ES2657940T3 - Derivados de quinona de cannabinoides - Google Patents

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Abstract

Derivados quinona de cannabinoides. La presente invención hace referencia a derivados quinona de cannabinoides para ser usados como medicamentos, particularmente, como agonistas de PPARg para tratar enfermedades cuya etiología está basada en una función alterada del PPARg como factor de transcripción, es decir, enfermedades relacionadas con PPARg.

Description

imagen1
insulina, y nivel elevado de glucosa en sangre (Lottenberg et al., 2007; Murphy y Holder, 2000). El síndrome metabólico tiene como causa principal la resistencia a la insulina, que es secundaria al exceso abdominal o al tejido adiposo visceral.
5 Cabe destacar que los agonistas de PPARg han demostrado efectos antiinflamatorios y neuroprotectores en varios modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y apoplejía, así como en algunos estudios clínicos (Bernardo y Minghetti, 2008).
Adicionalmente, PPARg ha de de considerarse formalmente un gen supresor de tumores en el sentido genético. Se
10 expresa en varias células tumorales y la activación de PPARg mediante ligando conduce tanto a la inhibición de la proliferación celular como a la inducción de la apoptosis (Tachibana et al., 2008; Tontonoz y Spiegelman, 2008).
Los efectos beneficiosos de la activación de PPARg pueden utilizarse para el tratamiento de varias enfermedades, como se muestra en la Tabla 1. Esta tabla resume las acciones de los PPAR en las enfermedades inflamatorias.
15 Abreviaturas: ↓ inhibición, ↑ estimulación, células estrelladas hepáticas (CEH), células del músculo liso vascular (CMLV), proteína-1 de quimioatracción de monocitos (MCP-1 ), T-auxiliar (Th), factor de necrosis tumoral α (TNFa), ciclooxigenasa (COX), interferón-gamma (INFy), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1 ). Adaptado de Kostadinova et al., 2005.
20 Tabla 1
Enfermedad
Efecto de PPARγ y sus ligandos
Aterosclerosis
↓Reclutamiento de células inmunes ↓Migración y proliferación de CMLV.
Enfermedades intestinales inflamatorias
↓IL-1β-inducida, IL-8 y MCP-1 en células epiteliales del colon. Modulación de la respuesta inflamatoria: ↓Th1 y ↑Th2. Mejora de la colitis en modelos de ratones. Mejora de la colitis en 4/15 pacientes.
Artritis reumatoide
↑Sinoviocitos y apoptosis de condrocitos. ↓TNFα, IL-1β y COX-2 en sinoviocitos reumatoides. Mejora de la artritis en modelos de ratones.
Fibrosis hepática
↓Activación de las CEH. ↓Activación de las células de Kupffer.
Nefropatía
↓IL-1β, MCP-1, COX-2, iNOS, proliferación y ↑apoptosis de las células mesangiales. Mejora de la micro-albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2 y ratas diabéticas.
Psoriasis y cicatrización cutánea
Mejora de las lesiones de psoriasis en modelos de ratón y pacientes.
Pancreatitis
↓Desarrollo de pancreatitis crónica en modelos de ratón.
Gastritis
↓TNFα, iNOS, IL-1β, COX-2 y apoptosis en la mucosa gástrica. Mejora de la gastritis en modelos de ratón.
Trastornos neurodegenerativos
↓iNOS, TNFα, IL-1β, IL-6, INFy, MCP-1 y COX-2 en astrocitos y microglía. ↓Apoptosis neuronal.
Cáncer
↑Apoptosis y ↓proliferación de células cancerígenas. ↓Cáncer de colon asociado con colitis en modelos de ratón.
Se reconoce generalmente que existen varios efectos secundarios asociados con los ligandos de PPARg, incluyendo ganancia de peso, edema y aumento de lipoproteínas del plasma (Gelman et al., 2007). Se están investigando actualmente nuevos agonistas de PPARg que no posean estos efectos secundarios, y se sugiere que
25 los agonistas de afinidad parcial o baja pueden ser beneficiosos (Gelman et al., 2007).
