。
为了充分利用这个效应，本发明人发现下列特征的组合是特别优选的：
1）这样的肽序列，即该肽序列在pH 7.4下不带净电荷并且可以具有相对少的带电荷基团和相对少的亲水基团以总体降低内在的溶解度。
2）存在大量组氨酸，这在pH 5下可产生净正电荷和高溶解度，用于在给药前保存并且以使得在pH 5下给予溶液的粘度低。
3）适合用于小体积且高浓度的皮下给药，所述浓度超过pH 7.4下的溶解度常数，但是不超过pH 5下的溶解度常数。
4）存在锌离子，所述锌离子在pH 7.4下产生不带电荷的组氨酸残基和邻近分子的交联，但是在给药之前的pH或约pH 5下不交联带电荷的组氨酸。
变体：
变体包括含有式(I)表示的氨基酸序列的本发明PYY类似物，其除Xaa2、Xaa4、Xaa6、Xaa16、Xaa17、Xaa18、Xaa19、Xaa21、Xaa22、Xaa25和Xaa30之外还具有最多两个氨基酸（例如0个、1个或2个）被不同氨基酸替换（例如保守置换和非保守置换；见，例如下文的表2），所述不同氨基酸当在本发明的分子中时保留相应非变体分子的至少一些活性。
典型的保守置换是脂肪族氨基酸Ala、Val、Leu和Ile彼此之间的替换；含有羟基的残基Ser和Thr的互换；酸性残基Asp和Glu的互换；酰胺残基Asn和Gln的互换；碱性残基Lys和Arg的互换；芳香残基Phe和Tyr的互换；以及小氨基酸Ala、Ser、Thr、Met和Gly的互换。在Bowie et al.,Science 247:1306-1310,1990中提供了如何制备表型沉默的氨基酸置换的指导方针，即不改变表达表型的置换。
表2：保守氨基酸置换的非限制实例
Figure BDA00001942838300161
变体还包括PYY类似物，其中除Xaa2、Xaa4、Xaa6、Xaa16、Xaa17、Xaa18、Xaa19、Xaa21、Xaa22、Xaa25和Xaa30以外还有最多两个（例如0个、1个或2个）氨基酸被来自人以外的物种的PYY中相同位置处存在的氨基酸替换。多个物种的PYY序列包含在上文的表1中。
衍生物
本发明的化合物可以包括通过公知方法修饰的式(I)的结构，所述公知方法包括酰胺化、糖基化、氨甲酰化、酰化例如乙酰化、硫酸化、磷酸化、环化、脂质化和聚乙二醇化。式(I)的结构可以在分子内随机位置处被修饰，或者在分子内的预定位置处被修饰，并可以包含一个、两个、三个或更多个连接的化学部分。
本发明的化合物可以是融合蛋白，其中使用本领域公知的重组方法将式(I)的结构融合到其他蛋白质或多肽（融合配对物）中。或者，这种融合蛋白可以通过任何已知的方法综合地合成。这种融合蛋白包含了式(I)的结构。任何适合的肽或蛋白可以用作融合配对物（例如，血清白蛋白、碳酸酐酶、谷胱甘肽-S-转移酶或硫氧还蛋白等）。优选的融合配对物在体内无不利的生物活性。这种融合蛋白可以通过将所述融合配对物的羧基末端与式(I)的结构的氨基末端连接得到，反之亦然。可选地，可切割接头可被用于将式(I)的结构连接到融合配对物。得到的可切割融合蛋白可以在体内被切割，使得活性形式的本发明化合物释放。这种可切割接头的实例包括但不限于接头D-D-D-D-Y[SEQ ID NO.:44]、G-P-R、A-G-G和H-P-F-H-L[SEQ ID NO.:45]，它们可分别被肠酶、凝血酶、泛素切割酶和肾素切割。见，例如美国专利No.6,410,707。
本发明的化合物可以是式(I)结构的生理功能衍生物。本文使用的术语“生理功能衍生物”表示与相应未修饰的式(I)化合物具有相同生理功能的式(I)化合物的化学衍生物。例如，生理功能衍生物可以在体内转变为式(I)的化合物。依据本发明，生理功能衍生物的实例包括酯、酰胺和氨基甲酸酯；优选酯和酰胺。
本发明化合物的可药用酯和酰胺可以包括连接于合适位置（例如在酸基团处）的C1-20烷基、C2-20烯基、C5-10芳基、C5-10芳香基-C1-20烷基、氨基酸酯或氨基酸酰胺。适合部分的实例有具有4到26个碳原子，优选5到19个碳原子，的疏水取代基。适合的脂质基团包括但不限于如下：月桂酰基（C12H23）、棕榈酰基（C15H31）、油酰基（C15H29）、硬脂酰基（C17H35）、胆酸盐和脱氧胆酸盐。
美国专利No.5,936,092、美国专利No.6,093,692和美国专利No.6,225,445公开了以脂肪酸衍生物脂质化含巯基化合物的方法。包含经二硫键连接于脂肪酸的本发明化合物的脂肪酸衍生物可以用于递送本发明的化合物到神经元细胞和组织中。相比对应未脂质化化合物的吸收速率，脂质化显著增加了所述化合物的吸收，同时延长了所述化合物的血液和组织驻留。另外，脂质化衍生物中的二硫键在细胞中相对不稳定，因此有利于在细胞内从所述脂肪酸部分释放所述分子。适合的含脂质部分有具有4到26个碳原子，优选5到19个碳原子，的疏水取代基。适合的脂质基团包括但是不限于，如下：棕榈酰基（C15H31）、油酰基（C15H29）、硬脂酰基（C17H35）、胆酸盐和脱氧胆酸盐。
环化方法包括通过形成二硫键环化和使用环化树脂的头尾相连环化。环化肽可能具有增强的稳定性，包括对酶降解的抗性增加，这是它们构象约束的结果。在未环化肽含有N末端半胱氨酸基团时，环化尤其方便。适合的环化肽包括单体的和二聚体的头尾相连环化结构。环化肽可以包括一个或多个另外的残基，尤其是为了形成二硫键而整合的另外半胱氨酸或者为了基于树脂的环化而整合的侧链。
本发明的化合物可以是聚乙二醇化的式(I)结构。聚乙二醇化的本发明化合物可以提供另外的优点例如所述多肽的溶解度、稳定性和循环时间增加，或者免疫原性降低（见美国专利No.4,179,337)。
用于衍生本发明化合物的化学部分还可以选自水溶性聚合物例如聚乙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇等。用于衍生本发明化合物的聚合物部分可以有任意的分子量，可以是支链的或非支链的。为了易于操作和制造，用于衍生本发明化合物的聚乙二醇衍生物的优选分子量是约1kDa到约100kDa，术语“约”表示在聚乙二醇制备物中一些分子比所述及分子量更大，一些分子比所述及分子量更小。也可以使用其他分子量的聚合物，其取决于希望的治疗谱，例如希望的持续释放的持续时间、效应（如果对生物活性有任何效应的话）、易于操作、抗原性程度或缺乏抗原性以及聚乙二醇对治疗性蛋白质或类似物的其他已知效应。例如，所述聚乙二醇的平均分子量可以是约200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000或100,000kDa。
适合应用于药剂中的本发明化合物的盐和溶剂合物是其中反离子或相关溶剂可药用的那些。然而，具有不可药用的反离子或相关溶剂的盐和溶剂合物也在本发明的范围内，例如用作制备式(I)的化合物及其可药用盐或溶剂合物的中间体。
