BRPI0620158A2 - análogos de rifamicina e seus usos - Google Patents

Abstract

ANáLOGOS DE RIFAMICINA E SEUS USOS. A presente invenção se caracteriza por análogos e métodos de rifamicina e para uso desses compostos no tratamento de várias infecções microbianas.

Description

ANÁLOGOS DE RIFAMICINA E SEUS USOS

Antecedente da invenção

A presente invenção está relacionada ao campo de agentes antimicrobianos.

O uso de antibióticos por humanos pode ser visto como um experimento evolucionário de grande importância, uma janela através da qual é possível observar a seleção não tão natural operando em tempo real. Em 50 anos, o número de espécies e linhagens de bactérias patogênicàs e comensais resistentes a antibióticos, e o número de antibióticos aos quais são resistentes aumentaram virtual e uniformemente no mundo inteiro. Como resultado, infecções que antigamente eram prontamente tratadas por quimioterapia podem não ser mais. É claro que a evolução e a expansão da resistência podem ser atribuídas ao uso e ao uso excessivo de antibióticos. O aumento da resistência de infecções bacterianás ao tratamento com antibiótico foi extensivamente documentado e atualmente se tornou um probl ema médico reconhecido geralmente, particularmente com infecções nosocomiais. Consulte, por exemplo, Jones et ai Diagn. Microbiol Infect. Dis.. 31:379-388, 1998; Murray, Adv. Intern. Med. 42:339-367, 1997; e Nakae, Microbiologia 13:273-284, 1997.

Em todo o mundo desenvolvido, há uma preocupação· pública e governamental ,com o predomínio crescente de resistência antimicrobiana à quimioterapia em bactérias que causam doenças em humanos. Existem muitas patogenias para as quais há poucos tratamentos efetivos, e o número de linhagens resistentes às drogas disponíveis está aumentando continuamente. Os novos agentes antimicrobianos e os métodos melhorados são necessários para o tratamento e a prevenção de, infecções por essas patogenias.

Sumário da invenção A presente invenção se caracteriza pelos análogos de rifamicina que podem ser utilizados como produtos terapêuticos para tratamento de várias infecções microbianas.

Portanto, em um primeiro aspectõ, a invenção caracteriza-se por um composto com a seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 3</formula>

Na fórmula I, A é Η, OH, 0-(C1-6 alquil), 0-(C1-4 alcaril), 0-(C6-12 aril), 0-(C1-9 heteroaril), ou O-(C1-4 alquiheteroaril); W é 0, S, ou NR1, em que. R1 is H, C1-6 alquil C1-4 alcaril, ou C1-4 alquiheteroaril; X é H ou COR2, em que R2 é C1-6 alquil, que pode ser substituído por grupos de OH- 1-5, O-(C3-7 alquil), que pode ser substituído por grupos de OH 1-4, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alquiheteroaril, em que cada carbono de, alquil é ligado a não mais do que um átomo-de oxigênio; Y é H, Hal ou ORy3, em que Ry3 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alquiheteroaril; Z é Η, ,Ηal ou ORz3, em que Rz3 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alquiheteroaril; e

R4 tem a fórmula: <formula>formula see original document page 4</formula>

ou

R ,Em que

R5 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, C1-4 alquiheteroáril, COR10, CO2R ou SO2NR10R11, em que R10 é H, C^6 alquil, C6-12 aril C1-4 al-caril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alquiheteroaril, R11 é C1-6 alquil C6-12 aril, C1-4 alcaril, C3-9 heteroaril ou C1-4 alquiheteroaril ou R10 e R11 juntos formam uma ligação de C2- 6, contendo opcionalmente um O não vicinal; (

R6 é H, " Ci_6 alquil, C1-4 -alcaril, ou C1-4 alquiheteroaril;

R7 é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-9 heteroaril C2-9 heterociclil, C1-4 alcaril, C1-4 alquiheteroaril," OR12 ou NR12R13, em que R12 é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, Ç1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alquiheteroaril, R13 é C1-6 alquil, C6- 12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alquiheteroaril juntos formam uma ligação de C2-6, contendo opcionalmente um 0 não vicinal;

T é 0, „S, NR5 ou um elo;

cada R8 e R9 é, independentemente, H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C2-9 heterociclil, C1-4 alcaril ou C1-4 alquiheteroaril,ou R8 e R5 juntos formam um anel com 3 a 8 membros, com o anel contendo opcionalmente um oxigênio não vicinal;

e cada r e s é, indepèndentemente, 1 ou 2. Em-uma representação, o composto de fórmula I é um dos seguintes compostos:

<formula>formula see original document page 5</formula> <formula>formula see original document page 6</formula>

à invenção também é caracterizada por composições farmacêuticas que incluem um composto de fórmula I e um portador ou diluente aceitável farmaceuticamente.

Sob outro aspecto, a invenção é caracterizada por um método de eliminação, tratamento ou prevenção de uma infecção microbiana em um animal, preferencialmente mamífero, e mais preferencialmente um humano, que inclui a administração ao animal de um composto ou composição farmacêutica da invenção. A invenção ainda é caracterizada por tratamento ou prevenção de doenças associadas a essas infecções microbianas. Esses métodos de tratamento ou prevenção podem incluir a administração oral, tópica, intravenosa, intràmuscular ou subcutânea de uma composição da invenção.

A invenção também é caracterizada por um método de tratamento ou prevenção do desenvolvimento de uma doença associada à arteriosclerose em um paciente, administrando ao paci-ente, um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva para tratar ou prevenir o desenvolvimento da doença associada à arteriosclerose no paciente. Geralmente, paciente é diagnosticado como portador da doença associada à arteriosclerose (ou com risco crescente de desenvolver a doença) ou como portador de macrófagos ou células espumosas infectadas com C. pneumoniae antes da administração de um composto da fórmula I.

A invenção também é caracterizada por um método de redução, no nível de proteína reativa C em um paciente, administrando-se ao paciente um composto da fórmula I em uma quantidade efetiva, para reduzir o nível de proteína reativa C no. paciente. Em uma representação, o paciente não foi diagnosticado como tendo uma infecção bacteriana. Em outra representação, o paciente foi diagnosticado como portador de macrófagos ou células espumosas infectadas, com C. pneumoniae

A invenção também é caracterizada por um método'para redução de ^replicação de C. pneumoniae em 'macrófagos ou células espumosas em um paciente,· administrando-se um composto de fórmula I ao paciente em uma quantidade efetiva para reduzir-a replicação de C. pneumoniae em macrófagos'ou células espumosas no paciente.

A invenção também é caracterizada por um método para tratamento de uma infecção por C. pneumoniae- persistente em macrófagos ou células espumosas em um paciente, administrando-se um composto de fórmula I ao paciente em uma quantidade efetiva para tratar a- infecção por C. pneumoniae em macrófagos ou células espumosas no paciente. A invenção também é caracterizada por um método de tratamento de uma doença crônica associada a uma infecção por C pneumoniae, administrando se um composto de fórmula I ao paciente em uma quantidade efetiva para tratar a infecção

Em qualquer um dós aspectos anteriores; ã dosagem de um composto de fórmula I normalmente, é de cerca de 0,001 a 1000 mg/dia. O composto pode ser ministrado diariamente* (por exemplo, uma dose única de 2,5 a'25'mg/dia) ou com menos freqüência (por exemplo, uma dose única de 5, 12,5 ou 25 mg/semana) O tratamento- pode ser de. um dia a um ano, o-ú mais. Em uma representação, um composto da fórmula I é administrado á uma dose inicial- de 2,5, a 100 mg de um. a sete dias consecutivos, seguido por uma dose de manutenção de 0, 005 a 10 mg, uma. vez de um a sete dias.por um mês, -um anô ou mesmo durante toda a vida do paciente.

Se desejado, um composto de fórmula' I pode- ser'' administrado juntamente com um ou mais agentes adicionais como agentes- antiinflamatórios (por exemplo,, drogas não ' esteroidais antiinflamatórias - (NSÁIDs; po.r exemplo, detoprofeno, diclofenac,- diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, , ibu.profeno, ' indometacina, cetoprofeno, meclofenameate, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumeone, naproxeno sódico, oxaprozin,·piroxicam, sulindac, tolmetin, celecoxib, rofecoxib, aspirina, salicilato de colina, salsalt o e sódio e salicilato de magnésio-) e esteróides (por exemplo, cortisona, dexametasona, hidrocortísona metilprednisolona,prednisolona, prednisona triamcinolona)), agentes antibacterianos (por exemplo azitromicina, claritromicina,eritromicina gatif loxacina levofIoxacina7 amoxicilina, metronidazole, penicilina G penicilina V, meticilina, oxacilina, 'cloxáciliija dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, carbeniciliría ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina temocilina,cepalotina,cefapirina,cefradina cefaloridina, cefazolina cefamándole, · cefuroxime, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, cefoxitina; cefmatozole, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, cef tibuteno, ^cefdinir, -cefpiroma, cefepima, BAL5788', BAL 9141, imipenem, , ertapenem, meròpenem, astreonam, clavulanato/ sulbactam, tazobactam, estreptomicina, neomici.na,canamicina, paromicina,gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina,epèctinomicina, sisomicina, dibecalina, isepamicina,tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina,minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina,telitromi-ciná ABT-773, f lincomicina, clindámicina,vancomicina, oritavancina, dalbavancina, teicoplanin,quinupristin e dalfopristin, sulfanilamida, ácido paraaminobenzóico, sulfadiazina,sulfisoxazole,sulfamethoxazole, sulfatalidina, linezolid, ácido nalidixico, ácido oxolinico, norfloxacina, perfloxacina, enoxacina, ofloxacina,ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina/ ~ gr epaf loxacina, esparf loxacina, tróvafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, sítafloxacina, daptomicina, garenoxacina, ramoplanina, faropenem, polimixina, tigeciclina, AZD2563, ou.trimetoprim), inibidores de agregação de plaquetas (por exemplo, àbçiximab, aspirina, cilostazol, clopidogrel, dipiridamole, eptifibatide, ticlopidine ou tirofiban), anticoagulantes (por exemplo, dalteparin, danaparóide, enoxaparina, heparina, tinzaparina ou warfarin) , antipiréticos (por exemplo, acetaminofeno) , ou agentes de redução de lipideos (por exemplo, colestiramina, colestipol, ácido nicotinico, gemfibrozil, probucol, ezetimibe ou estatinas como 'atorvastatina, rosuvastatina, lovastatina simvastatina,, pravastatina, cerivâstatina e fluvastatina). Esses .agentes adicionais podem · ser administrados em 14 dias, 7 dias, 1 dia, 12 horas ou l 'hora de administração de um composto da · fórmula I, ou simultaneamente. Os: agentes terapêuticos adicionais' podem estar presentes nas · mesmas ou em diferentes composições farmacêuticas que o composto da fórmula I..Quando presente em diferentes composições farmacêuticas, diferéntes vias de administração podem ser usadas. Por'exemplo, um composto da fórmula I pode ser administrado por via oral, enquanto um segundo agente pode ser administrado por injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea.

A invenção também é caracterizada por um; stent revestido com um composto da fórmula I. O stent pode ser, por exemplo, um t-ubo em mâlha de fios utilizado para manter uma artéria aberta. Os stents geralmente são inseridos após a angioplastiá.

A invenção, também se caracteriza pelos ,métodos e composições para tratamento ou prevenção de uma infecção no ouvido de um paciente, administrando-se via oral ou tópica na área auricular (por exemplo, membrana timpânica ou canal auditivo externo do ouvido) do paciente uma composição que inclui uma quantidade efetiva terapeuticamente d© um composto da fórmula I. As composições· e os métodos da invenção também podem ser utilizados para tratar prevenir infecções resultantes de cirurgia. A invenção também é caracterizada por uma composição farmacêutica adequada para administração tópica aO ouvido de um .paciente, contendo um composto da fórmula I e um excipiente aceitável farmaceuticamente, administrado em uma dose capaz de reduzir a infecção no paciente. De acordo com esta invenção, o composto da fórmula I pode ser na quantidade - entre 0,001% e 5% peso/volume (w/v), preferencialmente 0,01% e 3% - w/v, mais preferencialmente 0,1% e 1% w/v ou" na melhor das hipóteses, 0,1% e 0,4% w/v. O composto da fórmula I também pode ser impregnado em um meio poroso (por exemplo, uma mecha no ouvido como um chumaço de algodão, gaze ou hidrocelulose) adequado para inserção no ouvido de um paciente. Se desejado, a composição também pode incluir um ou mais auxiliares para inserção (por exemplo, alcoóis, polióis, sulfóxidos, ésteres, cetonas, amidas, oleatos, surfactantes-, ácidos alcanóicos, compostos lactam, alcanóis ou suas misturas).

Sob outro aspecto, a invenção também se caracteriza por um método de tratamento ou prevenção do desenvolvimento de uma infecção de ouvido em um paciente que usa a composição descrita acima. Um- compo.sto de fórmula I pode ser administrado ao ouvido infectado por meio de gotas ou pela inserção de um meio poroso impregnado pelo composto no canal do ouvido externo (na membrana timpânica. As' infecç.ões de ouvido que podem ser· tratadas usando ps métodos e a composição da invenção incluem otite média e otite externa Os tipos de otite média sensíveis ao tratamento incluem, por exemplo, otite média aguda, otite média com efusão e oti-te média crônica. Os tipos de otite externa incluem otite externa aguda, otite externa Crônica e otite externa maligna.

Um composto da invenção também pode ser administrado ao ouvido (por exemplo, membrana timpânica ou canal auditivo externo do ouvido) para tratar ou prevenir infecções bacterianas associadas à otite média (por exemplo, uma infecção de H. influenza, M. catarhalis ou S. pneumoniae) ou otite externa (por exemplo, uma infecção, de S. intermedius, Streptococcus spp, Pseudomonas spp., Proteus spp. ou E. coli).

Os métodos e as composições da invenção também são úteis para tratar infecções associadas aos procedimentos cirúrgicos auriculares como timpanoplastia, estapedectomia, remoção de tumores ou cirurgia de implante coclear. As composições também podem ser utilizadas profilaticamente, antes das terapias, ou condições que causam as infecções no ouvido. As composições que contêm um composto dé fórmula I podem, portanto, serem aplicadas a uma área do ouvido na qual a intervenção cirúrgica será feita, em pelo menos sete dias (antes ou depois) da intervenção cirúrgica. Ao tratar um paciente afetado por otite externa também pode ser feita uma terapia de acidificação que envolve a administração de uma solução de ácido acético ao ouvido do paciente.

