KR20040030120A - 부갑상선 호르몬 단편의 경구 전달제로서의 5-cnac - Google Patents
부갑상선 호르몬 단편의 경구 전달제로서의 5-cnac Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040030120A KR20040030120A KR10-2004-7002277A KR20047002277A KR20040030120A KR 20040030120 A KR20040030120 A KR 20040030120A KR 20047002277 A KR20047002277 A KR 20047002277A KR 20040030120 A KR20040030120 A KR 20040030120A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pth
- cnac
- pharmaceutical composition
- chlorosalicyloyl
- parathyroid hormone
- Prior art date
Links
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 90
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 84
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title claims description 88
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 58
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title claims description 22
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims abstract description 9
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 18
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims description 18
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims description 18
- 108700000288 parathyroid hormone (1-28) Proteins 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 108010073509 parathyroid hormone (1-31) Proteins 0.000 claims description 3
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 claims description 3
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 17
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 abstract 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 i.e. Chemical compound 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 1
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-MPSLMFKFSA-N aprotinin Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@H]3NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4ccc(O)cc4)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CSSC[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC3=O)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](CSSC[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccccc3)NC(=O)[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]3CCCN3C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N2)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](NC1=O)[C@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C ZPNFWUPYTFPOJU-MPSLMFKFSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical class O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Abstract
본 발명은 부갑상선 호르몬인 PTH의 유효한 경구 전달을 위한 제약 조성물 및 상기 조성물의 투여 방법을 제공한다. 또한, 새로운 골 형성을 촉진하는 방법 및 골다공증을 치료 및(또는) 예방하는 방법도 또한 제공한다.
Description
PTH, PTH-관련 펩티드 및 PTH 유사체를 사용하여 동물 및 사람에서 수행된 PTH 연구에서는 골 형성 및 골 재흡수 증가에서 이들의 유용성이 입증되었으며, 골다공증 및 관련된 골 장애의 치료에서 이들의 용도에 관한 관심을 자극하였다. 그러나, 적어도 부분적으로는 위장관에서 PTH의 안정성이 불충분하며 PTH은 장벽을 통해 혈류로 쉽게 수송될 수 없기 때문에 포유동물에서 PTH의 경구 전달이 어렵다고 입증되었다.
미국 특허 제5,773,647호 ('647 특허)에는 PTH를 비롯한 활성 약품의 전달에 유용한 193개의 담체 화합물이 기재되어 있다. 상기에 명백히 기재된 담체 화합물 중 하나는 하기 화학식을 갖는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC)이다.
'647 특허에서 6번째 컬럼의 실시예 2에는 부갑상선 호르몬 및 각 조성마다 상이한 담체를 각각 포함하며, 일부는 결장내 (IC) 투여용이고 일부는 경구 가바즈 (gavage) (PO) 투여용인 11개의 상이한 투여 조성물의 제제가 기재되어 있다. IC 투여 조성물은 5-CNAC를 담체로 사용하여 제조되었다. 상기 문헌의 실시예 3에는 수컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 랫트에게 실시예 2에서 제조된 투여 용액을 투여함으로써 수행되는 생체내 시험이 기재되어 있다. 혈액 샘플을 수집하고 혈청 PTH 농도를 각 랫트에 대해 정량하였다.
놀랍게도, 이제 5-CNAC를 특이적인 PTH 단편, 처음 28개의 N-말단 아미노산 잔기 (PTH(1-28)) 내지 처음 41개의 N-말단 아미노산 잔기 (PTH(1-41))를 포함하는 PTH 단편과 함께 경구 투여시 다른 PTH 및 다른 담체에 비해 예상외로 높은 PTH 혈청 농도가 얻어지며 현저한 Cmax를 제공하여 골 형성 효과를 가능하게 한다는 것을 알게 되었다.
