JP6664408B2 - 抗菌剤として使用されるスクアラミンの類似体である化合物 - Google Patents

抗菌剤として使用されるスクアラミンの類似体である化合物 Download PDF

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Description

本発明は、ヒト又は動物における細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症若しくは寄生虫感染症の治療、又は癌の治療への使用のためのスクアラミン類似体、更に該類似体を含む医薬組成物又は獣医薬組成物に関する。
１９９３年に、小型のサメであるアブラツノザメ（Squalus acanthias）の組織から主に単離された天然ステロイドであるスクアラミンが、本質的に細胞に対する血管新生抑制活性と、抗ウイルス活性と、抗菌活性とを示す極めて有効な物質であることが明らかとなった。
化学的にはスクアラミンは、両親媒性の性質を示す新規の分子である。そのためスクアラミンは、非極性の中心部（コレスタン型の主鎖）と、２つの極性端部（ポリアミン鎖及び硫酸基）とを含んでいる。
当初、この水溶性ポリアミノステロールは、その血管新生抑制特性と、多様なグラム陽性菌（スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis））、グラム陰性菌（エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa））、真菌（カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis））及び原生動物に対する抗微生物特性とに注目が集まっていた。
スクアラミンの天然供給源には限りがあることから、スクアラミンのアミノステロイド系の合成類似誘導体が望まれている。特に１０，１３−ジメチル−１７−オクチルコレスタン又はコレステン環の３位又は７位にポリアミン鎖を含み、任意に７位又は３位それぞれにおいてヒドロキシル化されている誘導体又は類似体についての記述がある。下記の式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄ及び式ＩＩ−１の誘導体が特に、様々な多剤耐性グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対してスクアラミンと同様の抗菌活性を示すとの記述がある（特許文献１及び非特許文献１〜非特許文献７）。
特にエアロゾル経路による肺感染症の根治的治療へのこれらの誘導体の適用が提案されている。しかしながら、本出願企業によって、これらの化合物が高い細胞毒性を示し、また式ＩＩｃ及び式ＩＩｄの化合物がエシェリキア・コリ等の或る特定のグラム陰性菌に対して低い活性を示すことが観察されている。
国際公開第２０１１／０６７５０１号
Alhanout K, Brunel JM, Raoult D and Rolain JM, In vitro antibacterial activity of aminosterols against multidrug-resistant bacteria from patients with cystic fibrosis, J. Antimicrob. Chemother., 2009, Oct, 64(4), 810-4. Loncle et al., Tetrahedron, 2007, 63, 12968-12974. Salmi et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 43, 540-547. Salmi et al., Letters in Drug Design & Discovery, 2008, 5, 169-172. Salmi et al., Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2008, 23, 860-865. Loncle et al., Letters in Drug Design & Discovery, 2008, 5, 388-393. Salmi et al., Tetrahedron, 2008, 64, 4453-4459.
今回、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して良好な抗菌活性を示しつつも、有益なことにスクアラミンよりも細胞毒性が低い、スクアラミンに類似した化合物を発見した。
したがって、第１の主題によると、本発明は、ヒト又は動物における細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症若しくは寄生虫感染症の治療、又は癌の治療への使用のための式（Ｉ）の化合物、並びに更にその立体異性体、立体異性体の混合物及び／又は薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１１基から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−（Ｘ）ｐ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−［（Ｙ）−（ＣＲ７Ｒ８）ｏ］ｑ−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一であるか又は異なっており、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、同一であるか又は異なっており、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル若しくは−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２基から選択されるか、又は一緒になって１個〜３個のＲ１４基で任意に置換された５員〜７員のヘテロシクリル基を形成し、
Ｘ及びＹは、同一であるか又は異なっており、それぞれ独立してＮＲ１３、Ｏ、又は５員〜６員の含窒素ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル基又はＣ６〜Ｃ１０アリール基から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又は−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２基であり、
Ｒ１４は、＝Ｏ又は＝Ｓ基であり、
ｍは、１〜５の整数であり、
ｎは、１〜５の整数であり、
ｏは、１〜５の整数であり、
ｐは、０又は１であり、
ｑは、０、１又は２であり、
ｒは、１〜４の整数であり、
ｓは、１〜５の整数であり、
ｐ＝１及びｑ＝１の場合、ｍ＋ｎ＋ｏ≠７であると理解される）に関する。
本発明はまた、ヒト又は動物における細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症若しくは寄生虫感染症の治療、又は癌の治療への使用のための式（Ｉ）の化合物、並びに更にその立体異性体、立体異性体の混合物及び／又は薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１１基から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−（Ｘ）ｐ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−［（Ｙ）−（ＣＲ７Ｒ８）ｏ］ｑ−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一であるか又は異なっており、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、同一であるか又は異なっており、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル若しくは−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２基から選択されるか、又は一緒になって１個〜３個のＲ１４基で任意に置換された５員〜７員のヘテロシクリル基を形成し、
Ｘ及びＹは、同一であるか又は異なっており、それぞれ独立してＮＲ１３、Ｏ、又は５員〜６員の含窒素ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル基又はＣ６〜Ｃ１０アリール基から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又は−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２基であり、
Ｒ１４は、＝Ｏ又は＝Ｓ基であり、
ｍは、１〜５の整数であり、
ｎは、１〜５の整数であり、
ｏは、１〜５の整数であり、
ｐは、０又は１であり、
ｑは、０、１又は２であり、
ｒは、１〜４の整数であり、
ｓは、１〜５の整数である）に関する。