La unión directa de cannabinoides a PPARs ha sido demostrada en varios estudios a través de ensayos de genes indicadores o ensayos de adipogénesis en 3T3-L1. Estos incluyen oleiletanolamida (Fu et al., 2003), ácido ajulémico (Liu et al., 2003; Burstein, 2005), 2-araquidonoilglicerol (Burstein, 2005), anandamida (Bouaboula et al., 2005), 30 WIN55212-2, noladín éter y virodamina (Sun et al., 2007), ∆9-THC (O'Sullivan et al., 2005), y CBD (O 'Sullivan et al., 2009). Se ha descrito que alguno de ellos interaccionan con el dominio LBD de PPARg (Liu et al. 2003; O'Sullivan et al., 2009). Sin embargo, la activación de PPAR no es común a todos los cannabinoides (LoVerme et al., 2006; Bouaboula et al., 2005; Fu et al., 2003). La activación de PPAR mediante cannabinoides se ha sugerido en algunas revisiones (O'Sullivan y Kendall, 2009; Burstein, 2005; O'Sullivan, 2007; Sun y Bennett, 2007). No obstante, nunca
35 se han notificado los derivados de quinona de cannabinoides por su actividad PPARg.
Como se muestra en los ejemplos comparativos llevados a cabo en la presente invención, desafortunadamente muchos de esos agonistas de PPARg conocidos, particularmente algunos derivados de cannabinoides, exhiben una baja eficacia de unión a PPARg y por lo tanto, un efecto agonista de PPARg reducido. Además, aún peor, algunos
40 de ellos muestran una elevada toxicidad en varios tipos celulares (citotoxicidad).
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estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o ésteres de celulosa de alquil inferior, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, pentaeritritol, ésteres de ácidos grasos, polioxietileno, hidroximetilcelulosa, y polivinilpirrolidona. De forma similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como 5 glicerilmonoestearato o glicerildiestearato, solo o mezclado con cera. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, emulsificantes y agentes de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las formulaciones pueden ser formuladas para proporcionar una liberación rápida, sostenida
o retardada del principio activo tras la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y mezcladas, si se desea, con agentes auxiliares, emulsificantes, sales influyentes en la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionan de forma perjudicial con los compuestos activos.
15 La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el compuesto de interés al sitio de acción deseado o apropiado, tal como oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, p. ej., rectal, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o pomada.
Para la administración nasal, la preparación puede contener el compuesto de interés disuelto o suspendido en un portador líquido, en particular un portador acuoso, para la aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos, tales como agentes solubilizantes, p. ej., propilenglicol, surfactantes, potenciadores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina o conservantes tales como parabenos.
Como se conoce en la técnica, para la preparación de formulaciones tópicas, el compuesto de interés se coloca en
25 un vehículo dermatológico. La cantidad del compuesto de interés a administrar y la concentración del compuesto en las formulaciones tópicas depende del vehículo, sistema de liberación o dispositivo seleccionado, la afección clínica del paciente, los efectos secundarios y la estabilidad del compuesto en la formulación. De este modo, el médico emplea la preparación apropiada que contiene una concentración apropiada del compuesto de interés y selecciona la cantidad de formulación administrada, dependiendo de la experiencia clínica con el paciente en cuestión o con pacientes similares.
Para las aplicaciones oftálmicas, el compuesto de interés es formulado en soluciones, suspensiones y pomadas apropiadas para su uso en el ojo. Las concentraciones son normalmente las discutidas anteriormente para preparaciones locales.
35 Para la administración oral, pueden prepararse formas de dosificación única sólida o fluida. Para la preparación de composiciones sólidas, tales como comprimidos, el compuesto de interés se mezcla en formulaciones con ingredientes convencionales, tales como talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, silicato de magnesio y aluminio, sulfato cálcico, almidón, lactosa, acacia, metilcelulosa y materiales funcionalmente similares como diluyentes o portadores farmacéuticos.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto de interés con un diluyente farmacéutico inerte y llenando con la mezcla una cápsula de gelatina dura de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda se preparan mediante la encapsulación en una máquina de una suspensión del compuesto de interés con un aceite vegetal aceptable,
45 petrolato líquido ligero u otro aceite inerte. Pueden prepararse formas de dosificación única fluida para la administración oral, tales como siropes, elixires y suspensiones. Las formas solubles en agua se pueden disolver en un vehículo acuoso con azúcar, agentes aromáticos saborizantes y conservantes para formar un sirope. Un elixir se prepara utilizando un vehículo hidroalcohólico (p. ej., etanol) con edulcorantes adecuados tales como azúcar y sacarina, junto con un agente aromático saborizante. Las suspensiones se pueden preparar con un vehículo acuoso con la ayuda de un agente de suspensión tal como acacia, tragacanto y metilcelulosa.
