ES2839299T3 - Procedimientos para la preparación de ivacaftor - Google Patents

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ES2839299T3 ES16840954T ES16840954T ES2839299T3 ES 2839299 T3 ES2839299 T3 ES 2839299T3 ES 16840954 T ES16840954 T ES 16840954T ES 16840954 T ES16840954 T ES 16840954T ES 2839299 T3 ES2839299 T3 ES 2839299T3
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Suresh Thatipally
Venkata Krishna Reddy
Venkata Lakshmi Narasimha Rao Dammalapati
Satyanarayana Chava
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de Ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** que comprende: a1) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI con complejo de dimetilformamida-dimetilamina para obtener un compuesto de Fórmula VII, **(Ver fórmula)** donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; b1) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VII con una fuente de amoníaco para obtener un compuesto de Fórmula VIII, y **(Ver fórmula)** c1) someter a ciclación el compuesto de Fórmula VIII para obtener Ivacaftor, cuando R1 es hidrógeno, o para obtener un compuesto de Fórmula IX, cuando R1 es un grupo protector y desproteger el compuesto de Fórmula IX en presencia de un agente desprotector adecuado para obtener Ivacaftor. **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos para la preparación de ivacaftor
Prioridad
Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de India núms. (S) 4640/CHE/2015 presentada el 02 Sep, 2015 titulada "Un procedimiento mejorado para la preparación de ivacaftor", 5222/CHE/2015 presentada el 30 Sep, 2015 titulada "Un procedimiento para la preparación de ivacaftor", y 5696/CHE/2015 presentada el 23 Oct, 2015 titulada "Un procedimiento para la preparación de ivacaftor".
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a procedimientos para la preparación de ivacaftor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo utilizando nuevos intermedios.
Antecedentes de la invención
El fármaco que tiene el nombre adoptado Ivacaftor, tiene por nombre químico N-(2,4-di-ferc-butil-5-hidroxifenil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida, y está representado por la siguiente fórmula I:
Figure imgf000002_0001
Ivacaftor fue aprobado por la FDA y comercializado por Vertex pharma para el tratamiento de la fibrosis quística bajo el nombre comercial KALYDECO® en forma de comprimidos orales de 150 mg y en combinación con lumacaftor bajo el nombre comercial ORKAMBI® en forma de comprimidos de 200 mg/125 mg (Lumacaftor/Ivacaftor) para el tratamiento de la fibrosis quística.
La patente de Estados Unidos núm. 7,495,103 ("la patente '103") describe moduladores de transportadores de casetes de unión a ATP tales como ivacaftor. La patente '103 describe además un procedimiento para la preparación de moduladores de transportadores de casete de unión a ATP tales como compuestos de quinolina; sin embargo, el procedimiento para el ivacaftor no se dio a conocer específicamente. El procedimiento de la patente '103 incluye la condensación de ácido 4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico con anilina en presencia de un reactivo de acoplamiento como hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), N,N-diisopropiletilamina (DIEA) en dimetilformamida y luego purificando el compuesto obtenido por HPLC. El procedimiento descrito en la patente '103 se representa esquemáticamente de la siguiente manera:
Figure imgf000002_0002
La patente de Estados Unidos núm. 8,410,274 ("la patente '274") describe específicamente un procedimiento para la preparación de ivacaftor, que implica la condensación de ácido 4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico con 5-amino-2,4-di-(terc-butil)fenol en presencia de un reactivo de acoplamiento como HBTU, trietilamina y dimetilformamida para obtener ivacaftor. El procedimiento descrito en la patente '274 se representa esquemáticamente como sigue:
Figure imgf000002_0003
La patente de Estados Unidos núm. 8,476,442 ("la patente '442") describe un procedimiento para la preparación de ivacaftor, que implica el acoplamiento de ácido 4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico con un intermedio de amina con hidroxilo protegido, en presencia de un reactivo de acoplamiento como anhídrido propanofosfónico (T3 P®) y piridina, seguido de desprotección del grupo protector de hidroxilo para obtener ivacaftor. El procedimiento descrito en la patente '442 se representa esquemáticamente como sigue:
Figure imgf000003_0001
La patente de China núm. de publicación 103044263 ("la publicación '263") describe un procedimiento para la preparación de ivacaftor, que implica el acoplamiento de cloruro de ácido 4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico con un intermedio de amina con hidroxilo protegido en presencia de trietilamina en cloruro de metileno seguido de desprotección del grupo protector de hidroxilo para obtener ivacaftor. El procedimiento descrito en la publicación '263 se representa esquemáticamente de la siguiente manera:
Figure imgf000003_0002
La patente de China núm. de publicación 103787968 ("la publicación '968") describe un procedimiento para la preparación de ivacaftor, que implica el acoplamiento de éster etílico del ácido 4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico con un intermedio de amina con hidroxilo protegido en presencia de etanol seguido por desprotección del grupo protector de hidroxilo para obtener ivacaftor. El procedimiento descrito en la publicación '968 se representa esquemáticamente de la siguiente manera:
Figure imgf000003_0003
La publicación PCT núm. WO2014/118805 ("la publicación '805") describe un procedimiento para la preparación de ivacaftor, que implica la reacción del intermedio malonato con 5-amino-2,4-di- (terc-butil)fenol para obtener el éster intermedio y finalmente ciclación para obtener ivacaftor. El procedimiento descrito en la publicación '805 se representa esquemáticamente de la siguiente manera:
Figure imgf000004_0001
La publicación PCT núm. WO2014/125506 ("la publicación '506") describe un procedimiento para la preparación de ivacaftor, que implica la condensación de ácido 1-bencil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico con 5-amino-2,4-di-(terc-butil)fenol en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida como HATU en dimetilformamida, y seguido de desprotección para obtener ivacaftor. El procedimiento descrito en la publicación '506 se representa esquemáticamente de la siguiente manera:
Figure imgf000004_0002
La publicación PCT núm. WO2014/135096 ("la publicación '096") describe un procedimiento para la preparación de ivacaftor mediante los siguientes métodos:
Esquema 1:
Esquema 2:
Figure imgf000005_0001
La publicación PCT núm. WO2015/128882 ("la publicación '882") describe un procedimiento para la preparación de ivacaftor, que implica la condensación de ácido 4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico con 5-amino-2,4-di-(terc- butil) fenol en presencia de un reactivo de acoplamiento como EDC HCl y HOBt, trietilamina y dimetilformamida para obtener ivacaftor. El procedimiento descrito en la patente '882 se representa esquemáticamente como sigue:
Figure imgf000005_0002
La Publicación CN núm. CN105130891A ("la publicación '891") describe un procedimiento para la preparación de ivacaftor. El procedimiento descrito en la publicación '891 se representa esquemáticamente de la siguiente manera:
Figure imgf000005_0003
La literatura publicada para la preparación de ivacaftor tiene ciertos inconvenientes, que incluyen el uso de agentes de acoplamiento en la reacción de formación de amidas. El uso de agentes de acoplamiento en tal reacción crea subproductos no deseados así como agentes de acoplamiento que no han reaccionado que son contaminantes, por lo que se requieren purificaciones laboriosas para separar tales compuestos del producto puro.
Existe la necesidad en la técnica de desarrollar un procedimiento mejorado para la preparación de ivacaftor, que sea fácilmente susceptible de producción a gran escala. Los presentes inventores se centraron en procedimientos mejorados para la preparación de ivacaftor con mayor rendimiento y mayor pureza, procedimiento que evita los costosos agentes de acoplamiento.
Sumario de la invención
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0001
que comprende:
a1) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI con un complejo de dimetilformamida-dimetilamina para obtener un compuesto de Fórmula VII,
Figure imgf000006_0002
Fórmula VI Fórmula VII
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado;
b1) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VII con una fuente de amoníaco para obtener un compuesto de Fórmula VIII, y
Figure imgf000006_0003
c1) someter a ciclación el compuesto de Fórmula VIII para obtener Ivacaftor, cuando R1 es hidrógeno, o para obtener un compuesto de Fórmula IX, cuando R1 es un grupo protector y luego desproteger el compuesto de Fórmula IX para obtener ivacaftor.