好ましい態様によると、３β−（ノルスペルミノ）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン及び下記式を有する化合物は除く。
好ましい態様によると、ｐ＝１、ｑ＝０、ｍ＝３、ｎ＝３又は４、かつＸ＝ＮＨである化合物は除く。
好ましい態様によると、
ｐ＝１及びｑ＝０の場合、ｍ＋ｎ≠６及び７であり、
ｐ＝０及びｑ＝１の場合、ｍ＋ｎ＋ｏ≠６及び７である、
と理解される。
Ｒ１がＨであることが好ましい。
ＸがＮＲ１３であることが好ましく、より好ましくはＮＨである。
Ｒ９及び／又はＲ１０がＨであることが好ましい。
ｍが２、３、４、又は５であることが好ましく、より好ましくは３である。
ｎが２、３、４、又は５であることが好ましく、より好ましくは２又は４である。
好ましい態様によると、本発明は、−ＮＨＲ２基が下記から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
好ましい態様によると、本発明は、−ＮＨＲ２基が下記から選択される、式（Ｉ）の化合物を含む。
好ましい代替形態によると、式（Ｉ）の化合物は、
３β−スペルミノ−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−１）
３β−スペルミノ−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−２）
３β−ノルスペルミジノ−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−３）
３β−（１，３−ジアミノプロパン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−４）
３β−（１，４−ジアミノブタン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−５）
３β−（トリス（２−アミノエチル）アミン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−６）
３β−（１，５−ジアミノペンタン）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−７）
３β−（１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−８）
３β−（１，４−ビス（３−アミノプロポキシ）ブタン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−９）
３β−（ノルスペルミノ）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−１０）
３β−（１−（３−アミノプロピル）イミダゾール）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−１１）
３β−（１−（３−アミノプロピル）モルホリン）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−１２）
から選択される。
好ましい代替形態によると、式（Ｉ）の化合物は、
３β−スペルミノ−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−２）
３β−（１，３−ジアミノプロパン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−４）
３β−（ノルスペルミノ）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−１０）
から選択される。
別の好ましい代替形態によると、本発明は、細菌感染症、特にグラム陽性菌感染症、例えばスタフィロコッカス・アウレウス感染症、スタフィロコッカス・フェカリス（Staphylococcus faecalis）感染症、及び／又はグラム陰性菌感染症、例えばエシェリキア・コリ感染症若しくはシュードモナス・エルギノーサ感染症の治療のための式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、特にヒト又は動物における細菌感染症、特にグラム陽性菌又はグラム陰性菌の菌株による感染症の抗生物質療法に使用される。一実施の形態によると、式（Ｉ）の化合物は、動物、特にイヌ、ネコ又は反芻動物に使用される。
例としては、本発明による化合物は、特に動物の乳腺炎、子宮炎、歯感染症、膿皮炎又は耳炎の治療に使用される。本発明による化合物は、バイオフィルムの破壊を目的とする製品の製造にも使用される。
特定の実施の形態によると、本発明は、特に動物の乳腺炎、子宮炎、歯感染症、膿皮炎又は耳炎の治療への使用のための化合物ＳＡ−１０、ＳＡ−Ｙ又はＳＡ−Ｚに関する。本発明による化合物ＳＡ−１０、ＳＡ−Ｙ又はＳＡ−Ｚは、バイオフィルムの破壊を目的とする製品の製造にも使用される。
乳腺炎は、哺乳動物の乳房の炎症であり、畜産用の搾乳雌（雌牛、雌羊、雌ヤギ、雌水牛及び雌ラクダ）に一般的な感染症である。乳腺炎は、母乳中の炎症細胞（白血球）及び場合によっては細菌の存在を特徴とする。この炎症は、母乳の見た目の変化、乳房の炎症の顕在化（腫脹、疼痛、浮腫）、及び場合によっては全身状態の罹患（attack）という臨床結果を伴い得る。一般的にこの疾患は、母乳の組成の有害な変化及び生産の低下を伴うが、無症状のままである。乳腺炎は、この生態環境に概ね適合した細菌による乳房の感染を起因とする。専門酪農業においては、乳腺炎が、多大な経済的損失を与え（母乳が生産されず、使用に不適となり、母乳の質に有害な変化を起こす）、公衆衛生のリスクとなる（病原菌及び抗生物質の残留）。乳腺炎は、乳腺への細菌の侵入、及びその後の乳腺での細菌の増殖に起因する。この微生物は、一般的に乳頭の先端を通って侵入する。そのため、乳腺炎は通常、動物の乳房の領域全体を冒すものではない。乳腺炎に関与する主な細菌は、汚染箇所（reservoir of contamination）に応じて２つのグループにまとめることができる。乳房の表面に発生する微生物：ブドウ球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Streptococcus disgalactiae）、ストレプトコッカス・ウベリス（Streptococcus uberis）。これらの細菌は、主に潜在性乳腺炎に関与するものであり（肉眼では検出することができない）、この潜在性乳腺炎は、授乳中に治癒することが難しいこともあり、続く乾乳期が感染領域の抗生物質による治療に活用される。環境（寝藁）に発生する微生物：例えば、ストレプトコッカス・ウベリス、エシェリキア・コリ。これらの細菌は、一般に臨床型乳腺炎を起こし、適切に治療しなければ動物は急速に死に至ることもある。マイコプラズマ乳腺炎は、現在ウシの群れでは実質的に消失しているものの、ヤギの群れにおいては依然問題となっている。
子宮炎は、子宮壁全体の炎症である。子宮炎は、細菌感染により起こり、殆どの場合、出産異常又は主な子宮感染の後に観察される。その重症度は、不顕性感染から発熱及び母乳生産の低下を伴う確立疾患（established disease）までの範囲である。子宮炎によって、雌牛がケトーシス、皺胃の変位及び他の分娩後障害に罹りやすくなる。またこれにより、動物の一時的又は恒久的な繁殖力の低下、更に場合によっては致死が起こることもある。子宮炎は、多くの場合アルカノバクテリウム・ピオゲネス（Arcanobacterium pyogenes）細菌単独による、又は他の病原性微生物、例えばフソバクテリウム・ネクロホルム（Fusobacterium necrophorum）、バクテロイデス属の一種又はエシェリキア・コリと併せての子宮の汚染に関連する。分娩の直後、子宮は細菌増殖にとって理想的な環境となる。分娩後一週間で、雌牛の最大９０％が細菌起源の子宮感染に罹る。
膿皮炎は、急性又は慢性であり、局所性又は散在性であり得る化膿性皮膚疾患である。膿皮炎は、語源的には皮膚の感染症である。膿皮炎は、外部起源であり、細菌、一般的にスタフィロコッカス属又はストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）によって引き起こされる。膿皮炎は限局性又は全身性であり得る。化膿性外傷性皮膚炎はイヌにおいてよく見られ、身体部を引っ掻き、齧り、舐める衝動に起因する皮膚病変である。病変が十分な大きさになると直ぐに、日和見感染細菌による二次感染が生じ、動物の自身への更なる齧り又は引っ掻きが起こり得る。罹患した動物の大半はアレルギーを持っており、特に動物はノミに対してアレルギー性である。その一方で、何らかの皮膚刺激が化膿性外傷性皮膚炎を引き起こすこともある。
耳炎は、耳道の炎症である。耳炎は、飼育用食肉目動物、特にイヌにおいて極めてよく見られる病態である。耳炎には多くの原因があると考えられ、その一部が再発性耳炎の要因となる。幾つかの種の細菌（スタフィロコッカス属、シュードモナス属等）及び酵母（マラセチア属）が耳道にて増殖することで、耳炎が現れ得る。次いで、これらの種の耳炎が化膿性分泌物及び非常に不快な臭いを伴う。
