JPS6330490A - アミノベンゾキサジノリフアマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なリフアマイシン誘導体またはその塩お
よびその製造法、並びにこれを有効成分とする抗菌剤に
関するものである。更に詳しくは、本発明は、一般式（
１） 素数３〜８のシクロアルキル基または炭素数３〜５のア
ルケニル基を示し、几２は炭素数６〜２０のアルキル基
または−（ＣＨｚ）６　Ｒ３（ａは１〜４を示し、几は
一〇Ｈ＝ＣＨ２で示される基、−ＣＯ２Ｒ’（几４は炭
素数１〜３のアルキル基を示す）で示される基、炭素数
３〜６のシクロアルキル基またはある環状アミノ基を示
し、Ｒ５は水素またはハロゲン原子を示し、Ｒ６は炭素
数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルコキシア
ルキル基またはハロゲン原子を示し、またはＲ５とＲ６
とは結合して−（ＯＨ２）１）　−（ｂは２〜４を示す
）で示される基を示す〕で表わされる基、 ｄは１〜４を示し、ｅは１〜７を示す）で表わされる基
、 Ｎ（ＣＨ２Ｃ三０Ｈ）２で表わされる基を表わす））で
表わされる新規リファマイシン誘導体またはその塩及び
その製造法、並びにこれを有効成分とする抗菌剤に関す
るものである。

（従来の技術） 本発明によるリファマイシン誘導体は文献等に記載のな
い新規化合物である。

（問題点を解決するための手段および作用効果）本発明
者らは、式（Ｉ） で表わされるベンゾキサジノリファマイシン誘導体に、
式ＡＨ（Ａは前述の通り）で表わされるアミンを反応さ
せることにより、前記一般式（１）で表わされる新規リ
ファマイシン誘導体を得ることができ、得られた誘導体
が強い抗菌作用を有することを見出し、本発明に到達し
た。

前記式（ＩＩ）で表わされるリファマイシン誘導体に反
応させる式ＡＨ（Ａは前述の通り）で表わされとしては
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基
、ｎ−ブチル基、イソブチル基、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロヘプチル基、アリル基等があり、Ｒ２としてはｎ
−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基
、ヘキサデシル基、オクタデシル基、アリル基、メトキ
シカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、
シクロプロピルメチル基、シクロブチルエチル基、シク
ロへキシルプロピル基、２−（２−ピリジル）エチル基
、２−（３−ピリジル）エチル基等が挙ノ基であり、具
体的にはエチレンイミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ
基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基等が挙げら
れ、Ｒ５は水素、ヨウ素原子、臭素原子、フッ素原子が
挙げられ、Ｒ６にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、ヨウ素原
子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子が挙げられ、Ｒ５
とＲ６とが結合した基としては−（ＣＨ２）２−１−（
ＣＨ２）３−１　（Ｃ！Ｈ２）４−が挙げられる。

アミンがあり、具体的な例としては１，５−ジアザビシ
クロ（４，３，０）ノナン、１，８−ジアザビシクロ（
５，４，０）ウンデカン、１，４−ジアザビシクロ（４
，３，０）ノナン、１，４−ジアザビシクロ〔３゜２．
２〕ノナン、１，４−ジアザビシクロ（３，３，１：１
１ノナン等が挙げられる。

本発明による前記一般式（Ｉ）で表わされる新規リファ
マイシン誘導体は、多くの有機溶媒、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素預、エチルアルコール等のアルコー
ル類、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン等の芳香族
炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類に可溶
である。

本発明による前記一般式（Ｉ）で表わされる新規リファ
マイシン誘導体は塩基または酸のいずれとも塩を形成す
ることが可能である。塩を形成するために用いることが
できる塩基または酸としては、一般式（Ｉ）で表わされ
るリファマイシン誘導体と造塩可能な任意のものを選ぶ
ことができる。具体的な塩基との塩の例としては（１）
金属塩、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、
（２）アンモニウム塩、（３）アミン塩、特にメチルア
ミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピロリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン等
との塩がある。また、酸との塩の例としては（１）硫酸
、塩酸等の鉱酸との塩、（２）ｐ−１−ルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等の有機酸との塩がある。

