PL210258B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego fragmentów hormonu przytarczyc oraz jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego fragmentów hormonu przytarczyc oraz jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL210258B1 PL210258B1 PL365388A PL36538802A PL210258B1 PL 210258 B1 PL210258 B1 PL 210258B1 PL 365388 A PL365388 A PL 365388A PL 36538802 A PL36538802 A PL 36538802A PL 210258 B1 PL210258 B1 PL 210258B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pth
- pharmaceutical composition
- cnac
- composition according
- parathyroid hormone
- Prior art date
Links
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title claims abstract description 112
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 110
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 98
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title claims description 108
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 45
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title claims description 24
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 21
- 108700000288 parathyroid hormone (1-28) Proteins 0.000 claims description 16
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 15
- LFRFGGOVMGEAAD-UHFFFAOYSA-L disodium;8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O.OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O LFRFGGOVMGEAAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 8
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims description 8
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 6
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 claims description 5
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 5
- 108010073509 parathyroid hormone (1-31) Proteins 0.000 claims description 5
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 3
- XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L disodium;8-[(5-chloro-2-oxidobenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[O-] XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- -1 i.e. Chemical compound 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 101150042514 B1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- DOBYZDXBORKNHQ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C=NCCCCCCCC(=O)O)C1)O Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=NCCCCCCCC(=O)O)C1)O DOBYZDXBORKNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000316144 Macrodon ancylodon Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 1
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego hormonu przytarczyc (PTH) oraz jej zastosowanie.
Hormony przytarczyc ssaków np. ludzki (hPTH), bydlęcy (bPTH) i świński (pPTH) są pojedynczymi łańcuchami polipeptydów o 84 resztach aminokwasów i masie cząsteczkowej około 9500. Specyficznie, przedmiotem wynalazku są fragmenty PTH zawierające co najmniej pierwsze 28 reszt N-końcowych aminokwasów (PTH (1-28)) i zawierające pierwsze 41 reszt N-końcowych aminokwasów (PTH(1-41)). W szczególności, przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne do doustnego dostarczania PTH zawierające PTH (1-28) do (1-41) i kwas N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowy (5-CNAC).
Badania nad PTH wykonane na zwierzętach i ludziach z użyciem PTH, peptydów pokrewnych PTH i analogów PTH wykazały jego użyteczność w zwiększaniu tworzenia się kości i resorpcji kości i wywołały zainteresowanie w jego zastosowaniu w leczeniu osteoporozy i podobnych chorób kości. Jednakże doustne podawanie PTH u ludzi okazało się trudne ze względu na, przynajmniej częściowo, niewystarczającą stabilność PTH w przewodzie pokarmowym, jak również brak możliwości szybkiego transportu PTH przez ściany jelit do krwiobiegu.
Amerykański dokument patentowy nr 5,773,647 opisuje 193 nośniki użyteczne w podawaniu substancji czynnych, włącznie z PTH. Jednym z opisanych tam nośników jest kwas N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowy (5-CNAC) o wzorze:
Przykład 2 w kolumnie 61 patentu nr 5,773,647 opisuje sporządzanie 11 różnych kompozycji, niektóre do dawkowania dookrężniczego (IC) i niektóre do doustnego (PO), z których każda zawiera hormon przytarczyc i nośnik; nośnik jest inny dla każdej kompozycji. Kompozycja do dawkowania IC została sporządzona przy użyciu 5-CNAC jako nośnika. Przykład 3 opisuje testy in vivo na szczurach samcach Sprague-Dawley, którym podawano roztwory sporządzone według przykładu 2. Pobierano próbki krwi i mierzono stężenie PTH w osoczu u każdego szczura.
Niespodziewanie stwierdzono, że 5-CNAC podawany doustnie w kombinacji ze specyficznymi fragmentami PTH tj. zawierającymi co najmniej pierwsze 28 reszt N-końcowych aminokwasów (PTH (1-28)) i zawierają cymi pierwsze 41 reszt N-koń cowych aminokwasów (PTH (1-41) powoduje nieoczekiwanie wysokie poziomy PTH w osoczu, w stosunku do innych PTH i innych nośników i powoduje wysokie Cmax umożliwiające powstanie efektu tworzenia się kości.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego, które zawierają cały PTH i/lub pewne jego fragmenty, odmienne od fragmentów wskazanych w niniejszym wynalazku, oraz 5-CNAC oraz jego jedno wodziany, zostały ujawnione w dokumentach WO 0059863 oraz US 5773647. W dokumentach tych wskazano również zastosowanie 5-CNAC do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego.
