RU2420532C1 - Диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью - Google Patents
Диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2420532C1 RU2420532C1 RU2009142680/15A RU2009142680A RU2420532C1 RU 2420532 C1 RU2420532 C1 RU 2420532C1 RU 2009142680/15 A RU2009142680/15 A RU 2009142680/15A RU 2009142680 A RU2009142680 A RU 2009142680A RU 2420532 C1 RU2420532 C1 RU 2420532C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salicyloyl
- activity
- dialkyl
- ethylphosphonates
- antithermic
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к области фосфорорганической химии и фармацевтики и касается новых диалкил-β-(о-салицилоиол)этилфосфонатов на основе салициловой кислоты формулы (1), обладающих жаропонижающей активностью. Соединения не вызывают повреждающего действия на слизистую оболочку желудка и обладают низкой токсичностью. 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым фосфорсодержащим производным салициловой кислоты (а именно салицилатам) и их применению как жаропонижающих препаратов.
Сложные эфиры салициловой кислоты (СК) применяются только наружно в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств. В медицинской практике среди используемых салицилатов известны отдаленные аналоги заявляемых соединений, такие как метилсалицилат (CAS 11-36-8), 2-гидроксиэтилсалицилат (гликоль салицилат, CAS 87-28-5), которые применяют наружно в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - Т.1. - М., Новая волна. - 2002. - с.167, 318]. Ацетилсалициловая кислота (АСК) или «Аспирин» является старейшим нестероидным противовоспалительным средством, обладающим противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и его широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, мигрени, невралгиях [Колосова О.А. Ацетилсалициловая кислота в лечении мигрени. // Журн. невр. и психиатр. - 1998. - №4. - С.44-46]. Анальгетик фосфазол (салицилфосфат) оказывает противовоспалительное и жаропонижающее действие [Юделевич В.А. Фосфорорганические лекарственные препараты / В.А.Юделевич, Б.И.Ионин - СПб.: Теза, 1995. - 86 с]. Эти производные салициловой кислоты не применяются для приема внутрь, что связано в первую очередь с их негативным воздействием на желудочно-кишечный тракт [Pinczowski D., Ekbom A., Baron J., et al. Risk factors for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a case-control study. Gastroenterology, 1994; v.107, pp.117-120]. Фосфорорганические соединения (ФОС) проявляют различные виды биологической активности и нашли применение в качестве пестицидов и лекарственных средств. Известно, что введение в структуру фосфорильного фрагмента приводит к улучшению фармакологических свойств и снижению токсичности. В связи с тем что важными компонентами биомембран являются фосфолипиды, ФОС способны проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в ликворе в терапевтических концентрациях [Брель А.К. Синтез и биологическая активность ацетатов 2(3)-диалкилфосфоналканолов // А.К.Брель, И.Н.Тюренков, Г.В.Стрельцова // Хим.-фарм. журнал. - 1988. - т.2, №12. - С.167-169]. Присутствие фосфонатов в качестве композиционных добавок облегчает страдания пациентов при воспалительных процессах [US 4275059].
Цель изобретения заключается в синтезе фосфорсодержащих сложных эфиров СК, обладающих повышенным жаропонижающим действием в сочетании с низкой токсичностью.
Сущность изобретения заключается в синтезе диалкил-β-(O-салицилоил)этилфосфонатов формулы
где R - метил, этил, изопропил, и использовании их в качестве жаропонижающих средств.