本発明による前記一般式（Ｉ）で表わされる新規リファ
マイシン誘導体の製造は次のようにして行なうことがで
きる。即ち、前記一般式（Ｉ［）で表わされるリファマ
イシン誘導体をメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の有機溶媒に溶解し、−２０’Ｃから溶媒の
沸点までの温度で、式ＡＨ（Ａは前述の通り）で表わさ
れるアミンを塩酸等の酸共存下あるいは非共存下に、二
酸化マンガン等の酸化剤存在下あるいは非存在下に１時
間ないし１ケ月間反応させることによって得ることがで
きる。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセ
トン、酢酸エチル、クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いることがで
きるが、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等を用いれば良い結果が得られる。

反応温度としては一２０°Ｃから溶媒の沸点までの温度
を選ぶことができるが、−５°Ｃ〜５０°Ｃで反応させ
れば良い結果が得られる。反応時間は１時間から１ケ月
間程度であるが、最適の反応時間は反応に用いるアミン
の種類と量、酸化剤の有無、種類および量、反応温度等
の反応条件により異なるので、反応の進行を薄層クロマ
トグラフィー等で追跡して決めるべきである。酸化剤共
存下に行なう反応において、用いることができる酸化剤
としては、空気、酸素、二酸化マンガン、二酸化鉛、酸
化銀、フェリシアン化カリウム、過酸化水素等があるが
、二酸化マンガン、酸化銀、フェリシアン化カリウム等
を選べば良い結果が得られる。

本発明による一般式（１）で表わされるリファマイシン
誘導体は、暗紫色を呈する固体であるが、反応生成物か
らの分離精製は比較的容易である。即ち過剰量の反応に
用いた前記ＡＨ（Ａは前述の通り）で表わされるアミン
、反応溶媒等を除去し、得られた粗生成物を晶析、カラ
ムクロマトグラフィー等により精製することにより目的
とするリフアマイシン誘導体を得ることができる。

一般式（１）で表わされる新規リファマイシン誘導体は
、アスコルビン酸、ハイドロサルファイドナトリウム等
の還元剤で還元することにより、下記の一般式印 （Ａは前述の通り）で表わされるリファマイシン誘導体
に変換することも可能である。一般式（２）で表わされ
るリファマイシン誘導体も新規であり、強い抗菌力を有
する。

本発明による新規リファマイシン誘導体の代表例を表１
に示す。表１において、薄層クロマトグラフィーはメル
ク社製シリカゲル６０Ｆ２５４、薄層クロマトグラフィ
ー用プレート（２０α×２０ｃ７ｎ）を用いて実施した
。核磁気共鳴スペクトルの測定はテトラメチルシランを
内部標準として、重水素化クロロホルム溶液として行な
った。

本発明によるリファマイシン誘導体は、ダラム陽性菌及
び抗酸性菌に対して強い抗菌力を示す。

本発明による新規リファマイシン誘導体の抗菌力を日本
化学療法学会標準法〔日本化学療法学会誌、第２９巻、
７６頁（１９８１））に準じた方法により調べた。代表
例を表２に示す。表２から明らかなように本発明による
新規リファマイシン誘導体はダラム陽性菌及び抗酸性菌
に対して強い抗菌力を示すことが分る。なお、表中の誘
導体番号は表１の誘導体番号と対応するものである。

本発明による新規リファマイシン誘導体を１０００ｑ／
ｋｑの割合でマウスに経口投与したが、何らの毒性を示
さず、本発明による新規リファマイシン誘導体は低毒性
であることが分つｔコ。

以下余白 本発明によるリファマイシン誘導体の合成原料となる式
（ｎ）で表わされるベンゾキサジノリファマイシンは、
経口投与により殆んど吸収されない。

それに対して、本発明による一般式（Ｉ）で表わされる
リファマイシン誘導体は経口投与により吸収され、高い
血中濃度を示す。ウィスター系雄性ラット（１０〜１５
週令〕を用いて試験した所、例えば表１に示した誘導体
１１は２０〜／ｋｑの割合で経口投与した所、投与後１
．３．５時間目にそれぞれ４．３　ｍｃ４／ｌｓｌ　、
　８．２　ｍｃｙ／ｌｎｌ　１６．２　ｍｃｆ／ｌｌの
値を示した。なお、血中濃度の測定は、常法に従って、
ミクロコツカス・ルテウス菌（ＭｉｃｒＯ−ｃｃｏｃｕ
ｓ　１ｕｔｅｕｓ　　Ｉ　ＦＯ１２７０８）を険定菌と
する生物学的検定法により実施した。

