RU2808635C1 - Применение бензилдиметил[3-(стеариноиламино)пропил] аммоний хлорида в качестве антибактериального и/или антисептического средства и способ его получения - Google Patents
Применение бензилдиметил[3-(стеариноиламино)пропил] аммоний хлорида в качестве антибактериального и/или антисептического средства и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808635C1 RU2808635C1 RU2022115022A RU2022115022A RU2808635C1 RU 2808635 C1 RU2808635 C1 RU 2808635C1 RU 2022115022 A RU2022115022 A RU 2022115022A RU 2022115022 A RU2022115022 A RU 2022115022A RU 2808635 C1 RU2808635 C1 RU 2808635C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl acetate
- benzyldimethyl
- stearic acid
- propyl
- stearinoylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- HLRGNDHZJRNZJH-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-[3-(octadecanoylamino)propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 HLRGNDHZJRNZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 23
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 15
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 8
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 7
- OBJNHRVZECUANE-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n'-dimethylpropane-1,1,3-triamine Chemical compound CNC(NC)CCN OBJNHRVZECUANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- -1 3,3-Dimethylaminopropylamide stearic acid Chemical compound 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 13
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- JQQZCIIDNVIQKO-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-[3-(tetradecanoylamino)propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JQQZCIIDNVIQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003845 household chemical Substances 0.000 description 4
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tridecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N dequalinium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=C2[N+](CCCCCCCCCC[N+]3=C4C=CC=CC4=C(N)C=C3C)=C(C)C=C(N)C2=C1 LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YUXKLHOWBIKGKB-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-[3-(tetradecanoylamino)propyl]azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YUXKLHOWBIKGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009924 canning Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960001378 dequalinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения бензилдиметил[3-(стеариноиламино)пропил] аммоний хлорида, заключающемуся во взаимодействии стеариновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином при кипячении в среде ароматического углеводорода, с последующей отгонкой растворителя, с последующей перекристаллизацией при помощи этилацетата, необязательно сушкой, с получением 3,3-диметиламинопропиламида стеариновой кислоты и его последующей кватернизацией хлористым бензилом при кипячении и предварительном растворении 3,3-диметиламинопропиламида стеариновой кислоты в этилацетате, отгонкой растворителя, перекристаллизацией с помощью этилацетата, необязательно сушкой. Технический результат изобретения заключается в разработке доступного и эффективного способа получения бензилдиметил[3-(стеариноиламино)пропил] аммоний хлорида. 4 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммонийхлорида и его применению в качестве препарата на его основе, который может быть использован при производстве дезинфицирующих и косметических средств, обладающих антисептическим и антибактериальным действием, а также антибактериальных компонентов, применяемых в качестве сырьевых антибактериальных компонентов при производстве косметических и гигиенических средств, бытовой и промышленной химии.
Инфекционные заболевания, вызванные патогенными агентами: различными бактериями, грибами занимают одно из ведущих мест по распространенности в мире. В последние годы наблюдается тенденция к усилению развития резистентности различных штаммов грибов и бактерий к антибактериальным агентам. В связи с этим существует насущная необходимость поиска и создания новых эффективных и селективных противомикробных средств как для терапии инфекций, так и для осуществления различных мероприятий по дезинфекции. А также поиска новых антибактериальных агентов, которые являются компонентами различных лекарственных или косметических средств, например таких как крема, мази, гели, способных подавлять патогенную флору. В дополнение к этому, важной задачей является также разработка доступного и экономичного промышленного способа, который бы обеспечивал получение таких агентов.
Таким образом, настоящее изобретение может быть использовано не только в медицине для обработки кожи в качестве антисептического и ранозаживляющего средства, но и в косметической и бытовой промышленности при создании кремов и мазей, обладающих антисептическими свойствами, а также для производства дезинфицирующих средств, средствах бытовой и промышленной химии.
Задачей настоящего изобретения является новое соединение, обладающее высокой антибактериальной активностью, низкой токсичностью и возможность его применения в качестве антибактериального агента, расширение арсенала известных средств указанного назначения, а также разработка более простого и безопасного способа получения такого соединения.