Figure imgf000007_0001
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende:
a2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIb con un complejo de dimetilformamida-dimetilamina para obtener un compuesto de Fórmula VIIb,
Figure imgf000007_0002
b2) someter a reducción el compuesto de Fórmula VIIb en presencia de un agente reductor adecuado para obtener un compuesto de Fórmula X, y
Figure imgf000007_0003
c2) convertir el compuesto de Fórmula X en ivacaftor.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende:
a3) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XI con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo para obtener
Figure imgf000007_0004
b3) convertir el compuesto de Fórmula VI en ivacaftor; donde cuando "X" es halo, entonces 'R1' es hidrógeno o un grupo protector adecuado; y cuando 'X' es nitro, entonces 'R1' es hidrógeno.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende:
a4) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XII con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo para obtener un compuesto de Fórmula VI, y
Figure imgf000008_0001
b4) convertir el compuesto de Fórmula VI en ivacaftor; donde cuando 'X' es halo, entonces 'R1' es hidrógeno o un grupo protector adecuado; cuando 'X' es nitro, entonces 'R1' es hidrógeno; y donde "Z" representa alcoxi C1-C5 o halógeno.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000008_0002
Fórmula VI
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000008_0003
Fórmula VIp
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000009_0001
Formula Via
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIp 'o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000009_0002
Fórmula VIp'
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000009_0003
Fórmula VIb
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000009_0004
Fórmula VII
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIIp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000010_0001
Fórmula VIIp
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIIa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000010_0002
Fórmula VIIa
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIIp' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000010_0003
Fórmula VIIp'
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIIb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000011_0001
Formula VlIb
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000011_0002
Fórmula VIII
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIIIp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000011_0003
Fórmula VIIIp
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIIIa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000011_0004
Fórmula VIIIa
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIIIp 'o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000012_0001
Fórmula VIIIp'
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula Xp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000012_0002
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula X o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000012_0003
Fórmula X
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula Xp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde en el compuesto de Fórmula Xp se representa específicamente como compuesto de Fórmula Xp '.
Figure imgf000013_0001
Formula Xp'
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000013_0002
Fórmula I
que comprende:
a5) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI con ortoformiato de (alquilo C1-5 )3 para obtener un compuesto de fórmula XIII,
Figure imgf000013_0003
Fórmula VI Fórmula XIII
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado y en el que 'R2 ' representa alquilo C1-5;
b5) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XIII con una fuente de amoníaco para obtener un compuesto de Fórmula VIII, y
Figure imgf000013_0004
Fórmula VIII
c5) someter a ciclación el compuesto de Fórmula VIII para obtener ivacaftor, cuando R1 es hidrógeno, o para obtener un compuesto de Fórmula IX, cuando R1 es un grupo protector, y desproteger el compuesto de Fórmula IX para obtener Ivacaftor.
Figure imgf000014_0001
Fórmula IX
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
a6) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIb con ortoformiato de (alquilo C1-5)3 para obtener un compuesto de Fórmula XIV, donde 'R2 'representa alquilo C1-5,
Figure imgf000014_0002
b6) someter a reducción el compuesto de Fórmula XIV en presencia de un agente reductor adecuado para obtener un compuesto de Fórmula XV, y
Figure imgf000014_0003
Fórmula I
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende:
a7) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XVI con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo para obtener un compuesto de Fórmula XVII,
Figure imgf000015_0001
b7) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XVII con un compuesto de Fórmula XVIII para obtener un compuesto de Fórmula XIII, y
Figure imgf000015_0002
c7) convertir el compuesto de Fórmula XIII en ivacaftor; en donde 'X' representa halo o nitro; 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; 'R2 ' representa alquilo C1-5; L y L 'representan un grupo fácilmente eliminable adecuado.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula XIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000015_0003
donde 'X' representa Halo, -NO2 o -NH2 , 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; y 'R2 ' representa alquilo C1-5; siempre que cuando "X" es -NO2 o -NH2 entonces 'R1' es hidrógeno,
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula XIIIa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000016_0001
Formula XlIIa
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula Xlllb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000016_0002
Fórmula XIIIb
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula XIIIc, en la que R representa alquilo C1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000016_0003
Fórmula XIIIc
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula XV, donde 'R2 ' representa alquilo C1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000016_0004
Fórmula XV
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ivacaftor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preparada mediante los procedimientos de la presente invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de el invento
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000017_0001
que comprende:
a1) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI con complejo de dimetilformamida-dimetilamina para obtener un compuesto de Fórmula VII,
Figure imgf000017_0002
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado;
b1) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VII con una fuente de amoníaco para obtener un compuesto de Fórmula
Figure imgf000017_0003
c1) someter a ciclación el compuesto de Fórmula VIII para obtener ivacaftor, cuando R1 es hidrógeno, o para obtener un compuesto de Fórmula IX, cuando R1 es un grupo protector, y desproteger el compuesto de Fórmula IX para obtener ivacaftor.
Figure imgf000017_0004
En otra realización, el compuesto de partida de Fórmula VI se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en una o más realizaciones mencionadas a continuación.
La etapa a1) del procedimiento mencionado anteriormente implica la reacción del compuesto de Fórmula VI, obtenido por los procedimientos descritos aquí anteriormente, con el complejo de dimetilformamida - dimetilamina en un disolvente orgánico adecuado; donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
Figure imgf000018_0001
El disolvente orgánico adecuado utilizado en la presente para la reacción del compuesto de Fórmula VI con el complejo de dimetilformamida-dimetilamina incluye, pero no se limita a, nitrilos, éteres, hidrocarburos aromáticos y mezclas de los mismos. Los nitrilos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, propionitrilo y similares; los éteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dimetiléter, metil terc-butiléter, dimetoxietano y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente tolueno. La reacción del compuesto de Fórmula VI con el complejo de dimetilformamida-dimetilamina se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo; preferiblemente desde 50°C hasta aproximadamente 75°C.
La etapa b1) del procedimiento mencionado anteriormente implica la reacción del compuesto de Fórmula VII con una fuente de amoníaco para obtener un compuesto de Fórmula VIII, en el que 'X' y 'R1' son como se definen aquí anteriormente.
En una realización preferida, el compuesto ilustrativo de Fórmula VIII se puede representar como sigue:
Figure imgf000018_0002
Fórmula VIIIp
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
En una realización preferida adicional, el compuesto ilustrativo de Fórmula VIII se puede representar como sigue:
Figure imgf000019_0001
Formula VIIIa
Las fuentes de amoniaco a modo de ejemplo utilizadas en la presente para la reacción del compuesto de Fórmula VII incluyen, pero no se limitan a, gas amoniaco, hidróxido de amonio, acetato de amonio, formiato de amonio y similares; preferiblemente hidróxido de amonio.
La reacción del compuesto de Fórmula VII con una fuente de amoniaco se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado. El disolvente adecuado incluye, pero no se limita a, alcoholes, amidas, hidrocarburos aromáticos, agua y mezclas de los mismos. Los alcoholes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol y similares; las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares; agua y sus mezclas; preferiblemente etanol.
La reacción del compuesto de fórmula VII con una fuente de amoniaco se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo; preferiblemente de 20°C a aproximadamente 40°C.
La etapa c1) del procedimiento mencionado implica la ciclación del compuesto de Fórmula VIII para obtener ivacaftor, cuando R1 es hidrógeno, o para obtener un compuesto de Fórmula IX, cuando R1 es un grupo protector y desproteger el compuesto de Fórmula IX para obtener ivacaftor.
La ciclación del compuesto de Fórmula VIII se lleva a cabo en presencia de una base adecuada para obtener un compuesto de Fórmula IX. La base adecuada incluye, pero no se limita a, bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bases orgánicas tales como trietilamina, isopropiletilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piperidina, piridina y similares y mezclas de las mismas; preferiblemente hidróxido de potasio.
La ciclación del compuesto de Fórmula VIII se lleva a cabo en un disolvente adecuado. El disolvente adecuado incluye, pero no se limita a, éteres, alcoholes, hidrocarburos aromáticos, amidas, sulfóxidos, nitrilos y mezclas de los mismos. Preferiblemente, los éteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, dimetiléter, metil terc-butiléter y similares; los alcoholes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares; las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil pirrolidinona y similares; los sulfóxidos incluyen, pero no se limitan a, dimetilsulfóxido, sulfolano y similares; los nitrilos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, propionitrilo y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente dimetilformamida.
La desprotección del compuesto de Fórmula IX se lleva a cabo en presencia de un agente desprotector adecuado y un disolvente adecuado.
El agente desprotector adecuado utilizado en la presente memoria para la desprotección del compuesto de Fórmula IX; donde 'R1' es como se ha definido aquí antes incluye, pero no se limita a, un agente desprotector de tipo ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético y similares y mezclas de los mismos; un agente desprotector de tipo base tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, etóxido de sodio y similares, y mezclas de los mismos; preferiblemente carbonato de potasio.
El disolvente adecuado para la desprotección del compuesto de Fórmula IX, donde 'R1' es como se ha definido aquí anteriormente, incluye, pero no se limita a, alcoholes, cetonas, éteres, amidas, sulfóxidos y mezclas de los mismos. Los alcoholes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol y similares; las cetonas incluyen, pero no se limitan a, acetona, metil isobutil cetona, metil etil cetona y similares; los éteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, metil ferc-butil éter y similares; las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y similares; los sulfóxidos incluyen, pero no se limitan a, dimetilsulfóxido, sulfolano y similares, y mezclas de los mismos; preferiblemente dimetilformamida.
La reacción de desprotección se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo; preferiblemente de 90°C a aproximadamente 110°C.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de Fórmula VI, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XI con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del
Figure imgf000020_0001
donde cuando "X" es halo, entonces "R1" es hidrógeno o un grupo protector adecuado; y cuando 'X' es nitro, entonces 'R1' es hidrógeno.