本发明的合适盐包括与有机或无机酸或碱形成的盐。可药用的酸加成盐包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、2-萘磺酸、苯磺酸和羟乙基磺酸形成的盐。其他的酸例如草酸虽然本身是不可药用的，但是可以被用作得到本发明化合物及其可药用盐的中间体。与碱生成的可药用盐包括铵盐、碱金属盐例如钾盐和钠盐、碱土金属盐类例如钙盐和镁盐以及与有机碱例如二环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺形成的盐。
有机化学领域技术人员可理解，很多有机化合物可以与它们在其中反应或者它们从其沉淀或结晶的溶剂形成络合物。这种络合物称为“溶剂合物”。例如，与水的络合物称为“水合物”。本发明提供了本发明化合物的溶剂合物。
条件：
本发明提供了含有式(I)的化合物、可药用载体和可选的其他治疗成分的药物组合物，以及相关的方法。在一些实施方案中，所述药物组合物存在于注射器或其他给药装置中，用于对人皮下给药。
本发明还提供了式(I)的化合物或其变体、衍生物、盐或溶剂合物，用作药物。
本发明还提供了式(I)的化合物或其变体、衍生物、盐或溶剂合物，或者含有式(I)的化合物的药物组合物，用于治疗肥胖或糖尿病。本发明还提供了式(I)的化合物或含有式(I)的化合物的药物组合物，用于降低受试者食欲、用于减少受试者食物摄取或者用于减少受试者卡路里摄取。
本发明还提供了式(I)的化合物或其变体、衍生物、盐或溶剂合物用于制备用于治疗代谢障碍例如能量代谢障碍例如肥胖或糖尿病、糖尿病前期或葡萄糖耐量降低的药剂的用途。本发明还提供了式(I)的化合物或其变体、衍生、盐或溶剂合物用于制备用于降低受试者食欲、用于减少受试者食物摄取或者用于减少受试者卡路里摄取的药剂的用途。
本发明还提供了一种用于治疗需要治疗的受试者的代谢障碍例如能量代谢障碍例如肥胖或糖尿病、糖尿病前期或葡萄糖耐量降低的方法，包括向所述受试者给予有效量的式(I)的化合物或其变体、衍生物、盐或溶剂合物，或者含有式(I)的化合物的药物组合物。本发明还提供了一种降低受试者食欲、减少受试者食物摄取或减少受试者卡路里摄取的方法，包括向所述受试者给予有效量的式(I)的化合物或者含有式(I)的化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，将所述化合物通过肠胃外给药。在一些实施方案中，将所述化合物通过皮下、静脉、肌内、鼻内、经皮或舌下给药。
给予所述化合物的受试者可以超重，例如肥胖。作为替代或另外，所述受试者可以有糖尿病例如胰岛素抗性或葡萄糖耐受不良或同时有前述两种。所述受试者可以有糖尿病，例如所述受试者可以有II型糖尿病。所述受试者可以超重，例如肥胖，并且有糖尿病，例如II型糖尿病。
另外或作为替代，所述受试者可以具有其中肥胖或超重是危险因素的障碍，或者处于患这种障碍的风险中。这种障碍包括但不限于心血管疾病例如高血压、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭和血脂障碍；中风；胆囊疾病；骨关节炎；睡眠呼吸暂停；生殖障碍例如多囊卵巢综合征；癌症例如乳癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌和食道癌；静脉曲张；黑棘皮病；湿疹；运动耐受不良；胰岛素抗性；高血压高胆固醇血症；胆管结石；骨关节炎；骨科损伤；胰岛素抗性，例如II型糖尿病和X综合征；以及血栓性疾病（见Kopelman,Nature 404:635-43;Rissanen et al.,British Med.J.301,835,1990）。
与肥胖相关的其他障碍包括抑郁、焦虑、恐慌症、偏头痛、PMS、慢性疼痛状态、纤维肌痛、失眠、冲动、强迫症和肌阵挛。此外，肥胖是全身麻醉并发症发生率增加的公认风险因素（见，例如，Kopelman,Nature 404:635-43,2000）。一般说来，肥胖会减少寿命并且会带来并存病例如上文列出的并存病的严重风险。
与肥胖有关的其他疾病或障碍有出生缺陷、与神经管缺陷的发病率增加有关的母亲肥胖、腕管综合征（CTS）；慢性静脉功能不全（CVI）；白天嗜睡；深部静脉血栓（DVT）；肾终末期病（ESRD）；痛风；热失调；免疫应答受损；呼吸功能受损；不育；肝病；下腰痛；产科和妇科并发症；胰腺炎；以及腹疝；黑棘皮病；内分泌异常；慢性缺氧和高碳酸血症；皮肤病；象皮肿；胃食管反流；足跟骨刺；下肢水肿；乳房肥大症（mammegaly），其导致的相当多的问题例如乳罩带疼痛、皮肤损伤、颈椎痛、乳房下皮肤皱褶的慢性臭味和感染等；大前腹壁包块，例如腹部脂膜炎，伴随着频繁的脂膜炎、阻碍行走、导致频繁的感染、臭味、穿衣困难、下腰痛；肌肉骨骼病；假脑瘤（或良性颅高压），和滑动性食管裂孔疝（sliding hiatil hernia）。
本发明还提供了一种增加受试者能量消耗的方法。所述方法包括例如向所述受试者外周给予治疗有效量的本发明化合物，以此改变能量消耗。能量在所有生理过程中被燃烧。身体可以通过调节这些过程的效率或改变正在发生过程的数量和性质来直接改变能量消耗速率。例如，在消化过程中，身体耗费能量将食物移动通过肠并消化食物，在细胞中可以改变细胞代谢效率以产生更多或更少的热。
在一方面，本发明的方法涉及操作弓形回路（arcuate circuitry），这协同改变食物摄取且相互地改变能量消耗。能量消耗是细胞代谢、蛋白质合成、代谢速率和卡路里利用的结果。因此，在本发明的此方面中，给予式(I)的化合物或其变体、衍生物、盐或溶剂合物会导致能量消耗增加和卡路里利用效率降低。
本发明还提供了一种改善受试者中脂质谱的方法。本发明还提供了一种用于缓解可以通过减少营养物利用度缓解的病症或障碍的方法。
食欲可以通过本领域技术人员公知的任何方式测量。例如，食欲降低可以通过心理学评估法来评估。例如，给予本发明化合物会导致感觉到的饥饿、饱足和/或饱胀改变。饥饿可以通过本领域技术人员公知的任何方式评估。例如，饥饿可以通过心理学测定法来评估，例如使用调查问卷评估饥饿感觉和感知觉，所述调查问卷例如但不限于视觉模拟物评分(VAS)调查问卷。在一个具体的非限制的实例中，饥饿可以通过回答与食物、饮料的欲望；预期的食物消耗量；反胃；以及对气味或味道的知觉有关的问题进行评估。
本发明的化合物可用于体重控制和治疗，例如减少或预防肥胖，尤其是下述一项或多项：防止和减少体重增加；诱导和促进体重减少；以及减少通过身体质量指数测量的肥胖。本发明的化合物可用于控制食欲、饱足和饥饿中的任一项或多项，尤其是下述的任一项或多项：降低、压制和抑制食欲；诱导、增加、增强和促进饱足和饱足感；以及降低、抑制和压制饥饿和饥饿感。本发明的化合物可用于维持希望的体重、希望的身体质量指数、希望的外表和良好的健康中的任一项或多项。
受试者可以是希望体重降低的受试者，例如希望改变其外表的女性和男性受试者。受试者可以希望减少饥饿感，例如所述受试者可以是参与需要高度注意力集中的长时间工作任务的人，例如值班的士兵、空中交通管制员或长途的卡车司机等。