Поставленная задача решается тем, что проведен скрининг-анализ различных соединений, в частности, четвертичных аммониевых солей, с целью выявления наиболее активных «соединений-лидеров» и исследованием их антибактериальной активности и токсичности с целью выявления наиболее перспективных кандидатов в качестве антисептического средства. А также тем, что разработан доступный и эффективный способ получения соединения – наиболее перспективного кандидата.
Техническим результатом заявляемого изобретения является соединение бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммонийхлорид и его применение в качестве антибактериального компонента, а также его водного раствора. Разработка способа получения указанного соединения.
Несмотря на то, что четвертичные аммониевые соли используются в клинической практике более века, поиск новых антисептиков из этого класса соединений, обладающих низкой токсичностью и высокой противомикробной активностью в отношении, прежде всего, резистентных штаммов микроорганизмов, остается важнейшей задачей.
Четвертичные аммониевые соли (ЧАС) известны как крупный класс антисептических средств, имеющих широкую область применения. Такие антибактериальные компоненты используются, например, в терапии местных гнойно-воспалительных заболеваний, для различной дезинфекции и обработки кожной поверхности, например перед проведением медицинских манипуляций и т п.п. Также используются в составе различных лекарственных и косметических препаратов консервировании глазных капель, инъекционных растворов, зубных паст, косметических средств, дезинфекции и очистке поверхностей. Современные ЧАС характеризуются широким спектром антимикробной активности по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, а также грибам.
Недостатками используемых ЧАС являются неэффективность в отношении спор и простых вирусов, а также недостаточная активность по отношению к грамотрицательным бактериям и микобактериям.
Среди лекарственных препаратов, содержащих фрагменты четвертичных аммониевых солей следует выделить как наиболее эффективные:
Мирамистин ((бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]-аммонийхлорид моногидрат) - антисептик, обладающий широким спектром бактерицидного действия в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae и др.), грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp. и др.), аэробных и анаэробных бактерий, патогенных грибов и вирусов, включая клинические штаммы с полирезистентностью к антибиотикам. Применяется в профилактике нагноений и лечении гнойных ран, лечении и профилактике кандидозов кожи и слизистых оболочек, комплексном лечении острых и хронических отитов, лечении и профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта (стоматитов, гингивитов, пародонтитов, периодонтитов), индивидуальной профилактике заболеваний, передаваемых половым путем (сифилиса, гонореи, хламидиоза, генитального герпеса и др.).
Флуомизин (хлорид деквалиния) - антисептик широкого спектра действия, активен в отношении большинства грамположительных бактерий Streptococcus spp, Staphylococcus aureus, Listeria spp.; анаэробов Peptostreptococcus (группы D), грибов рода Candida (Candida tropicalis, Candida aMXicans, Candida glabrata), грамотрицательных бактерий Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Serratia spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Proteus spp., и простейших (Trichomonas vaginalis). Используется при бактериальном вагинозе, кандидозе кожи, ногтевых валиков, слизистой оболочки полости рта, воспалительных процессах в полости рта и глотки (тонзиллит, стоматит, в т.ч. афтозный, глоссит, фарингит).
Бензалкония хлорид (алкилдиметил(фенилметил)аммония хлорид) - антисептическое средство активное в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae и др.), грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp. и др.) и анаэробных бактерий, грибов и плесеней. Применяется при первичной и первично-отсроченной обработке ран, профилактике вторичного инфицирования ран госпитальными штаммами микроорганизмов, бактериальном вагинозе, дренировании костных полостей после операции при остеомиелите.
Механизм антибактериального действия ЧАС заключается в их адсорбции и проникновении через клеточную стенку бактерий с последующим взаимодействием с фосфолипидами цитоплазматической мембраны, что приводит к полной структурной дезорганизации и последующей гибели бактериальной клетки. Основные механизмы адаптации бактерий к ЧАС включают модификацию структуры и состава клеточной мембраны, усиление образования биопленок, приобретение эффлюксных генов и гиперэкспрессию эффлюкс-систем. В связи с этим, особенно актуальным встает вопрос поиска новых антибактериальных агентов.