A menos que se especifique lo contrario, el término grupo protector de hidroxi adecuado utilizado aquí se selecciona de metoxicarbonilo, metoximetilo (MOM), benciloximetilo (BOM), tetrahidropiranilo (THP), bencilo (Bn), benzoílo (Bz), p-metoxibencilo (PMB), p- nitrobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobenzoílo (PNB), trimetilsililo (TMS) y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término 'alcoxi C1-C5 ' representa metoxi, etoxi, isopropoxi, butiloxi y pentiloxi.
A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" representa flúor, cloro, bromo o yodo.
El procedimiento mencionado anteriormente implica la reacción del compuesto de Fórmula XI con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado para obtener un compuesto de Fórmula VI; donde, cuando 'X' es halo, entonces 'R1' es hidrógeno o un grupo protector adecuado; y cuando 'X' es nitro, entonces 'R1' es hidrógeno.
En una realización preferida, el compuesto ilustrativo de Fórmula XI, Fórmula IVa y Fórmula VI se puede representar como sigue:
Figure imgf000020_0002
El compuesto de Fórmula XIa y el compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo son conocidos en la técnica y se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, el compuesto de Fórmula XI se puede preparar mediante el procedimiento descrito en Archiv der Pharmazie, 2013, vol 346, 7, páginas 521 - 533 o mediante el procedimiento descrito en los ejemplos siguientes; y el compuesto de Fórmula IVa o una sal se puede preparar utilizando el procedimiento descrito en la solicitud PCT núm. 2016/075703.
Los ejemplos de bases utilizadas en este documento para la reacción de un compuesto de Fórmula XIa o Fórmula XIb con un compuesto de Fórmula IV o una sal del mismo, incluyen, entre otras, bases inorgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bases orgánicas tales como trietilamina, isopropiletilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piperidina, piridina y similares; preferiblemente diisopropiletilamina.
El disolvente adecuado para la reacción de un compuesto de Fórmula XIa o Fórmula XIb con un compuesto de Fórmula IV o una sal del mismo, incluye, pero no se limita a, amidas, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos y mezclas de los mismos. Las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y similares; Los hidrocarburos halogenados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metileno, cloruro de etileno y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente tolueno.
La reacción de Fórmula XIa o Fórmula XIb con un compuesto de Fórmula IV o una sal se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo; preferiblemente de 90°C a aproximadamente 110°C.
El compuesto resultante de Fórmula VI (preferiblemente Fórmula VIa, Fórmula VIp' o Fórmula VIb) puede aislarse mediante métodos convencionales; por ejemplo, concentración de la masa de reacción a presión reducida para obtener un compuesto sólido en bruto, que puede separarse opcionalmente mediante la adición de un disolvente hidrocarbonado adecuado tal como hexano, heptano, ciclohexano y similares; preferiblemente heptano y luego filtrando el producto.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de Fórmula VI, que comprende: hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XII con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del
Figure imgf000021_0001
donde cuando 'X' es halo, entonces 'R1' es hidrógeno o un grupo protector adecuado; cuando 'X' es nitro, entonces 'R1' es hidrógeno; y donde "Z" representa alcoxi C1-C5 o halógeno.
El procedimiento mencionado anteriormente implica la reacción del compuesto de Fórmula XII con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado para obtener un compuesto de Fórmula VI.
En una realización preferida, el compuesto ilustrativo de Fórmula XII, Fórmula IVa y Fórmula VI se puede representar
Figure imgf000021_0002
El compuesto de Fórmula XII es conocido en la técnica y se puede preparar mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, se puede preparar mediante el procedimiento descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, 2011, vol 48, 3, página 620 - 625, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol21, 11, página 2843-2855 o mediante el procedimiento descrito en los ejemplos siguientes.
La base y el disolvente usados aquí para la reacción del compuesto de Fórmula XIIa o Fórmula XIIb con un compuesto de Fórmula IV o una sal del mismo son los mismos que los usados para la reacción del compuesto de Fórmula XIa o Fórmula XIb con un compuesto de Fórmula IV o una sal. del mismo como se mencionó anteriormente.
La reacción del compuesto de Fórmula XIIa o Fórmula XIIb con un compuesto de Fórmula IV o una sal se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo; preferiblemente de 90°C a aproximadamente 110°C.
El compuesto resultante de Fórmula VI (preferiblemente Fórmula VIa, Fórmula VIp' o Fórmula VIb) puede aislarse mediante métodos convencionales; por ejemplo, concentración de la masa de reacción a presión reducida para obtener un compuesto sólido en bruto, que puede separarse opcionalmente mediante la adición de un disolvente hidrocarbonado adecuado tal como hexano, heptano, ciclohexano y similares; preferiblemente heptano y luego filtrando el producto.
El compuesto de Fórmula VI, preferiblemente un compuesto de Fórmula VIa, Fórmula VIp' o Fórmula VIb obtenido mediante los procedimientos descritos exactamente como anteriormente, puede usarse como intermedio en la preparación de ivacaftor de la invención.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: que comprende:
a2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIb con complejo de dimetilformamida - dimetilamina para obtener un compuesto de Fórmula VIIb,
Figure imgf000022_0001
b2) someter a reducción el compuesto de Fórmula VIIb en presencia de un agente reductor adecuado para obtener un compuesto de Fórmula X, y
Figure imgf000023_0001
Fórmula I
El compuesto de Fórmula VIb se puede preparar mediante los procedimientos descritos anteriormente de la presente invención.
La etapa a2) del procedimiento mencionado anteriormente implica la reacción del compuesto de Fórmula VIb con el complejo de dimetilformamida-dimetilamina para obtener un compuesto de Fórmula VI Ib que es el mismo que el procedimiento descrito para la preparación del compuesto de Fórmula VI Ia.
La etapa b2) del procedimiento mencionado anteriormente implica la reducción del compuesto de Fórmula VIIb en presencia de un agente reductor adecuado para obtener un compuesto de Fórmula X.
El agente reductor adecuado usado aquí se selecciona del grupo que consiste en Fe/cloruro de amonio, Fe/formiato de amonio, Fe/HCl, gas hidrógeno, paladio sobre carbono, níquel raney, óxido de platino, hidrosulfito de sodio, zinc y similares; preferiblemente Fe/cloruro de amonio.
La reducción del compuesto de Fórmula VIIb se lleva a cabo en un disolvente adecuado. El disolvente adecuado incluye, pero no se limita a, éteres, alcoholes, amidas, sulfóxidos, agua y mezclas de los mismos. Preferiblemente, los éteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetiléter, metil terc-butil éter y similares; los alcoholes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol y similares; las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil pirrolidinona y similares; los sulfóxidos incluyen, pero no se limitan a, dimetilsulfóxido, sulfolano y similares; agua y sus mezclas; preferiblemente etanol.
La reducción del compuesto de fórmula VIIb se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo; preferiblemente de 55°C a aproximadamente 80°C.
La etapa c2) del procedimiento mencionado anteriormente implica la conversión del compuesto de Fórmula X en ivacaftor.
En una realización, el procedimiento de la etapa c2) de conversión del compuesto de Fórmula X en ivacaftor se lleva a cabo de forma incisiva sin aislar el compuesto de Fórmula X.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000023_0002
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000024_0001
Fórmula VIp
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIa y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000024_0002
Fórmula VIa
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIp' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000024_0003
Fórmula VIp'
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000024_0004
Fórmula VIb
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000025_0001
Fórmula VII
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VI Ip o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000025_0002
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIIa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000025_0003
Fórmula VIIa
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VI Ip' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000025_0004
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VlIb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000026_0001
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000026_0002
Fórmula VIII
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIIIp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000026_0003
Fórmula VIIIp
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIIIa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000026_0004
Fórmula VIIIa
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula VIIIp' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000027_0001
Formula VIIIp'
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula Xp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000027_0002
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula X o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000027_0003
Fórmula X
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Xp' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000027_0004
Fórmula Xp'
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000028_0001
Fórmula I
que comprende:
a5) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI con ortoformiato de (alquilo C1-5 )3 para obtener un compuesto de fórmula XIII,
Figure imgf000028_0002
donde 'X' representa halo; 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; y 'R2 ' representa alquilo C1-5; b5) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XIII con una fuente de amoníaco para obtener un compuesto de Fórmula VIII, y
Figure imgf000028_0003
c5) someter a ciclación el compuesto de Fórmula VIII para obtener ivacaftor, cuando R1 es hidrógeno, o para obtener un compuesto de Fórmula IX, cuando R1 es un grupo protector y desproteger el compuesto de Fórmula IX para obtener ivacaftor.
de metoxicarbonilo, metoximetilo (MOM), benciloximetilo (BOM), tetrahidropiranilo (THP), bencilo (Bn), benzoílo (Bz), p-metoxibencilo (PMB), p- nitrobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobenzoílo (PNB), trimetilsililo (TMS) y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" representa flúor, cloro, bromo o yodo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "grupo fácilmente eliminable adecuado" representa halógeno tal como flúor, cloro, bromo, yodo o mesilo, tosilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término 'alquilo C1-5' representa metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo.
El compuesto de Fórmula VI (preferiblemente Fórmula VIa o Fórmula VIb) se puede preparar utilizando el procedimiento descrito en el PCT application No. 2016/075730.