本发明还可以用于治疗、预防、改善或缓解由相对高的营养物利用度所引起的、并发的或加重的病症或障碍。本文使用的术语“可以通过减少卡路里（或营养物）利用度缓解的病症或障碍”是指在受试者中由相对高的营养利用度所引起的、并发的或加重的，或者可以通过减少营养物利用度例如通过减少食物摄取而缓解的任何病症或障碍。有胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良或具有任何形式的糖尿病例如I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠型糖尿病的受试者也可以受益于本发明的方法。
与卡路里摄取增加相关的病症或障碍包括但不限于胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、肥胖、糖尿病包括II型糖尿病、进食障碍、胰岛素抗性综合征以及阿尔茨海默病。
根据本发明，式(I)的化合物或其变体、衍生物、盐或溶剂合物优选用于治疗人。然而，虽然本发明的化合物一般被用于治疗人受试者，但是它们还可以用于治疗其他脊椎动物例如其他灵长类动物；农场动物例如猪、牛和家禽；竞技动物例如马；伴侣动物例如狗和猫中的类似的或相同的病症。
组合物
虽然所述活性成分可以被单独给药，但优选它存在于药物制剂或组合物中。因此，本发明提供了含有上文定义的式(I)化合物或其变体或衍生物、或其盐或溶剂合物以及可药用赋形剂的药物制剂。本发明的药物组合物可以采用如下文所述的药物制剂的形式。
本发明的药物制剂包括适合口服给药、肠胃外给药（包括皮下、皮内、肌内、静脉、关节内）、吸入给药（包括借助各类计量加压雾化器、喷雾器或吹入器产生的细颗粒粉剂或雾剂）、直肠给药和外用（包括皮肤、经皮、经黏膜、口腔、舌下及眼内），但最合适的途径可以取决于例如受者的病症和障碍。
所述制剂可以被以单位剂型的形式方便地呈现，也可以通过药学领域技术人员公知的任一方法制备。所有方法都包括将活性成分与组成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般说来，所述制剂通过如下方式制备：使所述活性成分与液体载体或细分的固体载体或前述两者均匀且密切地结合，然后根据需要将产品塑形成希望的制剂。
适合口服给药的本发明的制剂可以呈现为分离的单位例如每个都包含预定量所述活性成分的胶囊剂、扁胶囊剂或片剂；为粉剂或颗粒剂；为水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。所述活性成分还可以呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。多种可药用载体及其制剂在标准药剂论文例如Remington′sPharmaceutical Sciences by E.W.Martin.See also Wang,Y.J.andHanson,M.A.,Journal of Parenteral Science and Technology,TechnicalReport No.10,Supp.42:2S,1988中有描述。
片剂可以通过压缩或塑形制得，任选与一种或多种辅助成分一块。压缩的片剂可以通过在适合的机器中压缩可自由流动形式例如粉剂或颗粒剂形式的活性成分而制备，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。塑形的片剂可以通过在适合的机器中塑形以惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物混合物而制备。所述片剂任选可以被包衣或被刻痕，或者可以被配制以缓慢释放或受控释放其中的所述活性成分。本发明的化合物可以例如以适合于直接释放或延缓释放的形式给药。直接释放或延缓释放可以通过使用含有本发明化合物的适合药物组合物实现，或者，特别是在延缓释放的情况下，通过使用例如皮下植入物或渗透泵的装置实现。本发明的化合物还可以通过脂质体给药。
优选地，本发明的组合物适合用于皮下给药，例如通过注射皮下给药。在一些实施方案中，所述组合物可以包含金属离子例如铜离子、铁离子、铝离子、锌离子、镍离子或钴离子。存在这些离子可以限制溶解度，因此延迟从皮下给药部位吸收进入循环系统的时间。在特别优选的实施方案中，所述组合物含有锌离子。锌离子可以为任何适合的浓度存在，例如锌离子与肽分子的摩尔比为10:1到1:10、8:1到1:8、5:1到1:5、4:1到1:4、3:1到1:3、2:1到1:2或者1:1。
用于口服给药的示例性组合物包括混悬剂和直接释放的片剂，所述混悬剂可以包含例如用于传送大物体的微晶纤维素、用作悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、用作粘度增强剂的甲基纤维素、以及甜味剂或调味剂例如本领域公知的甜味剂或调味剂；所述直接释放的片剂可以包含例如微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂例如本领域公知的赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。式(I)的化合物或其变体、衍生物、其盐或溶剂合物还可以经舌下和/或颊给药递送通过口腔。模制片剂，压缩制片剂或冻干片剂是可以使用的示例性形式。示例性组合物包括将本发明的化合物与快速溶解的稀释剂例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精配制成的组合物。所述制剂中还包括大分子量的赋形剂例如纤维素（avicel）或聚乙二醇（PEG）。所述制剂中还可以包括帮助粘膜附着的赋形剂例如羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素钠（SCMC）、马来酸酐共聚物（例如Gantrez）和受控释放的试剂例如聚丙烯共聚物（例如Carbopol 934）。还可以加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂，用于简化制作和使用。
肠胃外给药的制剂包括水性的和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及可使所述制剂与目标受者的血液等渗的溶质；以及水性的和非水性的无菌混悬液，其可以包含悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以在单剂量或多剂量的容器例如密封的安瓿瓶和小玻璃瓶中，并且可以以冻干（冷冻脱水）状态保存，只需要在用之使前加入无菌的液体载体例如盐水或注射用水。可以从上述种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备当场配制的注射溶液和混悬液。用于肠胃外给药的示例性组合物包括可注射用的溶液或混悬液，其可以包括例如无毒的、肠胃外可接受的适合稀释剂或溶剂例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液、等渗的氯化钠溶液或其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯以及脂肪酸包括油酸或Cremaphor。水性载体可以是例如pH从约3.0到约8.0的等渗缓冲溶液，优选pH从约3.5到约7.4例如从约3.5到约6.0例如从约3.5到约5.0的等渗缓冲溶液。有用的缓冲液包括柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液、磷酸钠-磷酸缓冲液、乙酸钠-乙酸缓冲液。所述组合物优选不包括氧化剂和已知对PYY和相关分子有害的其他化合物。可以包含的赋形剂是例如其他蛋白质例如人血清白蛋白或血浆制品。如果需要，所述药物组合物还可以包含少量无毒的辅助物质例如润湿剂或乳化剂、防腐剂、pH缓冲液等例如乙酸钠或山梨醇酐月桂酸酯。
