BRPI0211932B1 - composição farmacêutica na forma de dosagem sólida para liberação oral, e uso de sal dissódio de ácido n-(5-cloro-saliciloil)-8-aminocaprílico (5-cnac) - Google Patents

Abstract

"métodos e composições para administração oral de hormônio de paratireóide, pth". composições farmacêuticas para a efetiva liberação oral de um hormônio de paratireóide, pth, assim como métodos para administração das composições são providos. adicionalmente, métodos para estimulação de nova formação de ossos e tratamento e/ou prevenção de osteoporose também são providos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE DOSAGEM SÓLIDA PARA LIBERAÇÃO ORAL, E USO DE SAL DISSÓDIO DE ÁCIDO N-(5- CLORO-SALIC ILOIL)-8-AMINOCAPRÍLICO (5-CNAC)", Fundamentos da Invenção 1. Campo da Invenção A presente invenção refere-se à liberação oral de hormônio de paratireóíde (PTH). Os hormônios de paratíreóide de mamífero, por exemplo, humana (hPTH), bovina (bPTH) e suína (pPTH), são cadeias de polipeptídeos simples de 84 resíduos de aminoácidos tendo pesos moleculares de aproximadamente 9500. Especifica mente, a presente invenção refere-se a fragmentos de PTH incorporando pelo menos os primeiros 28 resíduos de aminoácidos N-terminais (PTH (1-28)) até e incluindo os primeiros 41 resíduos de aminoácidos N-temninais (PTH(1-41)). Mais particularmente, a invenção é direcionada a composições farmacêuticas para a liberação oral de PTH, as ditas composições compreendendo PTH (1-28) a (1-41) e ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC). 2. Descrição da Técnica Relacionada Estudos de PTH feitos em animais e humanos com PTH, peptídeos relacionados a PTH, e análogos de PTH demonstraram sua utilidade no aumento de formação de osso e ressorção de osso e provocou interesse em seu uso para o tratamento de osteoporose e distúrbios de ossos relacionados. Entretanto, provou-se que a liberação oral de PTH em mamíferos foi difícil devido, pelo menos em parte, à insuficiente estabilidade de PTH no trato gastrointestinal assim como a incapacidade de PTH ser facilmente transportado através das paredes intestinais na corrente sanguínea. A patente US 5 773 647 (a ‘patente 647’) descreve 193 compostos veículo úteis para a liberação de agentes ativos, incluindo PTH. Um dos compostos veículo expressamente descritos ali é ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC) tendo a fórmula O Exemplo 2 na coluna 6 da patente ‘647 descreve a preparação de 11 diferentes composições de dosagem algumas intracolônicas (IC) e algumas gavagens orais (PO) cada contendo hormônio de paratireóide e um veículo, o veículo sendo diferente para cada composição. Uma composição de dosagem IC foi preparada usando-se 5-CNAC como o veículo. O Exemplo 3 ali descreve testes in vivo realizados dosando ratos Sprague-Dawley machos com as soluções de dosagem preparadas no Exemplo 2. Amostras de sangue foram coletadas e a concentração de PTH no soro foi quantificada para cada rato.

Surpreendentemente, foi agora verificado que 5-CNAC em combinação com específicos fragmentosde PTH, isto é, fragmentos de PTH incorporando pelo menos os primeiros 28 resíduos de aminoácidos N-terminais (PTH(1-28)) até, e incluindo os primeiros 41 resíduos de aminoácidos N-terminais (PTH(1-41)), quando administrado oralmente rende níveis de PTH no soro inesperadamente altos em relação a outros PTHs e outros veículos e provê uma Cmax aguda permitindo um efeito de formação de osso. Sumário da Invenção Da mesma maneira, a presente invenção é direcionada a composições farmacêuticas apropriadas para liberação oral de fragmentos de PTH e a processos de administração de tais composições.

Especificamente, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica para liberação oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um fragmento de PTH e 5-CNAC, o dito fragmento de PTH selecionado de PTH(1-18) a PTH(1-41). Preferivelmente, o PTH é hormônio de paratireóide humano, hPTH.

