RU2504536C1 - Производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью - Google Patents
Производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2504536C1 RU2504536C1 RU2012135756/04A RU2012135756A RU2504536C1 RU 2504536 C1 RU2504536 C1 RU 2504536C1 RU 2012135756/04 A RU2012135756/04 A RU 2012135756/04A RU 2012135756 A RU2012135756 A RU 2012135756A RU 2504536 C1 RU2504536 C1 RU 2504536C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- activity
- antibacterial
- antifungal
- salicylic acid
- antilysozymic
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к водорастворимому производному амида салициловой кислоты, а именно к натриевой соли этилового эфира N-салицилоилглицина (2-[(2-этокси-2-оксоэтил)карбомоил]феноляту натрия), и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности. Технический результат - натриевая соль этилового эфира N-салицилоилглицина, обладающая антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью. 3 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к новым водорастворимым производным амида салициловой кислоты (СК) с этиловым эфиром глицина (аминоуксусная кислота), а именно натриевой соли этилового эфира N-салицилоилглицина (2-[(2-этокси-2-оксоэтил)карбомоил]фенолят натрия) и его применению в качестве антибактериального и противогрибкового средства, проявляющего антилизоцимную активность.
Поиски новых антибактериальных препаратов, несмотря на большое число уже синтезированных антибактериальных веществ, до сих пор являются одной из важнейших задач и проблем химиотерапии бактериальных инфекций. Осложнениями в терапии известными препаратами являются случаи тяжелых форм бактериальных инфекций, вызванные штаммами бактерий, устойчивыми к применяющимся средствам, в том числе штаммами с множественной лекарственной устойчивостью. Важное значение приобретают поиски хорошо растворимых и малотоксичных соединений, которые могли бы применяться парентерально. Известны антибактериальные лекарственные средства, относящиеся по химическому строению к производным β-лактамов (пенициллины, цефалоспорины, цефамицины), аминогликозидов (канамицин, гентамицин, неомицин, стрептомицин), тетрациклинов, сульфамидным препаратам, фторхинолонам (Лоуренс Д.П. Бенитт Клиническая фармакология. - М.: Медицина, 1991. - Т.1. - С.364). Однако все они имеют побочные реакции: аллергии разного типа, лейкопения (цефалоспорины, сульфамидные препараты), нефротоксичность, вестибулотоксичность (аминогликозиды), нейротоксичность и подавление функций костного мозга, гемолитическая анемия (стрептомицин).
Что касается грибковых заболеваний, то в последние десятилетия отмечается их значительный рост. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп лекарственных средств. В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (в том числе ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся лекарственным средствам, возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах. Хотя токсичность последних поколений этих препаратов значительно меньше, большое количество побочных эффектов остается нерешенной проблемой противогрибковых медикаментов. Они являются токсичными для печени и почек, вызывают расстройства пищеварительного тракта, кожную сыпь, неврологические нарушения, расстройства вкуса. При применении препарата могут отмечаться местные реакции, такие как болезненность, жжение и зуд.
Салициловую кислоту (CAS 69-72-7) в настоящее время используют как кератолитическое, антисептическое, местнораздражающее и противовоспалительное средство. Вследствие плохой растворимости в воде и высокой кислотности применяют СК только местно и наружно в виде мазей и 1-2% спиртовых растворов. При применении СК возможны местные реакции в виде зуда, жжения, кожной сыпи, аллергические реакции [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Т.2. - М.: Новая волна. - 2002. - С.377].
Так как в структуре нового производного имеется амидная группа, то нужно отметить, что в медицинской практике среди используемых амидов СК известны: салициламид (CAS 65-45-2), который назначают внутрь в качестве болеутоляющего и жаропонижающего средства, оксафенамид (CAS 526-18-1) усиливает образование и выделение желчи, оказывает спазмолитическое действие и снимает или уменьшает спазмы желчевыводящих путей, тиаприд и султоприд оказывают антидофаминергическое действие которые применяют наружно в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - T.1. - М.: Новая волна. - 2002. - С.74]. Натриевая соль салициловой кислоты (энтерсалил, диуретин, натрия салицилат, CAS 54-21-7) оказывает аналгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Т.1. - М.: Новая волна. - 2002. - С.167].
Целью изобретения является новое водорастворимое малотоксичное производное амида салициловой кислоты. Поставленная цель достигается структурой нового антибактериального и противогрибкового средства, обладающего антилизоцимной активностью, а именно натриевой соли этилового эфира N-салицилоилглицина (2-[(2-этокси-2-оксоэтил)карбомоил]фенолят натрия) формулы
и использования ее в качестве антибактериального и противогрибкового средства.