Las formulaciones apropiadas para su uso parenteral son evidentes para el experto en la materia, tales como el uso de soluciones o suspensiones inyectables adecuadas. La formulación, que es estéril, es adecuada para varias vías de administración tópica o parenteral, que incluyen la vía intradérmica, intramuscular, intravascular y subcutánea.
55 Además del compuesto de interés, las composiciones pueden incluir, dependiendo de la formulación y el modo de administración deseado, portadores o diluyentes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, que incluyen vehículos utilizados habitualmente para formar composiciones farmacéuticas para la administración en animales o seres humanos. El diluyente se selecciona de forma que no afecte indebidamente a la actividad biológica de la combinación. Ejemplos de dichos diluyentes que son especialmente útiles para las formulaciones inyectables son agua, varias soluciones salinas, soluciones de sales orgánicas o inorgánicas, solución de Ringer, solución de dextrosa y solución de Hank. Además, la composición o formulación farmacéutica puede incluir aditivos tales como otros portadores, adyuvantes o estabilizantes no tóxicos, no terapéuticos y no inmunogénicos.
65 Es más, se pueden incluir en la formulación excipientes. Los ejemplos incluyen codisolventes, surfactantes, aceites, humectantes, emolientes, conservantes, estabilizantes y antioxidantes. Se puede utilizar cualquier tampón
imagen5
sinérgico cuando se dan en combinación con los fármacos abarcados en la presente divulgación incluyen análogos de vitamina D, varios derivados del ácido retinoico y otros activadores del receptor X retinoide o receptores del ácido retinoico que incluyen, entre otros, compuestos tales como LG100268, tazaroteno, TTNPPB, AGN190121, adapaleno, o LGD1069 (Targretin).
Por lo tanto, la presente divulgación se refiere a compuestos de Fórmula (I) o derivados de la misma:
imagen6
10 enlaque
R1 significa un grupo hidrógeno, hidroxilo, metilo o aldehído, R2 significa un derivado de ciclohexeno o un compuesto alifático, preferentemente un alqueno, y R3 significa un grupo hidroxilo o metiloxi,
15 exceptuando el compuesto de fórmula (II)
imagen7
En una realización preferente, los compuestos desvelados en la presente memoria son aquellos de Fórmula (III), 20 (IV), (V) y los de la presente invención de Fórmula (VI):
Hidroxi-CBD-Q (H-CBD-Q)
imagen8
Metil-CBD-Q (M-CBD-Q)
Formil-Metoxi-CBD-Q (FM-CBD-Q)
imagen9
imagen10
La segunda realización desvelada en la presente memoria se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (VI) como medicamentos, particularmente como agonistas de PPARg en el tratamiento de enfermedades relacionadas con
10 PPARg, seleccionadas entre enfermedades inflamatorias (por ejemplo: aterosclerosis, enfermedades intestinales inflamatorias, artritis reumatoide, fibrosis hepática, neuropatía, psoriasis, cicatrización cutánea, regeneración de la piel, pancreatitis, gastritis, trastornos neurodegenerativos o cáncer), enfermedades metabólicas (por ejemplo, hipertensión, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia (HDL-C), obesidad), y diabetes tipo II.
15 La tercera realización desvelada en la presente memoria se refiere al uso del compuesto de Fórmula (VI) mencionado anteriormente para la preparación de una composición para el tratamiento de enfermedades relacionadas con PPARg seleccionadas entre enfermedades inflamatorias (por ejemplo: aterosclerosis, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, fibrosis hepática, neuropatía, psoriasis, cicatrización cutánea, regeneración de la piel, pancreatitis, gastritis, trastornos neurodegenerativos o cáncer), enfermedades metabólicas (por ejemplo
20 hipertensión, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia (HDL-C), obesidad), y diabetes tipo II.