<발명의 개요>
따라서, 본 발명은 PTH 단편의 경구 전달에 적합한 제약 조성물 및 상기 조성물의 투여 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는, 경구 전달을 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, PTH는 사람 부갑상선 호르몬 (hPTH)이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 PTH를 필요로 하는 환자에게 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 유효 투여량의 PTH의 경구 투여 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 새로운 골 형성을 필요로 하는 환자에게 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 새로운 골 형성을 촉진하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 골다공증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 골다공증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
역시 또다른 실시태양에서, 본 발명은 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편의 경구 전달에 적합한 제약 조성물의 제조에서의 5-CNAC의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 특징 및 이점들은 하기 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 부갑상선 호르몬 (PTH)의 경구 전달에 관한 것이다. 포유동물의 부갑상선 호르몬, 예를 들어 사람 (hPTH), 소 (bPTH) 및 돼지 (pPTH) 부갑상선 호르몬은 84개의 아미노산 잔기로 구성되고 약 9500의 분자량을 갖는 단일 폴리펩티드 사슬이다. 구체적으로, 본 발명은 처음 28개의 N-말단 아미노산 잔기 (PTH (1-28)) 내지 처음 41개의 N-말단 아미노산 잔기 (PTH (1-41))를 포함하는 PTH 단편에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 PTH (1-28) 내지 (1-41) 및 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC)를 포함하는, PTH의 경구 전달을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
PTH 단편들은 임의의 부갑상선 호르몬, 특히 포유동물의 부갑상선 호르몬, 예를 들어 사람 (hPTH), 소 (bPTH) 및 돼지 (pPTH)의 부갑상선 호르몬, 특히 hPTH일 수 있고, 처음 28개의 N-말단 아미노산 잔기 (PTH(1-28)) 내지 처음 41개의 N-말단 아미노산 잔기 (PTH(1-41))를 포함할 것이며, 제한되지는 않지만 PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) 및 PTH (1-41)을 포함한다. 사람 부갑상선 호르몬 (1-34)가 특히 바람직하다. 이러한 부갑상선 호르몬 단편들은 상업상 입수가능하거나, 재조합 또는 펩티드 합성에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 목적에서는, 5-CNAC, 즉 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산은 그의 유리산, 유사체, 그의 일나트륨 및 이나트륨염, 나트륨염의 에탄올 용매화물, 및 나트륨염의 일수화물, 및 이들의 임의의 조합일 수 있다. 5-CNAC의 유리산, 이나트륨염 및 그의 일수화물이 특히 바람직하다. N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산은 상기 언급된 '647 특허 (그 내용이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있으며, 그에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 나트륨염 및 그의 알코올 용매화물 및 수화물은 그의 제조 방법과 함께 WO 제00/059863호에 기재되어 있다.
이나트륨염은, 당업계에 공지된 방법에 의해 에탄올 용매화물을 증발 또는 건조시켜 무수 이나트륨염을 형성함으로써 에탄올 용매화물로부터 제조될 수 있다.건조는 일반적으로 약 80 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 85 ℃ 내지 약 90 ℃, 가장 바람직하게는 약 85 ℃의 온도에서 수행된다. 건조 단계는 일반적으로 26 " Hg 이상의 압력에서 수행된다. 무수 이나트륨염은 일반적으로 무수 이나트륨염의 총 중량 100 %를 기준으로 약 5 중량% 미만의 에탄올, 바람직하게는 약 2 중량% 미만의 에탄올을 함유한다.
N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염은 또한 물 중 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 슬러리를 제조하고 2 몰당량의 수성 수산화 나트륨, 알콕시화 나트륨 등을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 적합한 알콕시화 나트륨은 이에 제한되지는 않지만 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨 및 이들의 조합을 포함한다.
이나트륨염을 제조하는 또다른 방법은 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산을 1 몰당량의 수산화 나트륨과 반응시켜 일나트륨염을 형성한 후, 추가로 1 몰당량의 수산화 나트륨을 첨가하여 이나트륨염을 수득하는 것이다.