Заявляемое водорастворимое соединение в связи с установленной нами его высокой антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью и низкой токсичностью представляет интерес как новый антибактериальный и противогрибковый препарат для применения перорально (таблетки, капсулы) и парентерально (внутримышечно, под кожу, внутривенно).
В патенте США (US 7842696) имеются данные о способе получения и ингибирующей активности этилового эфира (2-гидроксибензоиламино)уксусной кислоты (CAS 5853-89-4) по отношению к десатуразе Ко-А жирных кислот - фермента, катализирующего превращение одинарной связи между атомами углерода в ацильных цепях в двойные связи (C=C). Никаких данных об антибактериальной и/или противогрибковой активности в описании изобретения не приводится. Какие-либо указания на возможность получения водорастворимого производного этого соединения в патенте также отсутствуют.
Водорастворимая натриевая соль этилового эфира N-салицилоилглицина (2-[(2-этокси-2-оксоэтил)карбомоил]фенолят натрия) получена нами впервые.
Кроме того, одним из факторов, способствующих персистенции микроорганизмов, является способность бактерий деградировать лизоцим - антилизоцимная активность (АЛА), которая сообщает микроорганизмам устойчивость к внутриклеточному перевариванию, действию внеклеточного лизоцима в условиях макроорганизма или создает селективные преимущества в биоценозах с микробами-антагонистами, продуцентами лизоцима. В связи с вышеизложенным представлялось актуальным изучить АЛА для заявляемого соединения.
Пример 1. Натриевая соль этилового эфира N-салицилоилглицина (2-[(2-этокси-2-оксоэтил)карбомоил]фенолят натрия). Этиловый эфир N-салицилоилглицина может быть получен по известной методике, указанной в патенте US 7842696. Для получения натриевой соли этилового эфира салицилоилглицина 4,6 г (100 ммоль) этилата натрия, 35 г толуола и 22,3 г (100 ммоль) этилового эфира N-салицилоилглицина смешивают и при перемешивании нагревают при температуре 100°C в течение 15 минут. После охлаждения продукт отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством бензола и сушат. Получают белое кристаллическое вещество (23,03 г, 94%) с температурой плавления выше 270°C. Натриевая соль этилового эфира N-салицилоилглицина: в спектре ЯМР 1H (ДМСО-d6) отсутствует сигнал фенольного гидроксила (1H, Ph-OH).
Пример 2. Определение антимикробной (Staphylococcus aureus, Escherichia coli) и противогрибковой (Candida albicans) активности. Для исследования противомикробной активности химических веществ нами был использован метод прямой иммунодиффузии. Микробные культуры смывали со сред 3 мл физиологического раствора и готовили взвесь, содержащую 500 млн микробных тел в 1 мл по стандарту мутности. Делали посев сплошным газоном на поверхности мясо-пептонного агара и среде Сабуро в чашки Петри. Нами использовались стерильные диски фильтровальной бумаги, стандартного образца для качественного определения чувствительности бактерий. Далее соблюдая стерильность, диски пропитывали 2% раствором вещества (в физиологическом растворе) и накладывали на среду, согласно правилам методики. Чашки Петри инкубировали в термостате при 37°C. Делали не менее пяти исследований. Через 24-48 часа вокруг дисков измерялись диаметры зоны задержки роста (ДЗЗР) в миллиметрах и заносили в таблицы. Статистическая обработка экспериментального материала и анализ достоверности различий по t-критерию Стьюдента были проведены с помощью программы Excel ХР (таблица 1).
Пример 3. Определение антилизоцимной активности.