Geralmente, os pacientes recebem de uma a quatro gotas dé um composto da invenção em. uma quantidade total entre 0,001% e 5% w/v, preferencialmente 0,01% e 3% w/v, mais preferencialmente 0,1% 'e 1% /w/v ou, na melhor das hipóteses/ 0,1% -e 0,4%. w/v. A composição pode ser dada diariamente (por exemplo, uma, duas, três ou quatro vezes ao dia) ou com menos freqüência (em dias alternados ou uma ou duas vezes por semana). O tratamento pode durar de 1 a 21 dias, sendo recomendado 1 a 14 dias ou até mesmo 3 a 7 dias. Os agentes terapêuticos adicionais como agentes antiinflamatórios (por exemplo, antiinflamatórios não esteroidais ou esteróide) anestésicos sais de zinco ou outros agentes antimicrobianos também podem ser administrados com um composto da invenção. Os ágentes antiinflamatórios não esteroidais incluem, por exemplo, detoprofen, diclofenac, diflunisal, etodolac, ferioprofeno, flurbiprofeno, indometacin, cetoprofeno, meclofenameato, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumeone, naproxeno sódico, oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmeting, celecoxib, rofecoxib, salicilato de colina, sal-sato, salicilato de sodio, salicilato de magnésio, aspirina, ibuprofeno, paracetamol, acetaminofeno e pseudoefedrina e esteróides incluem, -por exemplo, hidrocortisona, prednisona, fIuprednisolona, triamcinolona, dexametasonà, betametasona, cortisona, prednilosona, metilprednisolona, fluocinolone acetonida, flurandrenolone acetonida e fluorometolona. De acordo com -a invenção, os anestésicos podem ser, por exemplo, benzocaina, picrato de butamben, tétrâcaina, dibucaina, prilocaina, etidocaina, mepivacaina, bupivicaina- e lidocaina. Um sal de zinco pode -ser sulfato de zinco, cloreto -de zinco, acetato de zinco, sulfonato fenol de zinco, borato de zinco, brometo de zinco, nitrato de zinco, glicerofosfato de zinco, benzoato de zinco, carbonato de' zinco, citrato de zinco, hexaf luorosilicato 'de zinco> trihidrato .diacetato 'de zinco, óxido de zinco, peróxido-de zinco, salicilato de zinco, silicàto de zinco, estanato de zinco, tanato de, zinco, titãnato de. zinco, tetrafluoroborato de zinco, gluconato de zinco e glicinato de zinco, .e" agentes antimicrobianos de' acordo com a invenção incluem, por exemplo, azitromicina, - claritromicina, eritromicina, gatifloxacina, levofloxacina, amoxicilina, metronidazole, penicilina G, peniciliná V, meticilina, oxacilina, doxacilina, diclòxacilina, naf cilina, ampicilina, carbenici-lina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, % , azlocilina, 'temôcilina, cepalotina, cefapirina, cefhradina, ce.faloridina, cefazolina., cefamandole, cèfuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, cefoxitina, cefmatozole, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefppdoxima, ceftibuteno, cefdinir, cefpiroma, "cefepima, BAL5788, BAL9141, imipenem, ertapenem, meropenem, astreonam, clavulanato, sulbactam, tazobactam, estreptomicina, neomicina, canamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibecalina, isepamicina, te.traciclina, clortetraciclina,demeclociclina, minociclina, · oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, telitromicina, ABT-7-73, lincomicina, ' clindamicina, vancomicinã, oritavancina, dalbavancina, teicoplanina, quinupristina e dalfopristina, sulfanilamida, ácido paraaminobenzóico, sulfadiazina, sulfisoxazole, sulfametoxazole, · sulfatalidina, linézolid, ácido nalidixico, ácido oxolíniço, norf loxacina, perf loxacina, enoxacina, o.floxacina, ciprofloxacina, " t.emafloxacina, Iomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, trováfloxaci na, clinaf loxacina, moxif loxaci-na, gemifloxacina, sitafloxacina, daptomicina, garenoxacina, ' ramoplanina, faropenem, polimixina, tigeciçlina, ÃZDZ563, ou trimetoprim. Ess.es agentes terapêuticos adicionais podem estar presentes nas mesmas ou em diferentes composições farmacêuticas que o composto da fórmula I. Quando um agente terapêutico está presente em uma, composição farmacêutica diferente diferentes vias- de. administração podem ser usadas. Um composto de fórmula I e o segundo agente terapêutico pòr exemplo também podém ser administrados em. 24 horas entre um e putro e um agente antiinflamatório por exemplo pode ser administrado por via oral ou por injeção intravenosa intramuscular ou subcutânea.

Para aumentar a eficácia de uma- composição administrada topicamente contendo um composto da invenção é recomendável que a quantidade de fragmento e granulação de tecidos seja reduzida pelo menos uma vez ao dia no ouvido infectado do paciente e pelo menos uma hora antes da administração de um composto da invenção. Os fragmentos podem ser removidos, por exemplo, por'sucção, irrigação com uma solução contendo peróxido de hidrogênio, cauterização ou. por técnicas manuais, empregando microinstrumentos e microscópio. A redução na quantidade de granulação de tecido no ouvido infectado pode ser executada por meio de cauterização ou pela administração de um esteróide.

A invenção também se caracteriza por um pacote farmacêutico que- contém (i). um compostõ da fórmula I em uma quantidade efetiva para tratar um paciente com uma infecção no ouvido; e (ii) instruções para administrar o composto ao ouvido de um paciente. A invenção também se caracteriza por uma composição que contém um composto de fórmula I e um excipiente farmacêutico adequado para administração tópica ao ouvido. Se desejado, um aplicador para aplicar a composição no ouvido também poderá ser incluído. A composição contém üiíi composto de fórmula I na quantidade· entre 0,001% e 5% peso/volume (w/v), preferencialmente 0,01% e 3% w/v, mais preferencialmente 0,1% e 1% w/v ou na melhor das hipóteses, 0,1% e 0,4% w/v e está presente ém quantidades suficientes para tratar pelo menos 1, 3, 5, 7, 10, 14, ou 21 dias. Um auxiliar para inserção também po.de ser incIuidos (por exemplo, alcoóis, polióis, sulfóxidos, esteres, detonas, amidas, oleatos, · surfactantes, ácidos alcanóicos, compostos lactam, alçanóis ou suas misturas).

A Invenção também se caracteriza por um método de tratamento de gastrite crônica, ulcera gástriGa ou úlcera- do duodeno associada a uma infecção de Η. pylori ou prevenção da .doença ou infecção em um paciente. O método inclui a etapa de administração, por exemplo, por via oral, ao paciente, uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I para tratar o paciente. O composto ,é normalmente administrado a aproximadamente 0,1 a 1000 mg/diav (sendo recomendável cerca de 1 a 10D mg/dia, mais recomendável cerca de 1 a 50 mg/dia e> na melhor das hipóteses, cerca de 1 a 25 mg/dia). O. composto ; pode ser . administrado diariamente (por exemplo, uma, duas, três ou quatro vezes ao dia) ou com menos freqüência (por exemplo·, uma vez em dias alternados, ou uma ou duas vezes por semana). O tratamento pode ser para 1 a 21 dias, sendo recomendado 1 a 14 dias ou. até mesmo 3 a 7 cTias. Se desejado, um composto da invenção pode ser administrado com um inibidor de bomba de próton (por exemplo, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, leminoprazole, pantoprazole ou robeprazole) e/ou preparação de bi-smuto (por exemplo, subcitrato de bismuto coloidal ou subsaliciíato de bismuto).

A invenção também se caracteriza por um pacote farmacêutico, que inclui (i) um composto de fórmula I epi uma quantidade efetiva para tratar gastrite crônica, úlcera gástrica ou úlcerá do duodeno associada a uma infecção por H. pylori em um paciente; e (ii) instruções para administração do composto ao paciente. É.recomendável que o composto esteja em quantidades unitárias entre 0,1 e 1000 mg (por exemplo,, entre 1 e 50 mg ou entre 5 e 50 mg), e esteja em quantidades suficientes para tratamento por pelo menos 1, 3, 5', 7, 10, 14. ou 21 dias. O pacote pode incluir opcionalmente um inibidor de bomba de próton e/õu preparação de bismuto. Em uma representação, um composto-de fórmuia I está em uma composição farmacêutica com o inibidor de bomba depró ton e/ou preparação de bismuto.

A invenção também se caracteriza por um método' de tratamento de um paciente com diarréia bacteriána associada áo uso de antibiótico ou uma infecção por C. difficile ou prevenção da doença ou infecção no paciente. O método inclui a etapa de administração, por exemplo, por via oral ao paciente, uma quantidade efetiva de um composto - de fórmulaI para tratar o paciente. O composto é normalmente administrado a. aproximadamente 0,1 a 1000 mg/dia (sendo recomendável eerca de 1 a 100 mg/diá, mais recomendável cerca de 1 a 50 mg/dia e, na melhor das hipóteses, cerca de 1 a 25 mg/dia). O composto pode ser administrado diariamente (por exemplo, uma, duas, três ou quatro vezes ao dia) ou com menos freqüência (por exemplo, uma vez em dias alternados, ou uma ou duas vezes por semana). O tratamento pode ser para 1 a 21 dias, sendo recomendado 1 a 14 dias ou até mesmo 3, a 7 dias. Em uma representação, um composto da invenção é administrado em uma dose inicial entre 5, e 100 mg, seguido por doses subseqüentes entre 1 e 50 mg por 3 a 7 dias. Uma única dose (por exemplo, em uma dosagem entre 5 e 50 mg) também pode ser empregada no método da invenção. Caso seja desejável, um composto de fórmula I pôde ser administrado com um segundo antibiótico (por exemplo, metranidazóle ou vancomicina), simultaneamente ou seqüencialmente

A invenção também se caracteriza por um pacote farmacêutico que inclui (i) um composto de fórmula I em uma quantidade efetiva para tratar um paciente com diarréia bacteriana associada a antibiótico ou uma infecção por C difficile; e (ii) instruções para administrar o composto ao paciente para tratamento ou prevenção de um infecção por C difficile. É recomendável que, o composto esteja èm quantidades unitárias entre 1 e 1000 mg (por exemplo, entre 1 e 50 mg ou entre 5 e 50 mg), e esteja em quaritidades suficientes para tratamento por pelo menos 1, 3, 5, 7, 10, 14 ou 21 dias.

A invenção se caracteriza por um, método para tratamento dé um paciente com uma infecção por Chlamydia trachomatis. O método inclui a etapa de administração ao paciente de um composto de fórmula I em uma quantidade efetiva para tratar o paciente. Em uma representação, o paciente recebe o composto como uma dose oral única. A . invenção também se* caracteriza por um pacote farmacêutico que inclui (i) uma. única dose oral de- um composto de fórmula I em uma quantidade efetiva para tratar um paciente com uma infecção por C. trachomatis ou- N. gonor rhoeae; e (ii) instruções para administrar a dose oral única ao paciente. É recomendável que - a dose seja em uma quantidade entre 0,1 e 100 mg (por exemplo, entre 1 e 50 mg ou entre 5 e 2'5 mg)

A invenção também se caracteriza por um método de tratamento de um paciente portador de uma doença crônica associada a uma infecção bacteriana causada por bactérias capazes de estabelecer uma fase. oculta. Esse método inclui a etapa de administração de um composto de fórmula 1 a ^um paciente por um período em uma quantidade suficiente ^para tratar a fase oculta "da infecção bacteriana. A doença crônica pode ser uma doença inflamatória. Exemplos de doenças inflamatórias incluem, entre outras, asma, doença de artéria coronária, artrite, conjuntivite, linfdfgrahuloma venéreo (LGV), cervicitê e salpingite. A doença crônica também pode ser uma doença auto-imune A(por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes melito ou doença de enxerto contra hospedeiro).

A invenção também se caracteriza por um método de tratamento de-um paciente diagnosticado como infectado por uma bactéria com uma forma de multiplicação e uma forma sem multiplicação pela administração, ao paciente (i) - de um composto de fórmula I e (ii)-um segundo antibiótico efetivo contra a forma de multiplicação da bactéria, em que os dois antibióticos " são administrados em quantidades e por uma duração que, em conjunto, tratam efetivamente o paciente. Sob um aspecto relacionado, a invenção se caracteriza por, um método de tratamento de um paciente, portador de uma doença c-rônica associada a uma infecção bacteriana persistente, pela administração de um composto de fórmula I.

Nas representações preferenciais de qualquer um dos aspectos anteriores, a infecção bacteriana intracelular persistente é causada por um dos seguintes: Chlamydia spp. (por exemplo, C. trachomatis, C. pneumoniae, C. psittaci„ C. suis, C. pecorum, C. abortus, C. cavi.ae, C. felis, C. muridarum) , N. harjtmannellae, W. Chondrphilaf S. negevensis ou· P. acanthamoeba.

O tempo suficiente para tratar uma infecção bacteriana é de uma semana a um ano, mas também pode ser estendido por toda a vida do paciente, se necessário.·Nas -representações preferenciais, a duração do tratamento é de pelo menos 30, 45, 100 ou -180 dias. Por fim, é mais recomendável estender 15 o tratamento para um período em que a infecção bacteriana não seja mais detectada.

Os compostos da fórmula I são úteis contra cocci gram- positivas resistentes à droga, como S. aureus resistentes à meticilína e eqterococos resistentés à_ vancomicina e são úteis rio tratamento de pneumonia adquirida pela comunidade, infecções do ,trato ,respiratório superior e inferior, infecções do tecido da pele e mole, infecções pulmonares adquiridas em hospital, infecções no osso e na articulação - e outras infeçções bacterianas.

Os compostos e os métodos da presente invenção podem ser usados para tratar, por exemplo, infecções do trato respiratório, otite média bacteriana aguda-, pneumonia bacteriana, infecções do trato urinário, infecções complicadas, infecções não complicadas, pielonefrite, infecções intra-abdominais, abscessos profundos, sépsis bacterianas, infecções na pele e na estrutura da pele, infecções do tecido mole, infecções no osso e na' articulação, infecções d"o sistema nervoso central, bacteriemia, infecções por1 ferimento, peritonite, meningite, infecções após queimadura, infecções do trato urogenital, infecções do trato gastrintestinal, doença inflamatória pélvica, endocardite e outras infecções intravasculares.

Os compostos e os métodos da presente invenção também podem ser usados para tratar doençaã associadas, à infecção bacteriana. Por exemplo, as infecções bacterianas podem produzir inflamação resultante na patogênese de arteriosclerose, esclerose múltipla, artrite reumatóide, diabetes, doença de Alzheimèr, asma, cirrose do fígado, psoríase, meningite, fibrose cistica, câncer ou osteoporose. Portanto, a presente invenção também se caracteriza por um método de tratamento de doenças associadas às infecções bacterianas listadas acima.

Os métodos da presente invenção podem ser utilizados para tratar ou prevenir infecções por bactérias de vários gêneros, como Escherichia spp., Enterobacter spp., Enterobacteriaceae spp., Klebsiella spp.„ Sérratia spp., Pseudomonas spp., Acinetobaeter spp., Bacillus spp., Mierococeus spp., Arthrobaeter spp., Peptostreptococcus spp., Staphylocoeeus spp., Enteroçoccus.spp., Streptococcus- spp., Haemophilus spp., Neisseria . spp. , Baeteroides spp, Citrobaeter spp., Branhamella spp.,Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Clostridium spp., Erysipelothrix, spp., Listeria spp., Pasteurella spp., Streptobacillus spp., Spirillum spp., Fusospirocheta spp., Treponema spp:, Borrelia spp., Actinomyeetes spp., Myeoplasma spp., Chlamydia spp., Riekettsia spp., Spirochaetp spp., Legionella spp., Myeobaeteria spp., Ureaplasma spp., Streptomyees spp. e. Trichomoras spp. A infecção apresenta um método de tratamento de infecções pelas bactérias pertencentes aos gêneros acima, entre outros. As infecções bacterianas gram-positivas em -particular que podem ser tratadas de acordo com os métodosvda invenção incluem infecções por Staphylococcus aureus, Staphylococeus epidermidis, Enteroeoceus faecalis, Enteroeoceus faecium, Clostridium perfringens, Streptoeoeeus pyogenes, Streptçcoccus pneumoniae, outro Streptoeoeeus spp.~ e outro Clostridium spp

Linhagens - de bactérias resistentes a várias drogas podem ser tratadas de acordo com- os métodos, da invenção. Linhagens de bactérias resistentes incluem linhagens bacterianas - resistentes à penicilina, resistentes à *meticilina resistentes a quinolona, resistentes a macrolide e/ou. resistentes à vancomicina. As infecções bacterianas; resistentes a varias drogas a serem tratadas usando os métbdòs da presente invenção incluem infe'cções por Streptoeoeeus pneumoniae resistentes" a penicilina, meticili na macrolide, vancomicina e/ou quinolone; Staphylococeus aureus resistente a penicilina, meticilina, macrolide vancomicina e/ou quinolone/ Streptoeoeeus pyogenes resistente a penicilina, meticilina, macrolide, vànçòmicina e/òu quinolone/ e enterococos resistentes a penicilina, meticilina, macrolide, vancopicina e/ou quinolone.