이나트륨염은, 이나트륨염을 함유하는 용액을 진공 증류에 의해 농후한 페이스트로 농축시킴으로써 고체로 단리될 수 있다. 상기 페이스트를 진공 오븐 중에서 건조시켜 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염을 고체로 수득할 수 있다. 상기 고체는 또한 이나트륨 용액의 수용액을 분무 건조시킴으로써 단리할 수 있다.
상기 언급된 WO 제00/059863호에 기재된 바와 같은 에탄올 용매화물에는, 이에 제한되지는 않지만 에탄올 용매의 분자 또는 이온의 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염의 분자 또는 이온과의 분자 또는 이온 착화합물이 포함된다. 통상적으로, 에탄올 용매화물은 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염의 각 분자에 대해 약 1 개의 에탄올 분자 또는 이온을 함유한다.
N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염의 에탄올 용매화물은 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산을 에탄올 중에 용해시킴으로서 제조될 수 있다. 통상적으로, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 각 1 g마다 약 1 내지 약 50 mL의 에탄올, 일반적으로 약 2 내지 약 10 mL의 에탄올에 용해한다. 그 후, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산/에탄올 용액을 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산에 대해 일나트륨 함유 염과 같은 나트륨 함유 염의 몰 과잉량 (즉, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 각 1 몰마다 1몰 이상의 나트륨 양이온이 있는 양)과 반응시켜 에탄올 용매화물을 수득한다. 적합한 일나트륨염에는 이에 제한되지는 않지만 수산화 나트륨; 알콕시화 나트륨, 예를 들어 메톡시화 나트륨 및 에톡시화 나트륨; 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 바람직하게, 2 몰당량 이상의 일나트륨 함유 염을, 즉, N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 1 몰당 약 2 몰 이상의 나트륨 양이온이 있도록 에탄올 용액에 첨가한다. 일반적으로, 반응은 혼합물의 환류 온도에서 또는 환류 온도 미만에서, 예를 들어 주위 온도에서 수행된다. 그 후, 에탄올 용매화물을 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 얻어진 슬러리를 대기 증류에서 농축시켜 응축된 슬러리를 냉각시키고 고체를 여과함으로써 재생시킨다. 이어서, 재생된 고체를 진공 건조시켜 에탄올 용매화물을 수득할 수 있다.
N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염의 수화물은 상기 기재된 바와 같이 에탄올 용매화물을 건조시켜 무수 이나트륨을 형성하고, 상기 무수 이나트륨염을 수화시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직하게, 이나트륨염의 일수화물이 형성된다. 무수 이나트륨염은 매우 흡습성이기 때문에, 대기 수분에 노출시 수화물을 형성한다. 일반적으로, 수화 단계는 상대 습도가 50 % 이상인 환경 중 주위 온도 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 주위 온도 내지 약 30 ℃에서 수행된다. 다르게는, 무수 이나트륨염은 수증기를 사용해 수화될 수 있다.
투여하려는 PTH 단편의 양은 일반적으로 새로운 골 형성을 촉진하는데 효과적인 양, 즉 치료상 유효량이다. 이러한 양은 당연히 치료하려는 대상의 연령, 체격, 성별 및 증상, 치료하려는 장애의 성질 및 심각성 등에 의해 변할 것이다. 그러나, 이러한 양은 다수의 조성물을 투여하려고 하는 경우에는 상기 양보다 적을 수 있으며, 즉 총 유효량은 누적 투여 단위로 투여될 수 있다. 조성물이 서방형의 약리학적 활성제를 제공하는 경우 PTH의 양은 또한 유효량보다 많을 수 있다. 사용하려는 PTH의 총량은 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로 동물의 체중 1 ㎏ 당 약 0.001 ㎍ 내지 약 10 ㎎, 바람직하게는 1 ㎍ 내지 약 6 ㎍의 1일 투여량에서 전신에서 만족스러운 결과가 얻어질 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 통상적으로 5-CNAC를 전달 유효량, 즉 바람직한 효과를 위해 PTH를 전달하는데 충분한 양으로 포함한다. 일반적으로, 5-CNAC는 총 조성물 중 2.5 중량% 내지 99.4 중량%, 더욱 바람직하게는 25 중량% 내지 50 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 경구 투여는 정기적으로 (예, 매일 또는 매주 기준으로 1회 이상), 간헐적으로 (예, 하루 또는 1주 동안 불규칙적으로), 또는 주기적으로 (몇일 또는 몇주 동안 정기적으로 투여 후 투여하지 않는 기간을 둠) 달성될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 투여형은 임의의 공지된 형태, 예를 들어 액체 또는 고체 투여형일 수 있다.
