JP6974496B2 - Hifプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害剤としてのカンナビジオール誘導体 - Google Patents
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Description
−本明細書で以下に開示する実施例2に示すように、PHDの活性を阻害する、すなわち、前記化合物はPHDによるHIFタンパク質のヒドロキシル化を阻害する、
−以下に開示する実施例1に示すように、HIF経路を活性化する、
−本明細書で以下に開示する実施例2に示すように、HIFタンパク質レベルを安定化する、
−本明細書で以下に開示される実施例3に示されるように、ヒト血管内皮細胞において血管新生を誘導する、
−本明細書で以下に開示される実施例4に示されるように、HIF−1α依存性遺伝子の発現を誘導する、及び
−以下に開示される実施例5に示されるように、コラーゲン収縮を誘発する。
異なる化合物の生物学的活性を調べるために、NIH−3T3−EPO−Luc細胞(表1)又はHaCaT−EPO−luc細胞(表2)のいずれかでHIF−1αトランス活性化アッセイを実施した。NIH3T3−EPO−luc細胞及びHaCaT−EPO−luc細胞は、Epo−Lucプラスミドで安定的にトランスフェクトされている。EPO−低酸素応答性領域(HRE)−ルシフェラーゼレポータープラスミドには、ルシフェラーゼ遺伝子に融合したエリスロポエチン遺伝子のプロモーターからのHREコンセンサス配列の3つのコピーが含まれている。
式(I)の化合物によるHIF−1α安定化の制御に関する洞察を得るために、異なる細胞型におけるHIF−1α発現への影響を調べた。ヒト乏突起膠細胞であるMO13.3細胞を、150μMのDFX又は1μMのカンナビジオール(CBD)、VCE−004、化合物II〜V(図1A)、化合物VI〜X(図1B)のいずれかにで6時間刺激した。その後、細胞をPBSで洗浄し、10mMのNaF、1mMのNa3VO4、10μg/mLのロイペプチン、1μg/mLのペプスタチン、1μg/mLのアプロチニン、及び1μL/mLの飽和PMSFを添加した、50μLのNP−40緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.5、150mMのNaCl、10%グリセロール、及び1%NP−40)でインキュベートした。遠心分離後、上清をSDSサンプルバッファーと混合し、95℃で沸騰させた。タンパク質を8%〜10%ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル(SDS−PAGE)で電気泳動し、ポリフッ化ビニリデン膜(膜あたり20Vで30分)に転写した。脱脂乳又はBSA含有TBST緩衝液でブロッキングした後、一次抗体を加えた。洗浄した膜を、増強化学発光システム(USB)によって検出された西洋ワサビペルオキシダーゼに結合した適切な二次抗体とともにインキュベートした。HIF−1αに対する抗体(610959)はBD Biosciencesから購入し、抗−β−チューブリン抗体(クローンAA2)はSigma−Aldrich(米国ミズーリ州セントルイス)から購入した。
ヒト微小血管内皮細胞(HMEC)は、化合物VIIIの濃度を増加させながら処理し(図5A)、異なる時点において化合物VIII(2.5μM)で処理した(図5B)。化合物VIIIが、濃度依存的にMO13.3細胞のHIF−1αレベルの安定化を誘導することが示されている(図5A)。さらに、化合物VIIIは、PDH1、PHD2、及びPHD3の発現に影響を与えることなく、このタイプの細胞でHIF−2αレベルの安定化も誘導する(図5C)。HIF−1αの最大発現は、化合物VIIIによる3時間の処理後に達成されたことも示されている(図5B)。同様に、化合物VIIIは、神経細胞株であるSK−N−SHのHIF−1αレベルの安定化も誘導する(図6)。
生理学的モデルで化合物VIIIによる刺激の機能的結果をテストするために、血管新生のモデルとして内皮細胞管形成を測定した。CellPlayer(商標)GFP AngioKit−96(Essen BioScience Inc.、英国ウェルインガーデンシティ)は、尿細管形成の初期段階におけるヒトマトリックス(通常のヒト皮膚線維芽細胞、NHDF)及び内皮細胞(HUVEC)の増殖共培養系として提供された。CellPlayer 96ウェル動的血管新生アッセイを、製造元のプロトコルに従って実施した。簡単に説明すると、レンチウイルス感染した緑色蛍光タンパク質(GFP)-HUVECを、96ウェルマイクロプレートで正常なヒト皮膚線維芽細胞と共培養した。プレートをIncuCyteに載置し、6時間ごとに7日間、位相及び蛍光の両方で画像を自動的に取得した。1日目に、化合物VIII(1μM)又はrhVEGFA(10ng/mL)を内皮管腔ネットワークに添加し、実験中ずっと維持した。Essen BioScience Angiogenesis Analysis Moduleを使用して、7日間のアッセイでの管腔形成を定量化した。このモジュールは、管腔の長さや分岐点の形成など、ネットワーク形成に対する血管新生の影響を評価するために使用される複数のアッセイ測定基準を提供する。簡単に説明すると、蛍光画像を分析して、インビトロネットワークに非常に近いセグメンテーションマスクを生成した。次に、マスクを改良して管腔形成イベントを具体的に識別し、IncuCyteソフトウェア及びGraphPad Prismソフトウェア(カリフォルニア州ラホーヤ)を使用して動的応答をプロットした。
Claims (4)
- 式(I)の化合物又はその誘導体、及び少なくとも1種の医薬的に不活性な成分を含む、低酸素誘導因子(HIF)プロリルヒドロキシラーゼ(PHD)活性阻害から恩恵を受ける状態の治療における使用のための組成物であって、
前記医薬的に不活性な成分は、賦形剤、担体、及びその組み合わせからなる群より場合により選択され、そして
前記HIF PHD活性阻害から恩恵を受ける状態が、脳卒中、外傷、貧血、心筋虚血−再灌流障害、急性肺障害、感染症、糖尿病性及び慢性創傷、臓器移植、急性腎障害、及び動脈疾患からなる群より選択される、
前記組成物。
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