Антилизоцимную активность определяют чашечным методом, для этого готовят разведение лизоцима: взвешивают 10 мг лизоцима, добавляют 10 мл физиологического раствора. К 0,5 мл полученного разведения добавляют 9,5 мл физиологического раствора (50 мкг/мл). Готовят разведения лизоцима: к 0,1 мл полученного разведения добавляют 0,9 мл физиологического раствора (1 мкг/мл); к 0,2 мл - 0,8 мл физиологического раствора (2 мкг/мл); к 0,3 мл разведения лизоцима - 0,7 мл физиологического раствора (3 мкг/мл) и т.д. Заливают чашки Петри, добавляя к каждому разведению 4 мл 1,5% питательного агара. Готовят контроль, добавляя 1 мл физиологического раствора к 4 мл 1,5% питательного агара. Чашки подсушивают в термостате при 37°C в течение 10-15 минут. Готовят 1 млрд взвесь исследуемых культур в физиологическом растворе и наносят в виде бляшек на поверхность приготовленных сред. Чашки помещают в термостат при 37°C на 18-24 часа. Выросшие макроколонии обрабатывают парами хлороформа, наливая его в крышку чашки Петри (в течение 10 минут). Готовят 1 млрд взвесь суточной агаровой культуры Micrococcus luteus в физиологическом растворе, разливают по 0,1 мл в пробирки и заливают каждую чашку вторым слоем, добавляя к индикаторной культуре микрококка 3 мл 0,7% питательного агара. Чашки помещают в термостат на 24 часа при 37°C и проводят учет результатов опыта по наличию роста микрококка вокруг колоний исследуемых культур. Учитывают уровень выраженности признака по принятой градации: 0 мкг/мл, 1 мкг/мл, 2 мкг/мл, 3 мкг/мл, 4 мкг/мл, 5 мкг/мл. За уровень антилизоцимной активности исследуемых культур принимают максимальное значение концентрации лизоцима в среде, при которой еще наблюдается рост индикаторного штамма (таблица 2, 3).
Пример 4. Определение острой токсичности. Острую суточную токсичность при однократном введении изучали на мышах (самках и самцах) массой 25-30 г. Соединение в изотоническом растворе хлорида натрия вводили животным внутрибрюшинно в различных возрастающих дозах однократно. Наблюдение за животными проводили в течение суток, отмечая количество погибших животных. Расчет ЛД50 проводили по методу Литчфилда и Уилкоксона. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета Microsoft Open Office и Biostatics 4.03 с использованием однофакторного дисперсионного анализа, критериев множественного сравнения Стьюдента с поправкой Бонферрони (таблица 1).
Исследования острой токсичности заявляемого водорастворимого производного амида СК показали, что по классификации опасности (вредности) веществ натриевая соль этилового эфира N-салицилоилглицина при внутрибрюшинном введении мышам (ЛД50=1729,62 мг/кг) относится к классу умеренно токсичных соединений [Саноцкий И.В. Уланова И.П. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. - М.: Медицина, 1975. - 328 с.]. А анализ данных по антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активности заявляемого соединения и вещества сравнения - салицилата натрия, показал, что заявляемое соединение - натриевая соль этилового эфира N- салицилоилглицина - проявляет выраженный антибактериальный и противогрибковый эффект в сочетании с антилизоцимной активностью.
| Таблица 1 | ||||
| Антибактериальная и противогрибковая активность и острая суточная токсичность (ЛД50) | ||||
| Вещества | ЛД50, мг/кг | Диаметр зон задержки роста, мм | ||
| Staphylococcus aureus | Escherichia coli | Candida albicans | ||
| Физиологический раствор, 0,9% NaCl | 4000 | - | - | - |
| Раствор салицилата натрия | 540 | - | - | - |
| Натриевая соль этилового эфира N-салицилоилглицина | 1729,56* (1579,57÷1893,80) | 7±0,412* | 7±0,523* | 14±2,506* |
| * - данные статистически достоверны p<0,05 | ||||
| Таблица 2 | ||||
| Выраженность антилизоцимной активности натриевой соли этилового эфира салицилоилглицина | ||||
| Виды микроорганизмов | АЛА, баллов | |||
| Низкая (1-2 мкг/мл) | Средняя (3-4 мкг/мл) | Высокая (5-6 мкг/мл) | M±m мкг/мл | |
| Candida albicans | 2 | 4 | - | 3±0,6 |
| Staphyllococcus aureus | 2 | - | - | 2±0,3 |
| Escherichia coli | 2 | 3 | - | 2±0,6 |
| * - данные статистически достоверны p<0,05 | ||||
| Таблица 3 | ||||
| Выраженность антилизоцимной активности салицилата натрия | ||||
| Виды микроорганизмов | АЛА, баллов | |||
| Низкая (1-2 мкг/мл) | Средняя (3-4 мкг/мл) | Высокая (5-6 мкг/мл) | M±m мкг/мл | |
| Candida albicans | 1 | - | - | 1±0,4 |
| Staphyllococcus aureus | - | - | - | - |
| Escherichia coli | 1 | - | - | 1±0,3 |
| * - данные статистически достоверны p<0,05 | ||||
Claims (1)
- Водорастворимое производное амида салициловой кислоты формулы
обладающее антибактериальным, противогрибковым действием и антилизоцимной активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012135756/04A RU2504536C1 (ru) | 2012-08-20 | 2012-08-20 | Производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012135756/04A RU2504536C1 (ru) | 2012-08-20 | 2012-08-20 | Производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2504536C1 true RU2504536C1 (ru) | 2014-01-20 |