用于鼻喷雾或吸入给药的示例性组合物包括盐水中的溶液，所述溶液可以含有例如苯甲醇或其他适合的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收促进剂、和/或其他增溶剂或分散剂，例如本领域公知的增溶剂或分散剂。在用于鼻喷雾或吸入给药的组合物中，本发明的化合物被方便地以喷雾剂制品的形式从加压压缩物或喷雾器递送，使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在使用加压气雾剂的情况下，所述剂量单位可以通过提供用于递送计量量的阀来确定。用于吸入器或吹入器中的例如明胶胶囊和药筒可以被配制以含有所述化合物和适合的粉剂基例如乳糖或淀粉的粉剂混合物。在一个具体的非限制性实例中，本发明的化合物被作为气雾剂从计量阀给药，通过也被称为执行机构的气雾剂适配器。任选地，还可以包括稳定剂，并且/或者可以包括用于深肺递送的多孔微粒(例如，见美国专利No.6,447,743)。
用于直肠给药的制剂可以呈现为含常用载体例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇的保留灌肠剂或栓剂。这种载体一般在常温下是固体，但在直肠腔内液化和/或溶解以释放所述药物。
用于口局部给药例如颊给药或舌下给药的制剂包括锭剂和软锭剂，所述锭剂在调味基料例如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中包含所述活性成分；所述软锭剂在基料例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含所述活性成分。用于局部给药的示例性组合物包括局部载体例如Plastibase（与聚乙烯凝胶化的矿物油）。
优选的单位剂量制剂是含有如上文所述的有效量或其合适部分的所述活性成分的制剂。
应该理解，除了上文具体提到的成分之外，本发明的制剂还可以包含与正论及的制剂类型有关的本领域中常规的其他试剂，例如适合用于口服给药的制剂可以包含调味剂。
本发明的组合物还适合持续释放体系给药。本发明的持续释放体系的适合实例包括适合的聚合材料，例如有形物品形式如膜或微胶囊的半渗透聚合物基质；合适的疏水材料，例如可接受的油中的乳剂；或离子交换树脂；以及本发明化合物的微溶衍生物，例如微溶盐。持续释放体系可以被口服给药；直肠给药；肠胃外给药；脑内给药；阴道给药；腹膜内给药；局部给药，例如以粉剂、软膏剂、凝胶剂、滴剂或透皮贴剂；颊给药；或作为口或鼻喷雾剂给药。
用于给药的制剂可以被合适地配制，以提供本发明的化合物的受控释放。例如，所述药物组合物可以是包含如下一种或多种物质的颗粒形式：可生物降解的聚合物、多糖凝胶和/或生物粘附聚合物、两亲聚合物、能够改良式(I)化合物的颗粒的界面性质的试剂。这些组合物表现出一些生物相容性特征，所述生物相容性特征使得可以受控释放所述活性物质。见美国专利No.5,700,486。
本发明的化合物可以通过泵的方式递送（见Langer，见上文;Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201,1987;Buchwald et al.,Surgery88:507,1980;Saudek et al.，N.Engl.J.Med.321:574,1989）或者通过连续皮下注入例如使用小型泵递送。还可以应用静脉袋溶液。选择合适剂量的关键因素是所要得到的结果，这通过总体重减少或脂肪与肌肉质量比衡量，或者通过医生认为合适的控制或预防肥胖或预防肥胖相关病症的其他标准衡量。在Langer的综述中讨论了其他的受控释放体系(Science 249:1527-1533,1990)。在本公开的另一方面中，本发明的化合物通过植入泵的方式递送，例如在美国专利No.6,436,091、美国专利No.5,939,380、美国专利No.5,993,414中所述的。
可植入的药物注入装置可用于向患者提供恒定且长期的剂量或者注入药物或任何其他治疗剂。在本质上，这样的装置可以分类为主动的或被动的。本发明的化合物可以被配制成储库（depot）制品。这种长效的储库制剂可以通过植入例如皮下植入或肌肉植入给药，或者通过肌内注射给药。因此，例如，所述化合物可以与适合的聚合物材料或疏水材料一块被配制，例如作为在可接受的油中的乳剂或离子交换树脂，或者作为微溶衍生物例如作为微溶盐。
本发明化合物的治疗有效量可以作为单个脉冲剂量或大丸剂剂量给药，或者作为多个脉冲剂量经一段时间给药。因此，在多个脉冲剂量中，提供了本发明化合物的大丸剂给药，之后一段时间不向所述受试者给予本发明的化合物，之后提供第二次大丸剂给药。在具体的非限制性实例中，在一天、一周或一个月期间内给予多个脉冲的本发明化合物。
在一个实施方案中，治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的其他试剂例如另外的食欲抑制药、食物摄取减少药、血浆葡萄糖降低药或血浆脂质改变药一起给药。另外的食欲抑制药的具体的非限制性实例包括安非拉酮（二乙胺苯酮）、苯丁胺、马吲哚和苯丙醇胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明以及氟西汀。本发明的化合物可以与另外的食欲抑制药同时给药，或者顺序给药。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物与食欲抑制药一起被配制为单个剂量，并与食欲抑制药一起作为单个剂量给药。
本发明的化合物可以在任何希望所述效果例如食欲压制、食物摄取减少或卡路里摄取减少的时间给药，或者在略早于任何希望所述效果的时间给药，例如但不限于在希望所述效果的时间之前约10分钟、约15分钟、约30分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟给药。
本发明化合物的治疗有效量取决于所用的分子、被治疗的受试者、病痛的严重程度和类型以及给药的方式和途径。例如，本发明的化合物的治疗有效量可以为从每千克（kg）体重约0.01μg到每千克体重约1g，例如从每千克体重约0.1μg到每千克体重约20mg，例如从每千克体重约1μg到每千克体重约5mg，或者从每千克体重约5μg到每千克体重约1mg。