W publikacji Leone - Bay et al. 'Oral delivery of Biologically Active Parathyroid hormone', Pharmaceutical Research, New York, tom 18, nr 7, lipiec 2001 zostały ujawnione kompozycje farmaceutyczne, które zawierają fragmenty hormonu przytarczyc ze związkami o budowie zbliżonej do kwasu 5-CNAC.
Przedmiot wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, która zawiera terapeutycznie efektywną ilość fragmentów parathormonu (PTH) i kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC), gdzie fragmenty PTH są wybrane spośród PTH (1-28) do PTH (1-41), przy czym kompozycja jest wolna od kalcytoniny, z wyłączeniem kapsułki zawierającej 800 μg PTH (1-34) oraz 400 mg soli disodowej 5-CNAC.
PL 210 258 B1
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera PTH wybrany spośród PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) i PTH (1-41).
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera PTH, który stanowi PTH (1-34).
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera PTH, który jest ludzkim parathormonem, korzystniej ludzkim parathormonem hPTH (1-34).
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera PTH, który jest rekombinowanym PTH.
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera 5-CNAC, który jest wybrany spośród wolnego kwasu, soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego i jego jednowodzianu.
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie zawiera 5-CNAC, który jest w postaci soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, która zawiera terapeutycznie efektywną ilość fragmentów parathormonu (PTH) oraz kwasu N-(5-chlorosalicylilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC), gdzie fragmenty PTH są wybrane z grupy obejmującej PTH (1-28) do PTH (1-41), gdzie kompozycja farmaceutyczna jest w formie tabletek, kapletki, proszku lub granulek, przy czym kompozycja jest wolna od kalcytoniny.
Kompozycja farmaceutyczna określona powyżej korzystnie zawiera PTH, który jest wybrany spośród PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) i PTH (1-41).
Kompozycja farmaceutyczna określona powyżej korzystnie zawiera PTH, który stanowi PTH (1-34).
Kompozycja farmaceutyczna określona powyżej korzystnie zawiera PTH, który jest ludzkim parathormonem, korzystnie ludzkim parathormonem hPTH (1-34).
Kompozycja farmaceutyczna określona powyżej korzystnie zawiera PTH, który jest rekombinowanym PTH.
Kompozycja farmaceutyczna określona powyżej korzystnie zawiera 5-CNAC wybrany spośród wolnego kwasu, soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego i jego jednowodzianu.
Kompozycja farmaceutyczna określona powyżej korzystnie zawiera 5-CNAC w formie soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznych, określonych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom kości związanym z resorpcją lub ubytkiem wapnia.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznych, określonych powyżej, do wytwarzania leku do stymulowania tworzenia się nowych kości.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznych, określonych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania osteoporozie.
W niniejszym dokumencie ujawniono sposób doustnego stosowania skutecznej dawki PTH polegający na doustnym podawaniu pacjentowi potrzebującemu PTH kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość fragmentu PTH i 5-CNAC; fragment PTH jest wybrany spośród PTH (1-28) do PTH (1-41).
W niniejszym dokumencie ujawniono również sposób stymulowania tworzenia się nowych koś ci polegający na podawaniu pacjentowi potrzebującemu tworzenia się nowych kości kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie efektywnej ilości fragmentu PTH i 5-CNAC; fragment PTH wybrany jest spośród PTH (1-28) do PTH (1-41).
W niniejszym opisie przedstawiono ponadto sposób leczenia lub zapobiegania osteoporozie polegający na doustnym podawaniu pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia lub zapobiegania kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skutecznej ilości fragmentu PTH i 5-CNAC; fragment PTH wybrany jest spośród PTH (1-28) do PTH (1-41).
Fragmenty PTH mogą pochodzić z dowolnego hormonu przytarczyc, szczególnie hormonu przytarczyc ssaków, np. ludzkiego (hPTH), bydlęcego (bPTH) i świńskiego (pPTH), a szczególnie hPTH i zawierają co najmniej pierwsze 28 N-końcowych reszt (PTH (1-28) i zawierają pierwsze 41 reszt N-końcowych (PTH (1-41) i zawierają bez ograniczeń PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) i PTH (1-41). Ludzki hormon przytarczyc (1-34) jest szczególnie korzystny. Te fragmenty hormonu przytarczyc są dostępne na rynku lub mogą być otrzymane drogą rekombinacji lub poprzez syntezę peptydów.