En una realización preferida, el compuesto ilustrativo de Fórmula VI se puede representar como sigue:
Figure imgf000029_0001
Fórmula VIp Fórmula VIa
La etapa a5) del procedimiento mencionado implica la reacción del compuesto de Fórmula VI con ortoformiato de (alquilo C1-5)3 en presencia de un ácido de Lewis adecuado; donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado para obtener un compuesto de Fórmula XIII.
En una realización preferida adicional, el compuesto ilustrativo de Fórmula XIII se puede representar como sigue:
Figure imgf000029_0002
Fórmula XIIIp Fórmula XIIIa
El ortoformiato de (alquilo C1-5H adecuado usado aquí para la etapa a5) incluye, pero no se limita a, ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, ortoformiato de tripropilo, ortoformiato de tributilo, ortoformiato de tripentilo y similares; preferiblemente ortoformiato de trietilo.
El ácido de Lewis adecuado usado aquí para la etapa a5) incluye pero no se limita a cloruro de zinc, cloruro de estaño (IV), cloruro de estaño (II), cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y similares; preferiblemente cloruro de zinc.
La reacción del compuesto de fórmula VI con el ortoformiato de (alquilo C1-5H se puede llevar a cabo opcionalmente en un disolvente adecuado, que incluye, pero no se limita a, anhídrido de ácido, nitrilos, éteres, hidrocarburos aromáticos y mezclas de los mismos. El anhídrido de ácido incluye, pero no se limita a, anhídrido acético, anhídrido propiónico y similares; los nitrilos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, propionitrilo y similares; los éteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dimetiléter, metil terc-butil éter, dimetoxietano y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente anhídrido acético.
La reacción del compuesto de fórmula VI con ortoformiato de (alquilo C1-5H se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo; preferiblemente de 20°C a aproximadamente 40°C.
Una vez completada la reacción, el compuesto resultante de Fórmula XIII se puede aislar mediante técnicas conocidas, por ejemplo, la masa de reacción que contiene el compuesto de Fórmula XIII se puede apagar con agua y luego extraer el producto con un disolvente inmiscible en agua adecuado, como acetato de etilo, cloruro de metileno o tolueno; preferiblemente acetato de etilo y luego evaporando el disolvente completamente a presión atmosférica o reducida para obtener un compuesto de Fórmula XIII.
La etapa b5) del procedimiento mencionado implica la reacción del compuesto de Fórmula XIII con una fuente de amoníaco para obtener un compuesto de Fórmula VIII, en donde 'X' y 'R1' se definen como anteriormente.
En una realización preferida, el compuesto ilustrativo de Fórmula VIII se puede representar como sigue:
Figure imgf000030_0001
Fórmula VIIIp
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado.
En una realización preferida adicional, el compuesto ilustrativo de Fórmula VIII se puede representar como sigue:
Figure imgf000030_0002
Fórmula VIIIp' Fórmula VIIIa
Ejemplos de las fuentes de amoniaco utilizadas en la presente memoria para la reacción del compuesto de fórmula XIII incluyen, pero no se limitan a, gas amoniaco, hidróxido de amonio, acetato de amonio, formiato de amonio y similares; preferiblemente hidróxido de amonio.
La reacción del compuesto de Fórmula XIII con una fuente de amoniaco se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado. El disolvente adecuado incluye, pero no se limita a, alcoholes, amidas, hidrocarburos aromáticos, agua y mezclas de los mismos. Los alcoholes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol y similares; las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares; agua y sus mezclas; preferiblemente etanol.
La reacción del compuesto de fórmula XIII con una fuente de amoniaco se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo; preferiblemente de 70°C a aproximadamente 80°C
El compuesto resultante de Fórmula VIII obtenido después de la reacción de la etapa b5) puede convertirse en ivacaftor sin aislar la Fórmula VIII o, alternativamente, el compuesto de Fórmula VIII puede aislarse como un sólido mediante métodos conocidos.
La etapa c5) del procedimiento mencionado implica la ciclación del compuesto de Fórmula VIII para obtener ivacaftor, cuando R1 es hidrógeno, o para obtener un compuesto de Fórmula IX, cuando R1 es un grupo protector y desproteger el compuesto de Fórmula IX para obtener ivacaftor.
La ciclación del compuesto de Fórmula VIII se lleva a cabo en presencia de una base adecuada para obtener un compuesto de Fórmula IX. La base adecuada incluye, pero no se limita a, bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bases orgánicas tales como trietilamina, isopropiletilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piperidina, piridina y similares y mezclas de las mismas; preferiblemente carbonato de potasio.
La ciclación del compuesto de Fórmula VIII se lleva a cabo en un disolvente adecuado. El disolvente adecuado incluye, pero no se limita a, éteres, alcoholes, hidrocarburos aromáticos, amidas, sulfóxidos, nitrilos y mezclas de los mismos. Preferiblemente, los éteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, dimetiléter, metil terc-butiléter y similares; los alcoholes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares; las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil pirrolidinona y similares; los sulfóxidos incluyen, pero no se limitan a, dimetilsulfóxido, sulfolano y similares; los nitrilos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, propionitrilo y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente dimetilformamida.
La desprotección del compuesto de Fórmula IX se lleva a cabo en presencia de un agente desprotector adecuado y un disolvente adecuado.
El agente desprotector adecuado utilizado en la presente memoria para la desprotección del compuesto de Fórmula IX, donde 'R1' es como se ha definido aquí antes, incluye pero no se limita a un agente desprotector de ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético y similares y mezclas de los mismos; agente desprotector de base tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, etóxido de sodio y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente carbonato de potasio.
El disolvente adecuado para la desprotección del compuesto de Fórmula IX, donde 'R1' es como se ha definido aquí anteriormente incluye, pero no se limita a, alcoholes, cetonas, éteres, amidas, sulfóxidos y mezclas de los mismos. Los alcoholes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol y similares; las cetonas incluyen, pero no se limitan a, acetona, metil isobutil cetona, metil etil cetona y similares; los éteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, metil ferc-butil éter y similares; las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y similares; los sulfóxidos incluyen, pero no se limitan a, dimetilsulfóxido, sulfolano y similares; y mezcla de los mismos; preferiblemente dimetilformamida.
La reacción de desprotección se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo; preferiblemente de 90°C a aproximadamente 110°C.
Una vez completada la reacción de desprotección, el ivacaftor resultante de Fórmula I se puede aislar mediante técnicas de aislamiento conocidas, por ejemplo, el pH de la masa de reacción resultante se puede ajustar a aproximadamente 2,0 a 2,5 con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, el ácido acético y similares, seguido de un compuesto sólido precipitado, se pueden separar por filtración y el ivacaftor sólido obtenido se puede purificar opcionalmente a partir de un disolvente adecuado tal como metanol, etanol y similares.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: que comprende:
a6) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIb con ortoformiato de (alquilo C1-5)3 para obtener un compuesto de Fórmula XIV, donde 'R2 ' representa alquilo C1-5 ,
Figure imgf000031_0001
Fórmula VIb Fórmula XIV
b6) someter a reducción el compuesto de Fórmula XIV en presencia de un agente reductor adecuado para obtener un compuesto de Fórmula XV, y
Figure imgf000032_0001
Formula I
La etapa a6) del procedimiento mencionado implica la reacción del compuesto de Fórmula VIb con ortoformiato de (alquilo C1-5)3 para obtener un compuesto de Fórmula XIV es el mismo que el procedimiento descrito para la preparación del compuesto de Fórmula VIIa o Fórmula VIIb.
La etapa b6) del procedimiento mencionado anteriormente implica la reducción del compuesto de Fórmula XIV en presencia de un agente reductor adecuado para obtener un compuesto de Fórmula XV.
El agente reductor adecuado usado aquí se selecciona del grupo que consiste en Fe/cloruro de amonio, Fe/formiato de amonio, Fe/HCl, gas hidrógeno, paladio sobre carbono, níquel Raney, óxido de platino, hidrosulfito de sodio, zinc y similares; preferiblemente Fe/cloruro de amonio.
La reducción del compuesto de Fórmula XIV se lleva a cabo en un disolvente adecuado. El disolvente adecuado incluye, pero no se limita a, éteres, alcoholes, amidas, sulfóxidos, agua y mezclas de los mismos. Preferiblemente, los éteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetiléter, metil terc-butil éter y similares; los alcoholes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol y similares; las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, N-metil pirrolidinona y similares; los sulfóxidos incluyen, pero no se limitan a, dimetilsulfóxido, sulfolano y similares; agua y sus mezclas; preferiblemente etanol.
La reducción del compuesto de Fórmula XIV se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo; preferiblemente de 60°C a aproximadamente 80°C.