在本发明的实施方案中，本发明的化合物可以以如下量给予受试者：从每千克体重5nmol到每千克体重1000nmol，例如从每千克体重10nmol到每千克体重750nmol，例如从每千克体重20nmol到每千克体重500nmol，例如从每千克体重30nmol到每千克体重240nmol。对于75千克的受试者，这样的剂量对应于375nmol到75μmol，例如从750nmol到56.25μmol，例如从1.5μmol到37.5μmol，尤其是从2.25μmol到18μmol。
在另外的实施方案中，本发明的化合物可以以如下量给予受试者：每千克体重0.5皮摩尔（pmol）到135pmol，例如每千克体重5皮摩尔（pmol）到100pmol，例如每千克体重10皮摩尔（pmol）到90pmol，例如每千克体重约72pmol。在一个具体的非限制性的实例中，本发明的化合物以如下的剂量给药：约1nmol或更多、2nmol或更多、5nmol或更多。在该实例中，本发明的化合物的剂量一般不超过100nmol，例如所述剂量为90nmol或更少、80nmol或更少、70nmol或更少、60nmol或更少、50nmol或更少、40nmol或更少、30nmol或更少、20nmol或更少、10nmol。例如，剂量范围可以包括任何指定的剂量下限和任何指定的剂量上限的任意组合。因此，本发明化合物的非限制性剂量范围的实例是从约1nmol到100nmol，从2到90nmol.，从5nmol到80nmol。
在一个具体的非限制性的实例中，给予从约1nmol到约50nmol的本发明的化合物，例如作为皮下注射物给予从约2nmol到约20nmol，例如约10nmol。精确剂量可由本领域技术人员基于如下因素容易地确定：所使用的具体化合物的效力、所述化合物的递送途径以及受试者的年龄、体重、性别和生理病症。
本发明化合物的适合剂量还包括能够导致卡路里摄取减少、食物摄取减少、食欲降低或者能量消耗增加的剂量，这与正常餐后的PYY水平导致的卡路里摄取减少、食物摄取减少、食欲降低或者能量消耗增加等效。剂量的实例包括但不限于产生当血清PYY水平从约40pM到约60pM，或从约40pM到约45pM，或约43pM时呈现的效应的剂量。
例如，可以将上文详述的剂量给予每天1次、每天2次、每天3次或每天4次。或者，可以将它们每2、3或4天给予1次。在含有锌的缓释制剂中，可以每3、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天给予1剂。根据某些实施方案，可以将它们在每次用餐之前不久给予1次。
本发明的具体序列
依据本发明的某些具体实施方案，所述PYY类似物具有图1中列出的具体氨基酸序列之一中给出的氨基酸序列。
通过下述非限制性的实施例对本发明进行描述。
实施例
材料和方法：
动物
将雄性C57BL/6小鼠(Harlan)用于所有小鼠实验。将雄性Wistar大鼠(Charles River)用于所有大鼠实验。
多肽合成
多肽通过标准的自动芴甲氧羰基(Fmoc)固相肽合成（SPPS）法制备。肽合成在三环（tryclic）酰胺连接树脂上进行。将氨基酸用Fmoc策略连接。从C端到N端依次添加每个氨基酸。肽偶联通过试剂TBTU介导。在净化剂存在下以三氟乙酸进行肽从树脂上的切割。天然PYY3-36NH2可以如以前的描述(WO03/026591)得到；也可以使用三环酰胺树脂和Fmoc化学法从头（de novo）合成。
将肽通过反相HPLC纯化。对所有纯化肽进行全面质量控制，在双缓冲物体系中通过HPLC显示所述肽纯度大于95%。酸水解之后氨基酸分析确认了所述氨基酸组成。MALDI-MS显示了预计的分子离子。
实施例1
结合研究
通过Morgan等人(Morgan DG,Lambert PD,Smith DM,WildingJPH & Bloom SR.J.Reduced NPY induced feeding in diabetic but notsteroid treated rats:lack of evidence for changes in receptor num ber oraffinity.Neuroendocrinol 1996.8283-290)描述的渗透裂解和差速离心分离过表达人Y2受体(NPYR200000,Missouri S&T cDNA资源中心)的HEK 293细胞的膜制品。除了所用缓冲液为0.02M HEPES pH 7.4、5mM CaCl2、1mM MgCl2、1%牛血清白蛋白、0.1mM抑二肽素A、0.2mM PMSF、10μM膦酰二肽；125I-PYY1-36作为放射性标记物；以及使用人Y2受体之外，受体结合测定如Druce等人(Druce MR,Minnion JS,Field BC,Patel SR,Shillito JC,Tilby M,Beale KE,Murphy KG,Ghatei MA & Bloom SR.Investigation ofstructure-activity relationships of oxyntomodulin(oxm)using oxmanalogues.2009Endocrinology 150(4)712-22)所述完成。
小鼠急性摄食研究
将小鼠分开饲养在IVC笼中。将动物考虑体重层次随机分成多个处理组。将小鼠禁食过夜（16小时），然后给予肽或载体。所有肽溶液都新鲜制备，然后立即给药。用于所有研究的载体是5%v/v的水和95%v/v的氯化钠(0.9%w/v)。将所述肽和载体通过皮下注射给药，剂量对体重进行校正。最大注射体积是100μl。将载体或肽在09:00给药，动物返回其笼，笼中有已知量的食物。在注射后1、2、4、8和24小时测量食物摄取量。所有统计使用单因素方差分析（one-way ANOVA）及Dunnett后检验或者单因素方差分析及Bonferroni后检验进行计算。
结果
图1示出了本发明的PYY类似物实例的氨基酸序列（类似物No.1到No.19）、结合实验结果以及其中本发明化合物对小鼠的食欲压制效应与人PYY 3-36 NH2比较的实验结果。第一列包含类似物编号，第二列包含参照号。随后的列示出了每个PYY类似物实例的氨基酸序列。标题为“结合比率”的列示出了每个PYY类似物实例对人Y2受体相对于人PYY 3-36 NH2的结合强度。大于1.0的值指示对所述人Y2受体的结合大于人PYY 3-36 NH2显示的结合。标题为“食物摄取量比率”的列示出了在0到24小时期间（时间从给予肽开始计算）每个PYY类似物实例相对于盐水食物摄取量的减少，表示为给予天然人PYY 3-36NH2的动物显示的相对于盐水的食物摄取量减少的比率。大于1.0的值指示食物摄取量减少优于人PYY 3-36 NH2达到的食物摄取量减少。
实施例2——将PYY类似物给予小鼠
将小鼠以PYY 3-36NH2(50nmol/kg)、具有如下序列的No.1类似物(50nmol/kg)或者盐水注射：