Family
ID=49947977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012135756/04A RU2504536C1 (ru) | 2012-08-20 | 2012-08-20 | Производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2504536C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2570644C1 (ru) * | 2014-07-23 | 2015-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ | Динатриевая соль салицилуровой кислоты, обладающая церебропротективной активностью |
| RU2704025C1 (ru) * | 2019-08-13 | 2019-10-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Казанский научный центр Российской академии наук" | Фосфониевые соли на основе салициловой и ацетилсалициловой кислот, обладающие антибактериальной и антиоксидантной активностью" |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004006907A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Novartis Ag | Modified amino acid for the inhibition of platelet aggregation |
| RU2420532C1 (ru) * | 2009-11-18 | 2011-06-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью |
-
2012
- 2012-08-20 RU RU2012135756/04A patent/RU2504536C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004006907A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Novartis Ag | Modified amino acid for the inhibition of platelet aggregation |
| RU2420532C1 (ru) * | 2009-11-18 | 2011-06-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Tzofin E.A., Chkhikvadze K.A.: "The monoamide of salicylacetic acid", Zhurnal Obshchei Khimii, 1933, 3, 17-20. * |
| ЛИСИНА С.В. Синтез и исследование свойств производных салициловой кислоты: Автореферат. - Волгоград, 2009. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2570644C1 (ru) * | 2014-07-23 | 2015-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ | Динатриевая соль салицилуровой кислоты, обладающая церебропротективной активностью |
| RU2704025C1 (ru) * | 2019-08-13 | 2019-10-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Казанский научный центр Российской академии наук" | Фосфониевые соли на основе салициловой и ацетилсалициловой кислот, обладающие антибактериальной и антиоксидантной активностью" |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2560846C1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие сулбактам и ингибитор бета-лактамазы | |
| US5807564A (en) | Method of strengthening antibacterial action of antibiotics | |
| Szczupak et al. | Organometallic ciprofloxacin conjugates with dual action: synthesis, characterization, and antimicrobial and cytotoxicity studies | |
| Kasumbwe et al. | Antimicrobial and antioxidant activities of substituted halogenated coumarins | |
| US9302012B2 (en) | Anti-bacterial siderophore-aminopenicillin conjugates | |
| Wang et al. | Quaternary ammonium salts substituted by 5‐phenyl‐1, 3, 4‐oxadiazole‐2‐thiol as novel antibacterial agents with low cytotoxicity | |
| KR102361131B1 (ko) | 항생제 내성 균주에 대해 항균활성을 갖는 항균용 조성물 | |
| AU2012296543A1 (en) | Methods of treating bacterial infections with 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives | |
| RU2504536C1 (ru) | Производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью | |
| US10668043B2 (en) | Potentiated antimicrobial agents | |
| CN102731301A (zh) | 麝香草酚酯类衍生物、制备方法和用途 | |
| WO2010136804A1 (en) | Pyrimidine derivatives for use as antibiotics | |
| US6395773B1 (en) | Anti-drug resistant strain agents and antichlamydia agents | |
| CN111344333A (zh) | 作为新型抗细菌和抗真菌材料的咪唑*-季铵共聚物 | |
| JP6974496B2 (ja) | Ｈｉｆプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害剤としてのカンナビジオール誘導体 | |
| EP3212183B1 (en) | Synergistic compositions for treating microbial infections | |
| US20060100291A1 (en) | Antibacterial compounds | |
| US20080188499A1 (en) | Carbo- and Hetero-Cyclic Antibiotics and Use Thereof | |
| FR2595697A1 (fr) | Derives de benzyl-pyrimidine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant | |
| US9988348B1 (en) | Synthesis and antimicrobial use of a trithiocarbonate derivative | |
| RU2768896C1 (ru) | 2-(2-Бромаллил)сульфанилникотиновая кислота и 2-металлилсульфанилникотиновая кислота, обладающие антибактериальной и противогрибковой активностью | |
| RU2808635C1 (ru) | Применение бензилдиметил[3-(стеариноиламино)пропил] аммоний хлорида в качестве антибактериального и/или антисептического средства и способ его получения | |
| JPH09194358A (ja) | 多価フェノール誘導体含有抗ｍｒｓａ活性医薬組成物 | |
| US20220022457A1 (en) | Microbicide Ammonium-Imidazolium Oligomers and Their Anti-Fungal Compositions | |
| Kumar et al. | Antimicrobial and antifungal activities of Co (II)-Potassium Propan-1, 3-Diol Di Xanthate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180821 |