ES2328938T3 - Medicamento para el alzheimer. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general I: **(Ver fórmula)** R es una fracción de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo seleccionada entre: i) indometacina o ii) los derivados del ácido propiónico que consisten en naproxeno, ibuprofeno o ketoprofeno A es un grupo CHOH o un grupo CH2 o un grupo (CH2)2 Y es: i) una fracción antioxidante seleccionada entre cisteamina o etil éster de cisteína o ii) la fracción neuroprotectora 2-piridin-3-il-alcanol o iii) la fracción inductora del NGF 2-metoxi-4-metil-fenol
Description
Medicamento para el Alzheimer.
La presente invención se refiere a compuestos
para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Alzheimer y condiciones patológicas relacionadas.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es el desorden
neurodegenerativo más común, caracterizado por el deterioro
progresivo de, principalmente aunque no únicamente, las funciones
cognitivas. Los eventos moleculares iniciales que llevan a la AD no
son totalmente conocidos, y los mecanismos patobioquímicos
involucrados son muy complejos. Sin embargo, la inflamación
cerebral^{1,2}, el estrés oxidativo^{3,4} y la pérdida masiva de
neuronas, particularmente las colinérgicas, se detectan en todos
los cerebros con AD. Estudios recientes sugieren que el uso de
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) pueden disminuir
el riesgo de desarrollar AD^{5}.
^{1}Rogers J et al,
"Inflammation and Alzheimer's disease", 2000,
Neurobiology of Aging, 21, 383-421
^{2}McGeer P, McGeer E,
"Inflammation, autotoxicity and Alzheimer's disease",
2001, Neurobiology of Aging, 22,
799-809
^{3}Behl C, "Alzheimer's disease and
oxidative stress: implications for novel therapeutic approaches",
1999, Progress in Neurobiology, 57,
301-323
^{4}Smith M et al, "Oxidative
stress in Alzheimer's disease", 2000, Biochimica et
Biophysica Acta, 1502, 139-144
^{5}Breitner J, Zandi P, "Do
NSAIDs prevent Alzheimer's disease? And if so, why? The
epidemiological evidence", 2001, Neurobiology of
Aging, 22, 811-817
\vskip1.000000\baselineskip
Uno de los objetivos de la presente invención
es proporcionar nuevos derivados antiinflamatorios no esteroideos
que conservan su acción antiinflamatoria y tienen actividad
nootrópica y antioxidante o neurotrófica o neuroreparativa además
de presentar una toxicidad gastrointestinal reducida, pudiéndose
utilizar en tratamientos a largo término.
Un primer aspecto de la presente invención es
proporcionar compuestos de fórmula general I:
R es una fracción de un fármaco antiinflamatorio
no esteroideo seleccionada entre indometacina, naproxeno,
ibuprofeno o ketoprofeno,
A es un grupo CHOH o un grupo CH_{2} o un
grupo (CH_{2})_{2}
Y es una fracción antioxidante seleccionada
entre cisteamina o etil éster de cisteína o la fracción
neuroprotectora
2-piridin-3-il-alcanol
o la fracción inductora del NGF
2-metoxi-4-metilfenol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se eligió la indometacina y el naproxeno de
entre todos los NSAIDs conocidos porque tienen la capacidad de
traspasar la barrera sanguínea cerebral y alcanzar su objetivo, que
en este caso es el sistema nervioso central. Las estructuras del
NSAID y el antioxidante (o neurotrófico o neuroreparador) se unen
entre ellas mediante un compuesto prolina o
4-hidroxiprolina. Esta estructura de pirrolidina
sustituida se derivatiza de tal manera (derivado amida o éster) que
proporciona compuestos relacionados con derivados prolina que son
potentes nootrópicos^{6,7}. Se eligió la cisteamina y la cisteína
(éster de etilo) como especies antioxidantes porque son buenos
"antioxidantes naturales" conocidos, sustancias fisiológicas y
por lo tanto no tóxicas. El
2-metoxi-4-metilfenol
se utilizó para esterificar la amida de
NSAID-prolina porque el
3,4-dihidroxitolueno es un inductor de NGF
conocido. Estos compuestos están diseñados para liberar el anterior
inductor de NGF mediante la biotransformación de la molécula
inicial, es decir, mediante hidrólisis y a continuación
O-desmetilación. También es posible que el
compuesto inicial tenga capacidad inductora de NGF^{8,9}. Se ha
utilizado el
2-piridin-3-il-etanol
porque se ha encontrado que los ésteres de este alcohol presenta
propiedades neuroreparativas^{10,11}.