A invenção também se caracteriza por um método de erradicaçã o de bactérias que não se multiplicam que não são erradicadas em um paciente após o tratamento com um primeiro antibiótico,spela administração de um composto de fórmula I ao paciente em uma quantidade e por um período suficiente para erradicar- a bactéria que não se multiplica no paciente.

Os compostos dà invenção também podem ser, usados para tratar ou prevenir infecções virais v

Sob outro aspecto, a invenção se caracteriza por uirra composição farmacêutica, que inclui um composto descrito ' aqui, em qualquer forma farmaceuticamente aceitável, incluindo isômeros como diâstereômeros e enantiômeros, sais, solvatos e suas formas polimorfas. Em várias representações, a composição inclui um composto da invenção juntamente com um portador ou diluente aceitável farmaceuticamente. ·

Sob outro aspecto, a invenção se caracteriza por um método de tratamento de uma infecção microbiana. em um animal que consiste na co-administração de um composto da invenção juntamente com um ou mais agentes antifungos, antivirais, antibacterianosantiprotozoários ou suas combinações.

Conforme usados aqui, os termos "alquil" e o prefixo "alqui-" são inclusivps.de grupos saturados è insaturados de cadeia continua e, cadeia ramificada, e de grupos cíclicos ou- seja, grupos de cicloalquil e cicloalquenil. A não ser que seja. especif rcado- de outra maneira, os grupos de álquis acíclicos têm de 1 a 6 carbonos. Os grupos cíclicos podem ser monocrclicos ou policíclicos e, preferencialmente, ter de -3 a 8 átomos de carbono no anel. Exemplos- de grupos cíclicos incluem grupos dê ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil e adamantil. Os grupos de alquis podem ser substituídos por um ou mais substituintes ou não substituídos. Exemplos de substituintes incluem grupos de alcóxi, arilóxi, sulfidril, alquiltio/ariltio, halogênío, alquilsilil, hidroxil, fluoroalquil, perfluoralquil, amino, aminoalquil, amino dissubst ituídó, amino quaternário,, hidroxialquil, carboxialquií e carboxil.

"Aril" indica um anel ou ,sistema de anéis aromáticos carbocíclicos. A não ser que seja especif içado de outra maneira, os grupos de aris têm de 6 a 18. carbonos. Exemplos de grupos de aris incluem grupos de fenil, náftil, bifenil, fluorenil e indenil. "Heteroaril" quer dizer um anel ou sistema de anéis aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo no anel (por exemplo, 0, S, Se, N ou Ρ). A não ser que seja especificado de outra maneira, os grupos de heteroaris têm de 1 a 9 carbonos. Os grupos de heteroaris incluem grupos de furanil, tienil, pirrolil, imidazõlil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, tetrazolil, oxadiazolil, oxatriazolil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazil, triazil, benzofuranil, isòbenzofuranil, benzotienil, indole, indazolil, indolizinil, benzisoxazolil, quinolinil, isoquinolinil, cinnolinil, quina zolinil, naftiridinil, ftalazinil, fenantrolinil, purinile e carbázolil.

"Heterociclo" quer dizer um anel ou sistema de anéis não aromáticos que contêm pelo menos urn heteroátomo no anel (por exemplo, 0, S, Se, N ou P). A não ser que seja especificado de outra maneira, os.grupos heterociclicos têm de 2 a 9 carbtínos. Os grupos heterociclicos incluem, por exemplo, grupos diidropirrolil, tetraidropirrolil, piperazinil, piranil, diidropiranil, tetraidropiranil, diidrofuranil, tetraidrofuranil, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno/e morfolinil.

Os grupos de aril, heteroaril ou heterociclicos podem ser não substituídos ou substituídos por um ou 'mais substituintes selecionados dó grupo que consiste em C1-6 alquil, hidróxi, halo, nitro, C1-6- alcóxi, C1-6 alquiltio, trifluorometil, C1-6 acil, arilcarbpnil, heteroarilcarbonil, nitrilo, C1-6 alcóxicarbonil, C1-4 alcaril e C1-4 alquiheteroaril.

"Alcóxi" quer dizer um substituinte químico de fórmula -OR, em que R é um grupo de alquil de 1 a 6 carbonos, a não ser que seja especificado-de' outra maneira. "Ari1όχι" quer dizer um substituinte químico de fórmula -OR', em que R' é um~ grupo de aril- de -6''a 18 carbonos, a não ser que seja especificado de outra maneira.

"Cx-y alcaril" quer dizer um substituinte quimico de fórmula .RR", enf que R é um grupo alquil de χ a y carbonos e R- é um grupo de aril conforme definido aqui.

"Cx-y, alquiheteroaril" quer dizer um substituinte químico de fórmula RR", em que R é' um grupo alquil de x. a y carbonos e R" é um grupo de héteroaril conforme definido aqui.

"Halido" ou "halogêneo" ou "halo" significa bromo, cloro, iodo ou flúor.

"0, S ou NR não vicinal" significa, um substituinte de heteroátomo de( oxigênio, enxofre ou nitrogênio em uma ligação, em que o substituinte do heteroátomo nã.o forma, um ele com 'um carbono saturado, ligado a outro heteroátomo.

Em representações estruturais em que a quiralidade de um carbono não foi especificada, um "especialista na" arte deve presumir que. a forma/ quiral desse estereocentro é possíve.

"Benz oxaζinorifamicina" significa um composto descrito pela fórmula (A) :

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que W é 0. "Benztiazinorifamicina" significa um composto descrito pela fórmula (A), em que W é S. "Benzdiazinorifamicina" é um composto descrito pela fórmula (A), em que W é N-R. Para benzdiazinorifamicina, R pode- ser H ou um alquil substituinte. Em que R é um alquil substituinte,·referido como N'-R (por éxemplo, N'-metil) na nomenclatura do composto.Os análogos de Benzoxazinorifamicina, benztiazinorifamicina e benzdiazinorifamicina que contêm · substituintes são numerados de: acordo com a numeração fornecida na fórmula (A) . A rifamicina "25-O-deacetil" é um análogo de rifamicina no qual o. grupo de acetil na posição 25 foi removido. Os"análogos nos quais essa posição é derivatizada são referidos como, "rifamicina 25-0-deacetil-25- (substituinte) em que a nomenclatura - para o grupo de derivatizàção substitui o "substituinte" no nome composto completo.Por exemplo um análogo de benzoxazinorifamicina no qual o grupo de 25-acetilóxi foi transformado em um grupo de - carbonato, com o outro lado do carbonato ligado a um grupo, de 2, 3-dird.róxipropil, é .referido como "25-0- deacetil-25-(2f,3"-diidroxipropílcarbonoxi)- benzoxazinorifamicina".

"Arteriosclerose" é o acumulo progressivo de célul-as musculares 'lisas, células imunes, (por exemplo, linfócitos, macrófagos ou'monócitos) , produtos- de lipideo (por exemplo, lipoproteinas ou colesterol), produtos de desgaste celular, cálcio ou outras substâncias dentro do revestimento interno de uma artéria, resultando no estreitamento ou na obstrução do vaso -sangüíneo e ,no. desenvolvimento de "doenças associadas à - arteriosclerose. A arteriosclerose geralmente se manifesta dentro -de artérias grandes e médias e. é caracterizada com freqüência por um estado de inflamação crônica dentro das artérias.

"Doença associada à arteriosclerosé" é -qualquer enfermidade causada por ou associada à arteriosclerose. Geralmente, a arteriosclerose das artérias coronárias causa doença de artéria còronária, infarto do miocárdio, trombose coronária. e angina" pectoris. A arteriosclerose das artérias que atendem o sistema nervoso -central provoca com freqüência apoplexia e isquemia cerebral transiente. Na circulação periférica, a arteriosclerose causa claudicação intermitente e gangrena" e pode pôr em risco a viabilidade do membro. A arteriosclerose de uma artéria -de circulação esplâncnica pode · causar a isquemia mesentérica. A arteriosclerose também pode afetar os rins"diretamente -(por exemplo, estenose da artéria renal).

Um paciente em tratamento de uma doença associada a arteriosclerose é aquele em que o médico diagnosticou como portador de tal doença. O diagnóstico pode ser por qualquer fneiò adequado. Métodos para diagnosticar arteriosclerose medindo-se os marcadores inflamatóríos sistêmicos são descritos, por exemplo, na patente norte-americana n°". 6.040.147, incluída aqui para referencia. O diagnóstico e o monitoramento podem empregar um eletrocardiograma, raio X do peito, eçocardiograma, catetêrização cardíaca, ultra-som (para a medição de espessura da parede-do vaso) ou medição de níveis, sangüíneos de ÇPK, CPK-MB, mioglobina, tropónina, homócisteína ou proteína - reativa C. Um paciente no qual o desenvolvimento de uma doença associada" à arteriosclerose. está sèndo prevenido é aquele que não rècebeu tal diagnóstico Um especialista na arte compreenderá que.esses pacientes podem ter sido submetidos aos mesmos testes (eletrocardiograma, raio-X do -peito, etc.) ou- podem ser sido identificados, sem exame, como de alto risco em razã.o da presença de um ou mais fatores de risco (por" exemplo, histórico da família, hipertensão, diabetes melito, altos níveis de colesterol). Portanto, a administração profilática de um análogo de rifamicina é considerada preventiva ao desenvolvimento de uma doença associada' à arteriosclerose. Uma doença associada à arteriosclerose foi tratada ou prevenida quando úm ou mais testes da doença (por exemplo, qualquer um dos descritos anteriormente) indicaram que a condição do paciente melhorou ou o risco do paciente foi reduzido. Em um.exemplo, uma redução na proteína reativa C para níveis normais indica que uma doença associada à aterosclerose foi tratada ou prevenida.

Um meio alternativo pelo qual o tratamento ou a prevenção é avaliado inclui a determinação da presença de uma infecção por C. pneumoniae. Qualquer método adequado pode ser empregado (por exemplo, determinação dé C pneumoniae nos monócitos sangüíneos ou no próprio atêroma (por exemplo, macrófagos ou células espumosas presentes nas linhas gordurosas) ou detecção de DNA, RNA de C. pneumoniae ou anticorpos à C. pneumoniae em uma amostra biológica do paciente).

"Fragmentos" são a secreção -mucóide ou o epitéiio descarnado em um- ouvido infectado de um paciente com uma infecção auricular.

"Tampão" de ouvido" é um chumaço, algodão, gaze, hidroxicelulose compactada ou qualquer outro material usado para aumentar a penetração de rifamicina na área auricular infectada. O tampão de ouvido geralmente é inserido no canal sob visão direta. Sua presença ajuda a inserir gotas no canal do ouvido, manter a solução em contato com a pele do canal e aplicar pressão na pele do canal.

"Tecido de granulação" é o tecido altamente vascularizado que substitui o coágulo de fibrina inicial em um ferimento. A vascularização é o resultado de crescimento interno do endotélio da capilaridade a partir de uma vasculatura circundante. O tecido também é rico em fibroblastos e leucócitos.

"Diarréia bacteriana associada a ántibiótico" é uma condição em que a terapia por antibiótico altera o equilíbrio da flora microbiana do intestino, permitindo que organismos patogênicos com C. difficile proliferem. Esses organismos causam diarréia. A diarréia bacteriana associada ' ao antibiótico inclui essás condições como diarréia associada a C. difficile (CDAD, C. difficile associated diarrhea) e colite pseudomembranosa.

A "colite pseudomembranosa", também conhecida como enterocolite pseudomembranosa, é uma inflamação da membrana da mucosa do intestino grosso e do delgado com a formação e a passagem de material pseudomembranoso (composto de fibrina, mucosa, células epiteliais necróticas e leucócitos) nas fezes.

A "doença auto-imune" é uma doença que surge de uma reação àuto-imune contra-auto-ãntígenos e é dirigida contra os "tecidos do próprio indivíduo. Exemplos de doenças auto- imunes incluem, entre outras, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatõide, miastenia grave (ou miastenia gravis) e doença de Graves.

"Bactéria" é um microorganismo procariótico uriicelular que geralménte se multiplica por divisão celular.

"Infecção bacteriana" é a invasão de um animal hospedeiro pela bactéria patogênica. Por exemplo, a infecção pode incluir o crescimento em excesso de bactérias que normalmente estão presente dentro ou sobre o corpo de um animal ou o crescimento de bactérias que normalmente não estão presentes dentro ou sobre o corpo do animal. De modo geral, uma infecção bacteriana poçle ocorrer em qualquer situação na qual a presença de uma população bacteriana causa dano a um animal hospedeiro. Portanto, o animal "sofre" de uma infecção bacteriana quando uma quantidade em excesso da população bacteriana está presente dentro ou sobre o corpo do animal, ou quando a presença da população bacteriana causa dano às células ou outro tecido do animal. "Doença crônica" é"uma doença inveterada, dé duração continua, ou de progrésso lento, ao contrário da doença aguda, que termina rapidamente. Uma doença crônica "pode começar com um surto rápido ou de maneira lenta e insidiosa, mas que tende a persistir por várias semanas, meses ou anos e que tem um término vago e indefinido.

"Imunocomprometido" é um indivíduo que apresenta uma capacida*de atenuada o-u reduzida de preparar uma defesa celular normal ou humoral para opor-se aos agentes infecciosos, por exemplo, vírus, bactérias, fungos e prôtozoários. As pessoas consideradas, irrmnocomprometidas incluem pacientes subnutridos, pacientes que sofreram cirurgia e transplantes de medula óssea, pacientes que passaram por quimioterapia ou radioterapia, pacientes neutropênicos, pacientes infectados por HIV, pacientes feridos, pacientes queimados, pacientes com infecções crônicas ou resistentes como as resultantes de síndrome de mielodisplástica e os pacientes; de· idade avançada, todos que podem ter sistemas imunológicos enfraquecidos.

"Doença inflamatória" é ; um estado enfermo caracterizado por (1) alterações no calibre vascular que levam ao aumento no fluxo sangüíneo, (2) alterações estruturais. na "microvasculatura que permitem que as proteínas de plasma e os leucócitos deixem a circulação é (3) efnigração dé leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco do ferimento. Os sinais clássicos de inflamação aguda são eritema, edema, alta sensibilidade à dor (hiperalgesia) e dor. As doenças inflamatórias crônicas são caracterizadas pela infiltração com células mononuclèares (por exemplo, macrófagos, linfóçitos e células de plasma), destruição de tecido e fibrose. Vários exemplos de doença inflamatória incluem, asma, doença de artéria coronária, artrite, conjuntivite, linfogranuloma venéreo e salpingite. "Inclusão intracitoplasmática" é um corpo reticulado (RB) replicante que não tem parede celular. Essas inclusões podem ser detectadas, por exemplo, por meio de isolamento de amostra de clamidias e propagação nas linhagens de células mamárias, seguidas pela fixação e coloração de Giemsa, coloração de iodo e imunofluorescência. Essas inclusões têm uma aparência'comum arredondada ou oval.