本発明による新規リファマイシン誘導体を有効成分とし
て含有する抗菌剤の製剤としては、経口、経腸または非
経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができる。

具体的製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロ
ップ剤、生薬、軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明に
よる抗菌剤の製剤の担体としては、経口、経腸、その池
非経口的に投与するために適した有機または無機の固体
または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用いら
れる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチン
、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植
物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレン
ゲリコールがある。製剤中の担体に対する本発明の抗菌
剤の割合は０．２〜１００％の間で変化させることがで
きる。また、本発明による抗菌剤は、これと両立性の池
の抗菌剤その他の医薬を含むことができる。この場合、
本発明による抗菌剤が、その製剤中の主成分でなくても
よいことはいうまでもない。

本発明による抗菌剤は、一般に所望の作用が副作用を伴
うことなく達成される投与量で投与される。その具体的
な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成
人１日当り１０〜〜１０ｆ１好ましくは２０Ｍｙ〜５ｙ
程度で投与されるのが普通であろう。なお、本発明の抗
菌剤は有効成分として１〜〜５ダ、好ましくは８Ｑ〜１
ダの単位の薬学的製剤として投与することができる。

（実施例） 本発明の理解を一層明確なものとするために実施例を挙
げて説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明を限定
するものではない。

実施例１　（誘導体１の合成） ベンゾキサジノリファマイシン〔ヘルベティヵ・キミカ
・アクタ（Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ）　、　
５６巻。

２３６９頁、１９７８年に記載の方法によって合成）１
．Ｏｆをジメチルスルホキシド５ｔｔｔｌに溶解し、こ
れに０．３７　ｍｌのＮ−ヘキシルメチルアミンと１、
Ｏｙの二酸化マンガンを加え、室温で４２時間撹拌反応
させた。反応液に酢酸エチルを加え、順次、水、希塩酸
、飽和食塩水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去した。得ら
れた残渣をワコーゲル■Ｃ−２００を充填剤とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチ
ル）に附し、次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより晶析
し、目的とする誘導体１を０．５８！得た。

実施例２　（誘導体２の合成） 実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０、’
７２ｆのＮ−メチルオクタデシルアミンを用いて１４０
４０時間反応ない、以下同様の操作によって目的とする
誘導体２を０．１０　ｆ／得た。

実施例３　（誘導体３の合成） 実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０、２
４　ｙｓｌのＮ−アリルメチルアミンを用いて２３時間
反応を行ない、以下同様の操作により目的とす′る誘導
体３を０．５１ｙ得た。

実施例４　（誘導体４の合成） 実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、１．８
５ｒｔのＮ−アリルシクロヘキシルアミンを加え、４６
時間反応を行ない、以下同様の操作により目的とする誘
導体４をｏ、ｉｙ得た。

実施例５　（誘導体５の合成） 実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０、３
２　ｙｔｔｌのジアリルアミンを加え、４５時間反応を
行ない、以下同様の操作により目的とする誘導体５を０
．１Ｍ得た。

実施例６　（誘導体６の合成） １２５ｍ１のメタノールを一１５°Ｃに冷却したものの
中に３２．５ｍｌの塩化チオニルを加え、次いで１１．
１ｇのサルコシンを加え、温度を徐々に室温に戻しなが
ら４２時間撹拌反応させた。未反応の塩化チオニルとメ
タノールを減圧下に留去し、得られた残渣をエーテルで
洗い、１８ｙのサルコシンメチルエステル塩酸塩の粗生
成物を得た。

以下、実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて０
．５３／の上で得たサルコシンメチルエステル塩酸塩と
０．５３　ｔｇｌのトリエチルアミンを加え、１０日間
反応を行ない、以下同様の操作により目的とする誘導体
６をｏ、ｏｑｙ得た。

実施例７　（誘導体７の合成） 実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０．３
１１のＮ−プロピルシクロプロパンメチルアミン塩酸塩
と０．３６　ｍｌのトリエチルアミンを加え、７日間反
応を行ない、以下同様の操作により目的とする誘導体７
を０．１５ｙ得た。

実施例８　（誘導体８の合成） 実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０、８
５　ｔｎｌの２−（２−メチルアミノエチル〕ピリジン
を加え、２２時間反応を行ない、以下同様の操作により
目的とする誘導体８を０．２６ｙ得た。