La etapa c6) del procedimiento antes mencionado implica la ciclación del compuesto de Fórmula XV en ivacaftor, En una realización, el procedimiento de la etapa c6) de ciclación del compuesto de fórmula XV en ivacaftor se lleva a cabo sin aislar el compuesto de fórmula XV.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende:
a7) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XVI con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo para
Figure imgf000032_0002
b7) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XVII con un compuesto de Fórmula XVIII para obtener un compuesto de Fórmula XIII, y
Figure imgf000033_0001
c7) convertir el compuesto de Fórmula XIII en ivacaftor; en donde 'X' representa halo o nitro; 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; 'R2 ' representa alquilo C1-5; L y L 'representan un grupo fácilmente eliminable adecuado.
El compuesto de Fórmula XVI o una sal del mismo conocido en la técnica y se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica o utilizando el procedimiento descrito en la solicitud PCT núm. 2016/075703 o utilizando el procedimiento descrito en los ejemplos.
La etapa a7) del procedimiento mencionado anteriormente implica la reacción del compuesto de Fórmula XVI con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado para obtener un compuesto de Fórmula XVII, donde 'R2 ' representa alquilo C1 - 5 ; L y L 'representan un grupo fácilmente eliminable adecuado.
En una realización preferida, los compuestos ilustrativos de Fórmula XVI, Fórmula IVa y Fórmula XVII se pueden representar como sigue:
Figure imgf000033_0002
Loss ejemplos de bases utilizadas aquí para la reacción de un compuesto de Fórmula XVI con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo incluyen, pero no se limitan a, bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bases orgánicas tales como trietilamina, isopropiletilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piperidina, piridina y sus mezclas; preferiblemente piridina.
El disolvente adecuado para la reacción de un compuesto de Fórmula XVI con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo, incluye, pero no se limita a, amidas, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos y mezclas de los mismos. Las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y similares; Los hidrocarburos halogenados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metileno, cloruro de etileno y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente cloruro de metileno.
La reacción de Fórmula XVI con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo; preferiblemente de 20°C a aproximadamente 40°C.
La etapa b7) del procedimiento mencionado anteriormente implica la reacción del compuesto de Fórmula XVII con un compuesto de Fórmula XVIII en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado para obtener un compuesto de Fórmula XIII, donde 'R1', 'R2', 'X', L y L 'se definen como anteriormente.
En una realización preferida, el compuesto ilustrativo de Fórmula XVIII se puede representar como sigue:
Figure imgf000034_0001
La base y el disolvente usados en este documento para la reacción del compuesto de Fórmula XVII con un compuesto de Fórmula XVIII son los mismos que los usados para la reacción del compuesto de Fórmula XVI con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo como se mencionó anteriormente.
La reacción de fórmula XVII con un compuesto de fórmula XVIII se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo; preferiblemente de 40°C a aproximadamente 65°C.
El compuesto resultante de fórmula XIII puede aislarse mediante métodos convencionales; por ejemplo, lavar la masa de reacción con una base acuosa adecuada tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares. A continuación, el producto que contiene el disolvente puede separarse y someterse a evaporación al vacío para obtener un compuesto sólido en bruto, que puede separarse opcionalmente añadiendo un disolvente hidrocarbonado adecuado como hexano, heptano, ciclohexano y similares; preferiblemente heptano y luego filtrar el producto.
El compuesto de Fórmula XIII obtenido mediante los procedimientos descritos exactamente como antes se puede usar como intermedio en la preparación de ivacaftor de la invención.
La etapa c7) del procedimiento antes mencionado implica la conversión del compuesto de Fórmula XIII en ivacaftor mediante el mismo procedimiento que se describe anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula XIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000034_0002
donde 'X' representa Halo, -NO2 o -NH2 , 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; y 'R2 ' representa alquilo C1-5; siempre que cuando "X" es -NO2 o -NH2 entonces 'R1' es hidrógeno.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula XIIIa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000035_0001
Formula XIIIp
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula XII Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000035_0002
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula XIIIb, en la que R representa alquilo C1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000035_0003
Fórmula XIIIb
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula XV, en el que R representa alquilo C1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000035_0004
Fórmula XV
En otra realización, la presente invención proporciona ivacaftor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo obtenido mediante los procedimientos descritos en este documento, que tiene una pureza de al menos aproximadamente 97%, medida por HPLC, preferiblemente al menos aproximadamente 98% medida por HPLC, y más preferiblemente al menos aproximadamente 99,5%, medido por HPLC.
Como se usa en este documento, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos pueden seleccionarse entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfámico y similares; Los ácidos orgánicos se pueden seleccionar entre ácido acético, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido glicólico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido málico y similares.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende ivacaftor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo preparada mediante los procedimientos de la presente invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tal composición farmacéutica se puede administrar a un paciente mamífero en cualquier forma de dosificación, por ejemplo, sólida, líquida, en polvo, solución inyectable, etc.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran realizaciones específicas de la presente invención. No se pretende que limiten el alcance de la presente invención de ninguna manera.
Ejemplo de referencia-1: Preparación de Ivacaftor.
En un matraz de fondo redondo, a 25-352C, agitado, se cargaron ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (5 g), cloruro de metileno (100 ml) y trietilamina (5,35 g) durante 10 min a la misma temperatura. La masa de reacción se enfrió a 0-5°C, se añadió lentamente cloruro de tionilo (6,30 g) durante un período de 15 min, luego la masa de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo así durante 2 a 3 h. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se destiló completamente al vacío por debajo de 40°C y se co-destiló con cloruro de metileno (2 x 50 ml). La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se enfrió adicionalmente a 0-5°C. A la masa de reacción se le añadió una solución de hidrocloruro de 5-amino-2,4-di-ferc-butilfenol (8,2 g) en cloruro de metileno (50 ml) y trietilamina (5,35 g) a 0-5°C. La masa de reacción se calentó a 25-35°C y se agitó durante 4 a 6 horas. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se destiló completamente al vacío por debajo de 40°C y a la reacción resultante se añadió acetato de etilo (100 ml) y se lavó con carbonato de sodio al 5% (2 x 50 ml), agua (50 ml), solución acuosa de HCl 1% (50 ml) y agua (50 ml) y la capa orgánica resultante se destiló completamente a vacío y se co-destiló con etanol para obtener una mezcla bruta. El producto bruto obtenido se disolvió en etanol (450 ml) a temperatura de reflujo y luego se destiló la masa de reacción resultante hasta ~ 20 vol. a 40°C. La masa de reacción se enfrió a 25-35°C, luego se filtró el sólido y se lavó con etanol (10 ml). La torta húmeda resultante se secó al vacío a 60-65°C para obtener Ivacaftor. Rendimiento: 5,0 g.
Ejemplo de referencia 2: Preparación de N-(2,4-di-ferc-butil-5-hidroxifenil)-1-bencil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida.
En un matraz de fondo redondo, a 25-35°C, se cargaron ácido N-bencil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (3 g), cloruro de metileno (60 ml) y trietilamina (2,17 g) y se agitó durante 10 min a la misma temperatura. La masa de reacción se enfrió a 0-5°C, se añadió lentamente cloruro de tionilo (2,55 g) durante un período de 15 min, luego la masa de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo durante 2 a 3 h. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se destiló completamente al vacío por debajo de 40°C y se co-destiló con cloruro de metileno (2 x 30 ml). La masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno (30 ml) y se enfrió adicionalmente a 0-5°C. A la masa de reacción se le cargó una solución de hidrocloruro de 5-amino-2,4-di-fercbutilfenol (3,32 g) en cloruro de metileno (30 ml) y trietilamina (2,17 g) a 0-5°C. La masa de reacción se calentó a 25-35°C y se agitó durante 4 a 6 horas. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se destiló completamente al vacío por debajo de 40°C y a la reacción resultante se añadió acetato de etilo (60 ml) y se lavó con carbonato de sodio al 5% (2 x 30 ml), agua (30 ml), solución acuosa de HCl al 1% (30 ml) y agua (30 ml) y la capa orgánica resultante se destiló completamente a vacío y se co-destiló con etanol para obtener un producto bruto. El bruto obtenido se disolvió en etanol (270 ml) a temperatura de reflujo y luego se destiló la masa de reacción resultante hasta ~ 20 vol. a 40°C. La masa de reacción se enfrió a 25-35°C, luego se filtró el sólido y se lavó con etanol (6 ml). La torta húmeda resultante se secó al vacío a 60-65°C para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 4,0 g.
Ejemplo de referencia-3: Preparación de Ivacaftor.
En un matraz de fondo redondo, a 25-30°C, se cargaron N-(2,4-di-ferc-butil-5-hidroxifenil)-1-bencil-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida (3 g; obtenida a partir del Ej-2) y dimetilformamida (45 ml), hidróxido de paladio al 20% (3 g) y formiato de amonio (3 g) . La masa de reacción se calentó a 70-80°C y se agitó durante 3 horas. Luego, la masa de reacción se enfrió a 40°C y se filtró. A la masa filtrada se le añadió agua (180 ml) a 5-10°C, luego la masa de reacción se agitó durante 30 min a 25-30°C y el sólido precipitado se separó por filtración y el lecho sólido se lavó con agua (15 ml). La torta húmeda obtenida se disolvió en acetato de etilo (90 ml) y se filtró a través de un lecho de celite y el lecho se lavó con acetato de etilo (10 ml). El filtrado se destiló completamente u/va por debajo de 50°C y el producto bruto se co-destiló con etanol (10 ml), se cargó etanol (15 ml) para obtener el producto bruto y se agitó durante 30 min a 25-35°C. Los sólidos obtenidos se separaron por filtración y se lavaron con etanol (6 ml). El material se secó a 60-65°C durante 18 a 24 horas para obtener Ivacaftor. Rendimiento: 2,0 g.