^{6}Gudasheva T. et al,
"Synthesis and antiamnesic activity of a series of
Nacylprolyl-containing dipeptides", 1996,
European Journal of Medicinal Chemistry, 31,
151-157
^{7} EP0486386, US5332735
^{8}Kourounakis A., Bodor N.,
Simpkins J., 1996, Int. J. Pharm, 141, 239-
^{9}Kourounakis A., Bodor N.,
Simpkins J., 1997, J. Pharm. Pharmacol., 49,
1-
^{10}Steiner J.P. et al,
1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2019-
^{11}Steiner J.P. et al,
1997, Nature Medicine, 3, 421-
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo aspecto de la presente invención
proporciona un método para la producción de un compuesto de la
invención como se define arriba de fórmula general I.
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere al uso de compuestos de la presente invención (es decir, de
fórmula general I) en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer u
otros trastornos neurodegenerativos relacionados.
Un cuarto aspecto de la presente invención
proporciona el uso de compuestos de la presente invención en la
preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento o el
retraso del avance de la enfermedad de Alzheimer u otros trastornos
neurodegenerativos. Además, los nuevos compuestos pueden utilizarse
en casos donde se ha diagnosticado o se sospecha de inflamación o
de estrés oxidativo del SNC.
Un quinto aspecto de la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que contiene al menos un
compuesto de fórmula general I como ingrediente activo.
Según la presente invención, las composiciones
que se proporcionan pueden administrarse a humanos o utilizarse
como medicamento veterinario, en particular para otros mamíferos.
Preferiblemente se administra una "cantidad terapéuticamente
efectiva", que sea suficiente para mostrarse beneficiosa para el
paciente. Dicho beneficio puede ser, al menos, la mejora de al
menos un síntoma. La cantidad administrada, la velocidad y el
régimen de administración, dependerá de la naturaleza y la severidad
de aquello que se trata. La prescripción del tratamiento, por
ejemplo, la decisión de la dosis etc., es responsabilidad del
facultativo y otros médicos.
Las composiciones farmacéuticas según la
presente invención, y para el uso según la presente invención,
pueden comprender, además del principio activo, un excipiente
aceptable farmacéuticamente, portador, tampón, estabilizante u
otros materiales conocidos por el experto en la materia. Dichos
materiales deben ser no tóxicos y no deben interferir con la
eficacia del principio activo. La naturaleza concreta del portador u
otro material dependerá de la ruta de administración, que puede ser
oral, nasal, rectal o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración oral pueden presentarse en forma de pastilla,
cápsula, polvo o líquido. Una pastilla puede comprender un portador
sólido como gelatina o un adyuvante. Las composiciones líquidas
farmacéuticas generalmente comprenden un portador líquido tal como
agua, petróleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o
sintético. Puede incluirse solución fisiológica salina, dextrosa u
otra solución de sacáridos o glicoles tales como propilenglicol o
polietilenglicol.
Para inyección intravenosa, intramuscular,
cutánea o subcutánea, o inyección en el lugar de la lesión, el
principio activo estará en forma de solución acuosa aceptable
parenteral libre de pirógenos y con un pH, tonicidad y estabilidad
apropiados. Los expertos en la materia serán capaces de preparar
soluciones apropiadas utilizando, por ejemplo, vehículos isotónicos
como la inyección de cloruro de sodio, la inyección de Ringer, la
inyección de Ringer lactato. Si es necesario pueden incluirse
conservantes, estabilizantes, tampones, antioxidantes y/o otros
aditivos.