実施例９　（誘導体９の合成） 実ｍ例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、１．５
０肩ｌのジフロパルギルアミンを加え、５日間反応を行
ない、以下同様の操作により目的とする誘導体９をｏ、
ｘｑｙ得た。

実施例１０　（誘導体１０の合成） ３−ヒドロキシピペリジン２０．２１を６０Ｃ）＋／の
ジオキサン−水（２：１）に溶解し、水冷下に撹拌しな
から１規定水酸化ナトリウム水溶液２００耐と４８．Ｏ
ｆのジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加丸、６０
°Ｃに加温しながら２時間反応させた。反応液を減圧下
に濃縮し、５％重硫酸カリウム水溶液で中和し、クロロ
ホルムで３度抽出し、クロロホルム層のクロロホルムを
減圧下に除き、残渣にシクロヘキサンを加え結晶化させ
、得られた結晶をシクロヘキサンで洗浄し、３６．２１
の１−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ
ピペリジンを得た。

上で得た１−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒド
ロキシピペリジン６、Ｏｙを５０ｍ１のテトラヒドロフ
ランに溶解し、１．２Ｆの水素化ナトリウム（純度６０
％）を加え、次いで５．５−のヨウ化メチルを加え、１
８時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除き、残渣に塩化
メチレンを加え、不溶物を戸別し、Ｐ液の溶媒を減圧下
に除いた。得られた油状物を水冷下にトリフルオロ酢酸
に加え、２時間撹拌し、次いで反応液を濃水酸化カリウ
ム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出し、溶媒を
減圧下に除いｔコ。得られた油状物を加熱減圧下（９０
°Ｃｓ　２０　ｍｍＨｑ　）で蒸留し、１．５１の３−
メトキシピペリジンを得た。

実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０、３
３　ｍｌの上で得た３−メトキシピペリジンを加え、１
５時間反応を行ない、以下同様の操作により目的とする
誘導体１０を０．７７ｙ得た。

実施例１１　（誘導体１１の合成） 実施例１０の３−ヒドロキシピペリジンに代えて、２３
．０ｙの３−ヒドロキシメチルピペリジンを用い、以下
同様に反応させ、３５．５ｙの１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−３−ヒドロキシメチルピペリジンを得た。

さらに実施例１０の１−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル
−３−ヒドロキシピペリジンに代え６５ダの上で得た１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシメチ
ルピペリジンを加え、以下同様に反応させ、加熱減圧下
（１１０”Ｃ１２０ｍｍＨｙ）で蒸留し、２．７９の３
−メトキシメチルピペリジンを得た。

実ｍ例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０．８
７ｔｙｔｌの上で得た３−メトキシメチルピペリジンを
加え、１６時間反応を行ない、以下同様の操作により目
的とする誘導体１１を０．６２ｙ得た。

実施例１２　（誘導体１２の合成） 実施例１１で合成した１　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−ヒドロキシメチルピペリジン６３ｇを２０ｍ
１の無水テトラヒドロフランに溶解し、水冷下に５．１
３ｆのヘキサフルオロプロペンージエチルアミンを加え
、水冷下に２４時間反応させ、次いで６０°Ｃに加温し
て１時間反応させた。減圧下に溶媒を除き、残渣をクロ
ロホルムに溶解し、水で３度、炭酸水素ナトリウム水溶
液で３度洗浄し、減圧下に溶媒を除いた。

得られた残渣を４規定塩酸ジオキサン溶液に加え、４時
間室温で反応させた。減圧下に溶媒を除き、残渣に水を
加え溶解し、クロロホルムで３度洗浄、次いで水層を濃
水酸化カリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで３
度抽出し、減圧下にクロロホルムを除き、得られた油状
物を加熱減圧下（８０°Ｃ１２４ｍｍＨｙ　）で蒸留し
、１．７５１の３−フルオロメチルピペリジンを得た。

実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０．２
９１の上で得た３−フルオロメチルピペリジンを加え、
３日間反応を行ない、以下同様の操作により目的とする
誘導体１２を０．８１／得た。