歯周病又は歯感染症は、イヌにおける歯科疾患の主な原因である。口臭（bad breath）を特徴とするものであるにも関わらず、飼い主には特定されないことが多い。その予防は日常的なケアを伴うものであり、実際に重篤な感染では、歯の喪失を起こす場合もある。口内に細菌が存在していることは正常であるが、増殖が速くなり過ぎると、歯垢が形成され得る。歯垢が集積し、それを除去しなければ、歯肉炎（歯肉の炎症）が起こり得る。この段階であれば、治療によって完全に治癒することができる。しかしながら、治療しなければ、この疾患は、歯肉のより大きな炎症、歯への歯石の沈着、並びに骨及び歯の周りの支持構造の消失を特徴とする歯周炎へと進行する。この罹患は注意することができるが、不可逆的なものである。歯周炎によって、歯の喪失、及び肝臓、心臓又は肺への重篤な感染の伝播が起こり得る。
本発明の特定の態様によると、式（Ｉ）の化合物を、別の抗生化合物、特にβ−ラクタム系抗生物質（ペニシリン／セファロスポリン）、アミノシド、マクロリド、ポリペプチド、スルファミド、キノロン、ニトロイミダゾール、ニトロフラン誘導体、ベンジルピリミジン核の誘導体、テトラサイクリン又はフェニコールのファミリーの抗生化合物、例えばドキシサイクリン若しくはクロラムフェニコール、ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、オキサシリン、ナフシリン、セファレキシン、セファピリン、セファゾリン、セフチオフル、セフォペラゾン、セフォベシン、セフキノム、チアンフェニコール、フロルフェニコール、テラマイシン、エリスロマイシン、スピラマイシン、タイロシン、ジョサマイシン、チルミコシン、ツラスロマイシン、ガミトロマイシン、チルジピロシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ピルリマイシン、チアムリン、バルネムリン、オキソリン酸、フルメキン、エンロフロキサシン、ダノフロキサシン、イバフロキサシン、マルボフロキサシン、ジフロキサシン、オルビフロキサシン、プラドフロキサシン、リファンピシン、リファキシミン、スルファメチゾール、スルファチアゾール、スルファジミジン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、トリメトプリム、バキロプリム、メトロニダゾール、ジメトリダゾール、ロニダゾール、ニトロフラントイン、フラゾリドン又はフラルタドンと併せて投与する。本発明の化合物の特に有益な使用では、本発明の化合物と抗生物質との併用中に相乗効果が見られる。これは、式（Ｉ）の化合物を、シュードモナス・エルギノーサのグラム陰性菌株に対する別の抗生化合物、例えばドキシサイクリン又はクロラムフェニコールと組み合わせることで、相乗効果が見られることが観察されているためである。この特性によって、例えば含量を減らした抗生物質で患者を効果的に治療することが可能となり、抗生物質に対する耐性の出現を抑えることができる。
別の態様によると、本発明は、ヒト又は動物の寄生虫感染症又はウイルス感染症、例えばマラリア、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）感染症、ネコ伝染性腹膜炎（ＦＩＰ）、トキソプラズマ症、リーシュマニア症、エキノコックス症、エーリキア症、ルーバルス病、レプトスピラ症、イヌジステンパー、イヌパルボウイルス感染症、ピロプラズマ症、ケンネルコフ若しくは百日咳、ジロフィラリア症、ネコリューコウイルス（ＦｅＬＶ）感染症、鼻感冒、発疹チフス、又はネコ汎白血球減少症の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明による化合物を抗ウイルス剤又は抗癌剤として使用することもできる。
特定の態様によると、本発明は、ヒト又は動物の寄生虫感染症又はウイルス感染症、例えばマラリア、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）感染症、ネコ伝染性腹膜炎（ＦＩＰ）、トキソプラズマ症、リーシュマニア症、エキノコックス症、エーリキア症、ルーバルス病、レプトスピラ症、イヌジステンパー、イヌパルボウイルス感染症、ピロプラズマ症、ケンネルコフ若しくは百日咳、ジロフィラリア症、ネコリューコウイルス（ＦｅＬＶ）感染症、鼻感冒、発疹チフス、又はネコ汎白血球減少症の治療における使用のための化合物ＳＡ−１０、ＳＡ−Ｙ又はＳＡ−Ｚに関する。本発明による化合物ＳＡ−１０、ＳＡ−Ｙ又はＳＡ−Ｚを抗ウイルス剤又は抗癌剤として使用することもできる。
特定の態様によると、式（Ｉ）の化合物を別の抗マラリア化合物と併せて投与する。有益には、式（Ｉ）の化合物によって、抗寄生虫化合物、特に抗マラリア化合物の活性を高めることが可能になる。
医薬組成物
第２の主題によると、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びに更に式（Ｉ）の化合物の立体異性体、立体異性体の混合物及び／又は薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物又は獣医薬組成物に関する：
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に規定されているとおりである）。
好ましい態様によると、３β−（ノルスペルミノ）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン及び下記式を有する化合物は除く。
好ましい態様によると、ｐ＝１、ｑ＝０、ｍ＝３、ｎ＝３又は４、かつＸ＝ＮＨである化合物は除く。
好ましい態様によると、
ｐ＝１及びｑ＝０の場合、ｍ＋ｎ≠６及び７であり、
ｐ＝０及びｑ＝１の場合、ｍ＋ｎ＋ｏ≠６及び７である、
と理解される。
特定の実施の形態によると、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物に関するが、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨＲであり、Ｒが下記から選択される式（Ｉ）の化合物は除く。
本発明の一態様によると、第２の抗生化合物、特にβ−ラクタム系抗生物質（ペニシリン／セファロスポリン）、アミノシド、マクロリド、ポリペプチド、スルファミド、キノロン、ニトロイミダゾール、ニトロフラン誘導体、ベンジルピリミジン核の誘導体、テトラサイクリン若しくはフェニコールのファミリーの抗生化合物、又は第２の抗寄生虫化合物、特に抗マラリア化合物を更に含む医薬組成物が提供される。
本発明による医薬組成物又は獣医薬組成物は、固体又は液体の形態で与えられていてもよく、例えば非経口経路（静脈内、筋内、皮下）、経口経路又は局所経路による投与を意図するものであってもよい。
そのためそれらの組成物は、注射用の液剤若しくは懸濁剤、又は単回投与若しくは反復投与用のボトルの形態で、素錠若しくは糖衣錠を含むコーティング錠、硬質ゼラチンカプセルを含むカプセル剤、丸剤、カシェ剤（cachets）、散剤、顆粒剤、坐剤、又は直腸投与カプセル剤の形態で与えられうる。
有益には、本発明による生成物は、当業者に既知の１種以上の更なる成分、例えば特に結合剤、造粒剤、滑沢剤、着色剤、充填剤、乳化剤、ミネラル、皮膜形成剤、塩、安定化剤、緩衝剤又はビタミンも含む。安定化剤は、組成物の貯蔵寿命を延ばす性質がある物質、例えば保存料、乳化剤、増粘剤、パッケージングガス、ゲル化剤、湿潤剤、封鎖剤、相乗化剤又は安定化剤を含む。
非経口で使用する場合、水、水溶液、生理食塩水又は等張液が最も都合よく使用される媒体である。
経皮、特に皮膚、ヒトの粘膜又は毛髪に使用する場合、特に獣医学において「上に注ぐ（pour-on）」タイプ又は「上に垂らす（spot-on）」タイプの溶液を注ぐ場合、通常の賦形剤は、経皮通過を促す極性又は非極性の水性又はアルコール溶媒、例えば水、ベンジルアルコール、植物油及び鉱油、再懸濁化剤、抗酸化剤又は界面活性剤であり、特に浸透剤としてベンジルアルコール及び／又はＬａｂｒａｓｏｌ及び／又はプロピレングリコールラウレートからなる混合物を使用することができる。
用量は、治療指標、並びに投与経路、並びに更には被験体の年齢及び体重に応じて広い範囲（０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇ）内で変えることができる。
式（Ｉ）の化合物
第３の主題によると、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びに更に式（Ｉ）の化合物の立体異性体、立体異性体の混合物及び／又は薬学的に許容可能な塩に関する
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に規定されているとおりである）。
好ましい態様によると、３β−（ノルスペルミノ）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン及び下記式を有する化合物は除く。
好ましい態様によると、ｐ＝１、ｑ＝０、ｍ＝３、ｎ＝３又は４、かつＸ＝ＮＨである化合物は除く。
好ましい態様によると、
ｐ＝１及びｑ＝０の場合、ｍ＋ｎ≠６及び７であり、