액체 투여형에는 용액 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. PTH 및 5-CNAC 이외에, 액체 제형에는 또한 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 부형제, 예를 들어 용매화제 (예, 에탄올), 오일 (예, 면실유, 피마자유 및 참기름), 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 및 용매 (예, 물)가 포함될 수 있다.
고체 투여형에는 캡슐, 소프트-겔 캡슐, 정제, 캐플릿 (caplet), 분말, 과립 또는 다른 고체 경구 투여형이 포함되고, 이들 모두는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물은 이에 제한되지는 않지만 pH 조절제, 방부제, 향미제, 맛-차폐제, 방향제, 습윤제, 강장제 (tonicifier), 착색제, 계면활성제, 가소화제, 윤활제 (예, 스테아르산 마그네슘), 유동 보조제, 압축 보조제, 용매화제, 부형제, 희석제 (예, 미소결정질 셀룰로오스, 예를 들어 아비셀 (Avicel) PH 102 (FMC corporation)) 또는 이들의 조합을 비롯한 첨가제를 통상적으로 사용되는 양으로 추가로 포함할 수 있다. 또다른 첨가제에는 포스페이트 완충염, 시트르산, 글리콜 및 다른 분산화제가 포함될 수 있다.
조성물은 또한 1종 이상의 효소 억제제, 예를 들어 악티노닌 또는 에피악티노닌 및 이들의 유도체, 아프로티닌, 트라실롤 (Trasylol) 및 바우만-버크 (Bowman-Birk) 억제제를 포함할 수도 있다.
또한, 수송 억제제, 즉 ρ-글리코프로테인, 예를 들어 케토프로핀 (Ketoprofin)이 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 PTH 단편, 5-CNAC 및 임의의 다른 성분의 혼합물을 블렌딩하고 혼련하여 캡슐에 충전하거나, 또는 캡슐에 충전하는 대신 성형 후 정제화 또는 압축-성형하여 정제를 제조함으로써 제조될 수 있다. 또한, 고체 분산액은 공지된 방법에 의해 제조된 후, 추가로 가공하여 정제 또는 캡슐로 제조될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물내 성분은 고체 투여형에 걸쳐 균질하게 또는 균일하게 혼합된다.
부갑상선 호르몬은 칼슘 고갈 또는 재흡수의 증가와 관련되거나, 또는 골 형성 및 골 중 칼슘 고착의 자극이 바람직한 모든 골 증상, 예를 들어 다양한 기원의 (예, 유년기, 폐경기, 폐경기후, 외상후, 고령 또는 코르티코이드-스테로이드 치료법 또는 비활성에 의한) 골다공증, 골절, 관련된 골격의 무기질탈락과 관련된 급성 및 만성 상태를 비롯한 골병증, 골연화증, 치근막 골 손실, 또는 관절염 또는 골관절염 또는 암으로 인한 골 손실 (예, 골 전이)의 예방 또는 치료, 또는 부갑상선 기능 저하증의 치료에 필요하다.
부갑상선 호르몬은 특히 다양한 기원의 골다공증을 예방 또는 치료하는데 필요하다.