"Infecção bacteriana persistente" é uma infecção que não é completamente erradicada por meio de regime dê tratamento padrão utilizando agentes antibacterianos. As infecções bacterianas. persistentes são causadas por' "bactérias capazes de estabelecer uma fase oculta ou latente de infecção e podem ser classificadas, por exemplo, pela cultura das bactérias de um paciente e demonstração da sobrevivência bacteriana i/r vitro na presença dé agentes antibacterianos ou pela determinação de falha no tratamento antibacteriano em um paciente. Conforme usado aqui o termo "infecção persistente" em um paciènte inclui qualquer recaída de infecção por clámídia, após o' récebimento de tratamento antibacteriâno, da mesma espécie (por exemplo,

C. trachomatis) mais de duas vezes no-período " dei dois ou mais anos ou detecção da fase oculta da infecção no paciente pelos métodos descritos. Uma infécção persistente in vivo pode ser identificada por meio do* uso de .uma reação em cadeia por polimerase via transcriptase reversa. (R.T-PCR) para demonstrar a presença de' transcritos 16S rRNA em células infectadas por bactérias após o tratamento com agentes antibacterianos. (Antimicrob. Agents Chemother.. 12:3288-3297, 2000).

"Fase de replicação" é a fase do ciclo celular bacteriano caradterizada pela presença de um RB. 0 RB é*a forma· ativamente replicante da Chlamydia. Ela não tem parede celular e é detectada como uma inclusão na célula. Conforme usado aqui, o termo "tratamento" sé refere à administração ou à prescrição de uma composição farmacêutica para fins, profiláticos e/ou terapêuticos. "Prevenir doença" ~se refere ao" tratamento profilático de um paciente que ainda não está doente, mas que é suscetível a, ou que corra risco de adquirir, uma doença específica. "Tratar doença" ou uso para "tratamento terapêutico" se refere à administração de tratamento, a um paciente que já sofre de uma doença, para melhorar a condição do paciente. Portanto, nas reivindicações e representações, o tratamento é a administração a um animal para fins terapêuticos ou profiláticos. Uma infecção no ouvido foi tratada quando um ou mais testes da doença (por exemplo, · qualquer um' dos descritos abaixo) indicam que a condição do paciente foi melhorada. A detecção de uma -infecção pode ser feita por um exame otoscópico pneumático do paciente ou por uma redução dos sintomas associados no paciente (por exemplo, inflamação do" tímpano, vermelh-idão do tímpano, presença de fluido nos ouvidos).A redução de sintomas também pode ser determinada, por exemplo, por áudiograma para verificar a recuperação" da perda de audição.A administração profilática dê uma rifamicina da invenção é considerada para prevenir o desenvolvimento de uma infecção no ouvido.

"Quantidade efetiva" é a quantidade de um composto- necessária para tratar ou prevenir uma- infecção. A quantidade efetiva de composto(s) ativo(s) usada para praticar a presente invenção para tratamento terapêutico ou profilático de condições causadas por ou que contribuíram com uma infecção -microbial varia-, dependendo da'maneira de administração, da idade, do peso corporal e da saúde geral do paciente.Por fim o médico ou veterinário decidirá a quantidade e' o regime.de dosagem apropriados. Essa quantia é referida como uma quantia "efetiva". O termo "infecção microbiana" se refere à invasão do animal hospedeiro por micróbios patogênicos. Isso inclui o crescimento excessivo de micróbios que estão normalmente presentes dentro ou sobre o corpo de um animal. De modo geral, uma infecção microbiana pode ocorrer em qualquer situação na qual a presença de uma população microbiana causa dano a um animal hospedeiro. Portanto, ,um animal "sofre" -de uma infecção microbiana quando um número em excesso da população microbiana está presente dentro 1 ou sobre o corpo do animal, ou qu.ando a presença -da população microbiana causa dano às células ou outro tecido do animal.

O termo "micróbios" inclui, por exemplo, bactérias, fungos, leveduras, virus e protozoários.

"Patogenia intracelular" é uma infecção por qualquer micróbio intracelular facultativo ou obrigatório.

Por "pàtogenia intracelular obrigatória" quer dizer um micróbio que deve utilizar um local intracelular (por exemplo, uma célula· hospedeira) para se reproduzir.

"Patogenia intracelular facultativa" quer dizer um micróbio que é' capaz de sobreviver dentro de um local intracelular (por exemplo, uma célula hospedeira) mas não requer um ambiente .intracelular para se reproduzir.

O termo '"administração" ou "ministração" se refere a um método para aplicar uma dosagem de " uma composição farmacêutica a um animal, em que o método é fornecido, por exemplo, por.via tópica, oral, intravenosa, intraperitoneal ou intramuscular. O método preferido de administração pode variar, dependendo de vários fatores, por exemplo, os. componentes da composição farmacêutica, sitio de doença potencial ou real e gra-vidade da doença.

Os termos "animal", "cobaia" e "paciente" incluem especificamente~humanos, bovinos, eqüinos, caninos, felinos e aves,· rrias também podem incluir muitas outras espécies.

Descrição detalhada da invenção Descobrimos os análogos de rifamicina que são úteis para o tratamento ou a prevenção de várias infecções microbianas. Os compostos da presente invenção podem ser descritos pela fórmula I:

<formula>formula see original document page 33</formula>

ou seu sal aceitável f armaceuticarfiente, em que A é H, OH, O-(C1-6 alquil), O-(C1-4 alcaril) , 0-(C6-12 aril), O- (C1-9 heteroaril) ou O-,(C1-4 alquiheteroaril);

W é O, S ou NR1, em que R1 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril ou C1-4 'alquiheteroaril-;

X-é H ou COR2, em que R2 é C1-6 alquil, que pode ser substituído pelos grupos de OH 1-5, O-(C3-7 alquil), que pode ser, substituído pêlos grupos de OH 1-4, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-4 alquiheteroaril, em que cada- carbono de alquil é ligado a um ou- mais átomo de oxigênio;

Y é H, Hal, ou ORy3, em que Ry3 é C1-6 - alquil, C6-12 aril C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril òu C1-4 alquiheteroaril;

Z é H, Hal, ou ORz3, em que Rz3 è C1-6- alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alquiheteroaril; e

R4 tem a fórmula: <formula>formula see original document page 34</formula>

em que

Rs é H, C1-C6 alquil, C1-C4 alcaril, C1-C4 alquiheteroaril, COR10, CO2R11, CONR10R1'1 C'SR10, COSR11, CSOR11, CSNR10R11., SO2R11 ou SO2NR10R11, em que" R10 é H, C1-C6 alquil, C1-12 aril, C1- alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-C4 alquiheteroaril R11 é C1-6 alquil, C1-12 aril, C1-C4 alcaril, Cit9 heteroaril ou C1-C4 alquiheteroaril ou R10 e R11 juntos formam uma ligação de C2- 6, contendo opcionalmente um 0 não vicinal;

R6 é H C1-6 alquil, C1-4 alcaril, ou C1-C4

alquiheteroaril; R é H, C1-6alquil, C1-12 aril, C1-9 heteroaril, , C2-9 heterociclil, C1- alcaril, C1-C4 alquiheteroaril, OR12-Ou NR12R13, em que R12 é H, C1-6alquil, C1-12 - aril, C1-C4 alcaril C1-9 ,heteroaril ou C1-C4 alquiheteroaril; R13 é C1-C6 alquil, C1-12 aril C1-C4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-C4 alquiheteroaril ou R12 e R13 juntos formam uma ligação de C-2-6, contendo opcionalmente um 0 não vicinal

T é 0, S, NR5- ou um elo; cada - R8 e R9 é; independentemente, H, C1-6alquil, C6-12 aril, C1-9 hetero aril, C2-9 heterociclil, C1-C4 alcaril ou C1-C4 alquiheteroaril- ou R8 e R5 juntos formam um anel com 3 a 8 membros com o anel contendo opcionalmente um oxigênio não vicinal; e cada r e s é, independentemente, 1 ou 2. Identificamos um método de prevenir, estabilizar ou inibir o crescimento de micróbios ou matar micróbios. O método envolve ó contato com os micróbios ou um sitio suscetível ao crescimento microbiano com um composto da invenção. Os compostos da presente invenção pòdem ser utilizados para tratar, estabilizar ou prevendr uma infecção microbiana em um animal. Nesté método, a etapa de contato com os micróbios ou um sítio suscetível à iúfecçãô microbiana (por exemplo um sítio-dentro ou sobre o corpo de um animal) com um composto da invenção inclui administração ao animal do composto em uma quantidade suficiente para tratar, estabilizar ou prevenir, a infecção microbiana do animal. Sob um aspecto relacionado, a invenção se caracteriza por um método de tr-atamento de qualquer doença associada a uma infecção microbiana.

Os compostos da. presente' invenção podem ser usados para tratar arteriosclerose ou doenças associadas a ela, doençaxs sexualmente transmissíveis causadas, por exemplo, por C trachomatis ou N. gonórrhoeae, Otite média e outras infecções do ouvido, colitè associada a antibiótico, gastrite e úlceras associadas a uma infecção de H. pylori, infecções Gram-positivas, pneumonia adquirida na comunidade, infecções do trato respirat ório superior e inferior, infecções de pele e de tecido mole, infecções no osso" e na articulação, infecções pulmonares adquiridas em hospita-1, infecções do trato urinário, piélonef rite, infecções intra-abdominais, bactéremia, sépsis bacteriana, infecções por ferimento, peritonite, . osteomiélite, infecções após queimaduras, doença inflamatória pélvica e doenças associadas a infecções crônicas.

Arteriosclerose e outras doenças associadas à infecção por clamídia Foi relatado também na Publicação Internacional N° WO 98/50074 entre a íase oculta de uma infecção por clamídia persistente de fluidos de corpo e/ou tecidos e várias sindromes de doença crônica de etiologias desconhecidas anteriormente em humanos. Até agora, essas doenças incluem, entre outras, arteriosclerose, esclerose múltipla, artrite reumatóide, doença intestinal inflamatória, cistite intersticial, fibromialgia, disfunção nervo-sa autonômica (hipotensão rríêdiada neural); pioderma gangrenoso e sindrome de fadiga crônica.

Conforme, descrito na Public'ação Internacional No. WO 98/50074, várias linhas de evidência levaram ao estabelecimento de uma ligação entre a Chlamydia e um amplo grupo de doenças inflamatórias, 'auto-imune e imunodeficientes. Elas incluem (i) a associação entre a fase oculta de uma. infecção por clamídia. persistente de fluidos corporais e/ou,tecidos e vária sindromes de doença crônica . conforme descrito acima, (ii) evidência publicada de uma associação entre arteriosclerose e Chlamydia (Circulação, 96:404-407, 1997), e' (iii) uma compreensão que impacto da infecção persistente estabelecida pela fase oculta de infecções ^por clamidia pode ter nas células infectadas e no sistema imunológicoi . Portanto, a presente invenção descreve métodos de tratamento de doenças crônicas associadas ã fase oculta de. uma infecção por clamídia persistente, como doenças auto-imunes, doenças inflamatórias e doenças, que ocorrem em indivíduos imunocomprometidos, tratando a fase oculta da infecção em um indivíduo, "usando os análogos .de rifamicina descritos aqui. O andamento do tratamento pode ser avaliado, utilizando os testes de diagnóstico descritos aqui, para determinar a presença ou .a ausência de Chlamydia. A melhoria física nas condições e nos "sintomas geralmente associados.à doença a sertrátada também pode ser avaliada. Com base nesses fatores de avaliação, o médico pode manter ou modificar a terapia antibacteriana de acordo com a necessidade.

As terapias descritas aqui podem ser usadas para o tratamento de doenças imunes e auto-imunes crônicas quando os pacientes apresentarem um carga de Chlamydia pelos métodos de detecção descritos anteriormente. Essas -doenças incluem, entre- outras, hepatite crônica, lúpus erimatoso sistêmico, artrite, tireoidite, esclerodermia, diabetes melito, doença de Graves, -doença de Behcet e doença de enxerto contra hospedeiro (rejeição de enxerto). As terapias desta -invenção também podem ser usadas para tratar desordens nas quais uma espécie de clamidia é um' fator ou fator auxiliar.

Portanto, a presente invenção pode ser usada para tratar uma faixa de desordens, além das. doenças imunes e auto-imunes acima quando detectadas associadas à infecção por clamidia pelos "métodos de detecção descritos aqui; pôr exemplo, várias infecções, muitas das quais produzem inflamação como sintomas primário e secundário, incluindo, entre outras sindrome de sépsis, caquexia, colapso e choque, circulatórios resultantes de infecção bacteriana aguda ou crônica, doenças parasíticas e/ou infecciosas agudas e crônicas provenientes de origens bacterianas, virais ou fúngicas, como HIV, AIDS (incluindo sintomas de caquexia, desordens auto-imunes infecções -e complexo de demência causada pela AIDS) podem ser tratadas, bem como Granulomatose de 'Wegner.

Entre as várias doenças inflamatórias, há determinadas características que geralmente são consideradas características do processo inflamatório. Essas características incluem fenestragem da microvasculatura, derrame de elementos do sangue nos espaços intersticiais e migração dos leucócitos para o tecido inflamado. Em um nível macroscópico, isso geralmente é acompanhado pelos sinais clínicos familiares de eritema edema, alta sensibilidade à dor (hiperalgesia) e dor. As doenças inflamatórias, como patologias inflamatórias crônicas e patologias inflamatórias vasculares, incluindo patologias inflamatórias crônicas como aneurismas, hemorróidas,- sarcoidose, doença intestinal inflamatória crônica, -colite ulcerativa e doença de Crohn e patologias inflamatórias vasculares,· como coagulação intravascular disseminada, arteriosclerose e patologia de Kawaáaki, entre outras, também são indicadas para tratamento pelos métodos descritos aqui. A invenção também pode ser usada para tratar doenças inflamatórias como doença arterial coronária hipertensão, apoplexia, asma, hepatite crônica, esclerose múltipla, neuropatia periférica, dor de garganta crônica ou recorrente, laringite, traqueobronquite,, cefaléia vascular crônicas (incluindo enxaqueca, cefaléia em salvas e cefaléia por tensão) e pneumonia. ·

As desordens que podem ser tratadas- quando associadas a' uma infecção por clamídia também incluem, entre outras, doenças neuródegenerativas, incluindo, entre outras, doenças desmielinizantes, como esclèrose múltipla e mielite transversal aguda; sistema extrapiramidal e desordens cerebelares, como lesões do sistema corticospinal; desorderfs dos gânglios basais ou desordens óerebelares ; desordens do movimento hipercinético como coréia de Huntington e coréia senil; desordens de movimento induzidas por droga, como as induzidas por· drogas que bloqueiam os' receptores de dopamina CNS; desordens do movimento hipocinético, como doença de Parkinson; paralisia supranuclear progressiva;desordens cerebelares e espinocerebelares, como lesões estruturais do cerebelo; degenerações espinocerebelares (ataxia espinal, ataxia de Friedreich, degeneraçõés córitíco-cerebelares, degenerações de vários sistemas (Mencel, Dejerine-Thomas, Shi-Drager, e Machado Joseph)); e desordens sistêmicas (doença de Refsum, abetalipoproteinemia, ataxia, telangiectasia e desordem de multissistema- mitocondrial); desordens de núcleo desmielinizante, como esclerose múltipla,· mielite transversal aguda; desordens da unidade motora, como atrofias musculares neurog.ênicas (degeneração de célula do corno anterior, como esclerose lateral amitrófica, atrofia muscular espinal infantil e, atrofia "muscular espinal juvenil); doença de Alzheimer; Sindrome de Down na meia- idade; Doença difusa por corpos de Lewy; demência senil de tipo de corpos de Lewy; sindrome de Wernicke-Korsakõff; alcoolismo crônico; doença de Creutzfeldt-Jakob; panencefalite esclerosante subaguda, doença de Hallerrorden-Spatz; e demência pugi-listica, - ou qual-quer um de seus subconjuntos.