Pro Ile Lys Pro Ser Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn Lys Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：18]
食物摄取量在24小时上分时间区间测量。结果如图2所示。在该图中，给予PYY 3-36 NH2显示与盐水相比减少了食物摄取。然而，No.1类似物与PYY 3-36 NH2相比显示增加了食物摄取的减少。
实施例3——将PYY类似物给予小鼠
将小鼠以具有如下序列的No.15类似物(1000 nmol/kg)或盐水注射：
Pro Ile His Pro His Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Ile Val His Tyr Phe Ile Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn His Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：19]
食物摄取量在24小时上分时间区间测量。结果如图3所示。在该图中，给予No.15类似物显示比盐水显著减少了食物摄取量。
实施例4——将PYY类似物给予小鼠
将小鼠以具有如下序列的No.15类似物(5000nmol/kg)或盐水注射：
Pro Ilc His Pro His Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Ile Val His Tyr Phe Ile Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn His Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：19]
食物摄取量在24小时上分时间区间测量。结果如图3所示。在该图中，给予No.15类似物显示比盐水显著减少了食物摄取量。
实施例5——将PYY类似物给予小鼠
将小鼠以PYY 3-36 NH2(50nmol/kg)、具有如下序列的No.3类似物(50nmol/kg)或盐水注射：
Pro lle Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn Lys Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：20]
食物摄取量在24小时上分时间区间测量。图5示出了0小时到1小时、1小时到2小时、2小时到4小时、4小时到8小时和8小时到24小时的间隔期间的食物摄取量，表示为相对于对以盐水注射的小鼠观察到的摄取量的百分比增加。如可以看出的，PYY 3-36 NH2在约4小时之前显著减少了食物摄取量，之后食物摄取量回归正常。No.3类似物显示了更持久的食物摄取量减少，这在4小时到8小时的时间点是明显的。
实施例6——将PYY类似物给予小鼠
将小鼠以PYY 3-36 NH2(50nmol/kg)、具有如下序列的No.2类似物(50nmol/kg)或盐水注射：
Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：21]
食物摄取量在24小时上分时间区间测量。图6示出了0小时到1小时、1小时到2小时、2小时到4小时、4小时到8小时和8小时到24小时的间隔期间的食物摄取量，表示为相对于对以盐水注射的小鼠观察到的摄取量的百分比增加。如可以看出的，PYY 3-36 NH2在约4小时之前显著减少食物摄取量，之后食物摄取量回归正常。No.2类似物显示了更持久的食物摄取量减少，这在4小时到8小时的时间点是明显的。
实施例7a——体内药物代谢动力学研究
材料和方法
将雄性Wistar大鼠以具有如下序列的No.15类似物注射：
Pro Ile His Pro His Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Ile Val His Tyr Phe Ile Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn His Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：19]
每次注射20μl总体积/大鼠的浓度10mg/ml或20mg/ml的肽以及每个肽分子一个锌离子（以ZnCl2形式）。
在2h、4h、8h和24h(10mg/ml肽)以及10min、20min、1h、3h、8h、24h、32h、48h和72h(20mg/ml肽)(每组n=2到3)时将大鼠断头并收集躯干血。还从两只没有注射肽的大鼠收集血，以确定基线（内源的）PYY水平。
血浆肽水平通过通常PYY RIA测量，使用相同的类似物作为标准物，就如其在每个情况下被测量一样。
结果
结果如图7和图8所示。尽管内源的PYY的半衰期只有几分钟，但在第24小时（图7）及在后的时间点（图8）时循环的类似物水平仍保持升高。
实施例7b
用类似物19、15、20、21、26、24、22、23和26进行类似于实施例7a的实验（序列见图1）。分别在1小时、3小时、6小时、1天、2天、4天和7天的时间点收集并分析血。
结果
结果见图28以及之后的图，表明尽管内源的PYY的半衰期只有几分钟，但是循环的类似物水平可以数天保持升高。
实施例8——大鼠摄食研究
对单独饲养的雄性Wistar大鼠皮下注射PYY 3-36 NH2、具有如下序列的No.12类似物或盐水
Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Leu Asn His Tyr Tyr Ala Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn His Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：22]，
每日在18:00pm时一次，共25天。在20μl的体积中给予浓度200nmol/kg的每个肽以及每个肽分子一个锌离子（以ZnCl2形式)。大鼠可以自由获取食物和水。每个处理组包括7到9只大鼠，例外是盐水处理组包括12只大鼠。在注射时测量食物摄取量和体重。将大鼠每天称体重——以克表示的平均体重变化（对盐水校正）绘制在图9中，其中可以看出每天给予No.12类似物获得每只大鼠体重减轻约40g。
实施例9——肥胖小鼠的摄食研究
在本研究开始前13周，通过使C57BL/6小鼠摄食高脂肪饮食(60kcal%脂肪)得到饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠。该饮食被用于整个研究中。将小鼠饲养在IVC笼中，在研究开始时该同龄组小鼠具有34.8g的平均体重为（从28.3g到40.4g）。将动物考虑体重层次随机分至处理组（n=7-8）。
使小鼠每天接受一次皮下注射盐水(0.9%w/v)、300nmol/kg的PYY 3-36 NH2或300 nmol/kg的具有如下序列的No.15类似物：