Ejemplo 1: Preparación del compuesto de fórmula Xia.
En un matraz de fondo redondo, a 25-35°C, se cargaron ácido 2-fluorobenzoico (30 g), ácido de Meldrum (27,7 g), 4-dimetilaminopiridina (39,2 g) y cloruro de metileno (300 ml). A la masa de reacción se le añadió una solución predisuelta de diciclohexilcarbodiimida (57,6 g) en cloruro de metileno (150 ml) durante un período de 1 hora a 25-35°C y se agitó durante 2-3 horas a la misma temperatura. Una vez completada la reacción, se cargó HCl acuoso al 10% (300 ml) y se agitó durante 15-20 min, las sales obtenidas se separaron de la masa de reacción por filtración y el filtrado resultante se lavó con HCl al 10% (150 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se destiló completamente al vacío a menos de 40°C y se co-destiló con diisopropiléter (60 ml). La masa de reacción resultante se trató con diisopropiléter (150 ml) y se agitó durante 30 min. Se filtraron los sólidos obtenidos y se lavaron con diisopropiléter (60 ml). El material se secó a 40-55°C para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 45,0 g; 1RMN H (cDcb): 57,62 (d, 2H), 57,3 (m, 1H), 57,1 (m, 1H), 55,2 (s, 1H), 51,9 (s, 6H); EM ESI: 265 m/z (MH-).
Ejemplo 2: Preparación del compuesto de fórmula Via.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C, se cargaron hidrocloruro de 5-amino-2,4-di-ferc-butilfenol (7,7 g), diisopropiletilamina (3,9 g) y tolueno (200 ml). La masa de reacción se calentó a 95-105°C y se cargó el compuesto de Fórmula Xia (10 g) en lotes y se agitó durante 2-3 horas a temperatura de reflujo. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se destiló completamente al vacío por debajo de 50°C y se co-destiló con heptano. La masa de reacción resultante se agitó con heptano (50 ml) durante 30 min. Se filtraron los sólidos obtenidos y se secó el material para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 12,0 g; 1RMN H (CDCl3): 59.2 (s, 1H), 57.9 (m, 2H), 57.54 (s, 1H), 57.3 (m, 2H), 57.1 (s, 1H), 54.2 (s, 2H), 51,37 (s, 9H), 51,34 (s, 9H); EM ESI: 384 m/z (MH-).
Ejemplo 3: Preparación del compuesto de fórmula Viia.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C, se cargaron el compuesto de Fórmula Via (1 g) y tolueno (10 ml). La masa de reacción se calentó a 60-65°C y se cargó dimetilformamida dimetil acetal (1,2 g) y se agitó durante la noche a la misma temperatura. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se destiló completamente al vacío por debajo de 50°C para obtener el compuesto bruto. El bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 1,0 g; 1RMN H (CDCl3): 59.2 (s, 1H), 57.9 (m, 2H), 57.54 (s, 1H), 57.3 (m, 2H), 57.1 (s, 1H), 53.9 (s, 1H), 53,2 (s, 6H), 51,37 (s, 9H), 51,34 (s, 9H); EM ESI: 441 m/z (MH+).
Ejemplo 4: Preparación del compuesto de fórmula Xiia.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C, se cargaron el compuesto de Fórmula Xia (10 g) y etanol (50 ml). La masa de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 2-3 horas a una temperatura determinada. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se destiló completamente al vacío por debajo de 50°C y se co-destiló con heptano. La masa de reacción resultante se agitó con heptano (25 ml) durante 30 min. Se filtraron los sólidos obtenidos y se secó el material para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 7,0 g; 1RMN H (CDCL): 58.0 (m, 1H), 57.6 (m, 1H), 57.2 (m, 1H), 57.1 (m, 1H), 53.7 (m, 2H), 53.6 (s, 2H), 51,1 (s, 3H); EM ESI: 211 m/z (MH+).
Ejemplo-5: Preparación del compuesto de fórmula VIa.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C, se cargaron hidrocloruro de 5-amino-2,4-di-ferc-butilfenol (5,3 g), diisopropiletilamina (2,7 g) y tolueno (100 ml). La masa de reacción se calentó a 95-105°C y se cargó el compuesto de Fórmula XIIa (5 g) en lotes y se agitó durante 2-3 h a temperatura de reflujo. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se destiló completamente al vacío por debajo de 50°C y se co-destiló con heptano. La masa de reacción resultante se agitó con heptano (25 ml) durante 30 min. Se filtraron los sólidos obtenidos y se secó el material para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 7,0 g.
Ejemplo 6: Preparación de Ivacaftor.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C, se cargaron el compuesto de Fórmula VIIa (1 g; obtenido del Ejemplo 2), etanol (10 ml) e hidróxido de amonio (5 ml) y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se destiló completamente al vacío por debajo de 50°C y se co-destiló con etanol (10 ml) para obtener un residuo. El residuo obtenido se disolvió en dimetilformamida (5 ml) y se le añadió carbonato de potasio (0,67 g) a 25-30°C. La masa de reacción se calentó a 85-95°C y se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Una vez completada la reacción, se enfrió la masa de reacción a 25-30°C y se añadió lentamente agua (25 ml) durante un período de 1 hora y se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se filtraron los sólidos obtenidos y se lavaron con agua (2 x 10 ml) y se secaron al vacío. Los sólidos obtenidos se disolvieron en acetato de etilo (10 ml) y se lavaron con agua (5 ml). La capa orgánica se destiló completamente al vacío y se co-destiló con etanol (10 ml) para obtener un residuo. Al residuo obtenido se le añadió etanol (5 ml) a temperatura ambiente y la masa de reacción se calentó a 75-80°C y se agitó durante 1 hora. La masa de reacción se enfrió a 25-35°C y se filtraron los sólidos obtenidos y se lavaron con etanol (2 ml). Secar el material a 45-50°C para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 0,55 g.
Ejemplo-7: Preparación del compuesto de fórmula VIIb.
El compuesto de fórmula VIIb se preparó a partir del compuesto de fórmula VIb de forma análoga al procedimiento de acuerdo con el ejemplo 6.
Ejemplo 8: Preparación de Ivacaftor.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C, se cargaron el compuesto VI Ib (1,0 g), polvo de hierro (0,48 g) y etanol (10,0 ml) y se calentó a 65°a 75°C. A la masa de reacción se le añadió una solución de cloruro de amonio (1,14 g disueltos en 5 ml de agua) de 65 a 75°C durante 60 a 90 min y se agitó durante 2 a 3 h a la misma temperatura. Una vez completada la reacción, se enfrió la masa de reacción a 25-35°C y se destiló la masa de reacción al vacío a 50°C para obtener un residuo. Al residuo obtenido se le añadió acetato de etilo (10,0 ml) y agua (10 ml) y se agitó durante 10 min y se separó la capa orgánica, se lavó la capa orgánica con agua (10 ml) y se destiló la masa de reacción de 45 a 50°C y se codestiló con etanol (10 ml) para obtener un residuo. Al residuo obtenido se le añadió etanol (5 ml) a temperatura ambiente y la masa de reacción se calentó a 75-80°C y se agitó durante 1 hora. La masa de reacción se enfrió a 25-35°C y se filtraron los sólidos obtenidos y se lavaron con etanol (2 ml). El material se secó a 45-50°C para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 0,7 g.
Ejemplo-9: Preparación del compuesto de fórmula XlIa.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C, se cargaron ácido 2-fluorobenzoico (10 g) tolueno (80 ml) y dimetilformamida (0,1 ml) . A la masa de reacción se le añadió lentamente cloruro de tionilo (12,7 g) durante un período de 30 min a la misma temperatura. La masa de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 3-4 h. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se enfrió a 55-65°C y se destiló completamente al vacío a 55-65°C y se codestiló con tolueno (2 x 20 ml) para obtener un residuo y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml ). Se cargaron tetrahidrofurano (150 ml) y cloruro de magnesio (24,5 g) en otro matraz de fondo redondo a 25-35°C. La masa de reacción se enfrió a 10-15°C y se añadió sal potásica de monoetilmalonato (36,4 g) a la misma temperatura. A la masa de reacción se le añadió lentamente trietilamina (21,6 g) durante un período de 30 min y la masa de reacción se calentó a 25-35°C y se agitó durante 8 h a la misma temperatura. A la masa de reacción se le añadió una solución en tetrahidrofurano disuelta previamente de cloruro de 2-fluorobenzoílo a 15-25°C y se agitó durante 16 ha 25-35°C. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se destiló completamente al vacío por debajo de 50°C y se enfrió a 25-35°C. A la masa de reacción resultante se le añadió agua (400 ml) y se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. Se filtraron los sólidos precipitados y se lavaron con agua (10 ml). Los sólidos obtenidos se agitaron con agua (200 ml) y una mezcla de agua (100 ml) y bicarbonato de sodio (50 g), una mezcla de agua (100 ml) y ácido clorhídrico (10 ml) secuencialmente a 25-35°C y se filtró el sólido y se lavó con agua (10 ml). El sólido obtenido se agitó con metanol (20 ml) durante 40 min a 25-35°C. Se filtraron los sólidos y se lavaron con metanol (10 ml) y se secó el material para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 13,5 g.