Соединение, описываемое в настоящей заявке представляет собой бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммонийхлорид – четвертичное аммониевое соединение, содержащее кислотный остаток стеариновой кислоты, связанный с четвертичным атомом азота. Авторами заявляемого изобретения проведена серия экспериментов над группой соединений, являющихся четвертичными аммониевыми соединениями. Была исследована их антибактериальная активность и токсичность. Стоит отметить, что для ЧАС в целом характерно наличие антибактериальной активности, при этом соединения все-же отличаются друг от друга антисептической и антибактериальной эффективностью: многие не демонстрируют достаточных значений антибактериальной активности. Также для многих соединений характерно наличие довольно высокой токсичности. Так, например, соединение-кандидат могло демонстрировать необходимую антибактериальную активность, но при этом показывало высокую токсичность, при которой применение этого соединения в качестве антисептического средства оказывалось невозможным. В дополнение к этому, так как предполагается использование средства также как в качестве антисептического агента для добавления в различные косметические препараты, такие как крема, мази, гигиенические салфетки, а также препараты бытовой и промышленной химии, с целью предотвращения роста микробной флоры, соединение или его растворы должны также демонстрировать хорошую растворимость, совместимость с другими агентами косметических средств, стабильность и безопасность в течение срока хранения средства. Таким образом, выбрать соединение, отвечающие всем перечисленным выше свойствам и требованиям, предъявляемым современным антисептическим средствам не является очевидной задачей. В результате проведенных исследований было обнаружено, что таким требованиям и свойствам отвечает соединение бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммонийхлорид. Соединение показало высокую антибактериальную активность, в отношении некоторых видов бактерий – превосходящих действие известных агентов в сочетании с низкой токсичностью. А также продемонстрировало свойства для применения в качестве сырьевого антибактериального компонента при производстве косметических и гигиенических средств, бытовой и промышленной химии: совместимость с другими агентами косметических и бытовых продуктов, широкий спектр антибактериального действия при различных диапазонах уровня pH.
Соединение бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммонийхлорид получают следующим образом.
Стеариновую кислоту с 3-диметиламинопропиламином нагревают в среде ароматического углеводорода (орто-ксилола, и/или мета-ксилола, и/или пара-ксилола или их смеси), предпочтительно м-ксилола (кипятят в течение 10-14 часов). Далее производят отгонку растворителя под вакуумом. Перекристаллизовывают остаток из этилацетата, сушат. Стадию сушки на данном этапе можно исключить и направлять продукт на следующую стадию (сушка необязательна). Таким образом на данной стадии получают 3,3- диметиламинопропиламида стеариновой кислоты. Далее осуществляют кватернизацию 3,3 -диметиламинопропиламида стеариновой кислоты хлористым бензилом. Для этого предварительно растворяют указанный амид в этилацетате, затем добавляют хлористый бензил. Кипятят смесь в течение 5-8 часов. Отгоняют растворитель под вакуумом, остаток перекристаллизовывают этилацетатом. Производят сушку. Таким образом получают бензилдиметил[3-(стеариноиламино)пропил]аммоний хлорид в виде белого кристаллического вещества. Стадию сушки при получении продукта можно не проводить – на химизм процесса и свойства готового продукта стадия сушки влияния не оказывает (сушка необязательна).
Таким образом, способ получения бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммоний хлорида заключается во взаимодействии стеариновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином при кипячении в среде ароматического углеводорода, с последующей отгонкой растворителя, с последующей перекристаллизацией при помощи этилацетата, необязательно сушкой, с получением 3,3- диметиламинопропиламида стеариновой кислоты и его последующей кватернизацией хлористым бензилом при кипячении и предварительном растворении 3,3 - диметиламинопропиламида стеариновой кислоты в этилацетате, отгонкой растворителя, перекристаллизацией с помощью этилацетата, необязательно сушкой.
Несмотря на то, что некоторые вещества, даже если и находятся в пределах одного гомологического ряда, тем не менее являются индивидуальными веществами, демонстрирующими свои собственные свойства, в частности, разные параметры растворимости. В связи с этим, выбор параметров проведения процесса получения индивидуального соединения не является очевидным.
Так в процессах получения четвертичных аммониевых соединений, например, в способе получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида, моногидрата из миристиновой кислоты (патент РФ2323923) на стадии получения целевого продукта бензилирование соответствующего амида проводят в среде спиртов или кетонов. А в способе получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммонийхлорида (БДМПАХ) моногидрата из миристиновой кислоты (патент РФ 2678093) эту же стадию проводят в среде ксилола или толуола.