ｐ＝０及びｑ＝１の場合、ｍ＋ｎ＋ｏ≠６及び７である、
と理解される。
式（Ｉ）の化合物の製造方法
一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体が既知の及び／又は当業者の範囲内にある任意の方法、特にComprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989においてLarockにより記載されるものの適用若しくは適合、又は下記の実施例に記載の方法の適用若しくは適合により製造することができる。
別の主題によると、本発明はまた、上記の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、アミンＲ２ＮＨ２の存在下における式（ＩＩ）の化合物の還元的アミノ化により、式（Ｉ）の化合物を得る段階を含む、方法に関する。
任意に、上記方法は得られた生成物を単離することからなる段階も含み得る。
このようにして製造された化合物は、従来手段により反応混合物から回収することができる。例えば、反応混合物から溶媒を蒸留するか、又は必要に応じて溶液の混合物から溶媒を蒸留した後、残存物を水に注ぎ、次いで水と混ざらない有機溶媒により抽出し、抽出物により溶媒を蒸留することにより、化合物を回収することができる。加えて、所望に応じて生成物を、様々な技法、例えば再結晶化、再沈殿、又は様々なクロマトグラフィー法、特にカラムクロマトグラフィー若しくは分取薄層クロマトグラフィーにより更に精製することができる。
本発明に用いられる化合物は、幾つかの不斉中心を含有し得ると考えられる。これらの不斉中心は、独立してＲ配置又はＳ配置をとり得る。本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体又はジアステレオマーを含む立体異性体、及びラセミ混合物を含むこれらの混合物を包含すると理解される。これらの立体異性体は、既知の方法、例えばクロマトグラフィー法若しくは再結晶化法の適用若しくは適合により混合物から分離しても、又は中間体の適切な立体異性体から別々に製造してもよい。
使用されるベース生成物又は反応物は市販されているものであるか、及び／又は既知の方法、例えば実施例に記載の方法若しくはそれらの化学的に同等の方法の適用若しくは適合により製造してもよい。
定義
本発明によると、「アルキル」基は、炭素数１〜８、特に炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４である飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。直鎖の場合、特にメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基が挙げられ得る。分岐鎖の場合、特にイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基及び１−メチルペンチル基が挙げられ得る。
「アリール」基という用語は、本特許出願の意味において、炭素数６〜１０である単環式又は二環式の芳香族炭化水素系を意味するものと理解される。アリール基としては、特にフェニル基又はナフチル基が挙げられ得る。
「ヘテロシクリル」基という用語は、本特許出願の意味において、Ｏ、Ｎ又はＳ等のヘテロ原子を１つ以上含む、飽和、不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の炭化水素系を意味するものと理解される。ヘテロシクリル基としては、特にヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基が挙げられる。
「ヘテロアリール」基は、環員数（環原子数）５〜７、特に環員数５〜６であり、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を１つ以上含む単環式又は二環式の芳香族系を指す。ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラジニル、チエニル、オキサゾリル、フラザニル又はピロリルが挙げられ得る。
「ヘテロシクロアルキル」基は、環員数（環原子数）５〜７、特に環員数５〜６であり、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を１つ以上含む飽和の単環式又は二環式系を指す。ヘテロシクロアルキルとしては、特にピラゾリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジンが挙げられ得る。
「薬学的に許容可能な塩」という表現は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な無機酸及び有機酸の付加塩、並びに薬学的に許容可能な塩基の付加塩を指す。これらの塩としては、酸付加塩、すなわち塩基性官能基、例えばアミンを含む化合物の有機酸塩若しくは無機酸塩、又は塩基付加塩、すなわち酸官能基、例えばカルボン酸を含む化合物のアルカリ金属塩若しくは有機塩が挙げられる。これらの塩は、化合物の最終単離及び／又は精製中にｉｎ ｓｉｔｕにて調製することができる。特に酸付加塩は、精製した化合物と有機酸又は無機酸とを別々に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。酸付加塩の例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタル酸塩、メシル酸塩、グルコへプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレンビス（β−ヒドロキシナフトエ酸塩）、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ（ｐ−トルオイル）酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキネートラウリルスルホン酸塩（quinate laurylsulfonate）、並びに類似体が挙げられる（例えばS.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)を参照されたい）。
塩基付加塩も、精製した酸形態の化合物と、有機塩基又は無機塩基とを別々に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩が含まれる。ナトリウム塩及びカリウム塩が好ましい。塩基付加塩は、特に水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム又は水酸化亜鉛を含むアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物又は水酸化物から調製することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、化合物、組成物及び／又は投薬形態が、適正な医学的判断の範囲内にて、毒性、刺激又はアレルギー反応の誘導等を伴わず、ヒト及び下等動物の細胞と接触させて使用するのに適しており、合理的なアドバンテッジ／リスク比に見合ったものであることを指す。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の３位及び７位に位置している２つの不斉炭素原子に関連した光学異性体を指し、これらの化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
本発明の他の特徴は、下記の実施例にて明らかにする。これらの実施例は、本発明を説明するために与えられており、本発明を限定することを意図するものではない。
Ｉ．式（Ｉ）の化合物の合成
全ての合成は、通常の方法により精製された溶媒を用いて行った。市販の反応物を、予め精製することなく直接使用する。
合成した化学構造は全て、Bruker製のＡＣ ３００タイプのデバイスでの重水素化クロロホルムＣＤＣｌ３又は重水素化メタノールＣＤ３ＯＤにおけるプロトン（１Ｈ）及び／又は炭素（１３Ｃ）ＮＭＲ分析により確認した。ケミカルシフトδをｐｐｍで表す。記録する核の周波数、及び更に、使用する基準物は以下のとおりである：
１Ｈ ＮＭＲ：３００ＭＨｚ、Ｓｉ（ＣＨ３）４
１３Ｃ ＮＭＲ：７５ＭＨｚ、Ｓｉ（ＣＨ３）４
１Ｈ ＮＭＲスペクトルの記載に用いられる略語は以下のとおりである：
ｓ＝シングレット
ｄ＝ダブレット
ｔ＝トリプレット
ｑ＝カルテット
ｍ＝広く分離されていないピーク
質量スペクトルをAix-Marseille IIIのSpectropoleにて作製した。質量スペクトルは、Sciex製のＴｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＡＰＩ ＩＩＩ Ｐｌｕｓ分光光度計を使用して乾燥生成物に対して作製した。サンプルを５００μｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、３ｍＭの酢酸アンモニウムのＭｅＯＨ溶液にて１０４倍に希釈する。抽出物の溶液を注入（シリンジドライバーポンプ、Harvard Apparatus）により５μｌ／分の流量にてイオン化源に投入する。