Pro Ile His Pro His Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Ile Val His Tyr Phe Ile Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn His Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：19]
，以及每个肽分子一个锌离子（以ZnCl2形式)。所有处理组的注射体积是10μl，对小鼠在16:00点给药，共51天。使小鼠在注射后60分钟后摄食并可获取食物至第二天07:30，这时将食物称重并取走。
结果
将小鼠每天称重，将每个处理组的平均体重绘制在图10中。图11示出了平均体重变化，表示为盐水组的平均体重的百分比。可以看出，PYY 3-36 NH2与盐水相比对平均体重没有持续的效应。相反，给予No.15类似物与盐水相比实现了约5%的体重减轻。
图12示出了整个研究过程中每个处理组的食物摄取量，以克表示。图13示出了相对于盐水组的累计食物摄取量（以克表示）表示的累计食物摄取量（以克表示）。可以看出，PYY 3-36 NH2与盐水相比对累计食物摄取量没有持续的效应。相反，给予No.15类似物与盐水相比实现了食物摄取量减少。
实施例10——大鼠摄食研究
对单独饲养的雄性Wistar大鼠在每天16:00皮下注射PYY 3-36NH2、具有如下序列的No.12类似物
Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Lcu Asn His Tyr Tyr Ala Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn His Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：22]、
具有如下序列的No.15类似物
Pro Ile His Pro His Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Ile Val His Tyr Phe Ile Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn His Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：19]、
或盐水，共47天。将每个肽以200nmol/kg的浓度和每个肽分子一个锌离子（以ZnCl2形式)给药。将PYY 3-36 NH2和No.15类似物以1000nmol/kg的浓度和每个肽分子一个锌离子（以ZnCl2形式)给药。每次注射是总体积20μl/大鼠。使大鼠自由获取食物和水。每个处理组包括8只大鼠，例外是盐水处理组包括12只大鼠。在注射时每天测量食物摄取量和体重。
结果
图14示出了以盐水组的平均体重的百分比表示的平均体重变化。与以PYY 3-36NH2观测到的结果相反，给予No.12类似物或No.15类似物导致了与盐水组相比平均体重降低。
实施例11——体外肽沉淀研究
材料和方法
获得具有如下序列的人PYY的肽类似物：
No.2类似物
Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：21]
No.3类似物
Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn Lys Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：20]
No.11类似物
Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn His Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：23]
No.12类似物
Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Leu Asn His Tyr Tyr Ala Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn His Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：22]
No.13类似物
Pro Ile His Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn His Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：24]
No.14类似物
Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Leu Asp Arg Tyr Tyr Ala Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn His Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：25]
No.16类似物
Pro Ile His Pro Val Ala Pro Gly Glu Asp Ala
Ser Pro Glu Glu Leu Asn His Tyr Tyr Ala Ala
Leu Arg His Tyr Leu Asn His Val Thr Arg Gln
Arg Tyr NH2 [SEQ ID NO.：26]。
将所述肽以1mg/ml的浓度溶解于pH 4.5的ZnCl2溶液，其中锌离子以多种浓度存在以得到锌离子与肽分子的分子比2:1、10:1或50:1。在溶解后，在所有情况下观察到所有肽溶液的pH都低于pH 3.8。除结果标记为“无BSA”的溶液以外，所有溶液中均以0.5%w/v的浓度加入牛血清白蛋白(BSA)。所有情况下，观察到肽和BSA都被完全溶解。在所有的样品中加入0.2M的NaOH以沉淀所述肽。通过离心使所述沉淀物成片状。将所述沉淀物再洗涤数次（一般5次或直到所述沉淀物完全溶解），每次使用pH7.4+0.5%v/w BSA的新鲜盐水。洗涤间隔1小时，在此期间将所述样本在37℃下置于摇盘上。在这些重复洗涤后，将任何的剩余沉淀物在pH 4.5下重新悬浮于盐水中，以将其完全重新溶解。使用放射性免疫测定法测定每个洗涤溶液和最终的重悬溶液中存在的沉淀物的量。
结果
对于每个实验，起始沉淀的上清液（即没有沉淀的多肽）中的肽含量、之后每次洗涤溶液中的肽含量以及重悬任何最后剩余沉淀物得到的溶液中的肽含量以存在总肽的百分比呈现于图15到26每一个中。每个图中的第一列被标记为“1”，代表第一次沉淀的上清液中存在的肽比例（即在初始高pH下未沉淀的肽的比例）。其后的列代表之后每次相继pH 7.4洗涤中未重新溶解的肽比例。每个图中的最后一列代表在实验过程中在pH 7.4洗涤中未重新溶解但是在最后pH 4.5步骤中重新溶解的肽比例。