実施例１３　（誘導体１３の合成） 実施例１０の３−ヒドロキシピペリジンに代えて、１８
．５ｙの３−ヒドロキシピロリジンを用い、以下同様に
反応させ、４１．２１の１−　ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ヒドロキシピロリジンを得た。次いで、ジ
エチルアミノ三フッ化硫黄３．８ｍｌの１５ｍｔ塩化メ
チレン溶液を一６０°Ｃに冷却し、これに上で得た５、
６１／の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒド
ロキシピロリジンの１５ｍ１塩化メチレン溶液を、反応
温度を一５０°Ｃ以下に保ちながら加え、温度を徐々に
室温に戻しながら２２時間撹拌した。反応液を炭酸水素
ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで３度抽出し
、減圧下に溶媒を除き、得られた油状物を２０ｍ１のト
リフルオロ酢酸に水冷下に加え、２時間反応させた。反
応液を濃水酸化カリウム水浴液中に加えて塩基性とし、
塩化メチレンで３度抽出し、減圧下に溶媒を除き、得ら
れた油状物を加熱減圧下（６０°Ｃ，２０ｍｍＨｙ）で
蒸留し、０．２４Ｆの３−フルオロピロリジンを得た。

実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代九で、０、２
３１の上で得た３−フルオロピロリジンを加え、１８時
間反応を行ない、以下同様の操作により目的とする誘導
体１３を０．３２ｆｌ得た。

実施例１４　（誘導体１４の合成） 実施例１０で合成した１−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−ヒドロキシピペリジン６．０ｇの１５ｍ１塩化
メチレン溶液を、あらかじめ−６０°Ｃに冷却した８、
　８　ｍｌのジエチルアミノ三フッ化イオウの１５ｍ１
塩化メチレン溶液中に反応温度を一５０°Ｃ以下に保ち
ながら加えた。以下、実施例１３と同様の操作で処理し
、加熱減圧下（７０°Ｃ１２Ｃ１２Ｏりで蒸留し、０．
４１ｙの３−フルオロピペリジンを得た。

実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０、２
９　ｔｎｌの上で得た３−フルオロピペリジンを加え、
６時間反応を行ない、以下同様の操作により目的とする
誘導体１４を０．３４１得た。

実施例１５　（誘導体１５の合成） 実施例１０の３−ヒドロキシピペリジンに代えて、２０
．２１の４−ヒドロキシピペリジンを用い、以下同様に
反応させ、３３．９ｆの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ヒドロキシピペリジンを得た。次いで、実施
例１４の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒド
ロキシピペリジンに代えて、６．０ｙの上で得た１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジ
ンを用い、同様の操作で処理し、加熱減圧下（６０°Ｃ
，１５ｍＭＨｑ）で蒸留し、０．２８ｙの４−フルオロ
ピペリジンを得た。

実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０．２
１１の上で得た４−フルオロピペリジンを加え、１６時
間反応を行ない、以下同様の操作により目的とする誘導
体１５を０．３１ｙ得た。

実施例１６　（誘導体１６の合成） 実施例１０の３−ヒドロキシピペリジンに代えて、８０
．７１の４−ピペリドン塩酸塩・１水和物を、また１規
定水酸化ナトリウムの量を２００ｍ？から４００ｍ１に
変えて用い、以下同様の操作により３３．８ｙの１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンを得た。

次いで、実施例１４の１−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−ヒドロキシピペリジンに代えて、６．Ｏｆの
上で得た１　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピ
ペリドンヲ用イ、５日間反応を行ない、以下同様の操作
により処理し、加熱減圧下（’７０　’Ｃ１２０ｍｍＨ
ｙ　）で蒸留し、１．３５ｆの４，４−ジフルオロピペ
リジンを得た。

実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０．３
１ｓｔ／の上で得た４、４−ジフルオロピペリジンを用
い、４７時間反応を行ない、以下同様の操作により目的
とする誘導体１６を０．４８１得た。

実施例１７　（誘導体１７の合成） 実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０．３
２１の３−アザビシクロ（３，２，２）ノナンを用い、
１７時間反応を行ない、以下同様の操作により目的とす
る誘導体１７を０．４３１得た。

実施例１８　（誘導体１８の合成） ベンゾキサジノリファマイシン０．７８１をジメチルス
ルホキシド１０耐に溶解し、これに０．２５ｇの１，４
−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナン〔ジャーナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、　）　、　２６巻、２１０８頁、１９６０年
に記載の方法によって合成）０．２５Ｆと二酸化マンガ
ン１．Ｏｆとを加え、室温で１８時間撹拌反応させた。