본 발명의 또다른 실시태양에 따르면, PTH는 다른 치료법, 예를 들어 골 재흡수 억제제를 사용하는 치료법 (예, 골다공증 치료법), 특히 칼슘, 칼시토닌 또는 그의 유사체 또는 유도체 (예, 연어, 장어 또는 사람 칼시토닌), 스테로이드 호르몬 (예, 에스트로겐, 부분적인 에스트로겐 작용제 또는 에스트로겐-게스타겐 조합), SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (Selective Estrogen Receptor Modulator)) (예, 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-424, FC1271, 티볼론 (Tibolone)(리바이알(R)(Livial)), 비타민 D 또는 그의 유사체 또는 PTH 분비의 활성제, 또는 비포스포네이트 (예, 클로드론산, 에티드론산, 파미드론산, 알레드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 리세드론산 또는 틸루드론산 및 그의 염 및 수화물)을 사용하는 치료법에 보조약 또는 아쥬반트로 사용될 수 있다.
PTH가 함께, 예를 들어 골 재흡수 억제 치료법에 대한 아쥬반트로서 투여되는 경우, 동시투여된 억제제의 투여량은 물론 사용한 억제제 약물의 유형 (예, 스테로이드 또는 칼시토닌), 치료 (예, 치료 요법 또는 예방 요법)하려는 증상, 섭생 등에 따라 변화될 것이다.
본 발명의 경구 투여는 이를 필요로 하는 임의의 동물, 이에 제한되지는 않지만 포유동물, 예를 들어 설치류, 소, 돼지, 개, 고양이 및 영장류, 특히 사람을 대상으로 할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 더 예시하기 위한 것이다.
실시예 1
하기 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:
800 ㎍의 hPTH*로부터 제조된 캡슐 (캡슐 1A)
400 ㎎의 5-CNAC**/800 ㎍의 hPTH*로부터 제조된 캡슐 (캡슐 1B)
*PTH 단편은 시그마 (Sigma)로부터 상업상 입수가능한 사람 부갑상선 호르몬, 단편 1-34이다.**5-CNAC는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염이다.
400 ㎍의 hPTH를 칭량하고 이를 각 캡슐에 직접 넣어 hPTH만으로 구성된 캡슐을 제조하였다. hPTH/5-CNAC 캡슐은 각 성분들을 칭량하고 이들을 함께 블렌딩하여 균질한 믹스를 만든 후, 각 캡슐에 400 ㎎의 믹스를 손으로 충전함으로써 건식 블렌드로 제조하였다.
실시예 2
영장류 투여
실시예 1로부터 제조된 캡슐을 붉은털 원숭이 (Rhesus monkey)에게 하기와 같이 투여하였다: 원숭이 4마리로 구성된 각 그룹에 실시예 1에서와 같이 제조된 캡슐을 하기와 같이 투여하였다.
투여하기 전 붉은털 원숭이를 밤새 단식시키고, 연구 기간 동안 완전히 의식있는 원숭이들을 의자에 묶어놓았다. 캡슐을 가바즈관을 통해 경구 투여한 후 10 ml의 물을 투여하였다.
투여 후 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5 및 6 시간에 혈액 샘플을 수집하였다. 방사선 면역 측정법에 의해 혈장 hPTH 농도를 측정하였다. 각 원숭이 그룹으로부터의 영장류 혈장 PTH 결과를 평균내어 그 최대 평균 혈장을 계산하였다. PTH 그룹에 대한 결과를 표 1에 보고하였고, hPTH/5-CNAC 그룹에 대한 결과를 표 2에 보고하였다.