Também é reconhecido que as patologias malignas que envolvem tumores ou outras características de caráter pernicioso, como mas não limitadas às leucemias (aguda, mielocítica crônica, linfocitica crônica - e/óu sindrome mielodispástica); linfomas (linfomaà de Hodgkin e não Hodgkin, como linfomas malignos (linfoma de Burkitt)); carcinomas (como carcinoma do cólon) e suas metástases; e hepatite induzida pelo álcool. Neovascularização ocular, psôriase, úlceras do duodeno e angiogênese do trato reprodutor feminino também podem ser tratadas quando comprovadas pelos- procedimentos de diagnóstico descritos como sendo associadas à infecção por clamidia

Infecções de ouvido

As infecções de ouvido geralmente, afetam o ouvido médio ou o externo e incluem, por exemplo, otite média, otite externa e infecções ,causadas por intervenções cirúrgicas. Em razão da multiplicidade de, complicações secundárias que surgem das infecções do ouvido, como perda da audição, o tratamento e a prevenção dessas condições são críticos.

A administração tópica de um composto de fórmula I é efetiva no tratamento ou na prevenção de uma infecção do ouvido, como otite média ou otite externa. No caso de otite média ou externa, as infecÇões são causadas principalmente por H. influenza, M. catarhalis, S. pneumòniae, S. pyogenes, S. intermedius, S. epidermidis, S. aureus, S. caprae, S. auriculis, S. capitis, S. haemolytis, P. aeruginosa, P. mirabílis, P. vulgaris, E. faecalis, ou E. coli. Um composto de fórmula I pode ser usado para tratar cada uma dessas infecçõés do ouvido. Um composto da fórmula I pode, por exemplo, Iser administrado de maneira tópica 'na área do ouvido na qúal a intervenção cirúrgica foi executada sou, como alternativa, o composto pode ser administrado ao ouvido do paciente de modo profilático, antes da cirurgia, procedimentos óticos não invasivos ou outros tipos dê cirurgia. Procedimentos cirúrgicos de. exemplo incluem cirurgia de implante coclear, timpanoplastia, timpanostomia, inserção, dé tubò, remoção de tumores (por exemplo, colesteatoma) ou estap.edectomia. O composto pode ser administrado à áreá do ouvido Na qual a' intervenção cirúrgica será executada, por exemplo, (em sete dias, dois dias, um dia, 12 horas, 10 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora ou menos de 1 hora antes ou após a intervenção cirúrgica. As composições, podem ser usadas para tratamento agudo de condições temporárias ou podem ser administradas para condições crônicas.

Um composto com a fórmula I pode ser administrado diariamente (por exemplo, uma, duas, três ou quatro vezes ao dia) ou com menos freqüência (por exemplo, uma vez em dias alternados, ou uma ou duas vezes por semana). Geralmente, os pacientes recebem, uma dosagem que. consiste em uma a quatro gotas de solução coritendo o composto. O composto pode ser contido em quaLquér quantidade apropriáda em uma substância portadora adequada e geralmente está presente em uma' quantidade.de 0,00,1% e 5%, recomendável 0,01% e- 3%, mais recomendável 0,1% e 1% e, na melhor das hipóteses 0,1% e 0,4% por peso do ,volume total (w/v) da composição. O composto é fornecido em uma forma de dosagem adequada para administração tópica. Portanto, uma composição contendo umâ fórmula I pode estar na forma de uma solução, aerossol, gel, linimento, nebulizador ou suspensão. Como alte"rnativa, um composto da . invenção pode ser administrado colocando-se meio^ poroso impregnado rio canal do ouvido' externo para a membrana timpânica. A composição farmacêutica pode,' de modo geral, ser formulada de acordo com a prática farmacêutica convencional. Limpeza auricular

O canal auditivo· externo e os -tecidos- laterais do ouvido médio infectado são cobertos com freqüência com exsudação mucóide ou epitélio ésfoliado. Visto que as preparações aplicadas topicamente geralmente penetram nos tecidos afetados até que esses. materiais interpostos sejam removidõs, a limpeza auricular é recomendada antes da administração de um composto -de fórmula I. A limpeza auricular pode ser feita por um profissional da área de saúde, pelo paciente òu qualquer outra pessoa. A remoção de fragmentos pode ser feita mecanicamente com a assistência dè um microscópio e microinstrumentos. A irrigação auricular também pode ser executada usando uma solução contendo peróxido; A concentração de peróxido deve - ser a mais alta sem causar dor significativa o desconforto, áo- paciente. Como exemplo, uma solução de 50% de peróxido e 50% de água esterilizada pode ser usada. De 30 a 40 mL dessa solução podem ser irrigados através do canal auditivo externo usando uma pequena seringa ou aspirador do tipo bulbo. A solução irrigadóra deve drenar (por exemplo, 5 a 10 minutos) antes de administrar um composto da invenção.

Tecido de granulação

O tecido de granulação sempre preenche ό ouvido médio e as áreas medianas do canal auditivo externo, e a redução desse acúmulo é benéfica para resolução de uma infecção no ouvido O tecido de granulação também pode impedir que os agentes antimicrobiãnos aplicados topicamente penetrem no local "da infecçãò, e a quantidade de tecido de granulação é reduzida durante todo o regime.

Embora as gotas antimicrobianas tópicas possam reduzir, a granulação eliminando a infecção e removendo a inflamação irritante incitante, a quantidade de tecido, de granulação pode ser reduzida usando outros métodos conhecidos na arte. Por exemplo, os esteróides tópicos podem acelerar a resolução da granulação do ouvido médio, melhorando a penetração dos antibióticos aplicados topicamente.

A cauterização também pode ser usada para reduzir a quantidade de tecido de granulação e .reduzir sua formação. A cauterização micropolar pode ser administrada, por um agente, de saúde. A cauterização química, usando, por exemplo, nitrato de prata também pode ser aplicada no ouvido infectado na forma de barras de nitrato de prata. A extirpação do tecido de granulação também pode ser executada por um agente de saúde com úm microscópio e miçroinstrumentos.

Acidificação do canal do ouvido

Em um paciente afetado com òtite externa, pode ser realizada uma terapia envolvendo a acldificação do canal do ouvido para restaurar a acidez fisiológica do ouvido. O ouvido afetado recebe uma solução Contendo ácido acético, que também pode incluir um esteróide (por, exemplo, hidrocortisona), acetato de alumínio ou álcool isopropílico ("rubbing alcohol"). Formulações tópicas

As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, podem ser formuladas para administração tópica no ouvido do paciente. Os pacientes com uma infecção no ouvido podem receber quantidades efetivas de um composto da invenção, por meio de uma solução (por exemplo, gotas), linimento, gel ou aerossol (por exemplo, nebulizador). A composição é administrada, geralmente na área ótica afetada pela aplicação tópica, por exemplo, de uma a quatro gotas de uma solução ou suspensão ou uma quantidade equivalente de linimento gel ou outra composição semi- sólida uma duas três vezes ou mais ao dia. Um meio poroso ou tampão de ouvido (por exemplo, algodão, gaze ou hidrocelulose comprimida) também pode ser usado para aumentar a penetração de uni composto da invenção na área ótica infectada. O tampão de ouvido inserido no canal sob visão direta é geralmente um chumaço seco que ajuda a transportar as gotas de ouvido ao longo do canal manter a solução em contato com a pele do canal e aplicar pressão, à pele do canal. Os chumaços podem ser removidos depois de um dia, dois dias óu mais e podem ser substituídos se necessário. Como opção, o tampão do ouvido pode ser impregnado com um composto da invenção. Essas formulações podem ser feitas de acordo com métodos conhecidos e convencionais para preparar essas formulações.

Para compostos da invenção que não são altamente solúveis em água nas condições fisiológicas, um excipiente de solubilização pode ser usado para aumentar a solubilidade. A solubilização é aplicada para melhorar a solubilidade em virtude dos compostos ativos da superfície que podem converter substâncias, que são insolúveis ou virtualmente insolúveis em água em soluções aquosas claras- ou opalescentes sem alterar a estrutura química dessas substâncias no processo. Os excipientes usados para esse fim são restritos aos que são seguros para administração em humanos.- Geralmente esges co-solventes são empregados em um nivel de aproximadamente 0,01 % a 2% por peso.

Vários, excipientes de solubilização podem ser usados para a formulação de um composto da invenção, incluindo compostos pertencentes às seguinte-s classes: ácidos graxos polietoxilados, diésteres de ácido graxo PEG, misturas de monoéster e diéster de ácido graxo PEG, "ésteres: de ácido graxo de - polietileno- glicol, produtos de transesterificação 1 de -álcool-óleo, ácidos graxos poliglicerinados, ésteres de ácido graxo de propileno glicol, misturas de ésteres de propileno. glicol é ésteres de glicerol, mono- é diglicerídeos, esterol· e derivados de eSterol, ésteres de ácido graxo de polietileno glicol sorbitano, éteres de polietileno glicol' alquil, és.teres de açúcar, fenóis de polietileno glicòl, copolimeros de bloco de polioxietileno- polioxipropileno, ésteres · de ácido, graxo de sorbitano, ésteres de ácido graxo de álcool· inferior, ou surfactantes j-ônifcos. Esses excipientes -são descritos, por exemplo, no Requerimento de Patente Norte-americano n°: 60/385.532, incluído aqui para referência.

Preparados otoíógicos podem variar na viscosidade. O uso de -agentes de aperfeiçoamento de viscosidade para fornecer composições da invenção com viscosidade.maior do que a de soluções aquosas simples podem ser recomendáveis para. aumentar o tempo de retenção no ouvido. Esses agentes criadores de viscosidade incluem, por· exemplo, álcool polivinilico, pirrolidona de polilvinil, metil celulose, hidroxipropi-1 metilceluiose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, hidroxiprõpil celulose ou outros agentes 7conhecidos por especialistas na1 arte. Geralmente esses agentes são empregados em um nível de .aproximadamente 0,01% a' 2% por ..peso. Como opção, esses preparados podem incluir um agente de tamponamento para manter um pH acidico, visto que o ambiente normal do canal auditivo externo é acidico. Entretanto, se, o tratamento for necessário no ouvido' médio em que o pH é. neutro, o pH poderá ser ajustado de acordo.

Os produtos farmacêuticos óticos geralmente" são embalados em forma com várias doses. Os conservantes são recomendados para prevenir va contaminação- microbiana durante o uso. Os conservantes adequados incluem: poliquaternium-1, cloreto de benzalconium, timerosal, clorobutanol, metil parabeno, propil -parabeno, álcool feniletil, edetato disódio, ácido sórbico ou outros agentes conhecidos na arte. Em geral, esses conservantes são empregados em um/nível de 0,0.0.1% a 1,0% por peso

Um otimizador de penetração também pode ser usado para- facilitar a difusão de um composto da invenção por meio da membrana timpânica nos ouvidos médio e interno para reduzir a inflamação dos tecidos do ouvido. Um otimizador de penetração é um agente usado para„aumentar^a permeabilidade da pele -a um agente ativo "farmacologicamente para 'aumentar a taxa na qual a droga difunde através da pelo e entra nos tecidos e fluxo sangüíneo. Um. otimizador de penetração química na pela aumenta a permeabilidade da pele danificando de modo reversível ou alterando a natureza fisioquímica do stratum corneum parax reduzir sua resistência de difusão .(Osborne DW, Henke JJ, Pharmaceutical Technology, novembro de ,1997, páginas 58- 86). Exemplos de otimizadores de penetração incluem, sem limitação: alcoóis, como etanol e isopropanol; polióis, como n-alcanóis, limoneno,. terpenos, dioxolanO, propileno glicol, eteileno glicol, outro gliçóis e glicerol; sulfóxidos, como dimeitilsulfóxido (DMSO) , dimetilformamida, metil dodecil sulfóxido, dimetilacetamida; ésteres, como isopropil mi^ristato/palmitato, etíil acetato, butil acetato, metil proprionato' e triglicerídeos cápricos/caprílicos; cetonas; amidas, como acetamidas; oleatos, como trioleina; vários surfactantes, como sódio lâuril sulfato; vários ácidos alcanóicos, como ácido caprílico; compostos de lactam, .como azone; àlcanóis, como oleil álcool; acetatos de diaquilàmino e suas misturas. 0 uso desse' tipo de otimizadores de penetração é divulgado, por exemplo, na patente -norte-americana n° 6.093.417-, incluída aqui para referência.

Outros agentes terapêuticos

Compo-sições contendo um' composto -da invenção "também podem incluir' um segundo agente terapêutico, çomo, por exemplo, outro análogo de .rifamicina, um anestésico^ um agente- -antimicrobiano, um sal' de zinco ou um agente antiinflamatório (por exemplo, um antiinf lamatório. não esteròidal ou um esteróidé) ; . Ao misturar . üm agente antimicrobiano,! o agente antimicrobiano" é,

preferencialmente, penicilina G, penicilina V, meticilina,- oxacialina, cloxacilina, dicloxacilinã, ' nafcilina, ampicilina, ' amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina,azlocilina, temocilina, cepalotina, cefapirina, cefradina, cefaloridina,

cefazolinà, cefamandole, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, cefoxitina, cefmatozole, .cefotaxima, ceftizoxima; ceftriaxona, . cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodoximá·, ceftibuteno, cefdinir, cefpirome, cefepima, BAL5788, BAL9141, imipenem, ertapenem, meropenem, astreonam,·' clavulanato, sulbactam, ta-zobactam,

es-treptomicina, neomicina, canamicinâ, patomicina, gentamicina,tóbramicina, amicacina, net-ilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibecalina, isepamicina, tetraciclina,cclortetraciclina, demeclociclina,

minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina-, eritromiciná, azitromicina, claritrpmicina, telitromicina, ABT-773, lincomicina, clindamixbiria,vancomicina,, oritavancina, dalbavancina, teicoplanin, quinupristin e dalfopristin, sulfanilamida, ácido paraaminobenzóico, sulfadiazina, sulfisoxazole, sulfametoxazole, sulfatalidina, linezolido, ácido nalidixico, ácido oxolinico, norfloxacina, perfloxacina, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomef loxacina, fleroxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, metronidazole, daptomicina, garenoxacina, ramoplanin, faropenem, polimixina, tigeciclina, AZD2563 ou trimetoprim. Os agentes antiinflamatórios não esteroidais preferenciais incluem, por exemplo, detoprofen, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, indometacin, cetoprofeno, meclofenameato, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumeone, naproxeno sódico, oxaprozin, piroxicam, sulindac, tolmeting, celecoxib, rofecoxib, salicilato de colina, salsato, salicilato de sódio, salicilato de magnésio, aspirina, ibuprofeno, paracetamol, acetaminof eno e pseudoefedrina e esteróides preferenciais incluem, por exemplo, hidrocortisona, prednisona, fluprednisolona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, cortisona, prednilosona, metilprednisolona, fluocinolone acetonida, flurandrenolone acetonida e fluorometolona. De acordo com a invenção, os anestésicos preferenciais incluem, por éxemplo, benzoçaina, picrato de butamben, tetracaina, dibucaina, prilocaina, etidocaina, mepivacaína, bupivicaina e lidocaina. Um sal de zinco pode ser sulfato de zinco, cloreto de zinco, acetato de zinco, sulfonato fenol de zinco, borato de zinco, brometo de zinco, nitrato de zinco, glicerofosfato de zinco, benzoato de zinco, carbonato de zinco, citrato de zinco, hexafluorosilicato de zinco, triidrato de diacetato de zinco, óxido de zinco, peróxido de zinco,, salicilato de' zinco, silicato de zinco, estanato de zinco, tanato de zinco, titanato de zinco, tetra-fluoroborato de zinco, gluconato de zinco .ou glicinato de zinco. Todos os agentes terapêuticos empregados nas composições da presente invenção podem ser usados nos intervalos de dose atualmente conhecidos e usados para esses agentes.