Dla celów wynalazku 5-CNAC tj. kwas N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowy może być wolnym kwasem, jego analogami, jego solami monosodowymi i disodowymi, solwatami etanolowymi soli sodowych i jednowodzianami soli sodowych i dowolnymi ich kombinacjami. Wolny kwas, jego sól disodowa 5-CNAC i jednowodzian są szczególnie użyteczne. Kwas N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminoka4
PL 210 258 B1 prylowy jest opisany we wspomnianym patencie nr US 5,773,647, i może być sporządzany opisanymi tam sposobami. Jego sole sodowe i solwaty alkoholowe i wodziany są opisane w WO 00/059863 wraz ze sposobami ich sporządzania.
Sól disodowa może być sporządzana z solwatu alkoholowego przez odparowanie lub suszenie solwatu etanolowego sposobami znanymi w dziedzinie do utworzenia bezwodnej soli disodowej. Suszenie jest generalnie przeprowadzane w temperaturze od 80 do 120°C, korzystnie od 85 do 90°C, najkorzystniej w 85°C. Etap suszenia jest generalnie przeprowadzany przy ciśnieniu 26 Hg lub większym. Bezwodna sól disodowa generalnie zawiera mniej niż 5% wagowych etanolu i korzystnie mniej niż 2% wagowych etanolu w oparciu o 100% całkowitą wagę bezwodnej soli disodowej.
Disodowa sól kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego może być również sporządzana przez utworzenie zawiesiny kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego w wodzie i dodanie dwóch ekwiwalentów molowych wodnego wodorotlenku sodu, alkoksydu sodu i tym podobnych. Odpowiednie alkoksydy sodu obejmują, lecz nie są ograniczone do, metoksydu sodu, etoksydu sodu i ich kombinacji.
Kolejnym sposobem sporządzania soli sodowej jest przeprowadzenie reakcji kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego z jednym ekwiwalentem molowym wodorotlenku sodu do utworzenia soli monosodowej i następnie dodanie dodatkowego jednego ekwiwalentu molowego wodorotlenku sodu do utworzenia soli disodowej.
Sól disodowa może być wyizolowana jako substancja stała przez zatężanie roztworu zawierającego sól disodową do uzyskania gęstej pasty przez destylację próżniową. Pasta może być suszona w piecu próż niowym do uzyskania soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego w postaci stałej. Substancja stała moż e być również izolowana przez suszenie rozpyłowe roztworu wodnego soli disodowej.
Solwaty etanolowe, jak opisano we wspomnianym patencie WO 00/059863, obejmują, lecz nie są ograniczone do, molekularnych lub jonowych kompleksów cząsteczek lub jonów rozpuszczalnika etanolowego z cząsteczkami lub jonami soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego. Typowo, solwat etanolowy zawiera około jednej cząsteczki etanolu lub jonu na każdą cząsteczkę soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego.
Solwat etanolowy soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego może być sporządzony przez rozpuszczenie kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokparylowego w etanolu. Typowo, każdy gram kwasu N-(5-chlorosalicyloiolo)-8-aminokaprylowego jest rozpuszczany w od 1 do 50 ml etanolu i generalnie, w od 2 do 10 ml etanolu. Roztwór kwas N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowy/etanol jest następnie poddawany reakcji z nadmiarem molowym soli zawierającej sód takiej, jak sól monosodowa, względem kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego tj. na każdy mol kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego przypada więcej niż jeden mol kationów sodu, tworząc solwat etanolowy. Odpowiednie sole monosodowe obejmują, lecz nie są ograniczone do, wodortlenek sodu, alkoksydy sodu, jak metoksyd sodu i etoksyd sodu i dowolną ich kombinację. Korzystnie, co najmniej dwa ekwiwalenty molowe soli monosodowej dodaje się do roztworu etanolu tj. na każdy mol kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego przypada co najmniej dwa mole kationu sodu. Generalnie, reakcja jest przeprowadzana w lub poniżej temperatury refluksu mieszaniny takiej, jak temperatura otoczenia. Solwat etanolowy jest następnie odzyskiwany sposobami znanymi w dziedzinie takimi, jak zagęszczanie powstającej zawiesiny przez atmosferyczną destylację, ochładzanie zagęszczonej zawiesiny i filtrację substancji stałej. Odzyskana substancja stała może być następnie suszona w próżni do uzyskania solwatu etanolowego.