hPTH 단독 | |||||||||||
붉은털 원숭이에게 경구 투여 후의 hPTH 혈장 농도 (pg/ml) | |||||||||||
투여량:캡슐 1A 1개 | |||||||||||
동물 번호 | 시간 [시간] | ||||||||||
0 | 0.25 | 0.50 | 0.75 | 1 | 1.5 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
R927 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
S982 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
평균 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
SD | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
SEM | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
LLOQ = 25 pg/ml, LLOQ 미만의 농도를 0으로 설정하였다. |
hPTH/5-CNAC | |||||||||||
붉은털 원숭이에게 경구 투여 후의 hPTH 혈장 농도 (pg/ml) | |||||||||||
투여량:캡슐 1B 1개 | |||||||||||
동물 번호 | 시간 [시간] | ||||||||||
0 | 0.25 | 0.50 | 0.75 | 1 | 1.5 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
R944 | 0 | 83 | 191 | 300 | 360 | 262 | 154 | 35 | 0 | 0 | 0 |
S963 | 0 | 127 | 332 | 663 | 1258 | 150 | 34 | 0 | 0 | 0 | 0 |
평균 | 0 | 105 | 262 | 482 | 809 | 206 | 94 | 17 | 0 | 0 | 0 |
SD | 0 | 31 | 100 | 257 | 635 | 79 | 85 | 25 | 0 | 0 | 0 |
SEM | 0 | 22 | 71 | 182 | 449 | 56 | 60 | 17 | 0 | 0 | 0 |
표 1 및 2의 데이타로부터 알 수 있는 바와 같이, 5-CNAC는 hPTH 단편의 경구 전달을 현저하게 촉진한다. 또한, 표 2의 데이타는 PTH 혈장 프로파일에서 현저한 Cmax를 나타내어 골 형성 효과를 가능하게 한다.
상기 실시태양 및 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 이에 제한하기 위한 것이 아니다. 다양한 다른 실시태양 및 변형이 본 발명의 범위내에 있으며 당업자가 쉽게 이용할 수 있다.
Claims (21)
- PTH (부갑상선 호르몬) (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는, 경구 전달용 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, PTH가 PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) 및 PTH (1-41)로부터 선택되는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, PTH가 PTH (1-34)인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, PTH가 재조합 PTH인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, PTH가 재조합 PTH인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, PTH가 사람 부갑상선 호르몬인 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 사람 부갑상선 호르몬이 hPTH (1-34)인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 5-CNAC가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 유리산, 이나트륨염 및 그의 일수화물로부터 선택되는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 5-CNAC가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산인 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 5-CNAC가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염인 제약 조성물.
- PTH를 필요로 하는 환자에게 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 유효 투여량의 PTH를 경구 투여하는 방법.
- 제11항에 있어서, PTH가 PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) 및 PTH (1-41)로부터 선택되는 방법.
- 제11항에 있어서, PTH가 PTH (1-34)인 방법.
- 제11항에 있어서, PTH가 재조합 PTH인 방법.
- 제11항에 있어서, PTH가 재조합 hPTH인 방법.
- 제11항에 있어서, 5-CNAC가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 유리산, 이나트륨염 및 그의 일수화물로부터 선택되는 방법.
- 제11항에 있어서, 5-CNAC가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산인 방법.
- 제11항에 있어서, 5-CNAC가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산의 이나트륨염인 방법.
- 새로운 골 형성을 필요로 하는 환자에게 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 새로운 골 형성을 자극하는 방법.
- 골다공증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편 및 5-CNAC를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 골다공증의 치료 또는 예방 방법.