La cuarta realización desvelada en la presente memoria se refiere a una composición que comprende al menos uno de los compuestos mencionados anteriormente y cualquier excipiente aceptable adecuado.
25 La última realización desvelada en la presente memoria se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades relacionadas con PPARg seleccionadas entre enfermedades inflamatorias (por ejemplo: aterosclerosis, enfermedades intestinales inflamatorias, artritis reumatoide, fibrosis hepática, neuropatía, psoriasis, cicatrización cutánea, regeneración de la piel, pancreatitis, gastritis, trastornos neurodegenerativos o cáncer), enfermedades metabólicas (por ejemplo hipertensión, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia (HDL-C), obesidad), y diabetes tipo
30 II; que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de la composición anterior.
Breve descripción de las figuras
A continuación se describen brevemente las figuras de la divulgación. Se incluye una explicación en profundidad de 35 cada figura en cada ejemplo pertinente.
Figura 1. Ensayo de unión a PPARg de algunos cannabinoides conocidos.
La concentración del compuesto ensayado (µΜ) se muestra en el eje x y el porcentaje de reducción de la polarización fluorescente tomado como medición de la unión a PPARg se muestra en el eje y. Esta figura
40 muestra cómo algunos cannabinoides comprendidos en el estado de la técnica se unen directamente a PPARg, observándose los mejores valores con CBD-Q y CBN. Figura 2. Ensayo comparativo de unión a PPARg de CBG vs CBG-Q. La concentración del compuesto ensayado (µΜ) se muestra en el eje x y el porcentaje de reducción de la polarización fluorescente tomado como medición de la unión a PPARg se muestra en el eje y. Esta figura indica
45 que CBG-Q se une directamente a PPARg, con el mejor valor de CI50, en comparación con CBG y también con
imagen11
Ejemplos
Los ejemplos de la presente divulgación descritos a continuación pretenden ilustrar sus realizaciones preferentes sin limitar su alcance de protección. 5
Ejemplo 1. Ensayo de unión a PPARg.
La capacidad de los compuestos desvelados en la presente memoria para unirse al dominio de unión al ligando de PPARg se midió utilizando el kit de PolarScreen™ PPARg Competitor Assay Green (Invitrogen). Brevemente, los competidores se diluyeron en un tampón de reacción en una placa poco profunda de 384 pocillos negra (NUNC). Se añadieron entonces el dominio de unión de ligando a PPARg purificado y el ligando de PPARg fluorescente (Fluormone™ PPAR Green). Las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 2 h y la polarización de fluorescencia se obtuvo mediante la lectura de la placa utilizando un Tecan Genius Pro con una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm. Como se muestra en la Figura 1, este ensayo 15 de unión a PPARg se llevó a cabo inicialmente con cannabinoides comprendidos en el estado de la técnica, mostrando también su valor CI50: CBG (cannabigerol), CBD (cannabidiol), CBDV (cannabidivarina), CBN (cannabinol), CBC (cannabicromeno), THC (∆8-tetrahidrocannabinol), THCV (∆8-tetrahidrocannabinol-viridina) CBD-Q (CBD-Quinona) y CBD anormal. Los datos se proporcionan como medias con desviación estándar mediante barras de error de las tres réplicas. Estos cannabinoides desplazaron el ligando fluorescente Fluormone™ PPAR Green del complejo PPAR-LBD/Fluormone™ PPAR Green, resultando en la reducción del valor de polarización. Este resultado indica que dichos cannabinoides se unen directamente a PPARg, observándose los mejores valores con CBD-Q y CBN. Además, la Figura 2 ilustra el mismo ensayo de unión a PPARg, pero llevado a cabo con el cannabinoide CBG comprendido en el estado de la técnica y el cannabinoide CBD-Q de la invención, mostrándose también sus valores CI50. Los datos se proporcionan como medias con desviación estándar mediante barras de error
25 de las tres réplicas. CBG-Q desplazó el ligando fluorescente Fluormone™ PPAR Green del complejo PPARLBD/Fluormone™ PPAR Green con mejor CI50 que cualquiera de los otros cannabinoides. Este resultado indica que CBG-Q se une directamente a PPARg, con el mejor valor CI50 en comparación con CBG (Figura 2) e incluso con CBD-Q y CBN (Figura 1).