Wodziany soli sodowych kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego mogą być sporządzane przez suszenie solwatu etanolowego do uzyskania bezwodnej soli disodowej, jak opisano powyżej i uwadnianie bezwodnej soli disodowej. Korzystnie, powstaje jednowodzian soli disodowej. Ponieważ bezwodna sól diosodowa jest bardzo hydroskopowa, wodzian powstaje pod wpływem wilgoci z atmosfery. Generalnie, etap uwadniania jest przeprowadzany w temperaturze od temperatury otoczenia do 50°C, a korzystnie do 30°C i w środowisku o wilgotności względnej co najmniej 50%. Alternatywnie, bezwodna sól disodowa może być uwodniona parą wodną.
Ilość stosowanego fragmentu PTH jest ogólnie ilością wystarczającą do stymulacji tworzenia się nowych kości tj. ilością terapeutycznie skuteczną. Ta ilość jest zmienna w zależności od wieku, wielkości, płci i kondycji leczonego osobnika, rodzaju i nasilenia leczonej choroby i tym podobnych. Jednakże ilość może być mniejsza niż w przypadku, gdy stosowanych jest wiele kompozycji tj. całkowita skuteczna ilość może być stosowana w skumulowanych jednostkach dawkowania. Ilość PTH może
PL 210 258 B1 być również większa niż ilość skuteczna, gdy kompozycja zapewnia przedłużone uwalnianie środka farmakologicznie czynnego. Całkowita ilość stosowanego PTH może być określona sposobami znanymi osobom biegłym w dziedzinie. Jednakże, ogólnie, zadowalające wyniki będą uzyskane przy dziennych dawkach od 0,001 μg/kg do 10 mg/kg masy ciała zwierzęcia, korzystnie 1 μg/kg do 6 μg/kg masy ciała.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku typowo zawierają skuteczną do podawania ilość 5-CNAC tj. ilość wystarczającą do dostarczenia PTH w celu uzyskania pożądanego efektu. Ogólnie, 5-CNAC obecny jest w ilości 2,5% do 99,4% wagowych, korzystniej 25% do 50% wagowych całkowitej kompozycji.
Doustne stosowanie kompozycji farmaceutycznych według wynalazku może być regularne np. raz lub więcej razy dziennie lub tygodniowo, z przerwami np. nieregularnie w ciągu dnia lub tygodnia lub cyklicznie np. regularnie przez określoną liczbę dni lub tygodni z następującym potem okresem bez stosowania.
Forma dawkowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku może być dowolną znaną formą np. płynną lub stałą formą dawkowania.
Płynne formy dawkowania obejmują emulsje roztworu, zawiesiny, syropy i eliksiry. W dodatku do PTH i 5-CNAC preparaty płynne mogą również zawierać nieaktywne składniki zwyczajowo używane w sztuce takie, jak rozpuszczalniki np. etanol, oleje takie, jak olej z nasion bawełny, oleje rycynowy i sezamowy, środki zwilżające, środki emulgujące, środki zawieszające, środki słodzące, środki smakowe i rozpuszczalniki takie, jak woda.
Stałe formy dawkowania obejmują kapsułki, miękkie kapsułki żelowe, tabletki, kapletki, proszki, granulki lub inne stałe doustne formy dawkowania, z których wszystkie mogą być sporządzone sposobami dobrze znanymi w dziedzinie.
Kompozycje farmaceutyczne mogą dodatkowo zawierać substancje pomocnicze w zwyczajowo stosowanych ilościach obejmujące, lecz nie ograniczone do, regulator pH, środek konserwujący, środek smakowy, środek maskujący smak, środek zapachowy, substancję pochłaniającą wilgoć, środek tonizujący, środek barwiący, środek powierzchniowo czynny, plastyfikator, środek smarny taki, jak stearynian magnezu, środek ułatwiający przepływ, środek ułatwiający kompresję, rozpuszczalnik, zaróbkę, rozcieńczalnik taki, jak celuloza mikrokrystaliczna, np. Avicel PH 102 wytwarzany przez korporację FMC lub dowolną ich kombinację. Inne substancje pomocnicze mogą obejmować sole buforu fosforanowego, kwas cytrynowy, glikole i inne środki dyspergujące.
Kompozycja może także zawierać jeden lub więcej inhibitorów enzymów takich, jak aktynoninę lub epiaktynoninę i ich pochodne; aprotyninę, Trasylol i inhibitor Bowman-Birka.
Dalej, inhibitor transportu tj. p-glikoproteina taka, jak Ketoprofin może być obecna w kompozycjach według wynalazku.