- PTH (1-28) 내지 PTH (1-41)로부터 선택되는 PTH 단편의 경구 전달에 적합한 제약 조성물의 제조를 위한 5-CNAC의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31304801P | 2001-08-17 | 2001-08-17 | |
US60/313,048 | 2001-08-17 | ||
PCT/EP2002/009181 WO2003015822A1 (en) | 2001-08-17 | 2002-08-16 | 5-cnac as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20040030120A true KR20040030120A (ko) | 2004-04-08 |
Family
ID=23214149
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR10-2004-7002277A KR20040030120A (ko) | 2001-08-17 | 2002-08-16 | 부갑상선 호르몬 단편의 경구 전달제로서의 5-cnac |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20040242478A1 (ko) |
EP (1) | EP1420827B8 (ko) |
JP (2) | JP4959917B2 (ko) |
KR (1) | KR20040030120A (ko) |
CN (1) | CN1279981C (ko) |
AT (1) | ATE443527T1 (ko) |
AU (1) | AU2002333443C1 (ko) |
BR (1) | BRPI0211932B1 (ko) |
CA (1) | CA2453646C (ko) |
CO (1) | CO5560586A2 (ko) |
CY (1) | CY1109661T1 (ko) |
DE (1) | DE60233803D1 (ko) |
DK (1) | DK1420827T3 (ko) |
EC (1) | ECSP044961A (ko) |
ES (1) | ES2333587T3 (ko) |
HU (1) | HUP0401441A3 (ko) |
IL (2) | IL159714A0 (ko) |
MX (1) | MXPA04001418A (ko) |
NO (1) | NO328069B1 (ko) |
NZ (1) | NZ531018A (ko) |
PL (1) | PL210258B1 (ko) |
PT (1) | PT1420827E (ko) |
RU (1) | RU2322256C2 (ko) |
SI (1) | SI1420827T1 (ko) |
WO (1) | WO2003015822A1 (ko) |
ZA (1) | ZA200400242B (ko) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101837120A (zh) * | 2001-06-01 | 2010-09-22 | 诺瓦提斯公司 | 口服施用甲状旁腺激素和降钙素 |
WO2003015822A1 (en) * | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Novartis Ag | 5-cnac as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments |
US20090170803A1 (en) * | 2002-04-10 | 2009-07-02 | Linden Joel M | Adjunctive treatment of biological diseases |
US20050054557A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-03-10 | Goldberg Michael M. | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin |
PL1651249T3 (pl) | 2003-07-23 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Zastosowanie kalcytoniny w zapaleniu kości i stawów |
GB0427600D0 (en) | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8110547B2 (en) * | 2005-01-12 | 2012-02-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone |
WO2006135915A2 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders |
CN101627011A (zh) | 2005-09-19 | 2010-01-13 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形 |
GB0522566D0 (en) | 2005-11-04 | 2005-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101355959B (zh) * | 2005-11-10 | 2013-02-27 | 密歇根理工大学管理委员会 | 黑熊甲状旁腺素和使用黑熊甲状旁腺素的方法 |
KR101524880B1 (ko) * | 2006-08-31 | 2015-06-01 | 노파르티스 아게 | Hgh를 포함하는 경구 전달용 제약 조성물 |
US8410052B2 (en) * | 2007-03-02 | 2013-04-02 | Novartis Ag | Oral administration of a calcitonin |
BRPI0817396C8 (pt) | 2007-11-02 | 2021-05-25 | Emisphere Tech Inc | composição farmacêutica para tratar deficiência de vitamina b¹² |
BR112012013725A2 (pt) | 2009-12-07 | 2017-01-10 | Univ Michigan Tech | paratormônio de urso preto e métodos de usar o paratormônio de uso preto. |
WO2012130193A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Zentiva, K.S. | Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration |
CN114949185A (zh) * | 2015-02-09 | 2022-08-30 | 安特拉贝欧有限公司 | 骨质疏松症的治疗 |
KR101796604B1 (ko) * | 2016-08-30 | 2017-11-10 | 목포대학교 산학협력단 | 위장관 흡수증진제를 함유하는 부갑상선 호르몬의 경구 투여 제형 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4692433A (en) * | 1983-10-12 | 1987-09-08 | The Regents Of The University Of California | Method and composition for regulating serum calcium levels of mammals |
JPH07502507A (ja) * | 1991-12-17 | 1995-03-16 | プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | ビスホスホネート類及び副甲状腺ホルモンを用いた骨粗鬆症の治療方法 |
ATE220327T1 (de) * | 1992-09-29 | 2002-07-15 | Inhale Therapeutic Syst | Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons |
US5773647A (en) * | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
ES2297909T3 (es) * | 1997-02-07 | 2008-05-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compuestos y composiciones para el suministro de agentes activos. |
WO2000031137A1 (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-02 | The General Hospital Corporation | Amino-terminal modified parathyroid hormone (pth) analogs |