Жаропонижающая активность была исследована на беспородных крысах-самках массой 200-230 г, случайным образом поделенных на экспериментальные и контрольные группы. Лихорадочную реакцию вызывали подкожным введением 20% суспензии пекарских дрожжей в дозе 1 мл/кг. Ректальную температуру измеряли цифровым электротермометром фирмы OMRON (Германия) до введения пирогена и через 18 ч после него. Для изучения жаропонижающей эффективности исследуемые соединения вводили внутрижелудочно через зонд в дозах, эквивалентных ацетилсалициловой кислоте (АСК), на фоне максимального повышения температуры тела. В качестве растворителя использовали растительное масло в соотношении 1:1. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермической реакции через 2 ч после введения исследуемых веществ. Для уточнения длительности действия регистрировали динамику изменения температуры в течение 5 ч. Результаты проведенных исследований подвергнуты статистической обработке, достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента. Острую суточную токсичность (ЛД50) диалкил-β-(O-салицилоил)этилфосфонатов определяли на белых мышах-самцах. Для проведения испытаний субстанции исследуемых веществ растворялись в очищенном растительном масле при комнатной температуре 20°C. Изучаемые вещества вводились внутрижелудочно с помощью зонда, учитывая, что терапевтическая активность изучаемых химических веществ была показана при пероральном пути введения. В качестве растворителя использовалось растительное масло в соотношении 1:1. Вещества исследовались в дозах от 1000 до 5000 мг/кг. Расчет вели по методу Личфилда-Вилкоксона с использованием регрессионной статистики. В качестве препарата сравнения использовали АСК. Павшие животные вскрывались, проводился макроскопический обзор внутренних органов. При вскрытии у животных исследовалось состояние паренхиматозных органов (легкие, печень, селезенка, почки и желудок), отмечалась их окраска и расположение. Поскольку производные СК могут оказывать ульцерогенное действие, при макроскопическом исследовании органов обращалось внимание на состояние слизистой оболочки желудка. По результатам вскрытия и макроскопического обзора органов погибших животных, получавших однократно изучаемые вещества, не обнаружено видимых различий относительно контрольных животных по сравнению с действием аспирина. Исследования острой токсичности производных СК показали, что по классификации опасности (вредности) веществ исследованные вещества при внутрижелудочном введении мышам относятся к классу малотоксичных соединений [Саноцкий И.В. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. / И.В.Саноцкий, И.П.Уланова. - М.: Медицина, 1975 - 328 с]. Их острая токсичность почти в 10 раз ниже, чем у широко используемого жаропонижающего средства аспирина (таблица 1).
Проведенные исследования показали, что синтезированные диалкил-β-(O-салицилоил)этилфосфонаты оказывают выраженное жаропонижающее действие, причем наиболее значительный эффект наблюдался у диметил-β-(O-салицилоил)этилфосфоната. Так, под воздействием диметил-β-(O-салицилоил)этилфосфоната температура тела через 2 ч после введения снижалась на 1,47°C, что составляло 3,72% относительно температуры тела животных на фоне развившейся гипертермии и по эффективности превосходило АСК. При последующем наблюдении за животными в течение 5 ч температура под воздействием диметил-β-(O-салицилоил)этилфосфоната постепенно восстанавливалась, но разница по температуре (в момент введения вещества и при наблюдении в течение 5 ч) была выше, чем у АСК. Так, через 3 ч температура оставалась сниженной на 1,27°C, через 4 ч - на 1,03°C, а через 5 ч - на 0,93°C (что по эффективности равно соответственно 3,21; 2,62 и 2,37 относительно температуры тела животных на фоне развившейся гипертермии) (таблица 1).
Осуществление изобретения проиллюстрировано в примерах. Готовые коммерческие реагенты могут быть использованы без дополнительной очистки. Диметил-β-гидроксиэтилфосфонат, диэтил-β-гидроксиэтилфосфонат, диизопропил-β-гидроксиэтилфосфоната могут быть получены известными методами, описанными, например, в патенте СССР N707922
Пример 1. Диметил-β-(O-салицилоил)этилфосфонат
В круглодонную колбу емкостью 100 мл снабженную насадкой Дина-Старка, помещают 25 мл сухого бензола, 5,0 г (36 ммоль) СК, 6,1 г (39,6 ммоль) диметил-β-гидроксиэтилфосфоната и 0,44 г (2,52 ммоль) n-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 6 ч. После охлаждения содержимое колбы встряхивают в делительной воронке с 20 мл воды и дают отстояться. Нижний водный слой сливают, а масло промывают последовательно 10 мл воды и концентрированным раствором бикарбоната натрия до щелочной реакции и вновь водой. Промытый продукт сушат над безводным сульфатом магния. Остаток перегоняют в вакууме при остаточном давлении 3-5 мм рт.ст., собирая фракцию - светло-желтую маслянистую жидкость со слабым эфирным запахом, кипящую при 143-147°C, 1,5061, 1,2811, Rf 0,677 (ацетон: бензол = 1:25). Выход составил 67,8%. ЯМР 1Н, м.д. (ЧХУ): 6,92-8,04 м (4H, фенилен), 4,34-4,47 м (2H, O-CH2), 2,25-2,46 д (6 Гц, 2H, P-CH2), 3,64-3,74 м (6H, O-CH3), 11,02 с (1H, Ar-OH). Для C11H15O6P найдено, %: C (48,17), H (5,47), P (11,31); вычислено, %: C (48,18), H (5,51), P (11,3). M+ 274.