Materiales: todos los productos químicos son de
la más alta pureza disponible comercialmente. El ácido
2-tiobarbiturato y los kits de diagnóstico para la
determinación del colesterol total, LDL y triglicéridos se
compraron a Sigma Co (St Louis MO).
Todos los demás reactivos se compraron a
Aldrich-Chemicals (Steinheim, Alemania).
En los experimentos
in-vivo se utilizaron ratas
Fischer-344.
Síntesis: los puntos de fusión (mp) se
obtuvieron mediante un equipo MEL-TEMP II
(Laboratory Devices) y se proporcionan sin corrección.
Los espectros infrarrojos se tomaron en un
espectrofotómetro de infrarrojos Perkin Elmer 597. Las resonancias
magnéticas nucleares de protón (^{1}H NMR) se obtuvieron con un
espectrómetro Bruker AW 400 MHz.
Los desplazamientos químicos se proporcionan en
partes por millón (d) frente a tetrametilsilano (TMS) y se
proporcionan las señales como sigue: s, singulete; d, doblete; t,
triplete; m, multiplete. Los análisis elementales se realizaron con
un analizador Perkin Elmer 2400 CHN.
El NSAID (10 mmol) se disuelve en diclorometano
(aproximadamente 100 ml), la solución se enfría en hielo, se añade
gota a gota cloruro de oxalilo (30 mmol) y se agita a 0ºC durante 30
minutos. A continuación se agita a temperatura ambiente durante 3
horas más. El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se
evaporan bajo presión para proporcionar un sólido amarillo (cloruro
de indometacina) o un sólido blanco (cloruro de naproxeno). Se
utilizan directamente sin más purificaciones adicionales.
Rendimiento aproximadamente 96%.
Se disuelve L-prolina (10 mmol)
en una cantidad equimolar de una solución 2N de hidróxido de sodio.
La solución se enfría a 0ºC, a continuación se añade el cloruro de
NSAID (10 mmol) mientras se añade gota a gota una solución 4N de
hidróxido de sodio manteniendo la solución alcalina y a 0ºC. Después
de la adición del cloruro de NSAID la mezcla de reacción se
mantiene a temperatura ambiente y se agita durante una hora más. La
solución alcalina se lava con acetato de etilo (3 x 40 ml), la fase
acuosa se acidifica (pH - 3) con ácido clorhídrico 1N y se extrae
con cloroformo (3 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se
lavan con agua (2 x 15 ml) y se secan con sulfato de magnesio
anhidro, se filtra y se evapora el disolvente orgánico bajo vacío
para proporcionar la amida del NSAID con prolina (sólido
marrón-amarillento en caso de la indometacina y
sólido blanco en el caso del naproxeno).
Rendimiento aproximadamente 87%
En el caso de la amida de naproxeno con
4-hidroxiprolina, el producto cristalino liberado,
después de acidificar la solución acuosa alcalina de la amida, se
filtra, se lava con agua fría y se seca sobre pentóxido de fósforo
bajo vacío.
Rendimiento aproximadamente 85%
La amida de NSAID con prolina o
4-hidroxiprolina (10 mmol) se disuelve en
dimetilformamida seca (aproximadamente 10 ml) (bajo nitrógeno) y se
añade 1,1-carbonildiimidazol (CDI) (10.4 mmol) bajo
agitación a 0ºC. Al empezar la liberación de gas, la mezcla de
reacción se dejó a temperatura ambiente con agitación hasta acabar
la liberación de gas (aproximadamente 1 h). A continuación se añade
la sal hidrocloruro de cisteamina o la cisteína etil éster (10,1
mmol). La mezcla de reacción se deja durante 24 horas con agitación.
A continuación, se añade agua gota a gota hasta que no se separa
más aceite, el cual se extrae con cloroformo, los extractos
orgánicos combinados se secan (MgSO_{4}) y se evapora el
disolvente a presión reducida. El residuo, un aceite amarillo, se
purifica mediante cromatografía flash (Sílica gel, éter
petr./Acetato de etilo).