式（Ｉ）の化合物を下記の反応スキームに従って調製した。
７−ケトコレスタ−５−エン−３β−オール１の合成
５０ｇのコレステロール（０．１２９ｍｏｌ）、２２ｇのヒドロキシフタルアミド（０．１３５ｍｏｌ）及び１．５ｌの酢酸エチル／アセトン（１／１）混合物を、機械撹拌器を備えた反応器に入れる。混合物を５０℃にする。２００ｍｇの過酸化ベンゾイルを添加し、溶媒のレベルを調整し、操作を薄層クロマトグラフィーによりモニタリングしながら、７２時間、気泡を発生させる。７２時間後、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を石油エーテルに溶解し、橙色が消失するまで炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥する。溶媒を真空下で除去し、ステロールをピリジン（２００ｍｌ）に溶解する。０℃にて冷却を行い、１ｇのＣｕＣｌ２を添加する。この溶液を２４時間（０℃から周囲温度に戻るまで）撹拌する。得られた溶液を水／氷混合物に注ぐ。酢酸エチルによる抽出を行い、飽和ＣｕＳＯ４溶液で洗浄を行う。相が分離した後、有機相を０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥する。溶媒が蒸発した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １／１）にかける。期待されるケトンが、収率７０％にてオフホワイト色の固体形態にて得られる。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝５．４５〜５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４７５〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１２５〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜２．０７５（ｍ，６Ｈ）、０．８〜１．７（ｍ，３７Ｈ）、０．４５〜０．７５（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝２０２．８１、１６５．５９、１２６．４９、７０．８９、５５．１７、５０．３４、４５．８０、４３．４９、３９．８７、３８．６７、３６．５７、３６．１１、２８．４０、２６．７２、２４．２２、２３．２２、２２．９６、２１．６１、１９．２６、１７．７１、１２．３７。
７−ケトコレスタ−５−エン−３β−イルアセテート２の合成
３ｍｍｏｌの７−ケトコレスタ−５−エン−３β−オール１を、還流冷却器を備えた二ツ口の丸底フラスコ内のピリジン（２５ｍｌ）に溶解し、９ｍｍｏｌの無水酢酸を添加する。混合物を磁気撹拌下において氷浴にて２４時間置く。ピリジンを高真空下で蒸発させた後、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に再懸濁させる。次いで硫酸銅による抽出を行い、有機相をＭｇＳＯ４にて乾燥させ、濾過した後、高真空下で乾燥させる。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ９／１）により精製する（収率９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝５．６５〜５．７（ｄ、１Ｈ）、４．６〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、０．６〜２．６（ｍ，４４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝２０１．９０、１７０．２４、１６３．８１、１２６．６８、７２．１９、５４．７５、４９．９３、４９．７８、４５．３８、４３．０８、３９．４４、３８．６４、３８．２８、３７．７２、３６．１５、３５．９８、３５．６９、３１．９０、２８．５０、２７．９６、２７．３２、２６．２８、２３．８０、２２．７７、２２．５２、２１．２４、２１．１４、１８．８４、１７．２２、１１．９３。
７−ケトコレスタン−３β−イルアセテート３の合成
３．０４ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）の７−ケトコレスタ−５−エン−３β−イルアセテート２及び１．１ｇ（およそ１５ｍｏｌ％）のＰｄ／Ｃ（１０％）をステンレス製の反応器内の５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に投入する。反応器を５０バールの水素下にて激しく撹拌しながら１２時間置く。セライトによる濾過及び真空下での溶媒の蒸発の後、生成物は、実質的に純粋な形で定量的収率にて得られる。この生成物をそのまま下記段階において使用する。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝４．６２〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、０．６４〜２．３９（ｍ，４７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝２１１．４４、１７０．３８、７２．７１、５４．９５、４９．９０、４８．８２、４６．４３、４５．３４、４２．４５、３９．４２、３８．６５、３６．０９、３５．８９、３５．６０、３３．７９、２８．３５、２７．９３、２６．３４、２４．９３、２３．７２、２２．７４、２２．５１、２２．１５、２１．２７、１８．７３、１２．０１、１１．６５。
７β−ヒドロキシコレスタン−３β−オール４ａと、７α−ヒドロキシコレスタン−３β−オール４ｂとの混合物の合成
５３０ｍｇの水素化アルミニウムリチウム（１３.８ｍｍｏｌ）を二ツ口の丸底フラスコ内の１００ｍｌの無水ＴＨＦに入れる。１５ｍｌのＴＨＦに溶解した７−ケトコレスタン−３β−イルアセテート３（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてゆっくりと添加する。周囲温度で１２時間撹拌した後、ＫＯＨ（３０％）溶液（１．２ｍｌ）を用いて加水分解を行う。撹拌を１時間続けた後、セライトによる濾過を行い、ＭｅＯＨで濯ぎを行った後、溶媒を真空下で蒸発させる。異性体の混合物形態の生成物（α／β ５０／５０）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ８／２）により精製する（収率９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ：δ＝０．６〜３．８２（ｍ，４８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝７５．１１、７１．０８、７０．９９、６７．９６、６２．５７、５６．４５、５６．０８、５５．６８、５５．１９、５１．８５、５０．５１、４５．８３、４３．９５、４３．３５、４２．６０、４２．００、３９．４６、３７．６２、３７．１１、３６．５４、３６．２４、３５．７３、３５．５１、３４．８８、３１．３０、２９．８２、２８．０５、２７．９５、２６．８６、２３．７９、２３．７１、２２．７６、２２．５１、２１．５６、２０．９６、１８．６０、１２．４０、１２．１１、１１．７９、１１．２０。
３−ケト−７β−ヒドロキシコレスタン５ａ及び３−ケト−７α−ヒドロキシコレスタン５ｂの合成
７β−ヒドロキシクレスタン−３β−オール４ａと７α−ヒドロキシコレスタン−３β−オール４ｂとの混合物１．２８ｇをディーン＆スターク装置に搭載された一ツ口の丸底フラスコ内のセライト上の１５０ｍｌのトルエン及び３．６ｇの炭酸銀に入れる。このシステムにおいて、トルエンを２４時間、還流させる。冷却後、混合物をセライトにて濾過する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ７／３）により精製を行い、このようにして２種の純粋な異性体５ｂ（画分１）及び５ａ（画分２）がそれぞれ３１％及び２５％という非最適化収率にて得られる。
５ａ １Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．０５〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．６（ｍ，３Ｈ）、０．４〜１．９２（ｍ，４２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝２１１．５５、７４．６６、５５．６１、５５．２４、５１．８３、４４．１８、４３．９４、４３．６６、３９．９０、３９．５４、３８．１２、３５．７２、３５．１６、２８．７５、２８．０６、２３．８９、２２．８７、２２．６２、２１．８０、１８．８４、１２．２２、１１．６３。