Em uma outra realização, a invenção é direcionada a um pro- cesso para administração oral de uma dose efetiva de PTH compreendendo administração oral a um paciente em necessidade de PTH de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um fragmento de PTH e 5-CNAC, o dito fragmento de PTH selecionado de PTH(1-28) a PTH(1-41). A invenção é também direcionada a um processo de estimulação de nova formação de osso compreendendo administração oral para um paciente em necessidade de nova formação de osso, de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um fragmento de PTH e 5-CNAC, o dito fragmento de PTH selecionado de PTH(1-28) a PTH(1-41).

Ainda em uma realização, a invenção é direcionada a um método de tratamento ou prevenção de osteoporose compreendendo administração oral a um paciente em necessidade do dito tratamento ou prevenção de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um fragmento de PTH e 5-CNAC, o dito fragmento de PTH selecionado de PTH(1-28) a PTH(1-41).

Ainda em uma realização, a invenção é direcionada ao uso de 5-CNAC para a preparação de uma composição farmacêutica apropriada para a liberação oral de fragmentos de PTH selecionados de PTH(1-28) a PTH(1-41).

Ainda características e vantagens da invenção tornar-se-ão visíveis a partir da seguinte descrição detalhada da invenção.

Descrição Detalhada da Invenção Os fragmentos PTH podem ser de qualquer hormônio paratireói-de, particularmente hormônio paratireóide de mamífero, por exemplo, ser humano (hPTH), bovino (bPTH), e suíno (pPTH) e particularmente hPTH e incorporará pelo menos os primeiros 28 resíduos N-terminais (PTH(1-28)) até, e incluindo os primeiros 41 resíduos N-terminais (PTH(1-41)) e inclui sem limitação PTH(1-28), PTH(1-31), PTH(1-34), PTH(1-37), PTH(1-38) e PTH(1-41). Hormônio de paratireóide humano (1-34) é particularmente preferido. Estes fragmentos de hormônio de paratireóide são comercialmente dis- poníveis ou podem ser obtidos recombinantemente ou através de síntese de peptídeo.

Para propósitos da presente invenção, o 5-CNAC, isto é, ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico, pode ser o ácido livre, seus análogos, seus sais de monossódio ou dissódio, solvatos de etanol dos sais de sódio e os monoidratos dos sais de sódio e quaisquer suas combinações. O ácido livre, o sal de dissódio de 5-CNAC e seu monoidrato são particularmente úteis. O ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico é descrito na patente ‘647 mencionada anteriormente, o conteúdo da qual é aqui incorporado por referência, e pode ser fabricado através de processos ali descritos. Os sais de sódio e solvatos de álcoois e seus hidratos são descritos em WO 00/059863, junto com métodos para preparação dos mesmos. O sal dissódio pode ser preparado a partir de solvato etanol através de evaporação ou secagem de solvato etanol através de processos conhecidos na técnica para formação de sal dissódio anidro. Secagem é geralmente realizada em uma temperatura de cerca de 80 a cerca de 120°C, preferivelmente de cerca de 85 a cerca de 90°C, e mais preferivelmente de cerca de 85°C. A etapa de secagem é geralmente realizada em uma pressão de 26”Hg ou maior. O sal dissódio anidro geralmente contém menos que 5% em peso de etanol e preferivelmente menos que cerca de 2% em peso de etanol, baseado em 100% de peso total de sal dissódio anidro. O sal dissódio de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico também pode ser preparado por fabricação de uma pasta fluida de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico em água e adicionando dois equivalentes molares de hidróxido de sódio aquoso, alcóxido de sódio ou semelhante. Alcóxidos de sódio apropriados incluem, mas não são limitados a, metóxido de sódio, etóxido de sódio, e suas combinações.

Ainda um processo de preparação de sal dissódio é através de reação de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico com um equivalente molar de hidróxido de sódio para formação de sal monossódio e então adicionando um equivalente molar adicional de hidróxido de sódio para render o sal dissódio. O sal dissódio pode ser isolado como um sólido através de concentração da solução contendo o sal dissódio a uma pasta espessa através de destilação sob vácuo. Esta pasta pode ser secada em um fomo à vácuo para obtenção de sal di-sdódio de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico como um sólido. O sólido pode ser também isolado por secagem de espargimento de uma solução aquosa do sal dissódio.