Rendimiento aproximadamente
30-60%
La amida del NSAID con prolina (10 mmol) y el
2-metoxi-4-metilfenol
(40 mmol) se disuelven en diclorometano seco, se añaden
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (20 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (DMAP) (1.88 mmol) y la
mezcla se agita durante 36 h. La mezcla se filtra y el filtrado se
lava con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (10%). La fase
acuosa se extrae con diclorometano (3 x 60), se secan los extractos
orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtra y se evapora el
disolvente a presión reducida. El residuo, un aceite amarillo, se
purifica mediante cromatografía flash (Sílica gel, éter
petr./acetato de etilo).
Rendimiento aproximadamente
40-50%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1
Sólido amarillo. mp:
136-140ºC
Análisis de
C_{26}H_{28}ClN_{3}O_{4}S:
Calculado: C: 60.75 H: 5.49 N: 8.17
Experimental: C: 60.55 H: 5.68 N: 8.51
\newpage
Compuesto
2
Sólido amarillo. mp:
108-111ºC
Análisis de
C_{29}H_{32}ClN_{3}O_{6}S:
Calculado: C: 59.43 H: 5.50 N: 7.17
Experimental: C: 59.00 H: 5.56 N: 7.43
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3
Sólido amarillo
Análisis de
C_{32}H_{31}ClN_{2}O_{6}:
Calculado: C: 66.84 H: 5.43 N: 4.87
Experimental: C: 66.74 H: 5.75 N: 5.27
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
4
Sólido blanco. mp: 151-152ºC
Análisis de C_{21}H_{26}N_{2}O_{3}S:
Calculado: C: 65.26 H: 6.78 N: 7.25
Experimental: C: 65.19 H: 7.11 N: 7.24
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
5
Aceite amarillo
Análisis de C_{24}H_{30}N_{2}O_{5}S:
Calculado: C: 62.86 H: 6.59 N: 6.10
Experimental: C: 62.60 H: 6.31 N: 5.71
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
6
Sólido blanco
Análisis de C_{27}H_{29}NO_{5}:
Calculado: C: 71.41 H: 6.68 N: 2.94 (con 0.3143
C_{4}H_{8}O_{2})
Experimental: C: 71.41 H: 6.89 N: 3.14
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido blanco. mp: 139-141ºC
Análisis de C_{21}H_{26}N_{2}O_{4}S:
Calculado: C: 62.66 H: 6.51 N: 6.96
Experimental: C: 62.27 H: 6.69 N: 7.20
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
8
Sólido blanco
Análisis de C_{24}H_{30}N_{2}O_{6}S:
Calculado: C: 60.74 H: 6.37 N: 5.90
Experimental: C: 60.38 H: 6.39 N: 6.17
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
9
Aceite amarillo
Análisis de C_{25}H_{32}N_{2}O_{5}S:
Calculado: C: 63.53 H: 6.82 N: 5.92
Experimental: C: 63.65 H: 7.26 N: 5.51
\vskip1.000000\baselineskip
Se indujo un edema mediante inyección i.d. de
carragenano (0.1 ml de una solución acuosa 2% p/v) en la
almohadilla de la pata trasera derecha de ratas hembra
Fischer-344 (200-220 g) (la pata
izquierda sirvió de control). Los compuestos en estudio se
disolvieron o suspendieron en agua que contenía unas pocas gotas de
Tween 80 y se administraron vía i.p. (0.3 mmol/kg) inmediatamente
después de la inyección de carragenano. 3.5 h más tarde se practicó
la eutanasia a los ratones y se amputaron ambas patas a la altura de
los tobillos y se pesaron por separado. Para cada animal se
proporciona la hinchazón provocada por la inflamación como
porcentaje de incremento de peso de la almohadilla de la pata
trasera derecha en comparación con la almohadilla de la pata
trasera izquierda no inyectada, y a partir de éste, se calculó el
porcentaje de supresión del edema en comparación con los controles.