Stałe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być sporządzane konwencjonalnymi sposobami np. przez mieszanie mieszaniny fragmentu PTH, 5-CNAC i jakichkolwiek innych składników ugniatanie i napełnianie kapsułek lub, zamiast napełniania kapsułek, prasowanie i następnie, tabletkowanie lub prasowanie kompresyjne w celu uzyskania tabletek. Dodatkowo, można znanymi sposobami tworzyć stałe dyspersje i następnie przetwarzać je w celu uzyskania tabletek lub kapsułek.
Korzystnie, składniki kompozycji farmaceutycznych według wynalazku są mieszane jednorodnie lub jednostajnie zmieszane w stałej jednostce dawkowania.
Hormony przytarczyc są zalecane do zapobiegania lub leczenia wszystkich chorób kości, które związane są z wzrastającym niedoborem lub resorpcją wapnia, lub w których pożądana jest stymulacja tworzenia się kości i związanie wapnia w kościach np. w osteoporozie o różnorodnej genezie (np. młodzieńczej, menopauzalnej, pomenopauzalnej, pourazowej, spowodowanej podeszłym wiekiem lub terapią kortykosteroidami lub unieruchomieniem), przy złamaniach, osteopatii, włącznie ze stanami ostrymi i przewlekłymi związanymi z demineralizacją szkieletu, przy osteomalacji, okołozębowej utracie masy kostnej lub utracie masy kostnej z powodu zapalenia stawów lub zapalenia kostno-stawowego lub raka (np. przerzuty do kości) lub do leczenia niedoczynności przytarczyc.
Hormony przytarczyc są szczególnie wskazane do zapobiegania lub leczenia osteoporozy o różnorodnej genezie.
Zgodnie z dalszym aspektem wynalazku PTH może być zastosowany jako środek dodatkowy lub pomocniczy przy innej terapii np. terapii przy użyciu inhibitora resorpcji kości, na przykład przy terapii osteoporozy, w szczególności terapii z użyciem wapnia, kalcytoniny lub jej analogu lub pochodnej np. kalcytoniny łososiowej, kalcytoniny węgorza lub ludzkiej, hormonu sterydowego np. estro6
PL 210 258 B1 genu, częściowego agonisty estrogenu lub kombinacji estrogen-gestagen, SERM (selektywny modulator receptora estrogenu) np. raloksyfen, lasofoksyfen, TSE-424, FC1271, Tibolon (Livial®), witaminy D lub jej analogu lub aktywatora uwalniania PTH lub bisfosfonianów np. kwasu klodronowego, kwasu etidronowego, kwasu pamidronowego, kwasu aledronowego, kwasu ibandronowego, kwasu zoledronowego, kwasu risedronowego lub kwasu tiludronowego ich soli i wodzianów.
Gdy PTH jest stosowany obok innego leku np. jako lek wspomagający obok terapii hamującej resorpcję kości, dawki stosowanego jednocześnie inhibitora będą oczywiście zróżnicowane w zależności od typu zastosowanego inhibitora np. czy jest to steroid czy kalcytonina, w zależności od rodzaju leczonego schorzenia, w zależności od tego, czy jest leczenie, czy zapobieganie, od sposobu stosowania i tak dalej.
Stosowanie doustne według wynalazku może dotyczyć dowolnego zwierzęcia potrzebującego takiej terapii, zwłaszcza (lecz bez ograniczenia) ssaków, takich jak gryzonie, krowy, świnie, psy, koty i naczelne, szczególnie ludzie.
Następujące przykłady służą dalszemu zilustrowaniu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Następujące kapsułki są sporządzane, jak następuje:
Kapsułki sporządzane z 800 μg hPTH* (kapsułka 1A)
Kapsułki sporządzane z 400 mg 5-CNAC**/800 μg hPTH* (kapsułka 1B) * fragment PTH jest ludzkim hormonem przytarczyc, fragmentem 1-34 dostępnym w sprzedaży od firmy Sigma. ** 5-CNAC jest solą disodową kwasu N-(5-chlorosahcyloilo)-8-aminokaprylowego.
Kapsułki zawierające tylko hPTH są sporządzane przez odważenie 400 μg hPTH i umieszczenie bezpośrednio w każdej kapsułce. Kapsułki hPTH/5-CNAC są sporządzane jako suche mieszaniny przez odważenie pojedynczych komponentów, zmieszanie ich razem do uzyskania jednorodnej mieszaniny i ręczne napełnienie każdej kapsułki 400 mg mieszaniny.