В способе по изобретению используют этилацетат. При этом его используют на стадии перекристаллизаци при получении 3,3- диметиламинопропиламида – это позволяет получить амид уже с достаточной степенью чистоты, так как этилацетат является полярным растворителем, соответственно растворение нежелательных примесей происходит лучше. Это позволяет не вводить дополнительные стадии очистки указанного промежуточного амида. Как это происходит, например, в способе по патенту РФ 2678093 – присутствует стадия очистки на сорбенте и последующая фильтрация. В свою очередь, получение более чистого амида, как промежуточного соединения процесса, позволяет получить целевой продукт с достаточной степенью чистоты. Также, отсутствие необходимости фильтрации позволяет избежать дополнительных потерь вещества, что приводит к высокому выходу целевого продукта. К этому же приводит то, что в этилацетате, за счет его лучшей растворимости наиболее полно протекает реакция (скорость реакции выше) - этилацетат используют также и на стадии кватернизации амида. Также, этилацетат является доступным и относительно безопасным растворителем, имеющим температуру кипения ниже, чем, например, толуол – это позволяет вести процесс получения бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммоний хлорида при более низких температурах, что в промышленных масштабах позволит снизить пожароопасность таких производств. Стадию перекристаллизации готового продукта также осуществляют этилацетатом. Таким образом, одним из аспектов заявляемого изобретения в части способа получения является то, что стадию перекристаллизации при получении 3,3- диметиламинопропиламида стеариновой кислоты, стадию кватернизации 3,3- диметиламинопропиламида стеариновой кислоты, стадию перекристаллизации готового продукта осуществляют в среде этилацетата. Использование одного типа растворителя на всех стадиях получения продукта позволяет в целом оптимизировать процесс получения целевого продукта.
Изобретение в части способа получения %) бензилдиметил[3-(стеариноиламино)пропил]аммоний хлорида иллюстрируется примерами 1-4.
Исследование антибактериальной активности бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммонийхлорида был проведен на 4 штаммах условно-патогенных микроорганизмов (Candida albicans, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa). В качестве препаратов сравнения выступили широко используемые в клинической практике антисептики мирамистин, бензалкония хлорид и хлоргексидин. В таблице 1 приведены величины МИК (минимальной ингибирующей концентрации) указанных соединений.
Таблица 1. Результаты исследований in vitro антибактериальной активности бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммонийхлорида.
| Наименование микроорганизма | Соединения, МИК (мкг/мл) | ||||
| бензилдиметил[3-(стеариноиламино) пропил] аммонийхлорид, р-р 10 % |
Бензалкония хлорид | Мирамистин | Хлоргексидин | Цетил-пиридиний хлорид | |
| Candida albicans | 250 | 3,12 | 100 | 12,5 | 6 |
| Escherichia coli | 500 | 40 | 125 | 2,67 | 250 |
| Staphylococcus aureus | 500 | 40 | 30 | 4 | 300 |
| Pseudomonas aeruginosa | 60 | 500 | 500 | 80 | 5000 |
Таблица 2. Исследование токсичности бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммоний хлорида
По параметрам острой токсичности раствор бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммонийхлорида относится к 3 классу (вещества умеренно опасные). При введении в желудок мышей-самцов DL50 (мг/кг) составляет 1000-2500 мг/кг. При подкожном введении мышам и крысам DL50 = 628 и 670 мг/кг соответственно (4 класс токсичности по К.К. Сидорову).
Результаты, приведенные в таблицах 1 и 2, свидетельствуют о более высокой эффективности и выраженной антибактериальной активности бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммонийхлорида по отношению к исследуемым штаммам микроорганизмов, сопоставимой или превосходящей исследуемые препараты сравнения, а также низкой токсичности препарата.
Исследования показывают, что бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммонийхлорид проявляет свою антибактериальную активность в составе с фармацевтическим разбавителем в колическтве 0,01 - 50,00 %, предпочтительная концентрация фармацевтического разбавителя 10-20 %. В качестве фармацевтического разбавителя может быть использован любой предпочтительно используется вода. Таким образом, предпочтительный состав антибактериальных препаратов, в том числе для применения в составе в качестве сырьевого антибактериального компонента при производстве косметических и гигиенических средств, бытовой и промышленной химии следующий (См. Таблицу 3)
Таблица 3
| Компоненты (наименование) | Массовая доля, % |
| Бензилдиметил [3-[(1- стеариоил)амино]пропил]аммоний хлорид | (см80-90 |
| Вода | 20-10 |
Показатели эффективности 20 % раствора бензилдиметил[3-( стеариноиламино)пропил] аммонийхлорид представлены в Таблице 4.