Diferentes concentrações podem ser empregadas, dependendo da condição clinica do paciente, do objetivo da terapia (tratamento ou profil„axia) duração antecipada e gravidade da infecção pára a qual um composto da invenção está sendo administrado. Considerações adicionaisna seleção de dose incluem o tipo de infecção idade do paciente (por -exemplo, adulto-ou geriátrico)saúde geral e comdrbidade.

Síntese

Os análogos de rifamicina da fórmula I podem Nser- sintetizado por métodos análogos." aos divulgados nas patentes norte-americanas n°s. 4.610.919; 4.983..602; 5.786.349; 5.981.522; e 4.859.661, e Chem. Pharm. Bull.,. 41:148 (1993), cada uma incluída aqui para referência. As 'sínteses dos análogos de rifamicina de fórmula I são fornecidas nos Exemplos. A síntese do análogo de pró-droga 25-hidróxi (consulte Sel-igson, et al.Anti-Cancer Drugs 12:305-13 2001) 25-0-deacetil-25- (2 3 diidroxipròpilcarbonoxi)-4'-fluoro-5[4-isobutil-1-

piperazinil] benzoxazinorifamicina (Exemplo 5 e Figura 1) pode ser utilizada como um guia para a síntese de outros' análogos de rifamicina em que o grupo de 25-hidroxil é derivatizado (por exemplo, como um éster, um carbamato ou um carbonato)

Análises

Os compostos dá presente invenção podem ser triados para atividade antimicrdbiana (medindo-se sua concentração inibitória mínima (MIC), usando o MIC padrão em análises ín vitro (consulte, por exemplo, Tomioka et a-1., Antimicrob.

Agents Chemother. 37:67 (1993). Os agentes podem ser triados "para verificação de C pneumoniae, C. trachomatis M. tuberculosis (incluindo vários grupos resistentes à droga), complexo de M. avium e outros micróbios infecciosos intracelulares. Detalhes de uma análise MIC padrão são fornecidos no Exemplo 16. Terapia

A invenção se caracteriza por um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada a uma infecção microbiana ao administrar um composto de fórmula (I). Os compostos da " presente invenção podem ser

- administrados por qualquer via apropriada para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição- associada a uma infecção microbiana, inflamação ou doença auto-imune derivada^ de infecção. Esses compostos podem ser administrados em humanos animais domésticos criações de animais ou outros animais com um" diluente portador ou· excipiente aceitável farmaceuticamente, na forma de dosagem unitária. A administração pode ser tópica, parenteral, intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intramuscular, intracraniana, intraorbitaL, oftálmica, intraventricular, intracapsular, intra-espinhal, intracis-ternal, intraperitoneal, vintránasal, aerossol, por supositórios ou administração oral.

As formulações terapêuticas podem ,ser feitas na forma de soluções' líquidas ou suspensões; para administração oral, as formulações .podem ser na formav de tabletes ou cápsulas; e para formulações intranasais, na forma de pós, gotas nasais ou aerossóis.

Os métodos bem conhecidos na arte para fabricar as formulações são encontrados, por exemplo, emsRemington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., ed. A.R. Gennaro AR.), Lippincott Williams & Wilkins', 2000. As formulações para administração parenterais podem, por exemplo, conter excipientes, água - esterilizada, ou salina, polialquileno glicóis, como polietileno glicol, óleos de origem vegetal ou naftalenos hidrogenados. Polímero de lactídeo, copolímero de lactídeo/glicolídeo ou copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno biocompatívéis e biodegradáveis podem ser usados para controlar a liberação dos componentes. As formulariues de nanoparticulas (pôr exemplo, nanoparticulas biodegradáveis, nanoparticulas- de lipideos sólidos, lipóssomos) podem ser usadas, para controlar a biodistrib^iição dos compostos. Outros sistemas de aplicação parenteral potencialmente, úteis .incluem partículas de copolímero de etileno-vinil acetato, bombas osmóticas, sistemas, de infusão implantáveis e lipossomos As formulações para inalação podem conter exòipientes, por 'exemplo, lactose, ou podem- ser soluções aquosas contendo, por exemplo pplioxietileno-9-lauril éter, glicolato e doxicolatò, ou podem ser soluções oleosas, para administração na forma de gotas nasais ou com um gel. A concentração do composto na formulação variará, dependendo do número de fatores, incluindo a dosagem da droga a ser administrada e da via de administração.

O composto pode ser opcionalmente administrado cómo um sal aceitávelfarmaceuticamente, como. sais de adição-ácida não tóxicos ou complexos de metal normalmente usados no segmento farmacêutico: Exemplos de saiâ de adição ácida in-cluem ácidos orgânicos como acético, lático, pamóiço, subérico, salicílico, tartárico, metanosulfônico, toluenosulfônico ou ácidos t-rifluoroacéticos ou similares; ácidos poliméricos, como ácido tâniço, carboximetil· celulose ou similares/ e ácido inorgânico como ácido- clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou similares. Os complexos dè metal incluem, zinco, ferro e similares. A administração . de compostos nas formulações de liberação controlada é útil quando o composto de fórmula I tem (i) um índice- terapêutico limitado (por exemplo, a diferença entre a concentração de plasma que leva a efeitos colaterais prejudiciais ou reações tóxicas e â concentração de plasma que leva a .um efeito terapêutico é pequena; geralmente, o índice terapêutico, TI, é definido .como a proporção da dose letal mediana .(LD50) para a dose efetiva mediana (ED50)); -(ü) uma janela de. absorção limitada no- trato gastrintêstinal; ou (iii) uma meia vida biológica curta, de modo que .a dosagem freqüente durante um dia é necessária para sustentar o nivel de plasma em um nível terapêutico.

Muitas - estratégias podem ser adotadas para obter a liberação controlada na qual a taxa de liberação é mais important.e do q.ue a taxa de metabolismo do composto terapêutico. Por - exemplo a liberação controlada pode^ ser obtida pela seleção apropriada de parâmetros de· formulação é ingredientes (por exemplo, composições de liberação controlada apropriada e revestimentos). Exemplos incluem composições únicas ou múltiplas de tablete ou c.ápsulas unitários, soluções de óleo, suspensões, emulsões, microcápsulas, microesferas, nanopartícuias, adesivos ê lipossomos.

As formulações para uso oral incluem tabletes .contendo o(s), ingrediente (s)' ativo (s) em' uma mistura com excipientes aceitáveis farmaceuticamente não tóxicos. Esses excipientes podem se-r, por exemplo, diluentes ou recheios inertes (pór exemplo,sucrose .e sorbítol), agentes lubrificantès, glidantes e antiadèrentes (por exemplo estearato de magnésio, estearato de zinco, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados ou sálicato de magnésio).

As formulações para uso oral também podem ser fornecidas, como tabletes mastigáveis ou como cápsulas de gelatina rígida em que o ingrediente ativo é misturado a um diluente sólido interte ou "como cápsulas de gelatina maleável em que o ingrediente ativo é misturado com água e um meio de óleo.

As formulações farmacêuticas de compostos da invenção descritas aqui incluem isômeros como diastereômeròs e enantiômeros, misturas de isômeros, incluindo misturas racêmicas sais solvatos e seus polimorfos.

Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com outro composto antifungo, antiviral, antibacteriano ou antiprotozoário ou suas combinações. O outro agente pode ser empregado como um antimicrobiano complementar com o propósito de ampliar o espectro de atividade dos produtos terapêuticos ou obter efeitos em particular como redução do desenvolvimento dos micróbios resistentes à droga. Os compostos da invenção podem ser. usados separadamente ou em conjunto com outros compostos farmacêuticos para combater efetivamente uma única infecção. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados separadamente ou combinados com aciclovir em combinação com terapia para tratar HSV-I. Os compostos da invenção também podem ser usados separadamente ou em conjunto com outros compostos farmacêuticos para combater várias infecções. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais agentes antimicrobacterianos, como isonizazid, pirazinamida ou etambutol para tratar ou prevenir infecções bacterianas intracelular. Os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com Intron A é/ou biflavarioid para tratamento de Hepatite B com ganciclovir, proganciclovir, famciclovir, foscarmet, vidarabine, cidovir e/ou aciclovir para tratamento de vírus de herpes; e com ribavarin, amantidine e/ou rimantidine para tratamento de vírus respiratórios. Os exemplos a seguir são colocados adiante de modo' a' fornecer aos profissionais comuns informações e uma descrição compl.eta sobre como os. métodos e os compostos reivindicados aqui são executados, fabricados e avaliados e se destinam exclusivamente a exemplificar a invenção, e.não a limitar o escopo relacionado à invenção dos -inventores.

Síntese de compostos de benzoxazinorifamicina

Os compostos de benzoxazinorifamicina podem ser preparados usando métodos que requerem a proteçãO e a desproteção seletiva de álcoóis, aminas-, sulfidris' e/ou grupos funcionais de ácido carboxilico. Por exemplo, os grupos de proteção çomumente usados para aminas, incluem carbamatos, como tert-butil, benzil, 2,2,2 -tricloroetil, 2-trimetilsililetil, 9-fluorenilmètil, alil, e m- nitrofenil. Outros grupos de proteção comumente usados para aminas incluem amidas, como formamidas, acetamidas, trifluoroacetámidas, sulfonamidas, trifluòrometanosulfonil amidas, trimetilsililetanosulfonamidas e têrt-butilsulfonil amidas. Exemplos de grupos dê proteção çomumente usados para ácidos carboxílicos incluem ésteres, como metil, etil, tert-butil, 9-fluorenilmetil, 2-(trimetilsilil)etóxi metil, benzil, difenilmetil, O-nitrobenzil, orto-ésteres e halo- ésteres. Exemplos de grupos de proteção çomumente usados para álcoóis incluem éteres, como metil, metoximetil, metoxietoximetil, metiltiometil, benziloximetil, tetraxdropiranil,etoxietil, benzil, 2-naftilmetil, 0- nitrobenzil, P-nitrobenzil, P-metoxiberizil, 9-fenilxantil, tritil (inclusive metoxi-tritis) e silil éteres. Exemplos de grupos de proteção çomumente usados para sulfidris incluem muitos dos grupos, de proteção usados para hidroxis. Além disso, os sulfidris podem ser protegidos em uma forma reduzida (por. exémplo, como bissulfetos.) ou uma forma oxidada (por exemplo, como ácidos sulfônicos, ésteres sulfônicòs ou amidas sulfônicas). Os grupos de proteção podem ser escolhidos de modo que essas condições, seletivas (por exemplo, condições acídicas, condições básicas, catálise por um nucleófilo, catálise por um ácido de lèwis ou hidrogenação) tenham que remover cada um, exclusivòs dos outros grupos tie proteção em uma molécula. As condições necessárias para a adição de grupos de proteção às funcionalidades de amina, álcool, sulfidril e ácido carboxilico e as condições necessárias para sua remoção são fornecidas em detalhes em T. W. Green and .P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed.), John Wiley & Sons, - 1991 e PJ. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Ver-lag, 1994 (incluídos aqui .para referênciá). Nos exemplos a seguir o uso dos grupos de .proteção é indicado em uma estrutura pela letra P, em que P para qualquer amina, ácido carboxilico, sulfidri.l ou álcool pôde ser qualquer um dos- grupos de proteção listados acima.

Exemplo 1. Procedimento de ligação geral

A síntese dos análogos de 5'-benz.oxazinorifamicina substituída, 5' -benztia-zinorif amicina- substituída e .5'- benzdiazinorifamicina substituída pode continuar através da mesma via g,eral, conforme mostrado-no Esquema 1, utilizando os métodos gerais divulgados na Patente Norte-americana N° 4.965.261 para o anexo de Minas para a posição.5'-. Nesse esquema, as azaquinonas de rifamicina de fórmula II , são dissolvidas em um solvente adequado, por exemplo, DMSO e reagem com -aminas ou a fórmula "III na' presença de um dióxido de manganês por várias horas à temperatura ambiente para formar azaquinonas' de fórmula IV.( Se necessário, as azaquinonas de fórmula IV podern ainda reagir com reagentes de desproteção para remover X na posição 25-, P' nas posições '21 e 23' e/ou qualquer grupo de proteção P" introduzido "com aminas da fórmula, III. Em algumas representações, a posição 25 pode ser ainda derivatizada com 'grupos que / introduzem propriedades farmacodinâmicas úteis como grupo quetransforma um análogo de rifamicina em uma pró-droga. Essesii grupos são conhecidos por especialistas na arte, cujos exemplos podem ser localizados em Testa e Mayer, Hydrolysis in Drug and Prodrúg Metabolism: Chemistry, Biochemistry and Enzymology, publicado por Vch Verlagsgesellschaft Mbh. (2003), incluído aqui para referência.

Esquema 1

10. Um exemplo geral é fornecido a seguir:

O composto 100 (1, 00 g, 1,09 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de metil (10 mL) e tratado com uma amina de fórmula V (2,18 mmol) e óxido de manganês (IV) (0,95g, 10,9 mmol) por 12 h a 120 h à temperatura ambiente de 65°C.A mistura da reação foi diluída subseqüentemente com etil acetato, filtrada "através de celite,lavada com água (x3) e secada em NaaSO4. A filtração, seguida pela remoção do solvente in vacuo, produziu um resíduo que foi purificado via cromatografia flash " (silica gel), utilizando um sistema de solvente apropriado, como 1-10% de metanol em cloreto de metileno, , para produzir uma benzoxazinorifamicina de fórmula VI. Se a purificação for desejada, foi executada uma segunda coluna que emprega C18 silica gel,- utilizando um sistema de solvente apropriado como 10% de água em metanol.