以下、実施例１と同様に処理して目的とする誘導体１８
を０．６２１得た。

実施例１９　（誘導体１９０合成） 実施例１８の１，４−ジアザビシクロ（４，８，０）ノ
ナンに代えて、１，４−ジアザビシクロ（：１３．３．
２）ノナン〔ケミカル・アブストラクト（Ｏｈｅｍ。

Ａｂｓｔ、）、　５９巻、１３９９２頁ｊ１９６３年〕
０．２５ｆを用いて室温で１８時間反応を行ない、以下
実施例１と同様に処理して目的とする誘導体１つを０．
８５１得た。

実施例２０　（誘導体２０の合成） 実施例１８の１，４−ジアザビシクロ（４，３，０）ノ
ナンに代えて、１，３−ジアザビシクロ（Ｌ２．２）ノ
ナン〔ケミカル・アブストラクト（Ｏｈｅｍ。

Ａｂｓｔ、　）、　５９巻、１８９９２頁、１９６３年
〕０．２５ダを用いて、室温で２日間反応を行ない、以
下実施例１と同様に処理して目的とする誘導体２０を０
．０５ｙ得た。

実施例２１　（誘導体２１の合成） １．４−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−
ニン３０．４１と５％Ｐｔ−０３１とをシクロヘキサン
１５０＋＋＋４に加え、４５気圧で水素添加し、１．４
−ジアザビシクロ（５，４，０３ウンデカンを２５％含
有する油状物を得た。

実施例１８の１，４−ジアザビシクロ（４，３，０）ノ
ナンに代えて、上で得た油状物１ｙを用いて、室温で１
８時間反応を行ない、以下実施例１と同様に処理して、
目的とする誘導体２１を０．２０ｆ得ｔこ。