Ejemplo-10: Preparación del compuesto de Fórmula VIp '.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C, se cargaron carbonato de 5-amino-2,4-di-ferc-butilfenilmetilo (5 g), compuesto de Fórmula XIa (6,19 g; obtenido del Ejemplo 1) y acetato de etilo (50 ml) y se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La masa de reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y se calentó adicionalmente a 60°C y se agitó durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se destiló completamente al vacío a 50°C y se codestiló con n-heptano (2 x 20,0 ml). A la masa de reacción resultante se añadió n-heptano (30 ml) a 25-35°C y se agitó durante 60 min. filtró los sólidos obtenidos y secó el material a 40-45°C para obtener el compuesto del título de carbonato de 2,4-di-ferc-butil-5-(3-(2-fluorofenil) -3-oxopropanamido)fenilo y metilo de Fórmula VI p. Rendimiento: 7,9 g; 1RMN H (CDCh): 59.2 (brs, 1H), 87.9 (d, 2H), 57.65 (t, 1H), 57.5 (s, 1H), 57.4 (s, 1H), 57.2 (t , 1H), 54,2 (s, 2H), 53,90 (S, 3H), 51,37 (s, 9H), 51,34 (s, 9H); ESI MS 442 m/z (M-H).
Ejemplo-11: Preparación del compuesto de fórmula XIIIp.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C, se cargaron el compuesto de Fórmula VIp' (6 g; obtenido a partir del Ejemplo 9), anhídrido acético (8,95 ml), ortoformiato de trietilo (15,75 ml) y cloruro de zinc (0,16 g) y se agitó durante 6 horas a la misma temperatura. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se inactivó con agua (30 ml) y el compuesto se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica resultante se lavó con agua (30 ml) y se destiló completamente al vacío por debajo de 50°C para obtener el compuesto del título de Fórmula XIIIp. Rendimiento: 6,75 g; 1HNMR (300 MHz, CDCla): 510.23 (brs, 1H), 59.3 (d, 1H), 58.5 (s, 1H), 57.69 (t, 1H), 57.56 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 57,48 (d, 1 H), 57,38 (s, 1 H), 57,25 (s, 1 H), 53,89 (s, 3 H), 52,30 (s, 2 H) ), 51,37 (s, 9H), 51,33 (s, 9H); ESI MS - 500 m/z (M 1).
Ejemplo-12: Preparación de Ivacaftor.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C, se cargaron el compuesto de Fórmula XIIIp (6,75 g), etanol (70 ml) e hidróxido de amonio (35 ml). La masa de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 10 a 12 horas a la misma temperatura. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se destiló a 45-50°C al vacío y se codestiló con etanol (10 ml) para obtener un residuo. El residuo obtenido se disolvió en dimetilformamida (54 ml) y se cargó con carbonato de potasio (5,94 g) a 25-30°C. La masa de reacción se calentó a 100-105°C y se agitó durante 12 horas a la misma temperatura. Una vez completada la reacción, se enfrió la masa de reacción a 25-30°C y se añadió lentamente agua (270 ml) y el pH de la masa de reacción se ajustó a 2,0 con ácido clorhídrico acuoso. Se filtraron los sólidos precipitados y se cargó etanol (200 ml) y se calentó a 75-80°C y se agitó durante un período de 60 min a la misma temperatura. La masa de reacción se enfrió a 25-35°C y la masa de reacción destiló a 60 ml. Se filtraron los sólidos obtenidos y se lavaron con etanol (12 ml). El material se secó a 45-50°C para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 5,0 g.
Ejemplo-13: Preparación de cloruro de (E)-3-etoxiacriloílo de fórmula XVIa.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió éter etilvinílico (25 g) gota a gota a cloruro de oxalilo (66 g) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas a la misma temperatura. Una vez completada la reacción, se separó por destilación el cloruro de oxalilo y el residuo se calentó a 120°C durante 30 min. Luego, el residuo bruto resultante se purificó mediante destilación al vacío para producir cloruro de (E)-3-etoxiacriloílo de Fórmula XVIa. Rendimiento: 23,8 g; 1H-NMR (CDCla): 57,78 (1H, d), 55,51 (1H, d), 54,05 (2H, q), 51,40 (3H, t); B.P: 85-87°C
Ejemplo-14: Preparación del compuesto de Fórmula IVp.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C, se cargaron 2,4-di-ferc-butil-5-nitrofenol (30 g), N,N-dimetilaminopiridina (0,73 g), trietilamina (24,16 g) y cloruro de metileno (120 ml). La masa de reacción se enfrió a 0-5°C, se añadió lentamente cloroformiato de metilo (16,92 g) durante un período de 60 min y la masa de reacción se calentó a 25-30°C. Una vez completada la reacción, se filtró la masa de reacción y se lavó con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica combinada se destiló completamente al vacío por debajo de 40°C. Luego, la masa bruta resultante se disolvió en acetato de etilo (3000 ml) y se lavó con agua (150 ml) y una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% (150 ml) y seguido de agua (150 ml). La capa orgánica se destiló completamente para obtener carbonato 2,4-di-ferc-butil-5-nitrofenilmetilo (36,6 g). Al carbonato de 2,4-di-ferc-butil-5-nitrofenilmetilo (22,5 g), se añadió cloruro de amonio acuoso (38,90 g), etanol (225), hierro (16,23 g) a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la temperatura se enfrió a 30°C y se filtró a través de celite. El celite se lavó con etanol y los filtrados combinados se destilaron completamente al vacío por debajo de 50°C. A la masa de reacción obtenida se le añadió agua (112 ml) a 25-35°C y se agitó durante 30 min y se filtró el sólido precipitado y se lavó con agua (60 ml) para obtener carbonato de 5-amino-2,4-di-ferc-butilfenilmetilo de Fórmula IVp como un sólido blanco (18,75 g).
Ejemplo 15: Preparación del compuesto de fórmula XVIIa.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C se cargaron carbonato de 5-amino-2,4-di-ferc -butilfenilmetilo (7 g), cloruro de metileno (70 ml), piridina (4,95 g) y se agitaron durante 15 min a la misma temperatura. La masa de reacción se enfrió a 0-5°C, se añadió lentamente una solución de cloruro de (E)-3-etoxiacriloílo de fórmula XVIa (3,71 g) en cloruro de metileno (35 ml) durante un período de 20 a 30 minutos. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 25-35°C y se agitó durante 5 horas. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se lavó con agua (70 ml), bicarbonato de sodio al 5% (70 ml) y seguido de agua (70 ml) secuencialmente. La capa orgánica se destiló completamente al vacío y el producto bruto resultante se purificó mediante purificación en columna usando acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título como un sólido de color crema. Rendimiento: 8 g; 1H-NMR (CDCh); 57,6 (d, 1H) 57,46 (s, 1H), 57,26 (s, 1H), 56,83 (ancho, 1H), 53,96 (q, 2H), 53,89 (s, 3H), 5 1,4 (d, 3H), 51,25 (s, 9H), 51,24 (s, 9H); EM ESI: 378 m/z (MH+).
Ejemplo 16: Preparación del compuesto de fórmula XIIIa.
En un matraz de fondo redondo a 25-35°C, se cargaron carbonato de [(E)-3-etoxiprop-2-enoil]-5-amino-2,4-di-ferc-butil fenilo y metilo de Fórmula XVIIa (0,5 g), trietilamina (0,4 ml) y tolueno (5 ml). La masa de reacción se calentó a 50-55°C y se añadió lentamente cloruro de 2-fluorobenzoílo (0,35 g en tolueno 2,5 ml) durante un período de 10 min y se agitó durante 5 horas a la misma temperatura. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se enfrió a 25-35°C y se lavó con agua seguida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se destiló completamente al vacío por debajo de 50°C y se codestiló con heptano. A la masa de reacción resultante se le añadió heptano (5 ml) y se agitó durante 30 min. Se filtró el sólido obtenido para obtener carbonato de 2,4-di-ferc-butil-5-(3-etoxi)-2-(2-fluorobenzoil)acrilamido)fenilo y metilo de Fórmula XIIIa como un sólido de color crema. Rendimiento: 0,66 g; 1H-NMR (CDCla): 510.23 (brs, 1H), 59.3 (d, 1H), 58.5 (s, 1H), 57.69 (t, 1H), 57.56 (t, 1H), 57.48 (d, 1H), 57.38 (s, 1H), 57.25 (s, 1H), 53.89 (s, 3H), 52.30 (s, 2H), 51.37 (s, 9H) , 51,33 (s, 9H); Masa (M 1) - 500.