Таблица 4
| Характеристики | Показатели |
| Эффективность обеззараживания – снижение обсемененности тест-объектов, контаминированных тест – микроорганизмами, % | Не менее 99,99 |
| Эффективность обеззараживания – снижение обсемененности кожи, контаминированной тест-микроорганизмом E.coli, % Эффективность обеззараживания – снижение общей микробной обсемененности кожи, % |
Не менее 99,99 Не менее 95 |
Примеры, относящиеся к способу получения %) бензилдиметил[3-(стеариноиламино)пропил]аммоний хлорида.
Пример 1.
В колбу, снабженную насадкой Дина-Старка, помещают 200 г стеариновой кислоты, 75 г диметиламинопропиламина и 700 мл м-ксилола. Смесь кипятят в течение 10-14 часов, до окончания отделения воды в ловушке. После окончания реакции растворитель отгоняют под вакуумом. Вязкий остаток перекристаллизовывают из этилацетата. После сушки получают от 173.5 до 186.5 г (67-72%) 3,3- диметиламинопропиламида стеариновой кислоты в виде белого твердого вещества. Полученный на первой стадии 3,3-диметиламинопропиламида стеариновой кислоты185 г растворяют в 600 мл этилацетата, добавляют 66.7 г хлористого бензила и кипятят с обратным холодильником 6 часов. Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из 1000 мл этилацетата. После сушки получают от 213.1 до 229.1 г (от 89 до 95%) бензилдиметил[3-(стеариноиламино)пропил]аммоний хлорида в виде белого кристаллического вещества.
Пример 2.
Процесс проводят аналогично примеру 1, используя вместо этилацетата на стадии перекристаллизации растворитель – толуол. После сушки получают до 163.7 г (63.2%) 3,3-диметиламинопропиламида стеариновой кислоты в виде белого твердого вещества, а на стадии кватернизации использовали этилацетат. Выход составил до 195.8 г (до 89%).
Пример 3.
Процесс проводят аналогично примеру 1, используя на стадии перекристаллизации этилацетат, а на стадии кватернизации - ацетон. Растворимость конечного продукта в ацетоне выше чем в этилацетате, что соответственно увеличивает потери при выделении и очистке на заключительном этапе. Выход составил до 205.8 г (до 82%).
Пример 4.
Процесс проводят аналогично примеру 1, используя на стадии перекристаллизации растворитель ацетон. В этом случае после сушки амида получают до 171.3 г (66%). а на стадии кватернизации растворитель – этиловый спирт. Этиловый спирт отлично растворяет полученный продукт, поэтому на стадии выделения конечного продукта, спирт был упарен и маслянистый остаток перекристаллизован из ацетона. Выход до 193.4 г (84%).
Claims (5)
1. Способ получения бензилдиметил[3-(стеариноиламино)пропил] аммоний хлорида, заключающийся во взаимодействии стеариновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином при кипячении в среде ароматического углеводорода, с последующей отгонкой растворителя, с последующей перекристаллизацией при помощи этилацетата, необязательно сушкой, с получением 3,3-диметиламинопропиламида стеариновой кислоты и его последующей кватернизацией хлористым бензилом при кипячении и предварительном растворении 3,3-диметиламинопропиламида стеариновой кислоты в этилацетате, отгонкой растворителя, перекристаллизацией с помощью этилацетата, необязательно сушкой.
2. Способ по п. 1, где кипячение на стадии взаимодействия стеариновой кислоты с 3-диметиламинопропиламином осуществляют в течение 10-14 часов, а на стадии кватернизации амида хлористым бензилом – в течение 5-8 часов.
3. Способ по п. 1 или 2, где в качестве ароматического углеводорода используют пара-ксилол, и/или мета-ксилол, и/или орто-ксилол, или их смесь, преимущественно мета-ксилол.
4. Способ по п. 1, где отгонку растворителей осуществляют под вакуумом.