Los ácidos antiinflamatorios originales se utilizaron (a las mismas
concentraciones molares) como control absoluto. Todos los derivados
mostraron inhibición del edema y en algunos casos su potencia fue
mayor que la del compuesto original.
\vskip1.000000\baselineskip
Se provocó una enfermedad inducida con
adyuvantes (AID) mediante la inyección i.d. de adyuvante completo
de Freund (0.1 ml de FCA) en la almohadilla del pie de la pata
trasera derecha de ratas Fischer-344 hembras. Los
compuestos en estudio se disolvieron o se suspendieron en agua que
contenía unas pocas gotas de Tween 880 y se administraron i.p.
(0.3-0.6 mmol/kg) una vez al día durante 14 días.
Con el objeto de observar el progreso de la reacción inflamatoria
local, se evaluó el cambio en la hinchazón de la pata tratada con el
adyuvante mediante la localización de puntos (puntuación
inflamatoria) en una escala aleatoria, mientras que para la
cuantificación de la artritis se anotó la puntuación artrítica.
Muchos de los nuevos compuestos suprimieron
prácticamente la totalidad de la artritis en comparación con ratas
no tratadas con AID (que desarrollaron artritis severa), mientras
otros mejoraron los síntomas de la artritis.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administraron s.c. a ratas
Fischer-344 (160-180g) dosis
equimolares de los NSAIDs originales y los respectivos derivados
una vez al día durante 4 días. La dosis utilizada fue de
aproximadamente LD_{50} del NSAID original. La incidencia de
úlceras perforantes gastrointestinales, cambio de peso corporal,
melena y mortalidad se anotó a las 24 h después del último
tratamiento. Los resultados mostraron que la administración de los
NSAID originales, durante un periodo de 4 días y a la dosis
indicada, resultó en una alta incidencia de úlceras perforantes
intestinales, así como la incidencia de melena. Estos efectos
estuvieron acompañados con una mortalidad del 50% de los animales y
una reducción pronunciada del peso corporal. En cambio, las dosis
equimolares de los nuevos derivados no mostraron pruebas
macroscópicas de ulceración y todos los animales sobrevivieron con
un aumento del peso corporal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó fracción hepática microsomal a partir
de ratas no tratadas Fischer-344. La mezcla de
incubado contenía fracción hepática microsomal inactivada por calor
(90ºC durante 90 sec), correspondiente a 2.5 mg proteína/ml
(concentración f_{mal}) o 4 mmol/L de residuos de ácido graso,
ácido ascórbico (0.2 mmol/L) en tampón Tris-HCl/KCl
(50 mmol/L/150 mmol/L, pH 7.4) y varias concentraciones
(1-0.05 mmol/L) de los compuestos ensayados
disueltos en dimetilsulfoxido (DMSO). La reacción se inició mediante
la adición de una solución recién preparada de FeSO_{4} (10
\muM/L) y la mezcla se incubó a 37ºC durante 45 min. Se tomaron
alícuotas (0.3 mL) de la mezcla de incubación a varios intervalos
de tiempo. La peroxidación de lípidos se siguió mediante
espectrofotometría (535 contra 600 nm) mediante la determinación del
material reactivo TBA. Se ensayaron todos los compuestos, incluido
el DMSO, bajo las condiciones experimentales anteriores y mostraron
que no interferían con el ensayo. Cada experimento se realizó, como
mínimo, por triplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos ensayados se disolvieron en
etanol absoluto (grado analítico, contenido en hierro inferior a
10-3 (p/v), añadido a un volumen igual de una
solución de DPPH en etanol (concentración final 0.2 mmol/L) a
varias concentraciones (0.1 y 0.2 mmol/L) y se mantuvieron a
temperatura ambiente. La absorbancia (517 nm) se anotó a los 45
min. Cada experimento se realizó al menos por triplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Actividad hipocolesterolémica e hipolipidémica
de los productos ensayados se demostró in vivo mediante la
inhibición de hiperlipidémia inducida por tiloxapol (200 mg/kg i.p.)