５ｂ １Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．３〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、０．６０〜２．６５（ｍ，４５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝２１１．３６、７１．０８、５７．１８、５６．５３、５４．３３、４７．１３、３９．８６、３８．３２、３７．０７、３６．４９、３６．０８、３１．１０、３０．４４、２８．４３、２８．３９、２４．３８、２４．２０、２３．２０、２２．９３、２１．９２、１９．０３、１３．５３、１２．４０。
アミノステロイド系誘導体ＳＡ−１〜ＳＡ−１２の合成
アミノステロイド系誘導体は全て同じ手法に従って生成した。分子ＳＡ−１の例を考える。
３．３当量のスペルミン（１７１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン下に置いた二ツ口の丸底フラスコ内の５ｍｌのＭｅＯＨに溶解した後、３００μｌのＴｉ（Ｏ（ｉ−Ｐｒ））４（１ｍｍｏｌ）を添加する。５分間撹拌した後、１０２ｍｇの３−ケト−７α−ヒドロキシコレスタン５ｂ（０.２５ｍｍｏｌ）を混合物に添加する。２４時間撹拌した後、丸底フラスコを−７８℃に置き、次いで４０ｍｇのＮａＢＨ４（１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加する。２時間後、周囲温度に戻ったら、反応を終わらせるために、１ｍｌの水を添加する。更に１時間撹拌した後、混合物をセライトにて濾過する。濾液を真空下で蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（７／３／１））により精製する。
３β−スペルミノ−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタンＳＡ−１
収率：５４％。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．６５（ｍ，１３Ｈ）、１．９６（ｍ，５Ｈ）、０．８９〜１．６４（ｍ，５７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝７１．６５、５７．４６、５６．０３、５１．０４、４７．９８、４７．６４、４６．６１、４５．３４、４２．７６、４０．８０、４０．６０、４０．０２、３９．８２、３９．７４、３８．６２、３７．１６、３４．５８、３３．１２、２９．４５、２８．３０、２８．１２、２５．１１、２４．３０、２４．２８、２２．６８、２０．９１、１８．７３、１３．５６、１１．９２。
３β−スペルミノ−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタンＳＡ−２
収率：４９％。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．６５（ｍ，１３Ｈ）、１．９５（ｍ，５Ｈ）、０．８９〜１．６３（ｍ，５７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝７３．９５、５７．４６、５６．０３、５１．０４、４７．９８、４７．６４、４６．８４、４５．８４、４２．６６、４１．８０、４０．７５、４０．３９、３９．８２、３９．６５、３７．４５、３７．２６、３６．２８、２６．２６、３４．５８、３３．９７、２９．４５、２８．３０、２８．０８、２５．３５、２５．１２、２４．３０、２４．２８、２１．９８、２０．９０、１８．７３、１３．５４、１１．８９。
３β−ノルスペルミジノ−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタンＳＡ−３
収率：４６％。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ，８Ｈ）、２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．０１〜１．８３（ｍ，５０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝７３．４６、５７．６４、５６．０３、５２．３９、４７．４７、４６．５４、４５．９８、４２．７９、４１．２０、４０．７８、４０．５４、４０．２２、４０．１０、３７．１２、３７．０２、３６．２８、３６．２６、３４．５８、３３．９１、２９．４１、２９．１２、２８．２３、２５．６２、２３．４１、２３．１２、２２．６８、２０．８４、１８．７４、１３．６８、１１．９７。
３β−（１，３−ジアミノプロパン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタンＳＡ−４
収率：５４％。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、０．８９〜１．８１（ｍ，５１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝７１．２２、５７．３３、５５．８９、５２．０２、４６．０１、４１．７８、４０．９６、４０．３５、３９．９２、３９．２５、３９．０２、３７．９８、３７．１１、３６．５８、３６．４５、３４．７５、３４．２５、２９．６８、２８．６４、２８．０２、２３．５６、２３．１２、２２．６８、２０．８７、１８．９８、１４．０２、１１．９２。
３β−（１，４−ジアミノブタン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタンＳＡ−５
収率：４８％。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．６３（ｍ，４Ｈ）、０．９９〜１．８３（ｍ，５３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝７１．２３、５６．０３、５５．６６、５１．０２、４８．２９、４２．７８、４１．１９、４０．９８、４０．０２、３９．７４、３９．６５、３８．５４、３７．１４、３６．５４、３６．４５、３５．０２、３４．８９、２９．５４、２９．４５、２８．３０、２８．０８、２５．３３、２４．８５、２４．１２、２２．６７、２０．９１、１８．７６、１３．５６、１１．９０。
３β−（トリス（２−アミノエチル）アミン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタンＳＡ−６
収率：２９％。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．７５（ｍ，１０Ｈ）、１．８９（ｍ，６Ｈ）、１．０１〜１．８７（ｍ，４７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝７１．３５、５７．７０、５６．３２、５５．２４、５４．４４、５１．０４、４３．５９、４２．９８、４０．８０、４０．１２、４０．０２、４０．００、３８．８８、３８．３２、３６．２７、３５．９７、３５．８５、３５．０２、３４．８７、２９．１８、２８．３０、２８．０８、２４．２２、２３．８５、２２．６７、２０．８９、１８．７９、１３．５４、１１．９４。
３β−（１，５−ジアミノペンタン）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタンＳＡ−７
収率：３２％。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，５Ｈ）、０．９５〜１．８９（ｍ，５４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝７１．９０、５６．８７、５２．４３、５１．９２、４８．７１、４７．３８、４３．３７、４２．５７、４１．０２、４０．５１、３９．７１、３６．８１、３６．５１、３６．４６、３６．３８、３４．３８、３４．１２、３２．１０、２９．８４、２９．３４、２８．６８、２４．８９、２２．４４、１８．５６、１２．３４。
３β−（１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタンＳＡ−８
収率：４８％。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．６６（ｍ，６Ｈ）、０．９７〜１．９５（ｍ，６３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝７３．１２、５６．４２、５２．４、５１．９１、４８．７０、４７．３２、４３．３５、４２．５５、４１．０、４０．５７、３９．７７、３６．８９、３６．５９、３６．４０、３６．３４、３４．３８、３４．１４、３２．１２、２９．８５、２９．３７、２８．６２、２４．８８、２２．４１、２２．４１、１８．１３、１２．３３。
３β−（１，４−ビス（３−アミノプロポキシ）ブタン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタンＳＡ−９