P r z y k ł a d 2
Stosowanie u naczelnych
Kapsułki sporządzone według przykładu 1 są podawane małpom Rhesus, jak następuje: każda z czterech małp w grupie otrzymuje jedną kapsułkę sporządzoną według przykładu 1, jak następuje:
Małpy Rhesus po całonocnej głodówce przed podaniem leku są unieruchamiane na krzesłach z zachowaniem pełnej przytomności na cały okres badania. Kapsułki są podawane doustnie przez sondę, następnie podawane jest 10 ml wody.
Próbki krwi są pobierane w czasie 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, i 6 godzin po podaniu leku. Poziomy hPTH w osoczu są mierzone testem radioimmunologicznym. Wyniki poziomu PTH w osoczu u każdej grupy małp są uśredniane i obliczany jest maksymalny średni poziom w osoczu. Wyniki dla grupy otrzymującej tylko PTH są przedstawione w tabeli 1, a wyniki dla grupy otrzymującej hPTH/CNAC są przedstawione w tabeli 2.
T a b e l a 1
| Tylko hPTH | |||||||||||
| Stężenia hPTH w osoczu (pg/ml) po doustnym podaniu małpie Rhesus | |||||||||||
| Dawka: 1 kapsułka 1D | |||||||||||
| Zwierzę | Czas (godziny) | ||||||||||
| Nr | 0 | 0,25 | 0,50 | 0,75 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| R927 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| S982 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Średnia | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| SD | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| SEM | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| LLOQ - 25 pg/ml, stężenia poniżej LLOQ zostały wyrównane do zera |
PL 210 258 B1
T a b e l a 2
| hPTH/5-CNAC | |||||||||||
| Stężenia hPTH (pg/ml) po podaniu doustnym małpie Rhesus | |||||||||||
| Dawka: 1 kapsułka 1B | |||||||||||
| Zwierzę | Czas (godziny) | ||||||||||
| Nr | 0 | 0,25 | 0,50 | 0,75 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| R944 | 0 | 83 | 191 | 300 | 360 | 262 | 154 | 35 | 0 | 0 | 0 |
| S963 | 0 | 127 | 332 | 663 | 1258 | 150 | 34 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Średnia | 0 | 105 | 262 | 482 | 809 | 206 | 94 | 17 | 0 | 0 | 0 |
| SD | 0 | 31 | 100 | 257 | 635 | 79 | 85 | 25 | 0 | 0 | 0 |
| SEM | 0 | 22 | 71 | 182 | 449 | 56 | 60 | 17 | 0 | 0 | 0 |
Jak widać z danych w tabeli 1 i 2, 5-CNAC znacząco ułatwia doustne podawanie fragmentu hPTH. Dodatkowo, dane w tabeli 2 wskazują na wysokie Cmax w profilu PTH w osoczu umożliwiające powstanie efektu tworzenia się kości.
Powyższe zastosowania i przykłady służą jedynie zilustrowaniu wynalazku i nie ograniczają jego zakresu. Wiele innych zastosowań i odmian znajduje się w zakresie wynalazku i są one z łatwością dostrzegane przez osobę biegłą w stanie techniki.
Claims (22)
1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie efektywną ilość fragmentów parathormonu (PTH) i kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC), gdzie fragmenty PTH są wybrane spośród PTH (1-28) do PTH (1-41), przy czym kompozycja jest wolna od kalcytoniny, oraz z wyłączeniem kapsułki zawierającej 800 μg PTH (1-34) oraz 400 mg soli disodowej 5-CNAC.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że PTH jest wybrany spośród PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) i PTH (1-41).
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamierma tym, że PTH stanowi PTH (1-34).
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że PTH jest ludzkim parathormonem.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że ludzkim parathromonem jest hPTH (1-34).
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 5, znamienna tym, że PTH jest rekombinowanym PTH.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 5, znamienna tym, że 5-CNAC jest wybrany spośród wolnego kwasu, soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego i jego jednowodzianu.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że 5-CNAC jest w postaci soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego.
9. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie efektywną ilość fragmentów parathormonu (PTH) oraz kwasu N-(5-chlorosalicylilo)-8-aminokaprylowego (5-CNAC), gdzie fragmenty PTH są wybrane z grupy obejmującej PTH (1-28) do PTH (1-41), gdzie kompozycja farmaceutyczna jest w formie tabletek, kapletki, proszku lub granulek, przy czym kompozycja jest wolna od kalcytoniny.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że PTH jest wybrany spośród PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) i PTH (1-41).