Os solvatos de etanol, como descrito em WO 00/059863, incluem, mas não são limitados a, um complexo molecular ou iônico de moléculas ou íons de solvente etanol com moléculas ou íons do sal dissódio de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico. Tipicamente, o solvato de etanol contém cerca de uma molécula de etanol ou íon para cada molécula de sal dissódio de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico. O solvato de etanol do sal de dissódio de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico pode ser preparado através de dissolução de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico em etanol. Tipicamente, cada grama de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico é dissolvido em cerca de 1 a cerca de 50ml de etanol e geralmente, de cerca de 2 a cerca de 10ml de etanol. A solução de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico / etanol é então reagida com um excesso molar de um sal contendo sódio, tal como um sal contendo monossódio, em relação a ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico, isto é, para cada mol de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico existem mais de um mol de cátions sódio, rendendo o solvato de etanol. Sais monossódio apropriados incluem, mas não são limitados a, hidróxido de sódio, alcóxidos de sódio, como metóxido de sódio e etóxido de sódio; e qualquer combinação do anterior. Preferivelmente, pelo menos dois equivalentes molares do sal contendo monossódio são adicionados à solução de etanol, isto é, para cada mol de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico há pelo menos cerca de dois moles de cátions sódio. Geralmente, a reação é realizada em, ou abaixo de, temperatura de refluxo da mistura, tal como em temperatura ambiente. O solvato de etanol é então recuperado através de processos conhecidos na técnica, como, concentração da resultante pasta fluida em destilação atmosférica, resfriamento de pasta fluida concentrada e filtração de sólido. O sólido recuperado então pode ser secado à vácuo para obtenção de solvato de etanol.

Os hidratos dos sais de dissódio do ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico podem ser preparados por secagem de solvato de etanol para formação de um sal dissódio anidro, como descrito acima, e hidratação de sal dissódio anidro. Preferivelmente, o monidrato do sal de dissódio é formado. Uma vez que o sal dissódio anidro é muito hidroscópico, o hidrato se forma com exposição à umidade atmosférica. Geralmente, a etapa de hidratação é realizada a partir de temperatura ambiente até cerca de 50°C, preferivelmente temperatura ambiente a cerca de 30°C e em um ambiente tendo pelo menos 50% de umidade relativa. Altemativamente, o sal dissódio anidro pode ser hidratado com vapor. A quantidade de fragmento PTH a ser administrada é geralmente uma quantidade efetiva para estimular nova formação de osso, isto é, uma quantidade terapeuticamente efetiva. Esta quantidade necessariamente irá variar com a idade, tamanho, sexo e condição do sujeito a ser tratado, a natureza e seriedade do distúrbio a ser tratado e semelhantes. Entretanto, a quantidade pode ser menos que aquela quantidade quando uma pluralidade das composições são para serem administradas, isto é, a quantidade efetiva total pode ser administrada em unidades de, dosagem cumulativas. A quantidade de PTH também pode ser maior que a quantidade efetiva quando a composição provê liberação sustentada do agente farmacologicamente ativo. A quantidade total de PTH a ser usada pode ser determinada através de processos conhecidos por aqueles versados na técnica. Enretanto, em geral, resultados satisfatórios serão obtidos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,001 pg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso de corpo, preferivelmente 1 pg/kg a cerca de 6 pg/kg de peso de corpo.

As composições farmacêuticas da presente invenção tipicamente contêm uma quantidade efetiva de liberação de 5-CNAC, isto é, uma quantidade suficiente para liberar o PTH para o desejado efeito. Geralmente, o 5-CNAC está presente em uma quantidade de 2,5% a 99,4% em peso, mais preferivelmente 25% a 50% em peso da composição total.

Administração oral das composições farmacêuticas de acordo com a invenção pode ser realizada regularmente, por exemplo, uma vez ou mais em uma base diária ou semanal; intermitentemente, por exemplo, irregularmente durante um dia ou semana; ou ciclicamente, por exemplo, regularmente por um período de dias ou semanas seguido por um período sem administração. A forma de dosagem das composições farmacêuticas da presente invenção pode ser qualquer forma conhecida, por exemplo, formas de dosagem líquida ou sólida.