収率：４２％。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、０．９７〜１．９８（ｍ，６３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝７３．８０、６８．３３、６８．１２、６６．４４、６６．０６、５７．２３、５１．９５、５１．７２、４８．８４、４３．３５、４３．０２、４１．９２、４１．６３、３９．３２、３８．２５、３６．４５、３５．７７、３５．６２、３５．１２、３４．８０、３３．４２、３３．１２、２９．８７、２８．７５、２６．３３、２６．０１、２２．１２、２１．８４、１８．６３、１１．９２。
３β−（ノルスペルミノ）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタンＳＡ−１０
収率：４８％。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．６６（ｍ，８Ｈ）、１．０１〜２．０２（ｍ，５４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝７１．９、５７．６４、５６．０３、５２．３９、４７．５０、４６．５４、４５．９８、４２．７９、４１．２０、４０．７８、４０．５４、４０．２２、４０．１０、３７．１２、３７．０２、３６．２７、３６．２６、３４．５８、３３．８１、２９．４１、２９．１２、２８．２３、２５．６２、２３．４１、２３．１２、２２．６７、２０．８４、１８．０４、１３．５０、１１．８７。
３β−（１−（３−アミノプロピル）イミダゾール）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタンＳＡ−１１
収率：２２％。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、１．０９〜２．０１（ｍ，４２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝１３９．８１、１２６．３２、１２３．２７、７１．６８、５７．２８、５２．３９、４７．５７、４６．７８、４５．９８、４２．７９、４１．１４、４０．８８、４０．１４、４０．０２、４０．００、３７．１２、３７．０２、３６．２６、３６．２６、３４．５３、３３．８２、２９．４１、２９．１２、２８．２３、２５．６２、２３．４１、２３．１２、２２．６６、２０．８４、１８．１４、１３．５０、１１．８７。
３β−（１−（３−アミノプロピル）モルホリン）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタンＳＡ−１２
収率：３４％。１Ｈ ＮＭＲ：δ＝３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．６６（ｍ，６Ｈ）、０．９４〜２．０２（ｍ，５５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ＝７２．０１、７１．０９、７０．９５、５５．４４、５５．１２、５５．０３、５２．３９、４７．４２、４７．２４、４５．８８、４２．１９、４１．００、４０．８７、４０．５４、４０．２２、４０．１１、３７．１２、３７．０２、３６．２７、３６．２６、３５．５８、３４．８１、２９．４１、２９．７２、２８．２１、２５．６２、２３．４１、２３．０３、２２．８７、２１．８２、１９．０４、１３．２６、１１．１９。
ＩＩ．生物活性の評価
Ａ．式（Ｉ）の化合物の固有の抗菌活性
１）前培養物の調製
２つのチューブを準備した：
陰性対照（２ｍｌの無菌培養培地）
解凍した生物菌株（生物菌株の保存はグリセロール中にて−８０℃で行う）の陽性対照（１９４０μｌの培養培地＋４０μｌのＤＭＳＯ＋２０μｌの細菌懸濁液）。使用する菌株は、Ｓ．アウレウスＡＴＣＣ ２５９２３、Ｅ．コリＡＴＣＣ ２５９２２、Ｐ．エルギノーサＡＴＣＣ ２７８５３、Ｃ．アルビカンスＣＩＰ １１８０−７９及びＥ．フェカリスＣＩＰ １０３０１５である。
チューブを１００回毎分にて３７℃で２４時間、Ｉｎｆｏｒｓ内でインキュベートした。
微生物は、Ｌ２タイプの実験室においてフード下にて取り扱い、何らかの取扱い作業の前にはＵＶサイクルをプログラムして、無菌材料のみを使用した。溶媒（メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ）の毒性検査を行ったところ、これらの溶媒が２％以下の濃度で非毒性であることが分かった。試験する化学分子を５ｍｇ／ｍｌの濃度でＤＭＳＯ／メタノール（５０／５０）混合物中にて調製した。
２）最小阻害濃度（ＭＩＣ）決定用のマイクロプレートの調製
２４時間インキュベートした後、９００μｌの無菌培養培地で希釈した１００μｌの細菌懸濁液を取り、６００ｎｍで分光光度計を使用して光学密度を測定した。この試験には９６ウェルプレートを使用する必要があり、各ウェルにおける０．０１に等しい値に相当するＯＤに合わせて微生物懸濁液の必要接種量を計算した。このプレートにおいて、第１のラインが陰性対照に対応しており（各ウェル中、１９５μｌの無菌培養培地）、第２のラインが陽性対照に対応しており（２％のＤＭＳＯを添加した接種済み培養培地）、第３のラインでは細菌懸濁液を２回投入し、８μｌの試験生成物を各ウェルに入れた。その後、このラインから２倍段階希釈（cascade half dilution）を行った。
第１のカラムを阻害対照として用いた。その後、ガスは透過するが、汚染物質は透過しない滅菌フィルターをマイクロプレート上に置いた。マイクロプレートを湿潤雰囲気にて３７℃で２４時間インキュベートした。
ＮＢ：使用培地は細菌用のミューラー−ヒントン（ＭＨ）培地である。全ての試験を二重反復で行った。
３）結果の読み取り
インキュベートした後、フィルターを透明なフィルムに交換した後、ＯＤの読み取りをＩＥＭＳプレート分光光度計にて６２０ｎｍで行った。最小阻害濃度（ＭＩＣ）の計算を行った。
Ｂ．式（Ｉ）の化合物と、特許文献１に開示の化合物（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）との細胞毒性及び抗菌活性の比較
ＷＳＴ−１試験を用いて、生成物の細胞毒性の活性を測定した。この試験は、生存率及び細胞増殖の程度の測定を可能にする比色分析試験である。比色分析試験は、黄色のホルマザン誘導体をもたらすミトコンドリアのデヒドロゲナーゼによる無色のテトラゾリウム塩ＷＳＴ−１（４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ（tetrazolio）］−１，３−ベンゼンジスルホネート）の切断に基づくものであり、４２０ｎｍ〜４８０ｎｍでの分光光度法により定量可能である。
チャイニーズハムスターの卵巣細胞に対してＷＳＴ−１試験を行った。ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ、米国）は、１０％のウシ胎児血清と、２ｍＭのＬ−グルタミンと、ペニシリン／ストレプトマイシン混合物（１００Ｕ／ｍｌ：１０μｇ／ｍｌ）とを加えたマッコイ５Ａ培地中で培養状態を維持した。インキュベートはＣＯ２に富む雰囲気（５％）下にて３７℃で行い、継代培養は２日毎に行う。
細胞を完全マッコイ５Ａ培地の入った９６ウェルプレート（２５０００細胞／ｍｌ）に移し、ＣＯ２に富む湿潤雰囲気（５％）下にて３７℃で２４時間維持する。二重反復試験において漸増濃度の試験生成物をウェルに加え、各試験系列には、培地単独に細胞を含有する８つの成長対照を含める。３７℃（５％のＣＯ２）で２４時間後、培養培地を取り除き、細胞をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で濯ぎ、１０％のＷＳＴ−１反応物を含有する５０μｌのＰＢＳを各ウェルに加える。３７℃で２０分間インキュベートした後の結果を、４５０ｎｍでの分光光度法により読み取る。
結果は用量−反応相関の形で表し、ＴａｂｌｅＣｕｒｖｅソフトウェアを用いた非線形回帰分析によりモデリングする。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、細胞生存率を５０％低減することができる生成物の濃度を指す。
下記の化合物（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）を特許文献１に開示の合成プロトコルに従い調製した。
最小阻害濃度（ＭＩＣ）及び細胞毒性（ＩＣ５０）を上記の実験プロトコルに従い評価した。
式（Ｉ）の化合物は、試験化合物ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ及びＩＩｄよりも細胞毒性が低く、Ｅ．コリグラム陰性菌について化合物ＩＩｃ及びＩＩｄより大きい抗菌活性を呈することが分かる。
Ｃ．式（Ｉ）のアミノステロイド系誘導体の存在下における従来の抗生物質の活性の増大
アミノステロイド系誘導体の存在下におけるドキシサイクリンの最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定用のマイクロプレートの調製例