NZ534409A (en) * | 1999-04-05 | 2006-03-31 | Emisphere Tech Inc | Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents |
EP1284724B1 (en) * | 2000-03-21 | 2012-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate |
CN101837120A (zh) | 2001-06-01 | 2010-09-22 | 诺瓦提斯公司 | 口服施用甲状旁腺激素和降钙素 |
WO2003015822A1 (en) * | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Novartis Ag | 5-cnac as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments |
MXPA06000446A (es) * | 2003-07-11 | 2006-04-07 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas de dosis oral que comprenden un agente de distribucion en forma micronizada. |
-
2002
- 2002-08-16 WO PCT/EP2002/009181 patent/WO2003015822A1/en active Application Filing
- 2002-08-16 SI SI200230866T patent/SI1420827T1/sl unknown
- 2002-08-16 AT AT02794796T patent/ATE443527T1/de active
- 2002-08-16 AU AU2002333443A patent/AU2002333443C1/en not_active Ceased
- 2002-08-16 MX MXPA04001418A patent/MXPA04001418A/es active IP Right Grant
- 2002-08-16 KR KR10-2004-7002277A patent/KR20040030120A/ko active Search and Examination
- 2002-08-16 EP EP02794796A patent/EP1420827B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 BR BRPI0211932A patent/BRPI0211932B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 CN CNB028160843A patent/CN1279981C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 JP JP2003520780A patent/JP4959917B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 ES ES02794796T patent/ES2333587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 US US10/484,331 patent/US20040242478A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-16 IL IL15971402A patent/IL159714A0/xx unknown
- 2002-08-16 RU RU2004107899/15A patent/RU2322256C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 DE DE60233803T patent/DE60233803D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-16 PT PT02794796T patent/PT1420827E/pt unknown
- 2002-08-16 DK DK02794796T patent/DK1420827T3/da active
- 2002-08-16 NZ NZ531018A patent/NZ531018A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 HU HU0401441A patent/HUP0401441A3/hu unknown
- 2002-08-16 PL PL365388A patent/PL210258B1/pl unknown
- 2002-08-16 CA CA002453646A patent/CA2453646C/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-05 IL IL159714A patent/IL159714A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-13 ZA ZA200400242A patent/ZA200400242B/en unknown
- 2004-01-29 EC EC2004004961A patent/ECSP044961A/es unknown
- 2004-02-10 NO NO20040598A patent/NO328069B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-17 CO CO04013136A patent/CO5560586A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-30 US US11/443,528 patent/US20060217313A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-06-09 JP JP2009138067A patent/JP2009242410A/ja not_active Withdrawn
- 2009-07-01 US US12/495,966 patent/US20090264367A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-25 CY CY20091101231T patent/CY1109661T1/el unknown
-
2011
- 2011-12-15 US US13/327,114 patent/US9272040B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9272040B2 (en) | 5-CNAC as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments | |
US8748383B2 (en) | Method for treating bone related diseases and calcium disorders | |
JP4898078B2 (ja) | 薬理学的活性剤の経口的送達のための医薬組成物 | |
US8153587B2 (en) | Orally administering parathyroid hormone and calcitonin | |
US20090264368A1 (en) | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin | |
US20060194722A1 (en) | Use of calcitonin in osteoarthritis | |
AU2002333443A1 (en) | 5-CNAC as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
AMND | Amendment | ||
E801 | Decision on dismissal of amendment | ||
B601 | Maintenance of original decision after re-examination before a trial | ||
J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20060810 Effective date: 20070821 |
|
J2X1 | Appeal (before the patent court) |
Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL |
|
J302 | Written judgement (patent court) |
Free format text: JUDGMENT (PATENT COURT) FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20071026 Effective date: 20090429 |