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że PTH stanowi PTH (1-34).
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, albo 10, znamienna tym, że PTH jest ludzkim parathormonem.
PL 210 258 B1
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 12, znamienna tym, że ludzkim parathormonem jest hPTH (1-34).
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9 albo 10 albo 11 albo 13, znamienna tym, że PTH jest rekombinowanym PTH.
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9 albo 10 albo 11 albo 13, znamienna tym, że 5-CNAC jest wybrany spośród wolnego kwasu, soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego i jego jednowodzianu.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że 5-CNAC jest w formie soli disodowej kwasu N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowego.
17. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, określonej w zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 5, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom kości związanym z resorpcją lub ubytkiem wapnia.
18. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, określonej w zastrz. 9 albo 10 albo 11 albo 13 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom kości związanym z resorpcją lub ubytkiem wapnia.
19. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, określonej w zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 5, do wytwarzania leku do stymulowania tworzenia się nowych kości.
20. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, określonej w zastrz. 9 albo 10 albo 11 albo 13, do wytwarzania leku do stymulowania tworzenia się nowych kości.
21. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, określonej w zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 5, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania osteoporozie.
22. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, określonej w zastrz. 9 albo 10 albo 11 albo 13, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania osteoporozie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31304801P | 2001-08-17 | 2001-08-17 | |
| PCT/EP2002/009181 WO2003015822A1 (en) | 2001-08-17 | 2002-08-16 | 5-cnac as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL365388A1 PL365388A1 (pl) | 2005-01-10 |
| PL210258B1 true PL210258B1 (pl) | 2011-12-30 |
Family
ID=23214149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL365388A PL210258B1 (pl) | 2001-08-17 | 2002-08-16 | Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego fragmentów hormonu przytarczyc oraz jej zastosowanie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20040242478A1 (pl) |
| EP (1) | EP1420827B8 (pl) |
| JP (2) | JP4959917B2 (pl) |
| KR (1) | KR20040030120A (pl) |
| CN (1) | CN1279981C (pl) |
| AT (1) | ATE443527T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002333443C1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0211932B1 (pl) |
| CA (1) | CA2453646C (pl) |
| CO (1) | CO5560586A2 (pl) |
| CY (1) | CY1109661T1 (pl) |
| DE (1) | DE60233803D1 (pl) |
| DK (1) | DK1420827T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP044961A (pl) |
| ES (1) | ES2333587T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0401441A3 (pl) |
| IL (2) | IL159714A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04001418A (pl) |
| NO (1) | NO328069B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ531018A (pl) |
| PL (1) | PL210258B1 (pl) |
| PT (1) | PT1420827E (pl) |
| RU (1) | RU2322256C2 (pl) |
| SI (1) | SI1420827T1 (pl) |
| WO (1) | WO2003015822A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200400242B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0209748B1 (pt) * | 2001-06-01 | 2015-11-24 | Novartis Ag | composição farmacêutica para administração oral compreendendo hormonio paratireoide(pth), e seu uso |
| KR20040030120A (ko) * | 2001-08-17 | 2004-04-08 | 노파르티스 아게 | 부갑상선 호르몬 단편의 경구 전달제로서의 5-ｃｎａｃ |
| WO2003086408A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of a2a adenosine receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases |
| US20050054557A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-03-10 | Goldberg Michael M. | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin |
| CN1856321B (zh) | 2003-07-23 | 2012-10-03 | 诺瓦提斯公司 | 降钙素在骨关节炎中的用途 |
| GB0427600D0 (en) * | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006076692A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone |
| CA2607901C (en) * | 2005-06-13 | 2016-08-16 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine |
| RU2507196C2 (ru) | 2005-09-19 | 2014-02-20 | Эмисфире Текнолоджис, Инк. | Кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты |
| GB0522566D0 (en) * | 2005-11-04 | 2005-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101355959B (zh) * | 2005-11-10 | 2013-02-27 | 密歇根理工大学管理委员会 | 黑熊甲状旁腺素和使用黑熊甲状旁腺素的方法 |
| CA2661521C (en) * | 2006-08-31 | 2016-04-12 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising hgh for oral delivery |