结果表明，虽然所述肽在低pH下是可溶解的，但是当pH升高时有显著大比例的肽从溶液中沉淀物出来。所述沉淀至少部分地取决于锌离子的存在，因为当用新鲜的、不含锌的盐水洗涤沉淀物时，锌离子被从所述沉淀物洗出，所述肽经过一段时间后重新溶解，这可以受到初始制剂中加入的锌浓度的影响。
实施例12——有和无Zn2+的比较
材料和方法
将实施例7的方法修改成向大鼠注射1mg/ml的皮下人PYY 3-36NH2，所述人PYY 3-36 NH2在含有10:1的Zn2+:肽分子比的锌（以ZnCl2形式)的组合物中或者在不含锌的组合物中。在第5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟和60分钟时测量血浆肽。
结果
如图27中所示，含锌的组合物提供了比不含锌的组合物（峰值在约10到15分钟）在约30分钟的更迟血浆PYY 3-36 NH2峰值（即释放更慢）。
Figure IDA00001942838800011
Figure IDA00001942838800021
Figure IDA00001942838800031
Figure IDA00001942838800041
Figure IDA00001942838800051
Figure IDA00001942838800061
Figure IDA00001942838800071
Figure IDA00001942838800081
Figure IDA00001942838800101
Figure IDA00001942838800121
Figure IDA00001942838800131
Figure IDA00001942838800141
Figure IDA00001942838800151
Figure IDA00001942838800161
Figure IDA00001942838800171
Figure IDA00001942838800181
Figure IDA00001942838800191
Figure IDA00001942838800221

Claims (26)

1.一种PYY类似物，含有式(I)表示的氨基酸序列：
Xaa2-Ile-Xaa4-Pro-Xaa6-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Tyr-Xaa21-Xaa22-Ala-Leu-Xaa25-His-Tyr-Leu-Asn-Xaa30-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2
(I)[SEQ ID NO.：1]
其中
Xaa2选自Pro和Gly；
Xaa4选自Arg、His、Lys和Orn；
Xaa6选自Asp、Glu、His、Lys、Ser、Thr和Val；
Xaa16选自Asn、Asp、Gln和Glu；
Xaa17选自Ile、Leu和Val；
Xaa18选自Ala、Asn、Asp和Val；
Xaa19选自Arg和His；
Xaa21选自His、Phe、Trp和Tyr；
Xaa22选自Ala、Ile、Leu和Val；
Xaa25选自Arg、Gln和His；
Xaa30选自Arg、His、Leu和Lys；
或这样的化合物，所述化合物为所述PYY类似物的的变体和/或衍生物；或所述PYY类似物的盐和/或溶剂合物，包括所述变体和/或衍生的盐，以及所述变体和/或衍生物和/或盐的溶剂合物，
这样的氨基酸序列的变体，即该序列除可具有Xaa2、Xaa4、Xaa6、Xaa16、Xaa17、Xaa18、Xaa19、Xaa21、Xaa22、Xaa25和Xaa30之外还具有最多两个氨基酸被不同的氨基酸置换。
2.权利要求1所述的PYY类似物，其中Xaa16是Glu。
3.权利要求2所述的PYY类似物，其中Xaa25是Arg。
4.权利要求1、2或3所述的PYY类似物，其中
Xaa2是Pro；
Xaa4是Lys；
Xaa6选自Glu和Ser；
Xaa17是Leu；
Xaa18是Asn；
Xaa21是Tyr；
Xaa22是Ala；
Xaa30选自His、Leu和Lys。
5.权利要求1、2或3所述的PYY类似物，其中
Xaa2是Pro；
Xaa4是His；
Xaa6是His；
Xaa17是Leu；
Xaa18是Asn；
Xaa21是Tyr；
Xaa22是Ala；
Xaa30是His。
6.权利要求4或5所述的PYY类似物，其中Xaa19是His。
7.权利要求6所述的PYY类似物，其中Xaa30是His。
8.权利要求7所述的PYY类似物，其中Xaa6是Glu。
9.权利要求1到8中任一项所述的PYY类似物，所述PYY类似物是已经通过选自如下的一种或多种方法修饰的衍生物：酰胺化、糖基化、氨甲酰化、酰化、硫酸化、磷酸化、环化、脂质化和聚乙二醇化。
10.权利要求1到9中任一项所述的PYY类似物，所述PYY类似物是为融合蛋白的衍生物。
11.权利要求10中所述的PYY类似物，所述PYY类似物通过重组方法产生。
12.权利要求10中所述的PYY类似物，所述PYY类似物通过合成方法产生。
13.权利要求1到12中任一项所述的PYY类似物，所述PYY类似物用作药剂。
14.含有权利要求1到12中任一项所述的PYY类似物和可药用载体以及任选的其他治疗成分的药物组合物。
15.权利要求14所述的药物组合物。所述药物组合物存于注射器或用于皮下给予人的其他给药装置中。
16.一种治疗或预防疾病、障碍或其他不希望生理状态的方法，包皮下给予权利要求1到12中任一项限定的PYY类似物或者权利要求15或14中限定的药物组合物。
17.权利要求1到12中任一项所述的PYY类似物或者权利要求14或15中所述的药物组合物，用于治疗肥胖或糖尿病。
18.权利要求1到12中任一项所述的PYY类似物或者权利要求14或15中所述的药物组合物，用于降低受试者食欲、减少受试者食物摄取或减少受试者卡路里摄取。
19.一种在需要治疗的受试者中治疗肥胖或糖尿病的方法，包括向所述受试者给予权利要求1到12中任一项所述的PYY类似物或者权利要求14或15所述的药物组合物。
20.权利要求18或19所述的方法，其中所述受试者超重。
21.权利要求18或19所述的方法，其中所述受试者肥胖。
22.权利要求18或19所述的方法，其中所述受试者有糖尿病。
23.权利要求17到22任一项所述的方法，其中所述化合物被肠胃外给药。
24.权利要求17到22任一项所述的方法，其中所述化合物被通过皮下、静脉、肌内、鼻内、经皮或舌下给药。
25.权利要求1到12中任一项所述的PYY类似物用于制备用于治疗肥胖或糖尿病的药物的用途。
26.权利要求1到12中任一项所述的PYY类似物用于制备用于降低受试者食欲、减少受试者食物摄取或减少受试者卡路里摄取的药物的用途。
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