この方法には、９６ウェルプレートを使用する必要があり、１００μｌの液体培養培地を各ウェルに置いた後、上記で調製した微生物懸濁液を接種させた。必要接種量は、各ウェルにおいておよそ５×１０６個の細菌に相当する０．０１のＯＤに合わせて計算する。このプレートにおいて、第１のラインが陰性対照に対応しており（各ウェル中、２００μｌの無菌培養培地）、第２のラインが陽性対照に対応しており（１００μｌの無菌培養培地＋１００μｌの細菌懸濁液）、第３のラインが１９２μｌの培養培地を含有し、試験する８μｌのアミノステロイド系生成物を各ウェルに入れる。次いで、このラインから段階希釈を行う。続いて、最終濃度２μｇ／ｍｌの抗生物質を得るために、８μｌのドキシサイクリン溶液（１ｍｇを２０ｍｌに溶解している）をライン３〜８の各ウェルに加える。その後、９２μｌの細菌懸濁液をライン３〜８に加える。湿潤雰囲気にて３７℃で２４時間インキュベートした後、結果（Ｘμｇ／ｍｌのアミノステロイド系誘導体の存在下におけるＭＩＣ（２μｇ／ｍｌのドキシサイクリン）の決定）を読み取る。３７℃で２４時間インキュベートした後、４０μｌのヨウ化ニトロテトラゾリウムを各ウェルに加え、ミディアムピンクの着色により生細菌の存在を明らかにすることが可能になる。
これら第１の試験では、低濃度の２つの従来の抗生物質：ドキシサイクリン及びクロラムフェニコールの存在下においてアミノステロイド系誘導体が相乗効果を示すか否かを明らかにすることを目的とした。
まず、グラム陰性菌株であるＰ．エルギノーサ（ＰＡＯ１）について、ドキシサイクリンのＭＩＣが４０μｇ／ｍｌであり、クロラムフェニコールのＭＩＣが１０２４μｇ／ｍｌであることに留意されたい。
少量のアミノステロイド系誘導体の使用により、対象の菌株を死滅させるのに必要な抗生物質の濃度を回復させる（減らす）ことが可能になる。結果を下記表にて記録する：
或る特定の化合物とドキシサイクリンとの極めて良好な相乗効果、つまり低い使用濃度（２μｇ／ｍｌ）でのこの抗生物質の活性が回復することが観察される。クロラムフェニコールの場合、添加される化合物の用量がかなり少なくても、ＭＩＣが１０２４μｇ／ｍｌから４μｇ／ｍｌへと変化していることからも、この結果が裏付けられる。
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Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は、その薬学的に許容可能な塩：
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基又はＣ（＝Ｏ）Ｒ １１ 基から選択され、
    Ｒ２は、−（ＣＲ３Ｒ４）ｍ−（Ｘ）ｐ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−［（Ｙ）−（ＣＲ７Ｒ８）ｏ］ｑ−ＮＲ９Ｒ１０であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同一であるか又は異なっており、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ １２ から選択され、
    Ｒ９及びＲ１０は、同一であるか又は異なっており、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル若しくは−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２基から選択されるか、又は一緒になって１個〜３個のＲ１４基で任意に置換された５員〜７員のヘテロシクリル基を形成し、
    Ｘ及びＹは、同一であるか又は異なっており、それぞれ独立してＮＲ１３、Ｏ、又は５員〜６員の含窒素ヘテロシクリル基から選択され、
    Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル基又はＣ６〜Ｃ１０アリール基から選択され、
    Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又は−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ２基であり、
    Ｒ１４は、＝Ｏ又は＝Ｓ基であり、
    ｍは、１〜５の整数であり、
    ｎは、１〜５の整数であり、
    ｏは、１〜５の整数であり、
    ｐは、０又は１であり、
    ｑは、０、１、２又は３であり、
    ｒは、１〜４の整数であり、
    ｓは、１〜５の整数である、
    但し、ｐ＝１、ｑ＝０、ｍ＝３、及び、ｎ＝３又は４の場合、Ｘ≠ＮＨである）。
  2. ｐ＝１及びｑ＝０の場合、ｍ＋ｎ≠６及び７であり、
    ｐ＝０及びｑ＝１の場合、ｍ＋ｎ＋ｏ≠６及び７である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ１がＨである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
  4. ＸがＮＲ １３ である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ９及び／又はＲ１０がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
  6. ｍが２、３、４、又は５である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
  7. −ＮＨＲ２基が下記から選択される、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
  8. ３β−スペルミノ−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−１）
    ３β−スペルミノ−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−２）
    ３β−ノルスペルミジノ−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−３）
    ３β−（１，３−ジアミノプロパン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−４）
    ３β−（１，４−ジアミノブタン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−５）
    ３β−（トリス（２−アミノエチル）アミン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−６）
    ３β−（１，５−ジアミノペンタン）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−７）
    ３β−（１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−８）
    ３β−（１，４−ビス（３−アミノプロポキシ）ブタン）−７β−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−９）
    ３β−（１−（３−アミノプロピル）イミダゾール）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−１１）
    ３β−（１−（３−アミノプロピル）モルホリン）−７α−ヒドロキシ−５α−コレスタン（ＳＡ−１２）
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は、その薬学的に許容可能な塩。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は、その薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物又は獣医薬組成物。
  10. 別の抗生化合物を更に含む、請求項９に記載の医薬組成物又は獣医薬組成物。
  11. ヒト又は動物における細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症若しくは寄生虫感染症の治療のために用いられる、又は、癌の治療のために用いられる、請求項９又は１０に記載の医薬組成物又は獣医薬組成物。
  12. 前記感染症が細菌感染症である、請求項１１に記載の医薬組成物又は獣医薬組成物。
  13. 前記動物がイヌ、ネコ又は反芻動物である、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物又は獣医薬組成物。
  14. 動物の乳腺炎、子宮炎、歯感染症、膿皮炎又は耳炎の治療のために用いられる、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物又は獣医薬組成物。
  15. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、アミンＲ２ＮＨ２の存在下における式（ＩＩ）の化合物の還元的アミノ化により、式（Ｉ）の化合物を得る段階を含む、方法：
    （Ｒ１、Ｒ２は、請求項１にて規定されているとおりである）。
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