Ejemplo 2. Líneas celulares utilizadas.
Se utilizaron varias estirpes celulares: AGS, adenocarcinoma gástrico humano; HCT116, carcinoma de colon humano; HeLa, carcinoma de cérvix humano; MDA, cáncer de mama humano; T47D, adenocarcinoma de mama humano; 293T, línea de células epiteliales renales humanes; y 3T3-L1, fibroblastos de embriocitos de ratón similares
35 al tejido adiposo. Todas las estirpes celulares se cultivaron a 37 ºC y 5 % de CO2 en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado (Cambrex Co., Barcelona, España), conteniendo un 10 % de suero bovino fetal (SBF) inactivado por calor (Cambrex Co., Barcelona, España), glutamina 2 mM, penicilina (50 U/ml) y estreptomicina (50 mg/ml). Las células mesenquimales (MSC) se obtuvieron de donantes Servicio de Hematología. Servicio en el Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba, España). Las MSC se mantuvieron en α-ΜΕΜ con un 15% de SBF.
Ejemplo 3. Ensayo de diferenciación de adipocitos 3T3-L1.
La línea celular de pre-adipocitos 3T3-L1 se cultivó en placas a una concentración de 2 x 105 células/pocillo en placas de 6 pocillos para el aislamiento de ARN y la cuantificación de triglicéridos. Los fibroblastos 3T3-L1 se 45 cultivaron hasta su confluencia (3 días) en DMEM con un 10 % de SBF y antibióticos. Entonces (día 0), el medio se suplementó con 1 µΜ de dexametasona, IBMX 0,5 mM y 10 µg/ml de insulina, para inducir la diferenciación durante dos días. En el día 2, el medio se suplementó sólo con 5 µg/ml de insulina durante dos días más. Todos los medios utilizados se suplementaron adicionalmente con cannabinoides o rosiglitazona (1 µΜ) como control, desde el día 0. En caso de extracciones de ARN, las células fueron recogidas en el día 4. Para la cuantificación de triglicéridos, las células se mantuvieron en medio suplementado con cannabinoides hasta el día 12 y se renovaron cada 2 días. Este ejemplo se ilustra en la Figura 4 que muestra el efecto de CBG y CBG-Q en la adipogénesis de células 3T3-L1. Como se ha citado anteriormente, se utilizó rosiglitazona (1 µM) como control de la diferenciación de adipocitos. Se evaluó la capacidad para estimular la diferenciación de adipocitos en fibroblastos 3T3 L1 con el fin de confirmar que CBG-Q es un ligando de PPARg. Se halló que CBG-Q estimula la diferenciación de fibroblastos a adipocitos de una
55 forma más potente que CBG. Esto se demuestra mediante la acumulación de triglicéridos en los adipocitos. Tomados en conjunto, estos datos muestran por vez primera que CBG-Q es un ligando de PPARg capaz de unirse al mismo y aumentar su actividad transcripcional de PPARg.
Ejemplo 4. Efecto de CBG y CBG-Q en la expresión génica específica de adipocitos (aP2 y PPARg), y expresión génica de adipocinas (resistina, IL-6, AdipoQ).
Se examinó el efecto de CBG y CBG-Q en varios genes utilizados como marcadores de la diferenciación de adipocitos (aP2 y PPARγ), así como en varios genes que codifican adipocinas (resistina y AdipoQ) mediante el uso de PCR. El gen GAPDH se utilizó como gen constitutivo. CBG y CBG-Q mostraron una respuesta de expresión 65 génica aditiva en comparación con los adipocitos sin ningún compuesto añadido, confirmando su efecto estimulante en la diferenciación de adipocitos. Se observó una reducción de la citoquina IL-6 pro-inflamatoria, así como un
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