Диэтил-β-(O-салицилоил)этилфосфонат и диизопропил-β-(O-салицилоил)этилфосфонат были получены аналогично. Диэтил-β-(O-салицилоил)этилфосфонат выход 60,2%, Т. кип.178-182°C (3-5 мм рт.ст.), 1,4998, 1,2143. Rf 0,522 (ацетон: бензол = 1:25). Для C13H19O6P найдено, %: C (51,66), H (6,29), P (10,26); вычислено, %: C (51,66), H (6,34), P (10,25). M+ 302. Диизопропил-β-(O-салицилоил)этилфосфонат: выход 53,3%, Т. кип.180-183°C (3-5 мм рт.ст.), 1,4978, 1,1658, Rf 0,398 (ацетон:бензол=1:25). ЯМР 1H, м.д. (ЧХУ): 6,84-7,80 м (4Н, фенилен), 4,42-4,71 д (7 Гц, 2Н, O-CH2), 4,43-4,61 м (2H, P-CH2), 3,07-3,76 м (2H, O-CH), 0,88-1,46 м (12H, CH3), 10,96 с (1H, Ar-OH). Для C15H23O6P найдено, %: C (54,55), H (6,97), P (9,39); вычислено, %: C (54,54), O (29,06), P (9,38). M+ 330.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2009142680/15A RU2420532C1 (ru) | 2009-11-18 | 2009-11-18 | Диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2009142680/15A RU2420532C1 (ru) | 2009-11-18 | 2009-11-18 | Диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2420532C1 true RU2420532C1 (ru) | 2011-06-10 |
Family
ID=44736670
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009142680/15A RU2420532C1 (ru) | 2009-11-18 | 2009-11-18 | Диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2420532C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2504536C1 (ru) * | 2012-08-20 | 2014-01-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью |
-
2009
- 2009-11-18 RU RU2009142680/15A patent/RU2420532C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2504536C1 (ru) * | 2012-08-20 | 2014-01-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2237057C2 (ru) | Новые лекарственные средства | |
RU2237657C2 (ru) | Новые лекарственные вещества | |
CA2585125C (en) | Salts of isophosphoramide mustard and analogs thereof as anti-tumor agents | |
CN101337891B (zh) | 一氧化氮供体型丁基苯酞衍生物、其制备方法及医药用途 | |
PT1716162E (pt) | Fosfonatos, monofosfonamidatos, bisfosfonamidatos para o tratamento de doenças virais | |
FR2623498A1 (fr) | Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
ES2802123T3 (es) | Compuestos secuestrantes de dicarbonilo dirigidos a mitocondrias | |
JP2017200931A (ja) | スルフォラファンの単離及び精製 | |
WO2012040177A1 (en) | Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia | |
ES2328938T3 (es) | Medicamento para el alzheimer. | |
CA2827887A1 (en) | No- and h2s-releasing compounds | |
RU2420532C1 (ru) | Диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью | |
CA2450946C (en) | Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain | |
EP0282127A2 (en) | Beta-aminoethyl-substituted phenyl compounds, and anti-inflammatory or analgesic compositions containing them | |
CA2949663C (en) | Dipicolylamine derivatives and their pharmaceutical uses | |
US20140350099A1 (en) | Method of Treating or Preventing Pain | |
US8466309B2 (en) | Amino acid derivatives, method for preparing same, and therapeutic use thereof | |
AU2002314503A1 (en) | Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain | |
JP2016053058A (ja) | 疼痛の治療又は予防用医薬組成物 | |
Brel et al. | Antipyretic activity and acute toxicity of phosphorous containing salicylates | |
RU2657803C1 (ru) | Средство, обладающее противовоспалительным и анальгезирующим действием | |
RU2513089C1 (ru) | Нестероидные противовоспалительные средства на основе производных пиридоксина | |
US7582678B2 (en) | Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain | |
RU2382763C2 (ru) | Способ усиления пролонгированного жаропонижающего действия и снижения токсичности салицилатов | |
US6743820B2 (en) | Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171119 |