実施例２２　（誘導体２２の合成） 実施例１のＮ−ヘキシルメチルアミンに代えて、０．４
２ｍ／の１−（２−ピリミジル）ピペラジンを用い、４
時間反応を行ない、以下同様の操作により目的とする誘
導体２２を０．４１ｙ得た。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の一般式（ I ）で表わされるリフアマイシ
   ン誘導体およびその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛｛式中、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼｛Ｒ＾１は炭素数１
   〜５のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基ま
   たは炭素数３〜５のアルケニル基を示し、Ｒ＾２は炭素
   数６〜２０のアルキル基または−（ＣＨ＿２）ａ−Ｒ＾
   ３〔ａは１〜４を示し、Ｒ＾３は−ＣＨ＝ＣＨ＿２で示
   れる基、−ＣＯ＿２Ｒ＾４（Ｒ＾４は炭素数１〜３のア
   ルキル基を示す）で示される基、炭素数３〜６のシクロ
   アルキル基または▲数式、化学式、表等があります▼で
   示される基を示す〕で示される基を示す｝で表わされる
   基、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔▲数式、化学式、
   表等があります▼は炭素数２〜７の３員〜８員である環
   状アミノ基を示し、Ｒ＾５は水素またはハロゲン原子を
   示し、Ｒ＾６は炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２
   〜４のアルコキシアルキル基またはハロゲン原子を示し
   、またはＲ＾５とＲ＾６とは結合して−（ＣＨ＿２）ｂ
   −（ｂは２〜４を示す）で示される基を示す〕で表わさ
   れる基、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃは２〜６を示し
   、ｄは１〜４を示し、ｅは１〜７を示す）で表わされる
   基、 ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基、ま
   たは Ｎ（ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨ）＿２で表わされる基を表わす｝
   ｝
2. （２）一般式（ I ）において、Ａが▲数式、化学式、
   表等があります▼｛Ｒ＾１は炭素数１〜５のアルキル基
   、炭素数３〜８のシクロアルキル基または炭素数３〜５
   のアルケニル基を示し、Ｒ＾２は炭素数６〜２０のアル
   キル基または−（ＣＨ＿２）ａ−Ｒ＾３〔ａは１〜４を
   示し、Ｒ＾３は−ＣＨ＝ＣＨ＿２で示される基、−ＣＯ
   ＿２Ｒ＾４（Ｒ＾４は炭素数１〜３のアルキル基を示す
   ）で示される基、炭素数３〜６のシクロアルキル基また
   は▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を示
   す〕で示される基を示す｝で表わされる基である特許請
   求の範囲第１項記載のリフアマイシン誘導体およびその
   塩。
3. （３）一般式（ I ）において、Ａが▲数式、化学式、
   表等があります▼〔▲数式、化学式、表等があります▼
   は炭素数２〜７の３員〜８員である環状アミノ基を示し
   、Ｒ＾５は水素またはハロゲン原子を示し、Ｒ＾６は炭
   素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルコキシ
   アルキル基またはハロゲン原子を示し、またはＲ＾５と
   Ｒ＾６とは結合して−（ＣＨ＿２）ｂ−（ｂは２〜４を
   示す）で示される基を示す〕で表わされる基である特許
   請求の範囲第１項記載のリフアマイシン誘導体およびそ
   の塩。
4. （４）一般式（ I ）において、Ａが▲数式、化学式、
   表等があります▼（ｃは２〜６を示し、ｄは１〜４を示
   し、ｅは１〜７を示す）で表わされる基である特許請求
   の範囲第１項記載のリフアマイシン誘導体およびその塩
   。
5. （５）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされるベンゾキサジノリフアマイシンに、式ＡＨ
   ｛｛Ａは▲数式、化学式、表等があります▼｛Ｒ＾１は
   炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアル
   キル基または炭素数３〜５のアルケニル基を示し、Ｒ＾
   ２は炭素数６〜２０のアルキル基または−（ＣＨ＿２）
   ａ−Ｒ＾３〔ａは１〜４を示し、Ｒ＾３は−ＣＨ＝ＣＨ
   ＿２で示される基、−ＣＯ＿２Ｒ＾４（Ｒ＾４は炭素数
   １〜３のアルキル基を示す）で示される基、炭素数３〜
   ６のシクロアルキル基または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼で示される基を示す〕で示される基を示す｝で
   表わされる基、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔▲数式、化学式、
   表等があります▼は炭素数２〜７の３員〜８員である環
   状アミノ基を示し、Ｒ＾５は水素またはハロゲン原子を
   示し、Ｒ＾６は炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２
   〜４のアルコキシアルキル基またはハロゲン原子を示し
   、またはＲ＾５とＲ＾６とは結合して−（ＣＨ＿２）ｂ
   −（ｂは２〜４を示す）で示される基を示す〕で表わさ
   れる基、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃは２〜６を示し
   、ｄは１〜４を示し、ｅは１〜７を示す）で表わされる
   基、 ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基、ま
   たはＮ（ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨ）＿２で表わされる基を表わ
   す｝｝ で表わされるアミンを反応させることを特徴とする、式
   （ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （Ａは前述の通り）で表わされるリフアマイシン誘導体
   の製造法。
6. （６）酸化剤存在下に式（II）で表わされるベンゾキサ
   ジノリフアマイシンにＡＨ（Ａは前述の通り）で表わさ
   れるアミンを反応させる特許請求の範囲第５項記載のリ
   フアマイシン誘導体の製造法。
7. （７）酸化剤が二酸化マンガンである特許請求の範囲第
   ６項記載のリフアマイシン誘導体の製造法。
8. （８）下記の一般式（ I ）で表わされるリフアマイシ
   ン誘導体またはその塩を有効成分とする抗菌剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛｛式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼｛Ｒ
   ＾１は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜８のシク
   ロアルキル基または炭素数３〜５のアルケニル基を示し
   、Ｒ＾２は炭素数６〜２０のアルキル基または−（ＣＨ
   ＿２）ａ−Ｒ＾３〔ａは１〜４を示し、Ｒ＾３は−ＣＨ
   ＝ＣＨ＿２で下される基、−ＣＯ＿２Ｒ＾４（Ｒ＾４は
   炭素数１〜３のアルキル基を示す）で示される基、炭素
   数３〜６のシクロアルキル基または▲数式、化学式、表
   等があります▼で示される基を示す〕で示される基を示
   す｝で表わされる基、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔▲数式、化学式、
   表等があります▼は炭素数２〜７の３員〜８員である環
   状アミノ基を示し、Ｒ＾５は水素またはハロゲン原子を
   示し、Ｒ＾６は炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２
   〜４のアルコキシアルキル基またはハロゲン原子を示し
   、またはＲ＾５とＲ＾６とは結合して−（ＣＨ＿２）ｂ
   −（ｂは２〜４を示す）で示される基を示す〕で表わさ
   れる基、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃは２〜６を示し
   、ｄは１〜４を示し、ｅは１〜７を示す）で表わされる
   基、 ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基また
   は、Ｎ（ＣＨ＿２≡ＣＨ）＿２で表わされる基を表わす
   ｝｝