Como .alternativa, utilizando ós métodos descritos" em Helv. Chim. Acta 56:2369 (1973), uma rifamicina quinoná de fórmula VII pod°e reagir com uma anilina de fórmula VIII, conforme mostrado no Esquema 2, para produzir uma azaquinona de fórmula IX.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 56</formula>

Exemplo 2. Procedimento de desacetilação geral

Um composto de fórmula VI L00:mmol)- foi dissolvido em metanol (5 mL) e em seguida, tratado com hidróxido de sódio saturado em solução de metanol (5 mL) por 0,5-h a 3h à temperatura ambiente, A mistura da reação foi despejada em. seguida "em uma solução de cloreto de amônio e extraída com clorofórmio. O material orgânico foi lavado com água (2x) e secado em Na2SO4. A filtração, seguida pela remoção do solvente in vácuo, produziu o produto desacetil desejado da fórmula X. Se desejado, esses produtos podem ser purificados via ^cromatografia FlaSh (silica gel) usando um sistema de solvente apropriado, como 1-10% metanol em cloreto de metileno.

<formula>formula see original document page 57</formula>

• Exemplo 3. Síntese do Composto N° 1 (33-hidróxi-5'-('3- hidróxi-l-azetidinil)benzoxazinorifamicina, consulte a Tabela 1 da estrutura)

O composto do título é preparado utilizando ò procedimento de acoplamento geral do Exemplo 1 com o composto 100 (1 mmol), 3-hidróxi oxiazetidina, éter TBDMS' (2/5 mmol) e óxido de manganês (IV)-(10 mmol) Remoção do grupo de proteção de silil com. fluoreto de tetrabutilamônio fornece o composto 1.

Exemplo 4. Síntese do Composto N° 2 (25-O-deacetil-3'- hidróxi-5 - (3-hidróxi-1-azetidinil) benzoxazinorif amicina)

O composto do título é preparado pelo procedimento de desacetilação geral do Exemplo 2 usando o composto 1 para fornecer o composto 2.

Exemplo 5. Síntese do Composto N° 3 <formula>formula see original document page 58</formula>

O composto do titulo foi preparado utilizando o procedimento de acoplamento geral do Exemplo 1 com o composto 100 (933 mg,1,02 mmol), disponível ,comercialmente (1S,4S)-(+)-2,5-diaza-biciclo [2.2.1,] heptano diidrobrometo (531 mg, 2,04 mmol), diisopropiletilamina (1,07 mL,6,12 mmol). e óxido de manganês' (IV)" (887- mg, 10,2. mmol) para - fornecer o' composto 3 (206 mg, 23% de rendimento) como um sólido azulado, Mp=>330°C; ESI (+) MS: .897 r(M '+ H+);

U.V/Vis: λmax =649, 4 nm.

Exemplo 6. Síntese do Composto N° 4

<formula>formula see original document page 58</formula>

O composto do título foi preparado usando o procedimento de acoplamento geral do Exemplo 1, usando o 15 composto 100 .(1,27 g, 1,39 mmol), 2,5-diaza- biciclo [ 2 .2 . 2 ] octano diidrocloreto (515 mg, 2,78 mmol.· J. Heterocyclic Chem., 1974,' 449-451 e J. Med. Chem. 1974, 4"81- 487), diisopropiletlamina (1,45 mL, '8,34 rnmol);e óxido de manganês (IV) (1,21 g, 13,9 mmol) para fornecer o composto 4" (54 mg, 4% de rendimento) como um sólido azulado, Mp = > 300°C; ESI ( + ) MS: 911 (M+H+) ; UV/Vi.s : Âmax=653, 2' nm.

Exemplo 7. Síntese de Composto N0 5' (consulte a Tabela 1 da estrutura)

A amina precursora usada' no. preparo do composto 5 foi' preparada como segue:

<formula>formula see original document page 59</formula>

Foi acrescentado 2-(TrimetilSilil)etil p-nitrofenil carbonato (<2,53 g, 8,92 mmol) emabs. etanol (25 mL). a uma s_uspensãp agitada do composto 101 (Patente norte-americana N0 5, 654, 318, 1, 93g, 8,92 mmol) em ag. Na2CO3 (20 mL, 2M), seguido pela adição de água (10 mL). A reação foi refluxada com agitação por 1 hora, resfriada e, em seguida, agitada· sob uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente por 19 horas. A maior parte/do solvente foi removida in vácuo, e a pasta ,resultante foi dividida entre cloreto de metileno e água. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (x2). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em Na2SO4. A. -filtração seguida pela remoção do solvente in vácuo produziu um resíduo que foi purificado via cromatografia Flash (19:1, cloreto de metileno:metanol) para produzir o composto 102 (2, 59 g, -80% de rendimento) como. um óleo marrom claro, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 0,03 (s, 9H), 0;95-l,01 (m, 2H) , 1, 38-1, 76 - (m, 5H) , 2, 13-2 , 15 (m, 1H) , 2, 50 "(d, J- 8,9 Hz, 1H) , '2, 61-2, 67 (m, IH:) , 2,73- 2,87 (m, 3H) , 3,66 ' (dd, J= 21,5, 13,1 Hz, 2H) , 3,93 (bs, 1H)., 4,12-4,17 (m, 2Η), 4,62 (bs, 1Η), 7,22-7,31 (m, 5Η);

ESI ( + ) MS: 361 (NHHt) Uma mistura do cojfiposto 102 (2, 57 g, 7,12 mmol), Pd/C (1,3 g, 10%, úmido) e metanol (50 mL, pulverizada com H2) foi agitada -sob H2 de pressão balão por 18 horas. A reação foi filtrada por meio de celite, e o solvente foi removido in vácuo. O resíduo resultante foi purificado via MPLC (4:1, cloreto de metileno: metanol) pára produzir o composto 103 (951 mg, 49% de rendimento) como um. óleo amarelado, 1H NMR (GDCl3, 300 MHz) : 0,04 (s, 9H)V 0,98-1,03 (m, 2H), 1, 36- 1, 49 (m, 2H), 1, 67-1, 72 (m, 2H) , 1,71 (bs, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H),. 2,73-2,83 (m, 3H), 3,06x3,18 (m, 2H), 4,00 (d, J= 1.2, 3 Hz, 1H), 4,15-4,21. (m, 2H), 4,49-4,54 (m, 1H) ; ESI ( + ) MS: 271 (M 4-H+).

- Os precursores protegidos por Teoc para os compostos 5 e 6 foram preparados por procedimento de acoplamento geral 1 utilizando, o composto 100 (1,56 g, 1,11 mmol), amina 103 (922 mg, 3,41 mmol), e oxido, de manganês (IV) (1,49 g, 1.7,1 mmol) para fornecer 511 mg (2S%) de um sólido azulado (1 1.1, diastereômero A diasfereômero B) e, 6.01 mg (33%) de

Um sólido adulado (diastereômero Β). O diastereômero A eluiu primeiro usando ,uma coluna em sílica em MPLC (50-100% de etil acetato hexanos).

A mistura dos precursores dos diastereômeros A,e B protegidos por Teoc para o composto, 5 (1:1.1, diastereômero A: diastereômero B,363 mg, 0, 339 mmol), fluoreto de tetrabutilamônio (3,40 mL, 1,0- M em THF, 3/39 mmol) e acetonitrila (10 mL) foi agitada em um frasco selado a 50°C por 23 horas. A reação foi resfriada e despejada em água. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (x3) e secados em Nb2SO4. Ά filtração seguida pela remoção do solvente in vácuo produziu um resíduo que foi purificado via MPLC (gradiente; 1, 25-5% ^metanol: cloreto de metileno). seguida por cromatografia de camada fina preparatória (1,0 mm sílica, 9:1,/ cloreto de metileno:metanol, -50. mg por lâmina) para produzir o composto 5 como um sólido azulado (155 mg), Mp=>300°C; ESI ( + ) MS: 925 -'(M-+' H+); ,UV/Vis-:

Amax=650, 3nm.

Exemplo 8. Síntese de Composto N0 6 (consulte a Tabela 1 da estrutura)

Uma mistura do precursor do diastereômero B protegido por Teoc para o composto 6 do Exemplo 10 (337' mg, 0,.315 mmol) fluóreto de tetrabutilamônio (3,15 mL, 1,0 M em THF, 3,15 mmo 1) , e acetonitrila (10 mL) foi agitada em um frasco selado a 50°C por 23 horas. A reação foi resfriada e despejada em água. A camada aquosa foi extraída, com clorõfórmio,v(x 2). Os extratos. orgânicos combinados foram. lavados com água (x3) e secados em NaaSO4. A filtração seguida pela remoção' · do solvente in vácuo produziu um resíduo que foi purificado via MPLC (gradiente, 1,25-10% metanol:cloreto dè metileno) seguida por cromatografia de camada fina preparatória (1,0 mm sílica, 9:1, cloreto de metileno:metanol, -50 mg. por lâmina) para produzir- o composto 6 como um sólido azulado (162 mg), Mp=>320°C; ESI ( + ) MS: 925,(M+H+)(; UV/Vis: Amax'=650, 5 nm.

Exemplo 9. Síntese de Composto N0 7. (consulte a Tabela 1 da estrutura)

0 composto do título foi preparadopelo procedimento de desacetilação geral, do Exemplo 2 usando o· composto 5 (66 mg, 0,0713 ramol) para fornecer ó composto 7 (62 mg, 98% de rendimento) como um sólido azulado, Mp = 240 - 243°C; ESI ( + ) MS: 883 (M + H+) ; UV/Vis: ' Amax .= 650, 2 nm.

Exemplo 10. Síntese de Composfo N0 '8 (consulte a Tabela 1 da estrutura)

O composto do título foi preparado pelo procedimento de desacetilação geral do Exemplo 2 usando o composto 6 (103. mg, 0,111 mmol) para fornecer o composto 98 mg do composto 8 (100% de rendimento) como um sólido azulado, Mp = 216-227°C; ESI ( + ) MS:. 883 (M + H+); UV/Vis: Àmax=650,3 nm.

Exemplo 11. Síntese de Composto N0 9 (consulte a Tabela 1 da estrutura)

A amina precursora usada no preparo do composto 9 foi preparada como segue:

<formula>formula see original document page 62</formula>

Foi acrescentado 2-(Trimetilsilil)etil p-nitrofenil carbonato (1,35 g, 4,78 mmol) em acetonitrila (10 mL) a uma solução agitada do composto 104 (Tet. Lett 2002, 899-902, 920 mg, 4,55 mmol), e diisopropiletilamina (0,833 mL, 4,78 mmol) em acetonitrila (10 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 17,5 horas. O solvente foi removido in vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido era- etil acetato e lavado com 1M NaOH (x4), água (x2) ê, em seguida salmoura (x1) e secado em Na2SO4. A filtraçãò, seguida pela remoção do solvente in vácuo, forneceu um resíduo que foi "purificado via crorriatografia Flash (1:4, etil acetato hexanos, e, em seguida, 1:9 etil acetato hexanos) para produzir o composto 105 (664 mg, 42% de rendimento) como um óleo incolor, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 0,03 (s, 9H'), 0,96-1-, 02 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 4H), 2,29 (bs, 2Ή), 2, 59-2, 64 (m, 2H), 3;46 (s,. 2H), 4,15-4,29 (m, 4H) , 7,21-7·, 30 (m. 5H) ; ESI ( + ) MS: 347 (M + H+).

Uma mistura do composto 105 (64 5 mg, 1,8 6 mmol), Pd/C (250 mg, 10%, úmido) e metanol (25 mL) foi hidrogenada em um aparelho Parr a 50 psi H2 por 5 horas. A reação foi filtrada por meio de celite, e ό solvente- foi removido in vácuo para produzir o composto 106 (458 mg, 96% rendimento) como um sólido branco, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 0,03 (s, 9H), 0, 94-0, 99 .(m, 2H) , 1,76-1,91 (m, 5H) , 2, 60-2, 64 (m, 2H), 2,94 (bs, 2H), 4,11-4,18 (m, 4H) ; E1SI ( + ) MS: 257 (M- + H+), que foi usado sem purificação adicional.

O precursor de Teoc para o composto 9 foi preparado pelo procedimento de acoplamento geral do Exemplo 1 usando o composto 100 (805 mg, 0, 880 mmol), amina 106 (452 mg, 1,76 mmol) e óxido de manganês (IV) (765 mg, 8,80 mmol), que forneceu um sólido azulado (875 mg, 94% de rendimento), ESI (+) MS: 1055 (M + H+). Uma mistura desse precursor Teoc (506 mg, 0, 480 mmol), fluoreto de tetrabutilamônio (4,80 mL, 1,0 M " em THF, 4,80 mmol) e acetonitrila (15 mL) foi agitada em um frasco .selado a 50°C-por 22 horas. A reação foi résfriada, e o solvente - foi removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e lavado com água (x3) e secado em. Na2SO4. A filtração, seguida pela remoção do solvente in v.acuo, produziu um resíduo que foi purificado via MPLC. (gradiente, 2,5. - 10% metanol: cloreto de metileno), seguida por cromatografia.de fase reversa (C18 sílica, ;9:1, metanol:água), seguida pela cromatografia de camada fina preparatória (1,0 mm sílica, 9:1, cloreto de metileno metanol, 50 mg por lâmina) para produzir o composto 9 como um sólido azulado (198 mg, 45% de rendimento), Mp=210-212°C; ESI ( + ) MS: 911 (M + H+); UV/Vfs: Xmax =640,9 nm.

Exemplo 12. Síntese de Composto N0 10 (consulte a Tabela. 1 da estrutura)

O composto do título foi preparado pelo procedimento dé desacetilação geral do Exemplo 2 usando o composto 9 (87 mg, 0, 0955 mmol) para fornecer o composto 10 (83 mg, 100%- de rendimento) como um sólido, azulado, Mp = 208-229°C; ESI ( + ) MS:. 869 (M + H+); UV/Vis: Amax =641,2 nm. Exemplo.13. Síntese de Composto N0' 11 (consulte a Tabela 1 da estrutura)

A amina precursora usada no preparo do composto 11 foi preparada como segue:

<formula>formula see original document page 64</formula>

O etil cloroformato (0,491 mL, 5,14 mmol) foi' acrescentado a uma solução agitada de composto 101 (1,01 g, 4,67 mmol, Patente Norte-americana No. US 5.654.318), trietilamina -(0, 980 mL, 7,01 mmol) e cloreto de metileno (20 mL) a 0°C. A mistura da reação foi agitada sob uma atmosfera de N2 a 0°C por 30 minutos, extinta com NaHCiO3 saturado, e a camada foil aquosa extraída com cloreto de metileno (χ 1). 0 material orgânico foi combinado e secado em 'Na2SO. A -filtração seguida pela remoção do solvente íh va-cuo produziu ' um resíduo que fòi- 'purificado via cromatografia ; Flash (1:1, etil acetato:hexanos) para produzir o composto- 107 (1,06 g, 7 9% de rendimento)' como (um Óleo incolor, 1H NMR " (Ci)Cl3, 300 MHz) : 1,24(t,J=7,1 Hz, 3H) , 1, 37-1,72 (m, 4H) , 2, 10-2, 16 (m, 1H-),2,51 (d, J= 8,9 20 Hz, 1H), 2,64 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 2,75-2,84(m, 3H), 3,66 (dd, J= 24,2, 13;1 Hz, 2H) , 3,92 (bs, 1H), 4,11 (q,J= 7,1 Hz, 2H) ; 4,63 (bs, 1H) ,7, 22-7, 32 (m, 5H) ; ESI (+). MS: 289 (M + H+).