| ES2365648T3 (es) | 2007-03-02 | 2011-10-07 | Novartis Ag | Administración oral de una calcitonina. |
| US8022048B2 (en) | 2007-11-02 | 2011-09-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of treating vitamin B12 deficiency |
| CA2782640A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| WO2012130193A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Zentiva, K.S. | Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration |
| IL292417A (en) * | 2015-02-09 | 2022-06-01 | Entera Bio Ltd | A preparation for the treatment of osteoporosis |
| KR101796604B1 (ko) * | 2016-08-30 | 2017-11-10 | 목포대학교 산학협력단 | 위장관 흡수증진제를 함유하는 부갑상선 호르몬의 경구 투여 제형 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4692433A (en) * | 1983-10-12 | 1987-09-08 | The Regents Of The University Of California | Method and composition for regulating serum calcium levels of mammals |
| JPH07502507A (ja) * | 1991-12-17 | 1995-03-16 | プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | ビスホスホネート類及び副甲状腺ホルモンを用いた骨粗鬆症の治療方法 |
| EP0679088B1 (en) * | 1992-09-29 | 2002-07-10 | Inhale Therapeutic Systems | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
| US5773647A (en) * | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| EP1015008B1 (en) * | 1997-02-07 | 2015-08-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| DE69938064T2 (de) * | 1998-11-25 | 2009-01-15 | The General Hospital Corp., Boston | Aminoterminal modifizierte parathyroidhormon (pth) analoge |
| EP1175390B1 (en) * | 1999-04-05 | 2005-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates |
| CA2402719C (en) * | 2000-03-21 | 2012-03-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate |
| BRPI0209748B1 (pt) * | 2001-06-01 | 2015-11-24 | Novartis Ag | composição farmacêutica para administração oral compreendendo hormonio paratireoide(pth), e seu uso |
| KR20040030120A (ko) * | 2001-08-17 | 2004-04-08 | 노파르티스 아게 | 부갑상선 호르몬 단편의 경구 전달제로서의 5-ｃｎａｃ |
| ES2330638T3 (es) * | 2003-07-11 | 2009-12-14 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas dosificadas en forma oral que contienen un agente de suministro en forma micronizada. |
-
2002
- 2002-08-16 KR KR10-2004-7002277A patent/KR20040030120A/ko active Search and Examination
- 2002-08-16 WO PCT/EP2002/009181 patent/WO2003015822A1/en active Application Filing
- 2002-08-16 NZ NZ531018A patent/NZ531018A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 CN CNB028160843A patent/CN1279981C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 US US10/484,331 patent/US20040242478A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-16 PL PL365388A patent/PL210258B1/pl unknown
- 2002-08-16 AU AU2002333443A patent/AU2002333443C1/en not_active Ceased
- 2002-08-16 RU RU2004107899/15A patent/RU2322256C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 PT PT02794796T patent/PT1420827E/pt unknown
- 2002-08-16 DE DE60233803T patent/DE60233803D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 DK DK02794796T patent/DK1420827T3/da active
- 2002-08-16 ES ES02794796T patent/ES2333587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 IL IL15971402A patent/IL159714A0/xx unknown
- 2002-08-16 AT AT02794796T patent/ATE443527T1/de active
- 2002-08-16 CA CA002453646A patent/CA2453646C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 JP JP2003520780A patent/JP4959917B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 SI SI200230866T patent/SI1420827T1/sl unknown
- 2002-08-16 HU HU0401441A patent/HUP0401441A3/hu unknown
- 2002-08-16 BR BRPI0211932A patent/BRPI0211932B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 EP EP02794796A patent/EP1420827B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 MX MXPA04001418A patent/MXPA04001418A/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-01-05 IL IL159714A patent/IL159714A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-13 ZA ZA200400242A patent/ZA200400242B/en unknown
- 2004-01-29 EC EC2004004961A patent/ECSP044961A/es unknown
- 2004-02-10 NO NO20040598A patent/NO328069B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-17 CO CO04013136A patent/CO5560586A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-30 US US11/443,528 patent/US20060217313A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-09 JP JP2009138067A patent/JP2009242410A/ja not_active Withdrawn
- 2009-07-01 US US12/495,966 patent/US20090264367A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-25 CY CY20091101231T patent/CY1109661T1/el unknown
-
2011
- 2011-12-15 US US13/327,114 patent/US9272040B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9272040B2 (en) | 5-CNAC as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments | |
| US8765675B2 (en) | Use of calcitonin in osteoarthritis | |
| US8153587B2 (en) | Orally administering parathyroid hormone and calcitonin | |
| US20090264368A1 (en) | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin | |
| AU2002333443A1 (en) | 5-CNAC as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments | |
| US20150283212A1 (en) | Oral calcitonin compositions and applications thereof |