en ratas. Los nuevos derivados NSAID se administraron (56
\mumol/kg, i.p., una vez) a ratas hipercolesterolémicas y 24 h
después se determinaron las concentraciones de colesterol total en
plasma (TC), LDL y triglicéridos (TG) en sangre extraída de la
aorta. Los resultados mostraron que algunos de los nuevos derivados
poseen una actividad hipocolesterolémica e hipolipidémica
significativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Tomando en consideración todos los parámetros
utilizados, se han clasificado los tres mejores compuestos en el
siguiente orden:
El compuesto 5 es la mejor realización (el mejor
antiartrítico, antioxidante (DPPH), agente de reducción de lípidos
y el segundo mejor antiinflamatorio y antioxidante (LP) y no
tóxico).
El segundo y tercer mejor compuesto son los
compuestos 2 y 8.
Todos los compuestos se han diseñado para tener
actividad antiinflamatoria. Sin embargo, el compuesto 8 (el tercer
mejor compuesto) sorprendentemente mostró una actividad
antiinflamatoria mucho mayor que el NSAID original (ver Tabla
1).
Sorprendentemente, algunos de los compuestos son
capaces de reducir la hiperlipidémia. Esta propiedad es muy
importante para ciertos tipos de la enfermedad de Alzheimer
(demencias vasculares) (ver Tabla 6).
Es esperable que los compuestos 3 y 6 induzcan
el NGF (factor de crecimiento del nervio) que es un factor
importante para la preservación, reparación y supervivencia de las
neuronas.
Los compuestos reivindicados no se han
encontrado en la literatura. Más concretamente, no se han encontrado
compuestos que posean la combinación de todas o prácticamente todas
las propiedades biológicas (antioxidante, antiinflamatoria,
nootrópica, hipolipidémica y con una toxicidad gastrointestinal muy
reducida) que se da en las moléculas descritas en esta patente.
Es conocido que los fármacos antiinflamatorios
no esteroideos presentan toxicidad gastrointestinal como un efecto
secundario común. En contra de lo esperado, nuestros compuestos son
ventajosos ya que no presentan éste efecto secundario. Por lo
tanto, pueden administrarse en tratamientos de largo término. Las
especies antioxidantes utilizadas son compuestos "naturales"
presentes en el cuerpo humano y que muestran una baja o nula
toxicidad. La capacidad antioxidante reduce la toxicidad
gastrointestinal de los NSAIDs y por lo tanto se reivindica que
adicionalmente reduce la gastrotoxicidad de la especie
antiinflamatoria incorporada. Además, reducen el estrés oxidativo
en el sistema nervioso central. Adicionalmente, debe resaltarse que
un número de los casos AD (demencias vasculares) pueden estar
causadas por la arterioesclerosis. Una de las causas comunes de la
arteriosclerosis es la hipercolesterolemia. Los compuestos
sintetizados tienen propiedades
hipocolesterolémicos^{12,13,14,15}.
^{12}Hofman A. et al,
"Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and
Alzheimer's disease in the Rotterdam study", 1997,
Lancet, 349, 151-154
^{13}Drachman D. A. et al,
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Lancet, 356, 1627-1631
^{14}Refolo L. et al,
"Hypercholesterolemia accelerates the Alzheimer's amyloid
pathology in a transgenic mouse model", 2000,
Neurobiology of disease, 7, 321-331
^{15}Kalaria R., "The role of
cerebral ischemia in Alzheimer's disease", 2000,
Neurobiology of Aging 21, 321-330
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se define mediante las
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet EP 0486386 A [0005]
\bullet US 5332735 A [0005]
\bulletRogers J et al.
Inflammation and Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging,
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\bulletMcGeer P; McGeer E.
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\bulletSmith M et al. Oxidative
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NSAIDs prevent Alzheimer's disease? And if so, why? The
epidemiological evidence. Neurobiology of Aging, 2001,
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\bulletGudasheva T. et al.