As formas de dosagem líquida incluem soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires. Em adição ao PTH e 5-CNAC, as formulações líquidas também podem incluir excipientes inertes comumente usados na técnica tais como, agentes solubilizantes, por exemplo, etanol; óleos tais como de semente de algodão, óleo de rícino e de sésamo; agentes umec-tantes; agentes emulsificantes; agentes de suspensão; adoçantes; aromati-zantes; e solventes tais como água.

As formas de dosagem sólida incluem cápsulas, cápsulas de gel macias, comprimidos, caplets, pós, grânulos ou outras formas de dosagem oral sólida, todas as quais podem ser preparadas através de processos bem conhecidos na técnica.

As composições farmacêuticas adicionalmente podem compreender aditivos em quantidades costumeiramente empregadas incluindo, mas não limitado a, um ajustador de pH, um conservante, um aromatizante, um agente mascarador de sabor, uma fragrância, um umectante, um tonificante, um corante, um tensoativo, um plastificante, um lubrificante como estearato de magnésio, um auxiliar de escoamento, um auxiliar de compressão, um solubilizante, um excipiente, um diluente como celulose microcristalina, por exemplo, Avicel PH 102 fornecida por FMC Corporation, ou quaisquer suas combinações. Outros aditivos podem incluir sais de tampão fosfato, ácido cítrico, glicóis e outros agentes dispersantes. A composição também pode incluir um ou mais inibidores de enzima, tais como actinonina ou epiactinonina e seus derivados; aprotinina, Trasylol e inibidor de Bowman-Birk.

Ainda, um inibidor de transporte, isto é, uma p-glicoproteína tal como Ketoprofin, pode estar presente nas composições da presente invenção.

As composições farmacêuticas sólidas da presente invenção podem ser preparadas através de outros métodos convencionais, por exemplo, através de combinação de uma mistura do fragmento de PTH, o 5-CNAC, e quaisquer outros ingredientes, amassamento, ou enchimento em cápsulas ou, ao invés de enchimento em cápsulas, moldagem seguida por ainda formação de comprimido ou moldagem - compressão para render comprimidos. Em adição, uma dispersão sólida pode ser formada através de processos conhecidos seguido por ainda processamento para formação de um comprimido ou cápsula.

Preferivelmente, os ingredientes nas composições farmacêuticas da presente invenção são misturados homogeneamente ou uniformemente por toda forma de dosagem sólida.

Hormônios de paratireóide são indicados para prevenção ou tratamento de todas as condições de osso que são associadas com aumentado esgotamento de cálcio ou ressorção ou onde estimulação de formação de osso e fixação de cálcio no osso são desejáveis, por exemplo, osteoporo-se de várias gênesis (por exemplo, menopausa juvenil,pós-menopausa, pós-traumática, causada por idade avançada ou por terapia corticóide - esterói-de ou inatividade), fraturas, osteopatia, incluindo estados agudos e crônicos associados com desmineralização de esqueleto, osteomalacia, perda de osso periondontal ou perda de osso devido a artrite ou osteoartrite ou câncer (por exemplo, metástase óssea) ou para tratamento de hipo-paratiroideismo.

Hormônios de paratireóide são particularmente indicados para prevenção ou tratamento de osteoporose de várias gênesis.

Ainda de acordo com uma realização da invenção, o PTH pode ser empregado como adjunto ou adjuvante para outras terapias, por exemplo, uma terapia usando um inibidor de ressorção de osso, por exemplo, como em terapia de osteoporose, em particular uma terapia empregando cálcio, uma calcitonina, ou um seu análogo ou derivado, por exemplo, calci-tonina de salmão, enguia ou humana, um hormônio esteróide, por exemplo, um estrogênio, um agonista de estrogênio parcial ou combinação de estro-gênio - gestagen, um SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), por exemplo, raloxifene, lasofoxilene, TSE-424, FC1271, Tibolona (Livial®), vitamina D ou um seu análogo ou um ativador de liberação de PTH, ou bis-fosfonatos, por exemplo, ácido clodrônico, ácido etidrônico, ácido pamidrôni-co, ácido aledrônico, ácido ibandrônico, ácido zoledrônico, ácido risedrônico, ou ácido tiludrônico e seus sais e hidratas.