Uma mistura do composto 107 (1,05 g, 3, 64. mmol), Pd/C (300* mg, 10%, úmido) e metanol (25 mL) foi hidrogenada -em um aparelho Parr .a 50 psi H2 por 14,5 horas. A reação foi. filtrada por' meio de celite, e o solvente foi removido in vácuo para produzir o composto 108. (7 67 mg, '96% rendimento) como um sólido branco, 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : 1,27 (t, J = 3,5 Hz, 3Η), 1, 38-1, 45 (m, 2Η),·1,68-1,73 (m, 2Η), 2,04-, 2,07 (m, 2Η) , 2, 75-2,.83" (m, 3Η), 3, 09-3, 18 (m, 2Η), 4,00 (d, J= -11,5 Hz, 1Η), 4,11-4,17 (m, 2Η) 4, 52-4, 54 (m, 1Η); ESI ( + )— MS: -199 (Μ + H+), que foi usado sem purificação adicional.

O composto do titulo foi preparado pelo procedimento de acoplamento geral do Exemplo 1 usando o composto 100 (1,65 g, 1,80 mmol), amina 108 (712 mg, 3,59 mmol) e óxido de manganês (IV) (1,56 g, 18,0 mmol) para fornecer o composto 11, Diastereômero A (555 mg (31%) como ura sólido azulado (Rf "Superior usando etil acetato como eluente) e composto 12, Diastereômero B (660 mg, 37% de rendimento, não mostrado1 na Tabela) como um sólido azulado (Rf' inferior usando etil acetato ;como.eluente), Mp = > 300°C; ESI ( + ) MS:- 997 (M·+ H+) ; UV/Vis : Xmax =644",0 ηm.

Exemplo 14. Síntese, de Composto N0 13 (consulte a Tabela 1 da estrutura)

O composto do titulo foi preparadopélo procedimento.de desacetiláção geral do Exemplo, 2 usando o Compostoi 11- (110 mg, 0,110 mmol) para fornecer o composto 13 (97 mg, 92% de rendimento) como um sólido azulado, como mistura de- diastereôméros (conforme determinado ,por HPLC e 1H NMR) , Mp = >300°C; ESI (+) MS: 9,55 (M + H+); UV/Vis: Xmax=644,0 · nm. -

Exemplo 15. Síntese de Composto N0 14 (-consulte a Tabela 1 da estrutura)

A amina precursora usada no preparo do composto 47 foi preparada como segue:

<formula>formula see original document page 65</formula>

Foi acrescentado cloreto de acetil (0, 373 mL, -5,24 mmol) a umá solução agitada do composto 101 (1,03 g, 4,76 rnmol), trietilamiifia . (1,0 mL, 7,14 mmol) e cloreto de metileno (20 mLf a 0°C. A reação foi agitada sob uma atmosfera de N2 a 0°C por 1 hora. A reação foi ,extinta com NaHCO3 saturado, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (x 1). 0 material orgânico foi combinado e secado em Na2SO4. A filtração seguida pela remoção do solvente in vácuo produziu um resíduo que foi purificado via cromatografia Flash (9:1, cloreto de metileno:metanol) para produzir o composto 109 (1,09 g, 87%) como um óleo amarelo-claro, -1H NMR (CDCl3, 300 '.MHz): .1,31-1,78 (m, 4H),2,06-2,39 (m, 4H) , 2, 48-2, 90 (m, 4,~5H, conformador), 3,06-3,16' (m, 0,5H, conformador)·, 3, 58-3, 75 (m, 2,5H, conformador), 4,32-4,44 (m, 1H), 5,03 (q, J= 8,5 Hz, 0,5H, conformador), 7,21-7,35 (m, 5H) ; ESl'(+) MS: 259 (M + H+).

Uma mistura do composto 109 (2,18 g, 8,43 mmol), Pd/C· (500 mg, 10%, úmido) e metanol (50 mL) foi hidrogenáda em um aparelho Parr a 50 psi -H2 por 15 horas. A reação foi filtrada por meio de celite, e o solvente foi removido irí vácuo para produzir o composto 110 (1,55 g,96% rendimento) como um sólido branco, 1H NMR (CDCl3,500 MHz) : 1,35-1,53 (m,2H),1,-73-1,77 (m, 2H) , 2, 08-2, 14 (m,- 4H) , 2,56 (t,J= 10,-0 Hz,0,4H, conformador),2,,77 (t, J= 10,4 Hz, 0,6H,- conformador), v2,82-2, 86 (m, 2H),2,96 (t, J= 10,0 Hz. 0,4H, conformador), 2, 82-2, 86- (m, 2H),3,05-3,09 (m,1H),3,16- 3,25 (m, 1, 6H, conformador),' 3, 66 - ('d, J= 12,7 Hz, 0, 6H, conformador),4,27 (q, J= -8,1 Hz, 0,4H,-conformador),'4 ,51 (d, J = 13,9 Hz) Ό,·4Η, coaformador) , 4,97 (q, 'J= 8,1 Hz, 0, 6H, conformador) ; ESI ( + ) MS: 169 (M + H+") , que foi' usado sem purificação adicional.

O título do composto foi preparado pelo procedimento de acoplamento geral do Exemplo ,1,usando o còmposto 100 (381 g, 4,16 mmol), amina 110 (1,40g, 8,32 mmol) e óxido de -manganês(IV) ,(3,62 g, 41,6 mmol) para fornecer o composto' 14 (916 mg, 2-3% de rendimento) conto um sólido azulado, Mp=148-149°C; ESl' ( + ) MS: 967 (M + H+);

UV/Vis : Àmax=644,0 nm.

Exemplo 16. Análise MIC

Os MICs de compostos de candidato da invenção podem ser determinados, por exemplo, pelo método de Lee et al., = Am. Rev. Respir. Dis. 136:34 9 (1987). A um frasço BACTEC 12B (4 mL de meio 7H12B), é inoculado e cultivado 0,1 mL de uma diluição em 10 vezes de subcultura dos organismos de teste no meio 7H9 (densidade ótica a 540 nm, 0,1) a 37°C até que seja -obtido um índice de crescimento (GI) de 999.

Em seguida a cultura do líquido é removida e diluída 100 vezes, e 0,1 mL da diluição é inoculada em um frasco BACTEC 12B com ou sem um composto candidato. O composto candidato contendo frascos pode manter 0,1 mL da solução do composto candidato diluído corretamente para obter a concentração desejada. Um frasco de controle de 1%, 0,1 mL da diluição a 100 vezes do material usado na inoculação acima, é inoculado em frasco 12B sem o composto candidato. Os frascos" 12B são incubados a 37°C, e as leituras de GI são registradas diariamente, usando o instrumento.BACTEC 460 TB (Johnston Laboratories, Townsend, Md.), até que o frasco de controle atinja um GI superior a 30. Quando, as leituras finais no GI do candidato contendo frascos são inferiores às do controle de 1%, a drogá é considerada inibidora de mais de 99% da população bacteriana, e essa concentração será definida como o MIC.

A tabela 1 fornece os valores de MIC para alguns dos compostos da invenção. Tabela 1 - Estruras e valores de MIC

<table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table>

Tabela 1 - continuação <table>table see original document page 70</column></row><table>

*Α1 e B'representam as seguintes metades: <formula>formula see original document page 71</formula>

Outras representações

Todas as publicações e patentes citadas nesta especificação estão incluídas aqui para referência, pois cada publicação ou patente individual foi específica e individualmente indicada para inclusão para referência.

Embora a invenção precedente tenha sido descrita em alguns detalhes como forma de ilustração e exemplo para fins de clareza nva compreensão, ficará prontamente aparente aos profissionais de habilidade comum na arte sob orientação das explicações desta invenção que determinadas alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar dos princípios ou do escopd das reivindicações anexas. Ainda que a invenção tenhã sido descrita relacionada a representações especificas, será compreendido que ela está sujeita a modificações posteriores. Portanto, esse requerimento, deve cobrir quaisquer variações, usos ou adaptações da invenção que seguem, de modo geral, os princípios da invenção, inclusive afastamento da presente divulgação que venha a ser conhecido ou prática habitual na arte.

Outras representações estão incluídas nas reivindicações.

Claims (22)

1. Um composto com a fórmula: <formula>formula see original document page 73</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável dele derivado, caracterizado por: Aser H, OH1O-(C1-6 alquil), O-(C1-4 alcaril), O-(C6-12aril), 0-(C1-9 heteroaril) ou O-(C1-4 alquiheteroariL); W ser O, S, ou NR11 em que R1 é H, C^ alquil, Cm alcaril, Cw alquiheteroaril; X ser H ou COR2 , em que R2 é C1-6 alquil, que pôde ser substituído por grupos de 1-5 OH1 O-(C3-7 alquil), que pode ser substituído por grupos de 1-4 OH1 C6-12 aril, Cu alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alquiheteroaril, em que cada alquil carbono é unido a não mais que um átomo de oxigênio; Y ser H, Hal1 ou OR^Y3, em que R^Y3 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou C1-4 alquiheteroaril; Z ser H, Hal, ou ORz3; em que Rz3 é C1-6 alquil,C1-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril ou Cm alquiheteroaril; e R4 ter a fórmula: <formula>formula see original document page 73</formula> <formula>formula see original document page 74</formula> em que: R5 é H, C11-6 alquil, C1-4 alcaríl, C1-4 alqüiheteroaril, COR10, CO2R11, CONR10R11, CSR10, COSR11, CSOR11, CSNR10R11, SO2R11, ou SO2NR10R11, em que R10 é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-4 alqüiheteroaril, R11 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaríl, C-1-9 heteroaril ou C1-4 alquihetéroaril ou R10 e R11juntos formam uma ligação de C2-6, opcionalmente contendo um O não vicinal; R6 é H, C1-6 alquil, C1-4 alcaril, ou C1-4 alqüiheteroaril; R7 é H, C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-9 heteroaril, C2-9 heterociclil, C1-4 alcaril, C1-4 alqüiheteroaril, OR12, ou NR12R13 em que R12 é H, C1-6 alquil, C1-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-4 alqüiheteroaril, R13 é C1-6 alquil, C6-12 aril, C1-4 alcaril, C1-9 heteroaril, ou C1-4 alqüiheteroaril, ou R12 e R13 juntos formam uma ligação de C2-6, opcionalmente contendo um O hão vicinal; T é O, S, NR5, ou um elo; cada,R8 e R9 é, independentemente, H, C1-6 alquil, C1-12 aril, C1-9 heteroaril, C2-9 heterociclil, C1-4 alcaril, C1-4 alqüiheteroaril, ou R8 e R5 juntos formam um anel de 3-8 membros, opcionalmente contendo um oxigênio não vicinal, e cada r e s é, independentemente, 1 ou 2.

2. O composto da reivindicação 1, caracterizado por: o dito composto ser selecionado dentre o grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 75</formula> <formula>formula see original document page 76</formula>

3. Uma composição farmacêutica caracterizada por: compreender um portador ou um diluente do composto da reivindicação 1.

4. O método de tratamento ou prevenção de uma infecção microbiana ou condição causada por Uma infecção microbiana num animal, caracterizado por: compreender a administração ao dito animal do composto da reivindicação 1 em uma quantia suficiente para tratamento ou prevenção da dita infecção ou dita condição.

5. O método da reivindicação 4, caracterizado por: o dito composto ser. administrado por via oral, tópica, intravenosa, ou subcutânea.

6. O método da reivindicação 4, caracterizado por: o dito animal ser um humano.

7. O método da reivindicação 4, caracterizado por: a dita condição ser selecionada de um grupo consistindo de pneumonia adquirida em comunidade, infecções do trato respiratório superior e inferior, infecções de pele e do tecido mole, infecções de ossos e articulações, e infecções hospitalares de pulmão.

8. O método da reivindicação 4, caracterizado por:, a dita infecção ser uma irifecção persistente.

9. Ò método da reivindicação 4, caractérizado por:, a dita infecção ser uma infecção de ouvido.

10. O método da reivindicação 4, caracterizado por: a dita infecção microbiana ser uma infecção protozoária, bacteriana, viral ou fúngica.

11. O método da reivindicação 4, caracterizado por: a dita infecção microbiana ser utjia infecção intracelular.

12. O método da reivindicação 4, caracterizado por: a dita infecção sèr causada por coccus Gram-positivas.

13. O método da reivindicação 4, caracterizado por: a dita infecção ser causada por N.gonorrhoeae.

14. O método da reivindicação 4, caracterizado por: a dita infecção ser causada por C.difficile.

15. O método da reivindicação 4, caracterizado por: a dita infecção sercausada por C.pneumoniae. N'

16. O método da reivindicação 4, caracterizado por: a dita infecção ser causada por-H.pylori.

17. O método da reivindicação 16, caracterizado por: o dito método também compreender uma bomba inibidora de próton ou um preparado de bismuto.

18. O método da reivindiqação 4, caracterizado por: a dita infecção microbiana ser causada por bactéria selecionada dentre o grupo consistindo em Anaplasma bovis, A.caudatum, A. centrale, A. marginale, A. ovis, A. phagocytophila, A, platys, Bartonella bacilliformis, B. clarridgeiae, B. 1 élizabethae, B. henselae, B. henselae phage, B. quinta na, B. taylorii, B. vinsonii, Borrelia afzelii, Β. andersonii, Β. ahserina, Β. bissettii, Β. burgdorferi, Β. crocidurae, Β. garinii, B.hermsii, B. japonica, B. miyamotoi, B. parkeri, B. recurrentis, B.turdi, B. turicatae, B. valaisiana, Brucella abortus, B. melitensis, C. psittaci, C. trachomatis, Cowdria ruminantium, Coxiella burnetii, Ehrlichia canis, E. chaffeensis, E.equi, E. ewingii, E. muris, E. phagocytophila, E. platys, E. risticii, E. ruminantium, E. sennetsu, Haemobartonella canis, H. felis, H. muris, Mycoplasma arthriditis, M bucçale, M faucium, M. fermentans, M. genitalium, M. hominis, M. laidlawii, M. Ifpophilum, M. orale, M. penetrans, M. pirum, M. pneumoniae, M. salivarium, M. spermatophilum, Rickettsia australis, R. conorii, R. felis, R. helvetica, R. japonica, R. massiliae, R. mohtanensis, R. peacockii, R. prowazekii, R. rhipicephali, R. rickettsii, R. sibirica e R. typhi.

19. O método da reivindicação 4, caracterizado por: adicionalmente haver um segundo agente selecionado do grupo constituído de agente antifungo, agente antiviral, agente antibactericida e agente antiprotozoário.

20. O método para tratamento ou prevenção do desenvolvimento de uma doença associada à arteriosclerose num paciente que dele necessite, caracterizado por: administrar ao dito paciente o composto da reivindicação 1 numa quantidade efetiva para tratar ou prevenir o desenvolvimento da dita doença associada à arteriosclerose neste paciente.

21. O método da reivindicação 20, caracterizado por: adicionalmente à etapa de administração ao dito paciente de um segundo agente selecionado do grupo consistindo de: agente antiinflamatório, agente antibactericida, inibidor de agregação de plaquetas, anticoagulante, antipirético, e agente minimizador de lipídios.

22. O método da reivindicação 20, caracterizado por: anteriormente à administração do dito componente, o dito paciente ser diagnosticado como tendo a dita doença associada à arteriosclerose.