5. Способ по любому из предыдущих пп. 1-4, где стадии перекристаллизации при получении 3,3-диметиламинопропиламида стеариновой кислоты, стадию кватернизации 3,3-диметиламинопропиламида стеариновой кислоты, стадию перекристаллизации готового продукта осуществляют в среде этилацетата.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2808635C1 true RU2808635C1 (ru) | 2023-11-30 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HK74291A (en) * | 1985-07-13 | 1991-09-20 | Sandoz Ltd | A quaternized aminoamide-modified wax |
| US20110092715A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Upali Weerasooriya | Process For Making Fatty Amides |
| RU2678093C1 (ru) * | 2018-07-10 | 2019-01-23 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Способ получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)-пропил]аммонийхлорида моногидрата и фармацевтической субстанции на его основе |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HK74291A (en) * | 1985-07-13 | 1991-09-20 | Sandoz Ltd | A quaternized aminoamide-modified wax |
| DE3621345C2 (de) * | 1985-07-13 | 1996-03-07 | Sandoz Ag | Quaternierte Aminoamidwachse, deren Herstellung und Verwendung |
| US20110092715A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Upali Weerasooriya | Process For Making Fatty Amides |
| RU2678093C1 (ru) * | 2018-07-10 | 2019-01-23 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Способ получения бензилдиметил[3-(миристоиламино)-пропил]аммонийхлорида моногидрата и фармацевтической субстанции на его основе |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЛИМАНОВ В.Е. и др. Синтез и бактерицидная активность четвертичных солей N-ациламинопропиламмония, Химико-фармацевтический журнал, 1981, Т.2, стр.28-30. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070258996A1 (en) | Antimicrobial compositions | |
| US20130210881A1 (en) | Antimicrobial composition | |
| RU2641309C1 (ru) | Антисептическое лекарственное средство | |
| RU2561281C1 (ru) | Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей | |
| HU190437B (en) | Process for preparing lincomycine and clindamycine derivatives | |
| RU2808635C1 (ru) | Применение бензилдиметил[3-(стеариноиламино)пропил] аммоний хлорида в качестве антибактериального и/или антисептического средства и способ его получения | |
| EP2651959A2 (en) | Aminoglycosides:synthesis and use as antifungals | |
| WO2019226071A1 (ru) | Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью | |
| JP6664408B2 (ja) | 抗菌剤として使用されるスクアラミンの類似体である化合物 | |
| CN112313205A (zh) | 共轭低聚电解质作为抗菌剂 | |
| US7183315B2 (en) | Silver salts of sucrose-octasulphate | |
| RU2353612C2 (ru) | Производные додекановой кислоты, обладающие антисептическим действием | |
| RU2504536C1 (ru) | Производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью | |
| JP2017538675A (ja) | 微生物感染を治療するための相乗的組成物 | |
| RU2818914C1 (ru) | Четвертичные аммониевые соединения на основе терпенов, обладающие противомикробной активностью | |
| RU2195948C2 (ru) | Бактерицидное и фунгицидное средство | |
| RU2640816C2 (ru) | Применение ароматических азометинов с высшими алкильными заместителями в качестве средства, обладающего бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| CN114773389B (zh) | 具有抑菌活性的噁二唑杂环取代的季鏻盐及其制备方法和应用 | |
| RU2781889C1 (ru) | Способ лечения маститов у домашних животных и препарат для его осуществления | |
| RU2770537C1 (ru) | Фосфорилсодержащие четвертичные соли аммония с высшими алкильными заместителями, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| RU2798469C1 (ru) | Применение 1-(4-бромфенил)-4,4,4-трихлорбутан-1,3-диона в качестве средства, обладающего противогрибковой активностью в отношении aspergillus fumigatus и aspergillus niger | |
| RU2726982C1 (ru) | Местное применение диоксидина при инфекционно-воспалительных поражениях эпителия | |
| RU2452730C1 (ru) | Комплексы мейзенгеймера, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью | |
| US20220022457A1 (en) | Microbicide Ammonium-Imidazolium Oligomers and Their Anti-Fungal Compositions | |
| RU2365596C1 (ru) | Сополимеры диаллиламинофосфониевых солей с диоксидом серы, проявляющие антимикробную активность |