Quando PTH é administrado em conjunção com, por exemplo, um adjuvante para terapia de inibição de ressorção, dosagens para o inibidor co-administrado irão, é claro, variar dependendo do tipo de droga inibidora empregada, por exemplo, se um esteróide ou uma calcitonina, da condição a ser tratada, se uma terapia de cura ou preventiva, do regime e assim por diante. A administração oral da presente invenção pode ser para qualquer animal em sua necessidade, incluindo, mas não limitado a, mamíferos, tais como roedores, vacas, porcos, cães, gatos e primatas, particularmente seres humanos.

Os seguintes exemplos servem para ainda ilustrar a invenção.

Exemplo 1 As seguintes cápsulas são preparadas como se segue: Cápsulas preparadas a partir de 800 pg hPTH* (Cápsula 1A) Cápsulas preparadas a partir de 400mg de 5-CNAC**/800pg hPTH* (Cápsula 1B) * O fragmento PTH é hormônio de paratireóide humano, fragmento 1-34 comercialmente disponível de Sigma. *0 5-CNAC é o sal dissódio de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico.

As únicas cápsulas de hPTH são preparadas através de pesa-gem de 400pg do hPTH e colocando diretamente em cada cápsula. As cápsulas de hPTH/5-CNAC são preparadas como combinações secas através de pesagem de componentes individuais, combinando os mesmos para ob- tenção de uma mistura homogênea e então enchendo manualmente 400mg da mistura em cada cápsula.

Exemplo 2 Administração a Primata As cápsulas preparadas no Exemplo 1 são administradas a macacos Rhesus como se segue: quatro macacos em um grupo são dosados com uma cápsula preparada como no Exemplo 1 como se segue: Os macacos Rhesus jejuam por toda a noite antes de dosagem e são mantidos em cadeiras inteiramente conscientes, para a duração do período de estudo. As cápsulas são administradas oralmente via um tubo de gavagem seguido por 10ml de água.

Amostras de sangue são coletadas em 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, e 6 horas após administração. Níveis de hPTH de plasma são determinados por ensaio radioimune. Os resultados de PTH de plasma de primata de cada grupo de macacos são feitos média e a média máxima em plasma calculada. Os resultados para o grupo somente PTH são reportados na Tabela 1 e os resultados para o grupo hPTH/5-CNAC são reportados na Tabela 2. TABELA 1 TABELA 2 Como pode ser visto dos dados nas Tabelas 1 e 2, o 5-CNAC facilita significantemente a liberação oral do fragmento hPTH. Em adição, os dados na Tabela 2 indicam uma Cmax aguda no perfil de plasma de PTH permitindo um efeito de formação de osso.

As realizações anteriores e exemplos são dadas meramente para ilustrar a presente invenção e não são pretendidos serem limitantes. Numerosas outras realizações e variações estão dentro do escopo da invenção e facilmente acessíveis àqueles versados na técnica.

REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Composição farmacêutica na forma de dosagem sólida para liberação oral, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fragmento de um hormônio de paratireóide (PTH) e sal dissódio de ácido N-(5-cloro-saliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), o dito fragmento PTH selecionado de PTH (1-28) a PTH (1-41), com a condição de que a dita composição também não compreenda calcitonina e com a condição de que uma cápsula compreendendo 800 pg de PTH (1-34) e 400 mg de sal dissódio de 5-CNAC seja especificamente excluída; ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fragmento de um hormônio de paratireóide (PTH) e sal dissódio de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), o dito fragmento PTH selecionado dentre PTH (1-28) a PTH (1-41), sendo que a dita composição farmacêutica está na forma de um comprimido, caplets, pós ou grânulos, com a condição de que a dita composição também não compreende calcitonina.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o PTH é selecionado de PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) e PTH (1-41).

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o PTH é PTH (1-34).

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o PTH é hormônio de paratireóide humano.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o hormônio de paratireóide humano é hPTH (1-34).

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o PTH é PTH recombinante.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de ser para uso na estimulação de formação de osso.

8. Uso de sal dissódio de ácido N-(5-cloro-saliciloil)-8-aminocaprílico (5-CNAC), caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para liberação oral de fragmentos PTH selecionados de PTH (1-28) a PTH (1-41) com a condição de que a composição também não compreenda calcitonina e com a condição de que uma cápsula compreendendo 800 pg de PTH (1-34) e 400 mg de sal dissódio de 5-CNAC seja especificamente excluída.