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\bulletKourounakis A.; Bodor
N.; Simpkins J. Int. J. Pharm, 1996, vol. 141,
239 [0005]
\bulletKourounakis A.; Bodor
N.; Simpkins J. J. Pharm. Pharmacol., 1997,
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\bulletSteiner J.P. et al.
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[0005]
\bulletSteiner J.P et al.
Nature Medicine, 1997, vol. 3, 421 [0005]
\bulletHofman A. et al.
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1997, vol. 349, 151-154 [0043]
\bulletDrachman D. A. et al.
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356, 1627-1631 [0043]
\bulletRefolo L. et al.
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in a transgenic mouse model. Neurobiology of disease,
2000, vol. 7, 321-331 [0043]
\bulletKalaria R. The role of cerebral
ischemia in Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging,
2000, vol. 21, 321-330 [0043]
Claims (14)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Compuestos de la fórmula general I:11 R es una fracción de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo seleccionada entre:- i)
- indometacina o
- ii)
- los derivados del ácido propiónico que consisten en naproxeno, ibuprofeno o ketoprofeno
A es un grupo CHOH o un grupo CH_{2} o un grupo (CH_{2})_{2}Y es:- i)
- una fracción antioxidante seleccionada entre cisteamina o etil éster de cisteína o
- ii)
- la fracción neuroprotectora 2-piridin-3-il-alcanol o
- iii)
- la fracción inductora del NGF 2-metoxi-4-metil-fenol
\vskip1.000000\baselineskip
- 2. Compuesto 5 de fórmula:etil éster del ácido 3-mercapto-2-({1-[2-(6-metoxinaftalen-2-il)-propionil]-pirrolidin-2-carbonil}-aminopropió-
nico.\vskip1.000000\baselineskip
- 3. Compuesto 2 de fórmula:etil éster del ácido 2-[(1-{2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1-H-indol-3-il]-acetil}-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-3-mercaptopropiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
- 4. Compuesto 8 de fórmula:etil éster del ácido 2-({4-hidroxi-1-[2-(6-metoxinaftalen-2-il)-propionil]-pirrolidin-2-carbonil}-amino-3-mercaptopropiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
- 5. Compuesto 9 de fórmula:etil éster del ácido 3-mercapto-2-({1-[2-(6-metoxinaftalen-2-il)-propionil]-piperidin-2-carbonil}-aminopropiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
- 6. Compuesto 1 de fórmula:(2-mercaptoetil)amida del ácido 1-{2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1-H-indol-3-il]-acetil}-pirrolidin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
- 7. Compuesto 4 de fórmula:(2-mercaptoetil)amida del ácido 1-[2-(6-metoxinaftalen-2-il)-propionil]-pirrolidin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
- 8. Compuesto 3 de fórmula:2-metoxi-4-metilfenil éster del ácido 1-{2-(2-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1-H-indol-3-il]-acetil}-pirrolidin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
- 9. Compuesto 6 de fórmula:2-metoxi-4-metilfenil éster del ácido 1-[2-(6-metoxinaftalen-2-il)-propionil]-pirrolidin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
- 10. Compuesto 7 de fórmula:(2-mercaptoetil)amida del ácido 4-hidroxi-1-[2-(6-metoxinaftalen-2-il)-propionil]-pirrolidin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
- 11. Uso de cualquiera de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer u otros trastornos neurodegenerativos o para el retraso de la evolución de la enfermedad de Alzheimer u otros trastornos neurodegenerativos o para el tratamiento de casos donde se ha diagnosticado o se sospecha inflamación o estrés oxidativo del SNC.
- 12. Composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula general I de la reivindicación 1 o cualquiera de los compuestos 1 a 9 de las reivindicaciones 2-10.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 13. Método para la producción de los compuestos 1 a 3 (derivados de indometacina):
12 - 14. Método para la producción de los compuestos 4 a 9 (derivados de naproxeno):
13
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-
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