Se entenderá que se pueden hacer varias modificaciones a las realizaciones descritas en este documento. Por lo tanto, la descripción anterior no debe construirse como limitante, sino simplemente como ejemplos de realizaciones preferidas. Por ejemplo, las funciones descritas anteriormente e implementadas como el mejor modo de funcionamiento de la presente invención tienen únicamente fines ilustrativos.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de Ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000040_0001
que comprende:
a1) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI con complejo de dimetilformamida-dimetilamina para obtener un compuesto de Fórmula VII,
Figure imgf000040_0002
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado;
b1) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VII con una fuente de amoníaco para obtener un compuesto de Fórmula VIII, y
Figure imgf000040_0003
Fórmula VIII
c1) someter a ciclación el compuesto de Fórmula VIII para obtener Ivacaftor, cuando R1 es hidrógeno, o para obtener un compuesto de Fórmula IX, cuando R1 es un grupo protector y desproteger el compuesto de Fórmula IX en presencia de un agente desprotector adecuado para obtener Ivacaftor.
Figure imgf000040_0004
2. Un procedimiento para la preparación de Ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000041_0001
que comprende:
a2) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIb con complejo de dimetilformamida - dimetilamina para obtener un compuesto de Fórmula VIIb,
Figure imgf000041_0002
b2) someter a reducción el compuesto de Fórmula VIIb en presencia de un agente reductor adecuado para obtener un compuesto de Fórmula X, y
Figure imgf000041_0003
c2) convertir el compuesto de Fórmula X en Ivacaftor.
Figure imgf000041_0004
3. Un procedimiento para la preparación de Ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende:
a3) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XI con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo en presencia de una base adecuada para obtener un compuesto de Fórmula VI, y
Figure imgf000041_0005
Fórmula XI Fórmula IVa Fórmula VI
b3) convertir el compuesto de Fórmula VI en Ivacaftor; donde cuando "X" es halo, entonces "R1" es hidrógeno o un grupo protector adecuado; y cuando 'X' es nitro, entonces 'R1'es hidrógeno.
4. Un procedimiento para la preparación de Ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende:
a4) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XII con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado para obtener un compuesto de Fórmula VI, y
Figure imgf000042_0001
b4) convertir el compuesto de Fórmula VI en Ivacaftor; donde cuando "X" es halo, entonces "R1" es hidrógeno o un grupo protector adecuado; cuando 'X' es nitro, entonces 'R1' es hidrógeno; y donde 'Z' representa alcoxi C1-C5 o halógeno.
5. Un procedimiento para la preparación de Ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000042_0002
que comprende:
a5) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI con ortoformiato de (alquilo C1-5)3 en presencia de un ácido de Lewis adecuado en un disolvente adecuado para obtener un compuesto de Fórmula XIII,
Figure imgf000042_0003
donde 'X' representa halo; 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; y 'R2 ' representa alquilo C1-5; b5) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XIII con una fuente de amoníaco en un disolvente adecuado para obtener un compuesto de Fórmula VIII, y
c5) someter a ciclación el compuesto de Fórmula VIII en presencia de una base adecuada para obtener ivacaftor, cuando R1 es hidrógeno, o para obtener un compuesto de Fórmula IX, cuando R1 es un grupo protector y desproteger el compuesto de Fórmula IX en presencia de un agente desprotector adecuado para obtener Ivacaftor.
Figure imgf000043_0001
6. Un procedimiento para la preparación de Ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000043_0002
que comprende:
a6) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIb con ortoformiato de (alquilo C1-5)3 en presencia de un ácido de Lewis adecuado para obtener un compuesto de Fórmula XIV, donde R representa alquilo C1-5 ,
Figure imgf000043_0003
Fórmula VIb Fórmula XIV
b6) someter a reducción el compuesto de Fórmula XIV en presencia de un agente reductor adecuado para obtener un compuesto de Fórmula XV, y
Figure imgf000043_0004
c6) someter a ciclación el compuesto de Fórmula XV en presencia de una base adecuada en Ivacaftor.
Figure imgf000043_0005
7. Un procedimiento para la preparación de Ivacaftor de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende:
a7) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XVI con un compuesto de Fórmula IVa o una sal del mismo en presencia de una base adecuada para obtener un compuesto de Fórmula XVII,
Figure imgf000044_0001
b7) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula XVII con un compuesto de Fórmula XVIII en presencia de una base adecuada para obtener un compuesto de Fórmula XIII, y
Figure imgf000044_0002
Fórmula XVIII Fórmula XIII
c7) convertir el compuesto de Fórmula XIII en Ivacaftor; en donde 'X' representa halo o nitro; 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; R representa alquilo C1-5; L y L' representan un grupo fácilmente eliminable adecuado.
8. Un compuesto de Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000044_0003
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado, en el que el grupo protector adecuado se selecciona de metoxicarbonilo, metoximetilo (MOM), benciloximetilo (BOM), tetrahidropiranilo (THP), bencilo (Bn), benzoílo (Bz), p-metoxibencilo (PMB), p-nitrobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobenzoilo (PNB), trimetilsililo (TMS),
o
un compuesto de Fórmula VIp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000044_0004
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado, en el que el grupo protector adecuado se selecciona de metoxicarbonilo, metoximetilo (MOM), benciloximetilo (BOM), tetrahidropiranilo (THP), bencilo (Bn), benzoílo (Bz), p-metoxibencilo (PMB) , p-nitrobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobenzoilo (PNB), trimetilsililo (TMS),
o
un compuesto de Fórmula VIa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000045_0001
un compuesto de Fórmula VIp' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000045_0002
o
un compuesto de Fórmula VIb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000045_0003
o
un compuesto de Fórmula VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000045_0004
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; en el que el grupo protector adecuado se selecciona de metoxicarbonilo, metoximetilo (MOM), benciloximetilo (BOM), tetrahidropiranilo (THP), bencilo (Bn), benzoílo (Bz), p-metoxibencilo (PMB), p-nitrobencilo, o-nitrobencilo, p -nitrobenzoílo (PNB), trimetilsililo (TMS),
o
un compuesto de Fórmula VI Ip o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000046_0001
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; en el que el grupo protector adecuado se selecciona de metoxicarbonilo, metoximetilo (MOM), benciloximetilo (BOM), tetrahidropiranilo (ThP), bencilo (Bn), benzoílo (Bz), p-metoxibencilo (PMB), p-nitrobencilo, o-nitrobencilo, p -nitrobenzoílo (PNB), trimetilsililo (TMS),
o
un compuesto de Fórmula VI Ia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000046_0002
o
un compuesto de Fórmula VI Ip' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000046_0003
o
un compuesto de Fórmula VI Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000046_0004
o
un compuesto de Fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000047_0001
donde 'X' representa halo y 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; en el que el grupo protector adecuado se selecciona de metoxicarbonilo, metoximetilo (MOM), benciloximetilo (BOM), tetrahidropiranilo (THP), bencilo (Bn), benzoílo (Bz), p-metoxibencilo (PMB), p-nitrobencilo, o-nitrobencilo, p -nitrobenzoílo (PNB), trimetilsililo (TMS),
o
un compuesto de Fórmula VIIIp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000047_0002
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; en el que el grupo protector adecuado se selecciona de metoxicarbonilo, metoximetilo (MOM), benciloximetilo (BOM), tetrahidropiranilo (THP), bencilo (Bn), benzoílo (Bz), p-metoxibencilo (PMB), p-nitrobencilo, o-nitrobencilo, p -nitrobenzoílo (PNB), trimetilsililo (TMS),
o
un compuesto de Fórmula VIIIa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000047_0003
o
un compuesto de Fórmula VIIIp' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000047_0004
o
un compuesto de Fórmula Xp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000048_0001
donde 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; en el que el grupo protector adecuado se selecciona de metoxicarbonilo, metoximetilo (MOM), benciloximetilo (BOM), tetrahidropiranilo (ThP), bencilo (Bn), benzoílo (Bz), p-metoxibencilo (PMB), p-nitrobencilo, o-nitrobencilo, p -nitrobenzoílo (PNB), trimetilsililo (TMS),
o
un compuesto de Fórmula X o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000048_0002
o
un compuesto de Fórmula XIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000048_0003
donde 'X' representa Halo, -NO2 o -NH2 , 'R1' representa hidrógeno o un grupo protector adecuado; en el que el grupo protector adecuado se selecciona de metoxicarbonilo, metoximetilo (MOM), benciloximetilo (BOM), tetrahidropiranilo (THP), bencilo (Bn), benzoílo (Bz), p-metoxibencilo (PMB), p-nitrobencilo, o-nitrobencilo, p -nitrobenzoílo (PNB), trimetilsililo (TMS) y 'R2' representa alquilo C1-5; siempre que cuando "X" es -NO2 o -NH2 entonces 'R1' es hidrógeno. o
un compuesto de Fórmula XIIIp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000048_0004
Fórmula XIIIp
o
un compuesto de Fórmula XlIIb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000049_0001
o
un compuesto de Fórmula XIIIc, en el que 'R2 ' representa alquilo C1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000049_0002
o
un compuesto de Fórmula XV, en el que 'R2 'representa alquilo C1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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